Gliolan 30 mg/ml Prášok na perorálny roztok

Gliolan je indikovaný dospelým na vizualizáciu malígneho tkaniva pri chirurgickom výkone na malígnom glióme (stupňa WHO III a IV).

Tento liek musia používať iba skúsení neurochirurgovia dôkladne oboznámení s chirurgickými operáciami malígnych gliómov a s hĺbkovými vedomosťami z funkčnej anatómie mozgu, ktorí absolvovali školiaci kurz o chirurgických výkonoch vedených na základe fluorescencie.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je 20 mg 5-ALA HCl na jeden kilogram telesnej hmotnosti.

Celkový počet fliaš potrebných na dosiahnutie želanej dávky pre individuálneho pacienta sa môže stanoviť podľa rovnice uvedenej nižšie (zaokrúhlený nahor k najbližšej celej fľaši):

Telesná hmotnosť pacienta Počet fliaš = ——————————————

75 kg/fľašu

Podávaný objem potrebný na dosiahnutie želanej dávky pre individuálneho pacienta sa môže vypočítať podľa rovnice uvedenej nižšie:

Telesná hmotnosť pacienta (kg) x 20 mg/kg

Podávaný objem (ml) = ———————————————————

30 mg/ml

Porucha funkcie obličiek alebo pečene

Neuskutočnilo sa žiadne klinické skúšanie na pacientoch s klinicky významnou poruchou funkcie

obličiek alebo pečene. Preto sa tento liek musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou.

Starší

Pre použitie u starších pacientov s normálnou funkciou orgánov nie sú žiadne špeciálne pokyny.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Gliolanu u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Roztok sa musí podávať perorálne tri hodiny (v rozpätí od 2 do 4 hodín) pred zavedením anestézie. Používanie 5-ALA za podmienok odlišných od podmienok použitých pri klinických skúškach má za následok bližšie nešpecifikované riziká.

Ak sa chirurgický výkon odloží o viac ako 12 hodín, musí sa naplánovať na ďalší deň alebo neskôr. Ďalšiu dávku tohto lieku možno užiť 2 – 4 hodiny pred anestéziou.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na porfyríny.

• Akútne alebo chronické druhy porfýrie.

• Gravidita (pozri časti 4.6 a 5.3).

Fluorescencia mozgového tkaniva indukovaná 5-ALA neposkytuje žiadne informácie o neurologickej funkcii príslušného tkaniva. Preto je potrebné starostlivo zvážiť resekciu fluoreskujúceho tkaniva na základe neurologickej funkcie fluoreskujúceho tkaniva.

Osobitná opatrnosť je nevyhnutná u pacientov s tumorom v bezprostrednej blízkosti dôležitej neurologickej funkcie a s potvrdenými fokálnymi neurologickými deficitmi (napr. afáziou, poruchami videnia a parézou), ktoré sa po kortikosteroidovej terapii nezlepšujú. Zistilo sa, že resekcia na základe fluorescencie u týchto pacientov spôsobuje zvýšenie rizika kritických neurologických deficitov. Musí byť zachovaná bezpečná vzdialenosť najmenej 1 cm od elokventných oblastí mozgovej kôry

a podkôrnych štruktúr, nezávisle od stupňa fluorescencie.

U všetkých pacientov s tumorom v blízkosti dôležitej neurologickej funkcie je potrebné nasadiť predoperačné alebo intraoperačné opatrenia na lokalizovanie tejto funkcie vzhľadom na tumor, aby sa zachovávali bezpečné vzdialenosti.

Pri použití 5-ALA za účelom intraoperačnej vizualizácie malígneho gliómu sa môžu vyskytnúť falošne negatívne alebo falošne pozitívne výsledky. Neprítomnosť fluorescencie v operačnom poli nevylučuje u pacientov s gliómom prítomnosť nádoru. Na druhej strane fluorescenciu je možné zaznamenať v oblastiach abnormálneho mozgového tkaniva (napr. reaktívnych astrocytov, atypických buniek), nekrotického tkaniva, zápalu, infekcií (napr. mykotických a bakteriálnych infekcií

a abscesov), lymfómov CNS alebo metastáz iných druhov nádorov.

Po podaní tohto lieku treba zabrániť po dobu 24 hodín expozícii očí a kože voči silným svetelným zdrojom (napr. osvetlenie miesta operačného výkonu, priame slnečné svetlo alebo jasné skoncentrované vnútorné osvetlenie).

Treba sa vystríhať podávaniu spolu s inými potenciálne fototoxickými látkami (napr. tetracyklíny, sulfónamidy, fluorochinolóny, hypericínové extrakty) (pozri tiež časť 5.3).

Po dobu 24 hodín po podaní je nutné vystríhať sa podávania iných potenciálne hepatotoxických liekov.

U pacientov už trpiacich srdcovocievnym ochorením sa tento liek musí používať s opatrnosťou, pretože podľa údajov v literatúre bolo zaznamenané zníženie systolického a diastolického krvného tlaku, systolického a diastolického tlaku v pľúcnici a taktiež pulmonálneho cievneho odporu.

Pacienti sa nesmú vystavovať pôsobeniu fotosenzibilizátora 2 týždne po podaní Gliolanu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití 5-ALA u gravidných žien. Niektoré limitované štúdie na zvieratách poukazujú na embryotoxickú aktivitu 5-ALA pri súčasnom pôsobení svetla (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu sa Gliolan nemá používať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa 5-ALA alebo jej metabolit protoporfyrín IX (PPIX) vylučuje do ľudského mlieka. Exkrécia 5-ALA alebo PPIX do mlieka nebola študovaná na zvieratách. Po podaní tohto lieku musia dojčiace matky prerušiť dojčenie na 24 hodín.

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve 5-ALA na fertilitu.

Netýka sa, samotná liečba má vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Nepriaznivé reakcie pozorované po použití tohto lieku pri resekcii gliómu na základe fluorescencie sa delia na nasledujúce dve kategórie:

• okamžité reakcie, ku ktorým dochádza po perorálnom podaní lieku pred zavedením anestézie (= vedľajšie účinky špecifické pre liečivo)

• kombinované účinky 5-ALA, anestézie a resekcie tumoru (= vedľajšie účinky špecifické pre celú procedúru).

Najzávažnejšie vedľajšie účinky zahrňujú anémiu, trombocytopéniu, leukocytózu, neurologické poruchy a tromboembóliu. Ďalšie často pozorované vedľajšie účinky sú: vracanie, nauzea a zvýšenie krvných hladín bilirubínu, alanín-aminotransferázy, aspartát-aminotransferázy, gamma- glutamyltransferázy a amylázy.

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov Veľmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Veľmi zriedkavé (< 1/10 000) Neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Vedľajšie účinky špecifické pre liečivo:

Vedľajšie účinky špecifické pre celú procedúru

Rozsah a frekvencia neurologických vedľajších účinkov súvisiacich s celou procedúrou závisí od lokalizácie mozgového tumoru a stupňa resekcie tumorového tkaniva nachádzajúceho sa v dôležitých (takzvaných elokventných) oblastiach mozgu (pozri časť 4.4).

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Pri jednoramennom klinickom skúšaní, ktorého sa zúčastnilo 21 zdravých dobrovoľníkov-mužov, sa podarilo priamym pôsobením dlhovlnového ultrafialového žiarenia vyprovokovať do 24 hodín po perorálnom podaní 20 mg/kg telesnej hmotnosti 5-ALA HCl kožný erytém. Nežiaduci účinok lieku, ako slabá nauzea, bol zaznamenaný u 1 z 21 dobrovoľníkov.

V ďalšom klinickom skúšaní uskutočnenom na jedinom pracovisku klinického skúšania dostalo

21 pacientov s malígnym gliómom dávku 0,2, 2 alebo 20 mg 5-ALA HCl na kg telesnej hmotnosti., po ktorej nasledovala fluorescenciou riadená resekcia tumoru. Jedinou nepriaznivou reakciou zaznamenanou pri tomto klinickom skúšaní bol jeden prípad slabého úpalu, ktorý sa vyskytol u pacienta liečeného najvyššou dávkou.

Pri jednoramennom klinickom skúšaní, ktorého sa zúčastnilo 36 pacientov s malígnym gliómom, boli nežiaduce účinky súvisiace s liekom hlásené u 4 pacientov (slabá hnačka u jedného pacienta, mierna hypestézia u ďalšieho pacienta, mierna triaška u ďalšieho pacienta a arteriálna hypotenzia 30 minút po podaní 5-ALA u ďalšieho pacienta). Všetci pacienti dostávali liek v dávke 20 mg/kg telesnej hmotnosti a podrobili sa fluorescenciou riadenej resekcii. Doba následného pozorovania bola 28 dní.

V porovnávacom nezaslepenom klinickom skúšaní fázy III (MC-ALS.3/GLI) dostalo 201 pacientov s malígnymi gliómami 5-ALA HCl v dávke 20 mg/kg telesnej hmotnosti a 176 týchto pacientov sa podrobilo fluorescenciou riadenej resekcii s následnou rádioterapiou. 173 pacientov sa podrobilo štandardnej resekcii bez podania lieku a následnej rádioterapie. Následné sledovanie trvalo najmenej 180 dní po podaní. Boli zaznamenané najmenej 2 nepriaznivé reakcie z 201 (1,0 %) prípadov, ktoré súviseli s procedúrou: slabé vracanie 48 hodín po chirurgickom výkone a slabá fotosenzitivita

48 hodín po chirurgickom výkone v rámci klinického skúšania. Jeden pacient dostal omylom nadmernú dávku lieku (3 000 mg namiesto 1 580 mg). Respiratórna nedostatočnosť zaznamenaná u tohto pacienta bola riešená úpravou ventilácie a v plnom rozsahu sa odstránila. U pacientov liečených 5-ALA bolo zaznamenané výraznejšie prechodné zvýšenie pečeňových enzýmov bez klinických symptómov. Najvyššie hodnoty sa vyskytli medzi 7. a 14. dňom po podaní. Boli zaznamenané zvýšené

hladiny amylázy, celkového bilirubínu a leukocytov, avšak znížené hladiny trombocytov a erytrocytov, pričom rozdiely medzi terapeutickými skupinami neboli štatisticky významné.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V priebehu klinickej skúšky bola pacientovi vo veku 63 rokov s potvrdeným srdcovocievnym ochorením omylom podaná nadmerná dávka 5-ALA HCl (3 000 mg namiesto 1 580 mg). Počas chirurgického výkonu u pacienta došlo k respiratórnej nedostatočnosti, ktorá bola riešená úpravou ventilácie. Po chirurgickom výkone sa u pacienta objavil erytém na tvári. Bolo zistené, že pacient bol vystavený väčšiemu účinku svetla, ako bolo pri klinickom skúšaní dovolené. Respiratórna nedostatočnosť i erytém úplne vymizli.

V prípade predávkovania sa musia podľa potreby nasadiť podporné opatrenia vrátane dostatočnej ochrany pred silnými zdrojmi svetla (napr. pred priamym slnečným svetlom).