JEMPERLI 500 mg Koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Nástroje
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - JEMPERLI 10 ml/500 mg
JEMPERLI je indikovaný v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom na liečbu prvej línie dospelých pacientok s primárne pokročilým alebo recidivujúcim karcinómom endometria (endometrial cancer, EC), a ktoré sú indikované na systémovú liečbu.
JEMPERLI je indikovaný v monoterapii na liečbu dospelých pacientok s recidivujúcim
alebo pokročilým EC s deficientným systémom opravy chybného párovania báz (mismatch repair deficient, dMMR)/s vysokým stupňom mikrosatelitovej nestability (microsatellite instability-high, MSI-H), ktorý progredoval počas predchádzajúcej liečby režimom obsahujúcim platinu alebo po nej.
Liečbu musia začať a viesť lekári špecialisti, ktorí majú skúsenosti s liečbou rakoviny.
Prítomnosť dMMR/MSI-H statusu v nádore má byť stanovená pomocou validovaných testovacích metód, akými sú IHC, PCR alebo NGS* (informácie o testoch použitých v štúdiách, pozri časť 5.1).
*IHC = imunohistochemická analýza (immunohistochemistry); PCR = polymerázová reťazová reakcia (polymerase chain reaction); NGS = sekvenovanie novej generácie (next-generation sequencing).
Dávkovanie
JEMPERLI v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom
Ak sa JEMPERLI podáva v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom, riaďte sa úplnými informáciami o predpisovaní liekov v kombinovanej liečbe (pozri tiež časť 5.1).
Odporúčaná dávka je 500 mg dostarlimabu raz za 3 týždne v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom raz za 3 týždne počas 6 cyklov, po ktorých nasleduje podávanie 1 000 mg dostarlimabu v monoterapii raz za 6 týždňov počas všetkých nasledujúcich cyklov.
Dávkovacia schéma pre kombináciu s karboplatinou a paklitaxelom je uvedená v tabuľke 1.
Tabuľka 1. Dávkovacia schéma pre JEMPERLI v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom
| 500 mg raz za 3 týždne v kombinácii s karboplatinou a paklitaxeloma (1 cyklus = 3 týždne) | 1000 mg raz za 6 týždňov ako monoterapia až do progresie ochorenia, alebo do vzniku neprijateľnej toxicity alebo po dobu až 3 rokov (1 cyklus = 6 týždňov) | |||||||||||
| Cyklus | 1. cyklus | 2. cyklus | 3. cyklus | 4. cyklus | 5. cyklus | 6. cyklus | 7. cyklus | 8. cyklus | 9. cyklus | → | Pokračujte v podávaní Q6W | |
| Týždeň | 1 | 4 | 7 | 10 | 13 | 16 | 19 | 25 | 31 | |||
| ↓ | ||||||||||||
|
3 týždne medzi 6. cyklom a 7. cyklom |
||||||||||||
a Dostarlimab podávajte pred karboplatinou a paklitaxelom v ten istý deň.
Podávanie dostarlimabu má pokračovať podľa odporúčanej schémy až do progresie ochorenia alebo do vzniku neprijateľnej toxicity, alebo do uplynutia 3 rokov (pozri časť 5.1).
JEMPERLI v monoterapii
Odporúčaná dávka v monoterapii je 500 mg dostarlimabu raz za 3 týždne počas 4 cyklov, po ktorých nasleduje podávanie 1 000 mg raz za 6 týždňov počas všetkých nasledujúcich cyklov.
Dávkovacia schéma pre monoterapiu je uvedená v tabuľke 2.
Tabuľka 2. Dávkovacia schéma pre JEMPERLI v monoterapii
|
500 mg raz za 3 týždne (1 cyklus = 3 týždne) |
1 000 mg raz za 6 týždňov (Q6W) až do progresie ochorenia alebo do vzniku neprijateľnej toxicity (1 cyklus = 6 týždňov) | |||||||||
| Cyklus | 1. cyklus | 2. cyklus | 3. cyklus | 4. cyklus | 5. cyklus | 6. cyklus | 7. cyklus | → | Pokračujte v podávaní Q6W | |
| Týždeň | 1 | 4 | 7 | 10 | 13 | 19 | 25 | |||
| ↓ | ||||||||||
|
3 týždne medzi 4. cyklom a 5. cyklom |
||||||||||
V podávaní dostarlimabu sa má pokračovať podľa odporúčanej schémy až do progresie ochorenia alebo do vzniku neprijateľnej toxicity (pozri časť 5.1).
Úpravy dávky
Zníženie dávky sa neodporúča. V závislosti od individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti môže byť potrebné odložiť podanie dávky alebo ukončiť podávanie lieku. Odporúčané úpravy pri manažmente nežiaducich reakcií sú uvedené v tabuľke 3.
Podrobné usmernenia týkajúce sa manažmentu imunitne podmienených nežiaducich reakcií a reakcií súvisiacich s infúziou sú uvedené v časti 4.4.
| Tabuľka 3. Odporúčané úpravy dávky lieku JEMPERLI | ||
| Imunitne podmiene nénežiaduce reakcie | Stupeň závažnostia | Úprava dávky |
| Kolitída | 2. alebo 3. | Pozastavte podávanie lieku. Liek znovu začnite podávať, keď sa toxicita zmierni na 0. alebo 1. stupeň |
| 4. | Podávanie lieku natrvalo ukončite. | |
| Hepatitída | 2. stupeň s hladinou ASTb alebo ALTc > 3- až 5-násobok ULNd alebo s hladinou celkového bilirubínu > 1,5- až 3-násobok ULN |
Pozastavte podávanie lieku. Liek znovu začnite podávať, keď sa toxicita zmierni na 0. alebo 1. stupeň. |
| ≥ 3. stupeň s hladinou AST alebo ALT > 5-násobok ULN alebo s hladinou celkového bilirubínu > 3-násobok ULN |
Podávanie lieku natrvalo ukončite (pozri výnimku uvedenú nižšie)e. | |
| Diabetes mellitus 1. typu (T1DM) | 3. alebo 4. (hyperglykémia) | Pozastavte podávanie lieku. Liek znovu začnite podávať, keď sú pacientky vhodným spôsobom liečené a keď sú klinicky a metabolicky stabilizované. |
| Hypofyzitída alebo adrenálna insuficiencia | 2., 3 alebo 4. | Pozastavte podávanie lieku. Liek znovu začnite podávať, keď sa toxicita zmierni na 0. alebo 1. stupeň. Podávanie lieku natrvalo ukončite pri opakovanom výskyte alebo zhoršení počas adekvátnej hormonálnej liečby. |
| Hypotyreóza alebo hypertyreóza | 3. alebo 4. | Pozastavte podávanie lieku. Liek znovu začnite podávať, keď sa toxicita zmierni na 0. alebo 1. stupeň. |
| Pneumonitída | 2. | Pozastavte podávanie lieku. Liek znovu začnite podávať, keď sa toxicita zmierni na 0. alebo 1. stupeň. Ak sa znovu vyskytne pneumonitída 2. stupňa, podávanie lieku natrvalo ukončite. |
| 3. alebo 4. | Podávanie lieku natrvalo ukončite. | |
| Nefritída | 2. | Pozastavte podávanie lieku. Liek znovu začnite podávať, keď sa toxicita zmierni na 0. až 1. stupeň. |
| 3. alebo 4. | Podávanie lieku natrvalo ukončite. | |
| Exfoliatívne dermatologické ochorenia (napr. SJSf, TENg, DRESSh) | Podozrenie | Pozastavte podávanie lieku pri akomkoľvek stupni. Liek znovu začnite podávať, ak ochorenie nie je potvrdené a keď sa toxicita zmierni na 0. alebo 1. stupeň. |
| Potvrdené | Podávanie lieku natrvalo ukončite. | |
| Myokarditída | 2., 3. alebo 4. | Podávanie lieku natrvalo ukončite. |
| Závažné neurologické toxicity (myastenický syndróm/myasténia gravis, Guillainov-Barrého syndróm, encefalitída, transverzálna myelitída) | 2., 3. alebo 4. | Podávanie lieku natrvalo ukončite. |
| Ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie (zahŕňajúce, nie však výlučne, myozitídu, sarkoidózu, autoimunitnú hemolytickú anémiu, pankreatitídu, iridocyklitídu, uveitídu, diabetickú ketoacidózu, artralgiu, rejekciu transplantovaného solídneho orgánu, reakciu štepu proti hostiteľovi) | 3. | Pozastavte podávanie lieku. Liek znovu začnite podávať, keď sa toxicita zmierni na 0. alebo 1. stupeň. |
| 4. | Podávanie lieku natrvalo ukončite. | |
| Opakovaný výskyt imunitne podmienených nežiaducich reakcií po ich zmiernení na ≤ 1. stupeň (okrem pneumonitídy, pozri vyššie) | 3. alebo 4. | Podávanie lieku natrvalo ukončite. |
| Ďalšie nežiaduce reakcie | Stupeň závažnostia | Úprava dávky |
| Reakcie súvisiace s infúziou | 2. | Pozastavte podávanie lieku. Ak príznaky odznejú do 1 hodiny od prerušenia podávania infúzie, liek sa môže znovu začať podávať 50 % rýchlosťou oproti pôvodnej rýchlosti infúzie, alebo sa môže znovu začať podávať, keď príznaky odznejú po podaní premedikácie. Ak sa znova vyskytnú reakcie 2. stupňa po podaní adekvátnej premedikácie, podávanie lieku natrvalo ukončite. |
| 3. alebo 4. | Podávanie lieku natrvalo ukončite. | |
a Stupne toxicity sú definované podľa Všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Národného onkologického inštitútu (National Cancer Institute), verzia 5.0.
b AST = aspartátaminotransferáza
c ALT = alanínaminotransferáza
d ULN = horná hranica referenčného rozpätia (upper limit of normal)
e U pacientok s metastázami v pečeni, u ktorých je už pri začatí liečby prítomné zvýšenie hladiny AST alebo ALT 2. stupňa, sa má liečba ukončiť, ak sa hladina AST alebo ALT zvýši o ≥ 50 % v porovnaní s východiskovou hladinou a toto zvýšenie pretrváva minimálne 1 týždeň
fSJS = Stevensov-Johnsonov syndróm
gTEN = toxická epidermálna nekrolýza
hDRESS = lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms).
Karta pacientky
Všetci lekári, ktorí predpisujú JEMPERLI, majú pacientky informovať o karte pacientky, na ktorej je vysvetlené, čo majú robiť, ak sa u nich vyskytne akýkoľvek príznak imunitne podmienených nežiaducich reakcií. Lekár poskytne kartu pacientky každej pacientke.
Osobitné populácie
Staršie pacientky
U pacientok, ktoré sú vo veku 65 rokov alebo staršie, sa neodporúča žiadna úprava dávky.
K dispozícii sú obmedzené klinické údaje o použití dostarlimabu u pacientok vo veku 75 rokov alebo starších (pozri časť 5.1).
Porucha funkcie obličiek
U pacientok s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávky. K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa pacientok a pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pacientok a pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek, ktorí podstupujú dialýzu (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientok s miernou poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky. K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa pacientok a pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene a nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientok a pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku JEMPERLI u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. Okrem schválených indikácií sa JEMPERLI v kombinácii s niraparibom skúmal u detí vo veku od 5 do menej ako 18 rokov s rekurentnými alebo refraktérnymi solídnymi nádormi vrátane osteosarkómu a neuroblastómu; údaje zo štúdie však boli obmedzené a výsledky štúdie neumožnili dospieť k záveru, že prínosy takého použitia prevažujú nad rizikami. Aktuálne dostupné údaje sú opísané v častiach 5.1 a 5.2.
Spôsob podávania
JEMPERLI je určený iba na intravenóznu infúziu. JEMPERLI sa má podávať intravenóznou infúziou pomocou intravenóznej infúznej pumpy počas 30 minút.
JEMPERLI sa nesmie podávať formou intravenóznej pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani intravenóznej bolusovej injekcie.
Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať obchodný názov a číslo šarže podaného lieku.
Imunitne podmienené nežiaduce reakcie
Imunitne podmienené nežiaduce reakcie, ktoré môžu byť závažné alebo fatálne, sa môžu vyskytnúť u pacientok liečených protilátkami, ktoré blokujú dráhu proteínového receptora programovanej bunkovej smrti-1/ligandu pre receptor programovanej bunkovej smrti-1 (PD-1/PD-L1), vrátane dostarlimabu. Hoci sa imunitne podmienené nežiaduce reakcie zvyčajne vyskytujú počas liečby protilátkami blokujúcimi PD-1/PD-L1, príznaky sa môžu objaviť aj po ukončení liečby. Imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa môžu vyskytnúť v akomkoľvek orgáne alebo tkanive a v rovnakom čase môžu postihovať viac ako jeden orgánový systém. Dôležité imunitne podmienené nežiaduce
reakcie uvedené v tejto časti nezahŕňajú všetky možné závažné a fatálne imunitne podmienené reakcie.
Skoré odhalenie a liečba imunitne podmienených reakcií sú nevyhnutné pre zaistenie bezpečného používania protilátok blokujúcich PD-1/PD-L1. U pacientok sa má sledovať výskyt príznakov
a prejavov imunitne podmienených nežiaducich reakcií. Hematologické a biochemické vyšetrenia vrátane pečeňových a obličkových testov a funkčných vyšetrení štítnej žľazy sa majú vykonať pred začiatkom liečby a v pravidelných intervaloch počas liečby. V prípade podozrenia na imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa má zaistiť adekvátne vyšetrenie vrátane konzultácie so špecialistom.
V závislosti od závažnosti nežiaducej reakcie sa má liečba dostarlimabom pozastaviť alebo natrvalo ukončiť a má sa začať liečba kortikosteroidmi (1 až 2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu) alebo iná vhodná liečba (pozri nižšie a časť 4.2). Po zlepšení na ≤ 1. stupeň sa má začať s vysadzovaním kortikosteroidov postupným znižovaním dávky počas obdobia 1 mesiaca alebo ešte dlhšie.
U pacientok, u ktorých nie je možné dostať imunitne podmienené nežiaduce reakcie pod kontrolu použitím kortikosteroidov, sa na základe obmedzených údajov z klinických štúdií môže zvážiť podávanie iných systémových imunosupresív. Pri endokrinopatiách sa má v prípade potreby nasadiť hormonálna substitučná liečba.
Liečba dostarlimabom sa má natrvalo ukončiť pri opakovanom výskyte akejkoľvek imunitne
podmienenej nežiaducej reakcie 3. stupňa a pri akejkoľvek imunitne podmienenej nežiaducej reakcie
4. stupňa toxicity okrem endokrinopatií, ktoré sú udržiavané pod kontrolou hormonálnou substitúciou, a pokiaľ to nie je inak špecifikované v tabuľke 3.
Imunitne podmienená pneumonitída
U pacientok, ktoré dostávali dostarlimab, bola hlásená pneumonitída (pozri časť 4.8). U pacientok sa má sledovať výskyt prejavov a príznakov pneumonitídy. V prípade podozrenia na pneumonitídu je potrebné potvrdiť ju rádiografickým vyšetrením a vylúčiť iné príčiny. Pacientky majú byť manažované úpravami liečby dostarlimabom a kortikosteroidmi (pozri časť 4.2).
Imunitne podmienená kolitída
Dostarlimab môže spôsobiť imunitne podmienenú kolitídu (pozri časť 4.8). U pacientok sa má sledovať výskyt prejavov a príznakov kolitídy a majú byť manažované úpravami liečby dostarlimabom, antidiaroikami a kortikosteroidmi (pozri časť 4.2).
Imunitne podmienená hepatitída
Dostarlimab môže spôsobiť imunitne podmienenú hepatitídu (pozri časť 4.8). U pacientok sa majú sledovať zmeny funkcie pečene v pravidelných intervaloch podľa indikácie na základe klinického vyšetrenia a majú byť manažované úpravami liečby dostarlimabom a kortikosteroidmi (pozri časť 4.2).
Imunitne podmienené endokrinopatie
U pacientok, ktoré dostávali dostarlimab, boli hlásené imunitne podmienené endokrinopatie zahŕňajúce hypotyreózu, hypertyreózu, tyreoiditídu, hypofyzitídu, diabetes mellitus 1. typu, diabetickú ketoacidózu a adrenálnu insuficienciu (pozri časť 4.8).
Hypotyreóza a hypertyreóza
U pacientok, ktoré dostávali dostarlimab, sa vyskytla imunitne podmienená hypotyreóza
a hypertyreóza (vrátna tyreoiditídy), pričom hypotyreóza môže nasledovať po hypertyreóze.
U pacientok sa majú sledovať abnormálne výsledky funkčných vyšetrení štítnej žľazy pred začiatkom liečby, v pravidelných intervaloch počas liečby a podľa indikácie na základe klinického vyšetrenia.
Imunitne podmienená hypotyreóza a hypertyreóza (vrátane tyreoiditídy) majú byť manažované podľa odporúčaní v časti 4.2.
Adrenálna insuficiencia
U pacientok, ktoré dostávali dostarlimab, sa vyskytla imunitne podmienená adrenálna insuficiencia.
U pacientok sa má sledovať výskyt klinických prejavov a príznakov adrenálnej insuficiencie. Pacientky so symptomatickou adrenálnou insuficienciou majú byť manažované podľa odporúčaní v časti 4.2.
Imunitne podmienená nefritída
Dostarlimab môže spôsobiť imunitne podmienenú nefritídu (pozri časť 4.8). U pacientok sa majú sledovať zmeny funkcie obličiek a majú byť manažované úpravami liečby dostarlimabom
a kortikosteroidmi (pozri časť 4.2).
Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie
U pacientok, ktoré dostávali dostarlimab, bola hlásená imunitne podmienená vyrážka vrátane pemfigu (pozri časť 4.8). U pacientok sa má sledovať výskyt prejavov a príznakov vyrážky. V súvislosti
s liečbou dostarlimabom bol hlásený Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), ktorý môže byť život ohrozujúci alebo fatálny (pozri časť 4.8). U pacientok liečených inhibítormi PD-1 boli hlásené prípady toxickej epidermálnej nekrolýzy. Pacientky majú byť poučené o prejavoch a príznakoch závažných kožných nežiaducich reakcií (Severe cutaneous adverse reactions, SCAR) a majú byť dôsledne sledované na výskyt kožných reakcií. Pacientky majú byť poučené, aby pri spozorovaní akýchkoľvek indikatívnych prejavov alebo príznakov okamžite vyhľadali lekársku pomoc od ošetrujúceho lekára. V prípade podozrenia na SCAR majú byť pacientky odoslané k špecialistovi na ďalšie vyšetrenie a liečbu a majú byť manažované podľa odporúčaní v časti 4.2.
Je potrebná opatrnosť, keď sa uvažuje o používaní dostarlimabu u pacientky, u ktorej sa už predtým vyskytla závažná alebo život ohrozujúca kožná nežiaduca reakcia počas predchádzajúcej liečby inými imunostimulačnými protinádorovými látkami.
Imunitne podmienená artralgia
U pacientok, ktoré dostávali dostarlimab, bola hlásená imunitne podmienená artralgia (pozri časť 4.8). U pacientok sa má sledovať výskyt prejavov a príznakov artralgie. Ak je podozrenie na imunitne podmienenú artralgiu, je potrebné ju potvrdiť a vylúčiť iné príčiny. Pacientky majú byť manažované úpravami liečby dostarlimabom a kortikosteroidmi (pozri časť 4.2).
Ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie
Vzhľadom na mechanizmus účinku dostarlimabu existuje možnosť výskytu ďalších imunitne podmienených nežiaducich reakcií vrátane potenciálne závažných nežiaducich udalostí [napr. myozitída, myokarditída, encefalitída, demyelinizačná neuropatia (vrátane
Guillainovho-Barrého syndrómu), sarkoidóza]. Klinicky významné imunitne podmienené nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené u menej ako 1 % pacientok liečených dostarlimabom v monoterapii
v klinických štúdiách, zahŕňajú encefalitídu, autoimunitnú hemolytickú anémiu, pankreatitídu,
iridocyklitídu a uveitídu. U pacientok sa má sledovať výskyt prejavov a príznakov imunitne podmienených nežiaducich reakcií a majú byť manažované tak, ako je to opísané v časti 4.2.
U pacientok liečených inhibítormi PD-1 bola v období po uvedení lieku na trh hlásená rejekcia transplantovaného solídneho orgánu. Liečba dostarlimabom môže zvýšiť riziko rejekcie u pacientok po transplantácii solídneho orgánu. U týchto pacientok sa má zvážiť prínos liečby dostarlimabom oproti riziku možnej rejekcie orgánu.
U pacientok, ktoré podstúpia alogénnu transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (allogeneic haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) pred alebo po liečbe protilátkou blokujúcou PD-1/PD-L1, sa môžu vyskytnúť fatálne a ďalšie závažné komplikácie. Komplikácie súvisiace s transplantáciou zahŕňajú hyperakútnu reakciu štepu proti hostiteľovi (graft-versus-host disease, GvHD), akútnu GvHD, chronickú GvHD, venookluzívnu chorobu pečene po prípravnom režime so zníženou intenzitou a febrilný syndróm vyžadujúci podávanie steroidov (bez identifikovanej infekčnej príčiny). Tieto komplikácie sa môžu vyskytnúť napriek intervenčnej liečbe medzi blokádou PD-1/PD-L1 a alogénnou HSCT. U pacientok treba pozorne sledovať známky komplikácií súvisiacich s transplantáciou a v prípade potreby urýchlene zasiahnuť. Je potrebné zvážiť pomer prínosu a rizík liečby protilátkou blokujúcou PD-1/PD-L1 pred alebo po alogénnej HSCT.
Reakcie súvisiace s infúziou
Dostarlimab môže spôsobiť reakcie súvisiace s infúziou, ktoré môžu byť závažné (pozri časť 4.8).
Pri výskyte závažných (3. stupeň) alebo život ohrozujúcich (4. stupeň) reakcií súvisiacich s infúziou sa má podávanie infúzie zastaviť a liečba natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
Pacientky vylúčené z klinických štúdií
Zo štúdie GARNET boli vylúčené pacientky s nasledujúcimi stavmi: východiskový výkonnostný stav (performance score, PS) ≥ 2 podľa Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern cooperative oncology group, ECOG); nekontrolované metastázy v centrálnom nervovom systéme alebo karcinomatózna meningitída; iné malignity v predchádzajúcich 2 rokoch; imunodeficiencia alebo podávanie imunosupresívnej liečby v priebehu 7 dní pred začiatkom skúšanej liečby; aktívna infekcia HIV, infekcia vírusom hepatitídy B alebo hepatitídy C; aktívne autoimunitné ochorenie vyžadujúce systémovú liečbu v predchádzajúcich 2 rokoch okrem substitučnej liečby; intersticiálna choroba pľúc v anamnéze; alebo podanie živej očkovacej látky v priebehu 14 dní pred začiatkom skúšanej liečby.
Zo štúdie RUBY boli vylúčené pacientky s nasledujúcimi stavmi: so súbežnou malignitou, alebo
s predchádzajúcou neendometriálnou invazívnou malignitou, ktoré boli bez ochorenia < 3 roky alebo ktoré boli akokoľvek aktívne liečené na danú malignitu počas predošlých 3 rokov; nekontrolované metastázy v centrálnom nervovom systéme, alebo karcinomatózna meningitída alebo obe; známe HIV v anamnéze, alebo aktívna hepatitída B alebo hepatitída C; imunodeficiencia alebo podávanie imunosupresívnej liečby v priebehu predchádzajúcich 7 dní; pacientky s vysokým zdravotným rizikom v dôsledku závažného, nekontrolovaného zdravotného stavu, nemalígneho systémového ochorenia alebo aktívnej infekcie vyžadujúcej systémovú liečbu; alebo podanie živej očkovacej látky v priebehu 30 dní pred prvou dávkou skúšanej liečby, počas skúšanej liečby a až do 180 dní po podaní poslednej dávky skúšanej liečby.
Po starostlivom zvážení potenciálneho zvýšeného rizika je možné u týchto pacientok použiť dostarlimab s primeraným manažmentom liečby.
Obsah polysorbátu 80
Tento liek obsahuje polysorbát 80 (pozri časť 2), ktorý môže vyvolať alergické reakcie. Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 500 mg dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka. Tento liek sa môže riediť infúznym roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Toto je potrebné zohľadniť u pacientov, ktorí sú na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka (pozri časť 6.6).
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Monoklonálne protilátky (mAb) ako dostarlimab nie sú substrátmi cytochrómu P450 ani transportérov liečiv. Dostarlimab nie je cytokín a nie je pravdepodobné, že je modulátorom cytokínov. Okrem toho sa neočakáva farmakokinetická interakcia medzi dostarlimabom a liečivami typu malých molekúl. K dispozícii nie sú žiadne dôkazy o interakcii sprostredkovanej nešpecifickým klírensom spočívajúcim v degradácii protilátok v lyzozómoch.
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia
Existuje riziko v súvislosti s podávaním dostarlimabu ženám vo fertilnom veku. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby dostarlimabom a aspoň 4 mesiace
po poslednej dávke dostarlimabu. Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití dostarlimabu u gravidných žien. Vychádzajúc z jeho mechanizmu účinku môže dostarlimab spôsobovať škodlivé farmakologické účinky na plod, keď je podávaný počas gravidity.
Neuskutočnili sa štúdie na zvieratách skúmajúce vplyv dostarlimabu na reprodukciu a vývin; inhibícia dráhy PD-1/PD-L1 však môže viesť k zvýšenému riziku imunitne podmieneného odvrhnutia plodu, čo má za následok smrť plodu (pozri časť 5.3). Je známe, že ľudské imunoglobulíny (IgG4) prechádzajú placentárnou bariérou, a keďže dostarlimab je IgG4, môže dôjsť k jeho prenosu z matky na vyvíjajúci sa plod.
JEMPERLI sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich účinnú antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe či sa dostarlimab/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
JEMPERLI sa nemá používať počas dojčenia a je potrebné vyhnúť sa dojčeniu počas aspoň
4 mesiacov po poslednej dávke dostarlimabu.
Fertilita
Neuskutočnili sa štúdie fertility s dostarlimabom (pozri časť 5.3).
JEMPERLI nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Dostarlimab je najčastejšie spojený s imunitne podmienenými nežiaducimi reakciami. Väčšina z nich, vrátane závažných reakcií, odznela po začatí vhodnej farmakologickej liečby alebo po ukončení liečby dostarlimabom (pozri „Opis vybraných nežiaducich reakcií“ nižšie).
Dostarlimab v monoterapii
Bezpečnosť dostarlimabu bola hodnotená u 605 pacientok s EC alebo s inými pokročilými solídnymi nádormi, ktoré dostávali dostarlimab v monoterapii v štúdii GARNET, vrátane 153 pacientok
s pokročilým alebo recidivujúcim dMMR/MSI-H EC. Pacientky a pacienti dostávali dávku 500 mg raz za 3 týždne počas 4 cyklov, po ktorej nasledovalo podávanie 1 000 mg raz za 6 týždňov počas všetkých nasledujúcich cyklov.
U pacientok s pokročilými alebo recidivujúcimi solídnymi nádormi (N = 605) boli najčastejšie nežiaduce reakcie (> 10 %) anémia (28,6 %), hnačka (26,0 %), nauzea (25,8 %), vracanie (19,0 %), artralgia (17,0 %), pruritus (14,2 %), vyrážka (13,2 %), pyrexia (12,4 %) zvýšenie hladiny aspartátaminotransferázy (11,2 %) a hypotyreóza (11,2 %). Liečba liekom JEMPERLI bola natrvalo ukončená z dôvodu nežiaducich reakcií u 38 (6,3 %) pacientok; väčšina z nich boli imunitne podmienené udalosti. Nežiaduce reakcie boli závažné u 11,2 % pacientok; najzávažnejšie nežiaduce reakcie boli imunitne podmienené nežiaduce reakcie (pozri časť 4.4).
Bezpečnostný profil u pacientok s dMMR/MSI-H EC v štúdii GARNET (N = 153) sa nelíšil od bezpečnostného profilu u celkovej populácie pacientok, ktoré dostávali monoterapiu, uvedeného v tabuľke 4.
Dostarlimab v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom
Bezpečnosť dostarlimabu bola hodnotená u 241 pacientok s primárne pokročilým alebo recidivujúcim EC, ktoré dostávali dostarlimab v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom v štúdii RUBY. Pacientky dostávali dávky 500 mg dostarlimabu raz za 3 týždne počas 6 cyklov, po ktorých nasledovalo podávanie 1 000 mg raz za 6 týždňov počas všetkých nasledujúcich cyklov.
U pacientok s primárne pokročilým alebo recidivujúcim EC (N = 241) boli najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 10 %) vyrážka (23,2 %), makulopapulózna vyrážka (14,5 %), hypotyreóza (14,5 %), pyrexia (12,9 %), zvýšená hladina alanínaminotransferázy (12,9 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (12,0 %) a suchá koža (10,0 %). JEMPERLI bol natrvalo vysadený pre nežiaduce reakcie u 12 (5,0 %) pacientok, väčšinou išlo o imunitne podmienené udalosti. Nežiaduce reakcie boli závažné u 5,8 % pacientok. Najčastejšia (> 1 %) závažná nežiaduca reakcia bola pyrexia (2,9 %). Najčastejšia (> 10 %) imunitne podmienená nežiaduca reakcia bola hypotyreóza (12,0 %), pričom najčastejšou (> 1 %) imunitne podmienenou nežiaducou reakciou vedúcou k ukončeniu liečby bola makulopapulózna vyrážka (1,2 %) (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach s dostarlimabom v monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou sú uvedené v tabuľke 4 podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie.
Pokiaľ nie je uvedené inak, frekvencie nežiaducich reakcií uvedené v stĺpci pre dostarlimab
v monoterapii sú založené na frekvencii nežiaducich udalostí zo všetkých príčin u 605 pacientok
s pokročilými alebo recidivujúcimi solídnymi nádormi zo štúdie GARNET pri vystavení dostarlimabu v monoterapii počas mediánu trvania liečby 24 týždňov (rozmedzie: 1 týždeň až 229 týždňov). Ak nie je uvedené inak, frekvencie nežiaducich reakcií uvedené v stĺpci pre dostarlimab v kombinácii
s chemoterapiou sú založené na frekvencii nežiaducich udalostí zo všetkých príčin u 241 pacientok s primárne pokročilým alebo recidivujúcim EC zo štúdie RUBY pri vystavení dostarlimabu
v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom počas mediánu trvania liečby 43 týždňov (rozmedzie: 3 až 193 týždňov). Ďalšie bezpečnostné informácie týkajúce sa podávania dostarlimabu v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom si vyhľadajte v príslušných informáciách o predpisovaní liekov
v kombinovanej liečbe.
Nežiaduce reakcie známe svojím výskytom pri dostarlimabe v monoterapii alebo pri karboplatine, alebo paklitaxeli podávanými samostatne sa môžu vyskytnúť počas liečby týmito liekmi v kombinácii, i keď tieto reakcie neboli hlásené v klinických štúdiách s dostarlimabom v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom.
Tieto reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie u pacientok liečených dostarlimabom
| Dostarlimab v monoterapii | Dostarlimab v kombinácii s chemoterapiou | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | ||
| Veľmi časté | Anémiaa | |
| Poruchy endokrinného systému | ||
| Veľmi časté | Hypotyreóza*b | Hypotyreózae |
| Časté | Hypertyreóza*, adrenálna insuficiencia* | Hypertyreóza |
| Menej časté | Tyreoiditída*c, hypofyzitídad | Tyreoiditída, adrenálna insuficiencia |
| Poruchy metabolizmu a výživy | ||
| Menej časté | Diabetes mellitus 1. typu, diabetická ketoacidóza | Diabetes mellitus 1. typu |
| Poruchy nervového systému | ||
| Menej časté | Encefalitída, myasténia gravis | Myastenický syndróm†, Guillainov-Barrého syndróm†f |
| Poruchy oka | ||
| Menej časté | Uveitídag | Uveitída |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | ||
| Menej časté | Myokarditída†h | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | ||
| Časté | Pneumonitída*i | Pneumonitída |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||
| Veľmi časté | Hnačka, nauzea, vracanie | |
| Časté | Kolitída*j, pankreatitídak, gastritída | Kolitída†l, pankreatitída |
| Menej časté | Ezofagitída | Imunitne podmienená gastritída†, gastrointestinálna vaskulitída† |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | ||
| Časté | Hepatitída*m | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ||
| Veľmi časté | Vyrážka*n, pruritus | Vyrážkao, suchá koža |
| Menej časté | Stevensov-Johnsonov syndróm† | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | ||
| Veľmi časté | Artralgia* | |
| Časté | Myalgia | |
| Menej časté | Imunitne podmienená artritída, reumatická polymyalgia, imunitne podmienenámyozitída | Imunitne podmienená artritída, myozitída† |
| Poruchy obličiek a močových ciest | ||
| Menej časté | Nefritída*p | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||
| Veľmi časté | Pyrexia | Pyrexia |
| Časté | Zimnica | |
| Menej časté | Syndróm systémovej zápalovej odpovede† | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | ||
| Veľmi časté | Zvýšené hladiny transaminázq | zvýšená hladina alanínaminotransferázyzvýšená hladina aspartátaminotransferázy |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | ||
| Časté | Reakcia súvisiaca s infúziou*r | |
† Zahŕňa udalosti identifikované v iných klinických skúšaniach u pacientov so solidnými nádormi, ktorí dostávali dostarlimab v monoterapii alebo dostarlimab v kombinácii s rôznymi typmi protinádorovej liečby.
* Pozri časť „Opis vybraných nežiaducich reakcií“.
a Zahŕňa anémiu a autoimunitnú hemolytickú anémiu.
b Zahŕňa hypotyreózu a autoimunitnú hypotyreózu.
c Zahŕňa tyreoiditídu a autoimunitnú tyreoiditídu.
d Zahŕňa hypofyzitídu a lymfocytovú hypofyzitídu.
e Zahŕňa hypotyreózu a imunitne podmienenú hypotyreózu.
f Zahŕňa Guillainov-Barrého syndróm a demyelinizačnú polyneuropatiu.
g Zahŕňa uveitídu a iridocyklitídu.
h Zahŕňa myokarditídu a imunitne podmienenú myokarditídu.
i Zahŕňa pneumonitídu, intersticiálnu chorobu pľúc a imunitne podmienenú chorobu pľúc.
j Zahŕňa kolitídu, enterokolitídu a imunitne podmienenú enterokolitídu.
k Zahŕňa pankreatitídu a akútnu pankreatitídu.
l Zahŕňa kolitídu a enteritídu.
m Zahŕňa hepatitídu, autoimunitnú hepatitídu a hepatálnu cytolýzu.
n Zahŕňa vyrážku, makulopapulóznu vyrážku, erytém, makulárnu vyrážku, pruritickú vyrážku, erytematóznu vyrážku, papulóznu vyrážku, multiformný erytém, kožnú toxicitu, liekovú erupciu, toxickú kožnú erupciu, exfoliatívnu vyrážku a pemfigus.
o Zahŕňa vyrážku a makulopapulóznu vyrážku.
p Zahŕňa nefritídu a tubulointersticiálnu nefritídu.
q Zahŕňa zvýšené hladiny transamináz, zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy, zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy a hypertransaminéziu.
r Zahŕňa reakcie súvisiace s infúziou a precitlivenosť.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Nižšie uvedené vybrané nežiaduce reakcie sú založené na bezpečnosti dostarlimabu v databáze združených údajov o bezpečnosti monoterapie získaných u 605 pacientok s EC alebo s inými pokročilými solídnymi nádormi v štúdii GARNET. Imunitne podmienené nežiaduce reakcie boli definované ako udalosti 2. a vyššieho stupňa závažnosti; ďalej uvedený výskyt nežiaducich reakcií nezahŕňa udalosti 1. stupňa závažnosti. Odporúčania na manažment týchto nežiaducich reakcií sú opísané v časti 4.2.
Imunitne podmienené nežiaduce reakcie (pozri časť 4.4)
Imunitne podmienená pneumonitída
Imunitne podmienená pneumonitída sa vyskytla u 14 (2,3 %) pacientok, čo zahŕňa pneumonitídu
2. stupňa (1,3 %), 3. stupňa (0,8 %) a 4. stupňa (0,2 %). Pneumonitída viedla k ukončeniu liečby
dostarlimabom u 8 (1,3 %) pacientok.
Podávanie systémových kortikosteroidov (prednizón ≥ 40 mg denne alebo ekvivalent) bolo potrebné u 11 (78,6 %) pacientok, u ktorých sa vyskytla pneumonitída. Pneumonitída odznela
u 11 (78,6 %) pacientok.
Imunitne podmienená kolitída
Kolitída sa vyskytla u 8 (1,3 %) pacientok, čo zahŕňa kolitídu 2. stupňa (0,7 %) a 3. stupňa (0,7 %). Kolitída neviedla k ukončeniu liečby dostarlimabom u žiadnej pacientky.
Podávanie systémových kortikosteroidov (prednizón ≥ 40 mg denne alebo ekvivalent) bolo potrebné u 5 (62,5 %) pacientok. Kolitída odznela u 5 (62,5 %) pacientok, u ktorých sa vyskytla.
Imunitne podmienená hepatitída
Hepatitída sa vyskytla u 3 (0,5 %) pacientok a išlo o udalosti 3. stupňa. U 2 (66,7 %) pacientok bolo
potrebné podávanie systémových kortikosteroidov (prednizón ≥ 40 mg denne alebo ekvivalent). Hepatitída viedla k ukončeniu liečby dostarlimabom u 1 (0,2 %) pacientky a odznela u 2 z 3 pacientok.
Imunitne podmienené endokrinopatie
Hypotyreóza sa vyskytla u 46 (7,6 %) pacientok a u všetkých išlo o udalosť 2. stupňa. Hypotyreóza neviedla k ukončeniu liečby dostarlimabom a odznela u 17 (37,0 %) pacientok.
Hypertyreóza sa vyskytla u 14 (2,3 %) pacientok, čo zahŕňa udalosti 2. stupňa (2,1 %) a 3. stupňa
(0,2 %). Hypertyreóza neviedla k ukončeniu liečby dostarlimabom a odznela u 10 (71,4 %) pacientok.
Tyreoiditída sa vyskytla u 3 (0,5 %) pacientok; u všetkých išlo o udalosti 2. stupňa. Žiadna z udalostí tyreoiditídy neodznela; tyreoiditída nebola dôvodom na ukončenie liečby dostarlimabom.
Adrenálna insuficiencia sa vyskytla u 7 (1,2 %) pacientok, čo zahŕňa udalosti 2. stupňa (0,5 %) a 3. stupňa (0,7 %). Adrenálna insuficiencia viedla k ukončeniu liečby dostarlimabom
u 1 (0,2 %) pacientky a odznela u 4 (57,1 %) pacientok.
Imunitne podmienená nefritída
Nefritída vrátane tubulointersticiálnej nefritídy sa vyskytla u 3 (0,5 %) pacientok; u všetkých išlo o udalosť 2. stupňa. Podávanie systémových kortikosteroidov (prednizón ≥ 40 mg denne alebo ekvivalent) bolo potrebné u 2 (66,7 %) pacientok, u ktorých sa vyskytla nefritída. Nefritída viedla k ukončeniu liečby dostarlimabom u 1 (0,2 %) pacientky a odznela u všetkých 3 pacientok.
Imunitne podmienená vyrážka
Imunitne podmienená vyrážka (vyrážka, makulopapulózna vyrážka, makulárna vyrážka, pruritická vyrážka, pemfigus, lieková erupcia, kožná toxicita, toxická kožná erupcia) sa vyskytla
u 31 (5,1 %) pacientok, čo zahŕňa udalosti 3. stupňa u 9 (1,5 %) pacientok, ktoré dostávali dostarlimab. Medián času do nástupu vyrážky bol 57 dní (rozmedzie 2 dni až 1485 dní). Podávanie systémových kortikosteroidov (prednizón ≥ 40 mg denne alebo ekvivalent) bolo potrebné
u 9 (29,0 %) pacientok, u ktorých sa vyskytla vyrážka. Vyrážka viedla k ukončeniu liečby dostarlimabom u 1 (0,2 %) pacientky a odznela u 24 (77,4 %) pacientok.
Imunitne podmienená artralgia
Imunitne podmienená artralgia sa vyskytla u 34 (5,6 %) pacientok. Imunitne podmienená artralgia
3. stupňa bola hlásená u 5 (0,8 %) pacientok, ktoré dostávali dostarlimab. Medián času do nástupu artralgie bol 94,5 dňa (rozmedzie 1 deň až 840 dní). Podávanie systémových kortikosteroidov (prednizón ≥ 40 mg denne alebo ekvivalent) bolo potrebné u 3 (8,8 %) pacientok, u ktorých sa vyskytla artralgia. Artralgia viedla k ukončeniu liečby dostarlimabom u 1 (0,2 %) pacientky a odznela u 19 (55,9 %) pacientok, u ktorých sa vyskytla.
Reakcie súvisiace s infúziou
Reakcie súvisiace s infúziou vrátane precitlivenosti sa vyskytli u 6 (1,0 %) pacientok, čo zahŕňa reakcie súvisiace s infúziou 2. stupňa (0,3 %) a 3. stupňa (0,2 %). Všetky pacientky sa zotavili z reakcie súvisiacej s infúziou.
Účinky triedy inhibítorov imunitných kontrolných bodov
Počas liečby inými inhibítormi imunitných kontrolných bodov sa hlásili nasledujúce nežiaduce reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť aj počas liečby dostarlimabom: celiakia, exokrinná pankreatická insuficiencia.
Imunogenita
V štúdii GARNET bolo vykonané vyšetrenie na prítomnosť protilátok proti liečivu (anti-drug antibodies, ADA) u 315 pacientok, ktoré dostávali dostarlimab, a výskyt ADA vznikajúcich počas liečby bol 2,5 %. Neutralizujúce protilátky boli zistené u 1,3 % pacientok. Súbežné podávanie
s karboplatinou a paklitaxelom nemalo vplyv na imunogenitu dostarlimabu. V štúdii RUBY u 225
pacientok liečených dostarlimabom v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom a hodnotiteľných na prítomnosť ADA nebol zistený žiadny výskyt ADA vznikajúcich počas liečby dostarlimabom alebo neutralizujúcich protilátok vznikajúcich počas liečby.
U pacientok, u ktorých sa vytvorili ADA, sa nepreukázala zmenená účinnosť alebo bezpečnosť dostarlimabu.
Staršie pacientky
Zo 605 pacientok liečených dostarlimabom v monoterapii bolo 51,6 % mladších ako 65 rokov, 36,9 % bolo vo veku 65 až menej ako 75 rokov a 11,5 % bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Z 241 pacientok liečených dostarlimabom v kombinácii s karboplatinou-paklitaxelom bolo 52,3 % mladších ako 65 rokov, 36,5 % malo 65 až menej ako 75 rokov a 11,2 % bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Medzi staršími pacientkami (≥ 65 rokov) a mladšími pacientkami (< 65 rokov) neboli hlásené žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - JEMPERLI 10 ml/500 mg
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FF07
Mechanizmus účinku
Dostarlimab je humanizovaná monoklonálna protilátka podtriedy IgG4, ktorá sa viaže na receptor PD-1 a blokuje interakciu (väzbu) s jeho ligandmi PD-L1 a PD-L2. Inhibícia imunitnej odpovede sprostredkovaná dráhou PD-1 má za následok reaktiváciu funkcií T-lymfocytov, napríklad proliferáciu, produkciu cytokínov a cytotoxickú aktivitu. Dostarlimab zosilňuje odpovede
T-lymfocytov vrátane protinádorových imunitných odpovedí tým, že blokuje väzbu PD-1 na PD-L1 a PD-L2. V modeloch nádorov u syngénnych myší viedla blokáda aktivity PD-1 k obmedzeniu rastu nádoru.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
RUBY: Randomizovaná kontrolovaná štúdia s dostarlimabom v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom v liečbe dospelých pacientok s primárne pokročilým alebo recidivujúcim EC
Účinnosť a bezpečnosť dostarlimabu v kombinácii s karboplatinou-paklitaxelom boli skúmané v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3
u pacientok s primárne pokročilým alebo recidivujúcim EC.
Pacientky boli randomizované (1:1) do skupiny dostávajúcej dostarlimab 500 mg plus karboplatinu AUC 5 mg/ml/min a paklitaxel 175 mg/m2 raz za 3 týždne počas 6 cyklov, po ktorých nasledovalo podávanie dostarlimabu 1 000 mg raz za 6 týždňov (n = 245), alebo do skupiny dostávajúcej placebo
plus karboplatinu AUC 5 mg/ml/min a paklitaxel 175 mg/m2 raz za 3 týždne počas 6 cyklov, po ktorých nasledovalo podávanie placeba raz za 6 týždňov (n = 249). Randomizácia bola stratifikovaná na základe statusu MMR/MSI, predchádzajúcej vonkajšej rádioterapie panvy a statusu ochorenia (recidivujúce, primárne štádium III alebo primárne štádium IV). V liečbe sa pokračovalo do uplynutia 3 rokov alebo do vzniku neprijateľnej toxicity, do progresie ochorenia alebo do rozhodnutia skúšajúceho lekára. Hodnotenie statusu nádoru sa vykonávalo raz za 6 týždňov do 25. týždňa, raz za 9 týždňov do 52. týždňa a raz za 12 týždňov v ďalšom období. Po mediáne sledovania 37 mesiacov 27 z 245 pacientok randomizovaných na dostarlimab plus karboplatina-paklitaxel dostávalo liečbu
-
3 roky (dátum uzávierky údajov 22. september 2023).
Kľúčové kritériá pre zaradenie do štúdie boli primárne štádium ochorenia III alebo štádium ochorenia IV podľa Medzinárodnej federácie gynekológov a pôrodníkov (International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO), vrátane štádia ochorenia IIIA až IIIC1 s prítomnosťou ochorenia hodnotiteľného alebo merateľného podľa Kritérií hodnotenia odpovede na liečbu pri solídnych nádoroch (response evaluation criteria in solid tumours, RECIST), verzia 1.1, pacientky v štádiu IIIC1 s histologickým nálezom karcinosarkómu, svetlobunkového karcinómu, serózneho karcinómu alebo zmiešaných typov (obsahujúce ≥ 10 % karcinosarkómu, svetlobunkového karcinómu alebo serózneho karcinómu v histologickom náleze) bez ohľadu na prítomnosť ochorenia hodnotiteľného alebo merateľného zobrazovaním, štádium ochorenia IIIC2 alebo štádium ochorenia IV bez ohľadu na prítomnosť hodnotiteľného alebo merateľného ochorenia. Štúdia zahŕňala aj pacientky s prvým recidivujúcim EC s nízkou možnosťou liečby rádiologickou terapiou alebo chirurgicky samostatne alebo v kombinácii, vrátane pacientok, ktoré mali prvé recidivujúce ochorenie a zatiaľ nepodstúpili systémovú protinádorovú liečbu alebo ktoré dostávali predchádzajúcu neoadjuvantnú/adjuvantnú systémovú protinádorovú liečbu a mali recidívu alebo progresiu ochorenia ≥ 6 mesiacov po ukončení liečby (prvá recidíva). Predchádzajúca rádiologická terapia nebola povolená počas 21 dní pred skúšanou liečbou s výnimkou paliatívnej rádioterapie, ktorá bola povolená počas najviac 1 týždňa pred skúšanou liečbou.
Primárne výsledné ukazovatele účinnosti boli prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS), hodnotené skúšajúcim podľa RECIST v1.1 u pacientok s primárne pokročilým alebo recidivujúcim dMMR/MSI-H EC a u všetkých pacientok (celková populácia) s primárne pokročilým alebo recidivujúcim EC, a celkové prežívanie (overall survival, OS) u všetkých pacientok (celková populácia) s primárne pokročilým alebo recidivujúcim EC.
V štúdii RUBY bola účinnosť hodnotená u celkovo 494 pacientok s EC. Východisková demografia
a charakteristiky boli: medián veku 65 rokov (38 % vo veku 65 až 74 rokov a 13 % vo veku 75 rokov alebo starších); 77 % belošského pôvodu, 12 % černošského pôvodu, 3 % ázijského pôvodu; ECOG PS 0 (63 %) alebo 1 (37 %); primárne štádium III 19 %, primárne štádium IV 34 %, recidivujúci EC 48 %; endometroidný karcinóm 55 %, zmiešaný karcinóm 4 %, karcinosarkóm 9 %, svetlobunkový karcinóm 3 %, serózny karcinóm 21 %, iný 8 %; a predchádzajúci chirurgický zákrok 91 %, predchádzajúca rádioterapia (28 %), predchádzajúca protinádorová liečba (20 %).
Identifikácia dMMR/MSI-H statusu nádoru bola prospektívne stanovená pomocou testov (IHC, PCR alebo NGS) vykonaných lokálne alebo sa testy (IHC) vykonali centrálne, ak nebol k dispozícii lokálny výsledok.
Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 5 a na obrázkoch 1 a 2. PFS je stanovené v primárnej analýze s mediánom sledovania 25 mesiacov. Výsledky OS sú založené na druhej priebežnej analýze s mediánom sledovania 37 mesiacov. Dostarlimab plus karboplatina-paklitaxel preukázali štatisticky významné zlepšenia v PFS skúšajúcim lekárom (dMMR/MSI-H a celková populácia) a OS (celková populácia) verzus placebo plus karboplatina-paklitaxel.
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v RUBY pre celkovú populáciu a u pacientok s dMMR/MSI-H EC
| Cieľový ukazovateľ | Celková populácia | dMMR/MSI-H populácia | ||
| Dostarlimab + karboplatina-paklitaxel(N = 245) | Placebo + karboplatina-paklitaxel(N = 249) | Dostarlimab + karboplatina-paklitaxel(N = 53) | Placebo + karboplatina-paklitaxel(N = 65) | |
| Prežívanie bez progresie(PFS)a | ||||
| Medián v mesiacoch (95 % IS)b | 11,8 (9,6; 17,1) | 7,9 (7,6; 9,5) | Nebol dosiahnutý (11,8; NR) | 7,7 (5,6; 9,7) |
| Počet (%) pacientok s udalosťou | 135 (55,1) | 177 (71,1) | 19 (35,8) | 47 (72,3) |
| Pomer rizík (95 % IS)c | 0,64 (0,51; 0,80) | 0,28 (0,16; 0,50) | ||
| p-hodnotad | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Celkové prežívanie (OS)e, f | ||||
| Medián v mesiacoch (95 % IS) | 44,6 (32,6; NR) | 28,2 (22,1; 35,6) | Nebol dosiahnutý (NR; NR) | 31,4 (20,3; NR) |
| Počet (%) pacientok s udalosťou | 109 (44,5) | 144 (57,8) | 12 (22,6) | 35 (53,8) |
| Pomer rizík (95 % IS)c | 0,69 (0,54; 0,89) | 0,32 (0,17; 0,63) | ||
| p-hodnotad | 0,0020 | NAg | ||
| Miera objektívnej odpovede na liečbu (objective response rate,ORR)h | ||||
| ORR, n (%) (95 % IS) | 149 (70,3)(63,6; 76,3) | 142 (64,8)(58,1; 71,2) | 38 (77,6)(63,4; 88,2) | 40 (69,0)(55,5; 80,5) |
| Trvanie odpovede naliečbu (duration of response, DOR)h, i | ||||
| Medián v mesiacoch (95 % IS)b | 10,6(8,2; 17,6) | 6,2(4,4; 6,7) | Nebol dosiahnutý (10,1; NR) | 5,4(3,9; 8,1) |
IS: interval spoľahlivosti; NA = neaplikovateľné; NR = nebol dosiahnutý
a Medián sledovania 25 mesiacov (dátum uzávierky údajov 28. september 2022).
b Metódou Brookmeyer a Crowley.
c Založené na stratifikovanom Coxovom regresnom modeli.
d Jednostranná p-hodnota založená na stratifikovanom log-rank teste.
e OS je primárny cieľový ukazovateľ len pre celkovú populáciu.
f Medián sledovania 37 mesiacov (dátum uzávierky údajov 22. september 2023).
g Štatisticky nevýznamné, pretože nebola testovaná žiadna hypotéza pre celkové prežívanie v populácii dMMR/MSI-H.
h Hodnotené skúšajúcim podľa RECIST v1.1.
i U pacientok s čiastočnou alebo úplnou odpoveďou.
Vopred špecifikované prieskumné analýzy PFS a OS sa uskutočnili u pacientok s EC s proficientným systémom opravy chybného párovania báz (mismatch repair proficient, MMRp)/mikrosatelitovou stabilitou (microsatellite stability, MSS) (n = 376). PFS HR bol 0,76 (95 % IS: 0,59; 0,98) s mediánom PFS 9,9 mesiaca pre dostarlimab plus karboplatina-paklitaxel (n = 192) oproti 7,9 mesiaca pre placebo plus karboplatina-paklitaxel (n = 184) (dátum uzávierky údajov 28. september 2022). OS HR bol 0,79 (95 % IS: 0,60; 1,04) s mediánom OS 34 mesiacov pre dostarlimab plus karboplatina-paklitaxel oproti 27 mesiacov pre placebo plus karboplatina-paklitaxel (dátum uzávierky údajov 22. september 2023).
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa hodnotenia skúšajúceho lekára u všetkých pacietok (celková populácia) s EC (štúdia RUBY)
1.0
Dostarlimab + karboplatina-paklitaxel
Placebo + karboplatina-paklitaxel
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
38
0.8
Pravdepodobnosť prežívania bez progresie0.6
0.4
0.2
0.0
Čas od randomizácie (mesiace) Počty s rizikom (počet udalostí)| 245(0) | 220(12) | 197(25) | 157(55) 130(80) 105(103) | 94(110) 90(113) 84(118) 78(122) 66(127) 52(128) | 34(131) | 23(132) | 22(132) | 12(133) | 2(134) | 0(135) | ||
| 249(0) | 219(4) | 200(29) | 144(77) 103(115) 74(141) | 59(155) 57(157) 48(166) 42(170) 39(170) 32(172) | 20(175) | 14(176) | 13(176) | 5(177) | 2(177) | 1(177) | 1(177) | 0(177) |
Dostarlimab + karboplatina-paklitaxel
Placebo + karboplatina-paklitaxel
Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania u všetkých pacientok (celková popuácia) s EC (štúdia RUBY)
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 2 4
6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48
3
Liečba
Dostarlimab + karboplatina-paklitaxel Placebo + karboplatina-paklitaxel
1.0
Čas od randomizácie (mesiace)| Dostarlimab + | Počty s rizikom | ||||||||||||||
| karboplatina-paklitaxel | 245 239 232 223 | 211 | 201 | 198 | 188 184 181 175 168 164 154 146 | 137 | 118 | 95 | 70 | 52 | 37 | 17 | 6 | 2 | 0 |
| Placebo + karboplatina-paklitaxel | 249 244 239 228 | 223 | 210 | 197 | 181 168 156 143 135 127 122 117 | 112 | 96 | 78 | 53 | 39 | 22 | 13 | 4 | 2 | 0 |
GARNET: dospelé pacientky s recidivujúcim alebo pokročilým dMMR/MSI-H EC, ktorý progredoval
počas liečby režimom obsahujúcim platinu alebo po nej
Účinnosť a bezpečnosť dostarlimabu v monoterapii boli skúmané v štúdii GARNET, multicentrickej, nekontrolovanej, otvorenej štúdii s paralelným usporiadaním viacerých kohort. Štúdia GARNET zahŕňala rozšírený počet kohort zložených z pacientok s recidivujúcimi alebo pokročilými solídnymi nádormi, ktoré mali obmedzené možnosti liečby. Do kohorty A1 boli zaradené pacientky
s dMMR/MSI-H EC, u ktorých došlo k progresii ochorenia počas liečby režimom obsahujúcim platinu alebo po nej.
Pacientky dostávali 500 mg dostarlimabu raz za 3 týždne počas 4 cyklov, po ktorých nasledovalo podávanie 1 000 mg dostarlimabu raz za 6 týždňov. V liečbe sa pokračovalo až do vzniku neprijateľnej toxicity alebo do progresie ochorenia počas až dvoch rokov.
Hlavné cieľové ukazovatele účinnosti boli miera objektívnej odpovede na liečbu (objective response rate, ORR) a trvanie odpovede na liečbu (duration of response, DOR) posúdené pomocou zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (blinded independent central review, BICR) vykonaného rádiológmi podľa Kritérií hodnotenia odpovede na liečbu pri solídnych nádoroch (response evaluation criteria in solid tumours, RECIST), verzia 1.1. Populácia pre analýzu účinnosti bola definovaná ako pacientky, ktoré mali podľa BICR merateľné ochorenie pri zaradení do štúdie a ktorých sledovanie („follow-up“) trvalo minimálne 24 týždňov, alebo ktorých sledovanie trvalo kratšie ako 24 týždňov
a u ktorých bola liečba ukončená z dôvodu nežiaducich udalostí alebo progresie ochorenia.
V štúdii GARNET bola účinnosť hodnotená u celkovo 143 pacientok s dMMR/MSI-H EC. U týchto
143 pacientok boli východiskové charakteristiky takéto: medián veku bol 65 rokov (52 % bolo
vo veku 65 rokov alebo staršie); 77 % bolo belošského pôvodu, 3,5 % bolo ázijského pôvodu, 2,8 % bolo černošského pôvodu; a PS podľa ECOG bol 0 (39%) alebo 1 (61 %). V čase stanovenia diagnózy bolo 21 % pacientok s dMMR/MSI-H EC v štádiu IV podľa FIGO. Pri zaradení do štúdie (najaktuálnejšie FIGO štádium) bolo 67 % pacientok vo FIGO štádiu IV. Medián počtu predchádzajúcich línií liečby bol jeden: 63 % pacientok malo jednu predchádzajúcu líniu, 37 % malo dve alebo viac predchádzajúcich línií. Štyridsaťdeväť pacientok (34 %) dostávalo iba neoadjuvantnú alebo adjuvantnú liečbu pred účasťou v štúdii.
Prítomnosť dMMR/MSI-H statusu v nádore bola prospektívne stanovená pomocou lokálne vykonaných testov. Použité boli lokálne diagnostické testy (IHC, PCR alebo NGS), ktoré boli dostupné na pracoviskách zapojených do štúdie, aby sa zistilo, či sa nádorový materiál vyznačuje dMMR/MSI-H. Na väčšine pracovísk bola použitá IHC, pretože bola najčastejšie dostupným testom.
V tabuľke 6 sú uvedené údaje o účinnosti u 143 pacientok. Medián celkového trvania liečby
v týždňoch bol 34 (v rozsahu 2 až 220). Dvadsaťštyri percent pacientok, ktoré dostali akékoľvek množstvo dostarlimabu, dostávalo liečbu v trvaní > 102 týždňov (2 roky).
Tabuľka 6: Výsledky účinnosti v GARNET, týkajúce sa pacientok s dMMR/MSI-H EC
| Cieľový ukazovateľ | Výsledky (N = 143)a |
| Miera objektívnej odpovede na liečbu (objective response rate, ORR) | |
| ORR n (%) (95 % IS) | 65 (45,5)(37,1; 54,0) |
| Miera úplnej odpovede na liečbu, n (%) | 23 (16,1) |
| Miera čiastočnej odpovede na liečbu, n (%) | 42 (29,4) |
| Trvanie odpovede na liečbu (duration of response, DOR)b | |
| Medián v mesiacoch (rozmedzie) | Nebol dosiahnutý |
| Pacientky s trvaním liečby ≥ 12 mesiacov, n (%) | 52 (80,0) |
| Pacientky s trvaním liečby ≥ 24 mesiacov, n (%) | 29 (44,6) |
| Miera kontroly ochorenia (disease control rate, DCR)c | |
| DCR n (%) (95 % IS) | 86 (60,1)(51,6; 68,2) |
IS: Interval spoľahlivosti
a Údaje účinnosti s mediánom sledovania 27,6 mesiacov (v čase uzávierky údajov 1. novembra 2021).
b Pre pacientky s čiastočnou alebo úplnou odpoveďou na liečbu.
c Zahŕňa pacientky s úplnou odpoveďou, čiastočnou odpoveďou a stabilizáciou ochorenia najmenej
12 mesiacov.
Účinnosť a status PD-L1
Klinická aktivita bola pozorovaná bez ohľadu na hodnotu kombinovaného pozitívneho skóre (combined positive score, CPS) expresie PD-L1 na nádorových bunkách, stanovenej pomocou IHC. Vzťah medzi statusom PD-L1 a účinnosťou bol analyzovaný post-hoc u pacientok s dostupnými vzorkami nádorového tkaniva (N = 81) z kohorty A1 štúdie GARNET, zahrnutými do populácie pre analýzu účinnosti, s uzávierkou údajov k 1. marcu 2020. U 23 pacientok, u ktorých mala expresia
PD-L1 hodnotu CPS < 1 %, bola ORR 30,4 % (7/23, 95 % IS: 13,2; 52,9) a u 58 pacientok, u ktorých mala expresia PD-L1 hodnotu CPS ≥ 1 %, bola ORR 55,2 % (32/58, 95 % IS: 41,5; 68,3).
Staršie pacientky
Zo 108 pacientok liečených dostarlimabom v štúdii GARNET, zahrnutých v populácii pre analýzu účinnosti, bolo 50,0 % starších ako 65 rokov.
V populácii starších pacientok boli pozorované konzistentné výsledky, pričom ORR podľa BICR (95 % IS) bola 42,6 % (29,2 %, 56,8 %) u pacientok vo veku ≥ 65 rokov.
Pediatrická populácia
V štúdii fázy 1 (SCOOP) sa u 47 detí a dospievajúcich s rekurentnými alebo refraktérnymi solídnymi nádormi vrátane osteosarkómu a neuroblastómu hodnotila bezpečnosť, farmakokinetika a protinádorová aktivita JEMPERLI v kombinácii s niraparibom. Pacienti vo veku od 5 do < 18 rokov dostávali JEMPERLI 3 mg/kg alebo 7,5 mg/kg (do 500 mg) každé 3 týždne.
Štúdia bola predčasne ukončená z dôvodu pozorovaných toxicít v spojení s nedostatočnou účinnosťou. U 17 pacientov s osteosarkómom alebo neuroblastómom zahrnutých do rozšírenej časti štúdie sa nepozorovala žiadna odpoveď z hľadiska účinnosti. Bezpečnostný profil kombinácie v pediatrickej populácii nie je možné považovať za stanovený z dôvodu obmedzeného počtu pediatrických pacientov hodnotených s obmedzenou expozíciou. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.
Farmakokinetika dostarlimabu bola hodnotená v monoterapii a pri podávaní v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom.
Dostarlimab v monoterapii alebo v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom bol charakterizovaný pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy zahŕňajúcej 869 pacientok s rôznymi solídnymi nádormi vrátane 546 pacientok s EC. Pri podávaní v odporúčanej terapeutickej dávke v monoterapii (500 mg podávaných intravenózne raz za 3 týždne, celkovo 4 dávky, po ktorých nasleduje podávanie 1 000 mg raz za 6 týždňov) alebo v odporúčanej terapeutickej dávke v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom (500 mg podávaných intravenózne raz za 3 týždne, celkovo 6 dávok, po ktorých nasleduje podávanie 1 000 mg raz za 6 týždňov) vykazuje dostarlimab približne dvojnásobnú kumuláciu (cmin), čo je zhodné s terminálnym polčasom (t1/2). Expozícia dostarlimabu v monoterapii a/alebo v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom bola podobná.
Absorpcia
Dostarlimab sa podáva intravenóznou cestou, a preto odhady absorpcie nie sú aplikovateľné. Distribúcia
Priemerný distribučný objem dostarlimabu v rovnovážnom stave je približne 5,8 l
(CV % [percentuálny koeficient variácie] 14,9 %). Biotransformácia
Dostarlimab je terapeutická mAb IgG4 a predpokladá sa, že sa katabolizuje na malé peptidy, aminokyseliny a malé uhľohydráty v lyzozóme po transporte mechanizmom endocytózy fluidnej fázy alebo endocytózy sprostredkovanej receptormi. Produkty degradácie sú vylučované renálnou exkréciou alebo sú vrátené do poolu (zásoby) živín bez toho, že by mali biologické účinky.
Eliminácia
Priemerný klírens v rovnovážnom stave je 0,007 l/h (CV % 30,2 %). t1/2 v rovnovážnom stave je 23,2 dňa (CV % 20,8 %).
Odhadovaný klírens dostarlimabu bol o 7,8 % nižší, keď sa dostarlimab podával v kombinácii
s karboplatinou a paklitaxelom. Neprejavil sa žiadny významný vplyv na expozíciu dostarlimabu. Linearita/nelinearita
Expozícia (maximálna koncentrácia [cmax] aj plocha pod časovou krivkou koncentrácie [AUC0-tau] a [AUC0-inf]) bola približne úmerná dávke.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Na základe vzťahov medzi expozíciou a účinnosťou a expozíciou a bezpečnosťou nie sú žiadne klinicky významné rozdiely v účinnosti a v bezpečnosti po zdvojnásobení expozície dostarlimabu. Úplné obsadenie receptora, ktoré bolo hodnotené pomocou priamej väzby na PD-1 aj pomocou funkčnej analýzy produkcie interleukínu 2 (IL-2), bolo zachované počas celého dávkovacieho intervalu stanoveného pre odporúčanú terapeutickú dávku.
Osobitné populácie
Populačná farmakokinetická analýza údajov od pacientok a pacientov svedčí o tom, že vek (rozmedzie: 24 až 86 rokov), pohlavie alebo rasa, etnická príslušnosť alebo typ nádoru nemajú žiadny klinicky významný vplyv na klírens dostarlimabu.
Porucha funkcie obličiek
Porucha funkcie obličiek bola hodnotená na základe odhadovaného klírensu kreatinínu [CLCR ml/min] (normálna funkcia: CLCR ≥ 90 ml/min, n = 305; mierna porucha: CLCR = 60 – 89 ml/min, n = 397; stredne závažná porucha: CLCR = 30 – 59 ml/min, n = 164; závažná porucha: CLCR = 15 – 29 ml/min, n = 3 a ochorenie obličiek v konečnom štádiu (end-stage renal disease, ESRD): CLCR < 15 ml/min,
n = 1). Vplyv poruchy funkcie obličiek na klírens dostarlimabu bol hodnotený pomocou populačných farmakokinetických analýz u pacientok a pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s pacientkami a pacientmi s normálnou funkciou obličiek. K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa pacientok a pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.
Porucha funkcie pečene
Porucha funkcie pečene bola hodnotená podľa kritérií Národného onkologického inštitútu USA pre dysfunkciu pečene na základe celkového bilirubínu a AST (normálna hodnota: hladina celkového bilirubínu (total bilirubin, TB) a hladina AST ≤ horná hranica referenčného rozpätia (upper limit of normal, ULN), n = 772; mierna porucha: hladina TB > ULN až 1,5-násobok ULN alebo
hladina AST > ULN, n = 92; a stredne závažná porucha: hladina TB > 1,5- až 3-násobok ULN, akákoľvek hladina AST, n = 5). Vplyv poruchy funkcie pečene na klírens dostarlimabu bol hodnotený pomocou populačných farmakokinetických analýz u pacientok a pacientov s miernou poruchou funkcie pečene v porovnaní s pacientkami a pacientmi s normálnou funkciou pečene. Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely v klírense dostarlimabu medzi pacientkami a pacientmi s miernou poruchou funkcie pečene a pacientkami a pacientmi s normálnou funkciou pečene. K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa pacientok a pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene
a nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientok a pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. Pediatrická populácia
V štúdii fázy 1 (SCOOP) bola farmakokinetika dostarlimabu hodnotená u 44 detí a dospievajúcich s rekurentnými alebo refraktérnymi solídnymi nádormi. Štúdia bola predčasne ukončená, a preto boli získané farmakokinetické údaje obmedzené. Vo vzorkách účastníkov analyzovaných pri dávke
7,5 mg/kg (N = 28) boli expozície dostarlimabu všeobecne konzistentné s expozíciami pozorovanými u dospelých.
Farmaceutické informácie - JEMPERLI 10 ml/500 mg
citrónan trisodný, dihydrát (E331) kyselina citrónová, monohydrát (E330)
L-arginínium-chlorid chlorid sodný
polysorbát 80 (E433) voda na injekciu
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Neotvorená injekčná liekovka
5 rokov. Po riedení
Ak sa nariedený roztok nepoužije ihneď, jeho chemická a fyzikálna stabilita je preukázaná na 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C a na 6 hodín pri izbovej teplote (do 25 °C) od času prípravy/riedenia až do konca podávania.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
10 ml injekčná liekovka z číreho, bórosilikátového skla typu I, so šedou chlórbutylovou elastomérovou zátkou potiahnutou fluórpolymérom, uzatvorená vyklápacím hliníkovým viečkom, ktorá obsahuje 500 mg dostarlimabu.
Každá škatuľka obsahuje jednu injekčnú liekovku.
a iné zaobchádzanie s liekom
Príprava/riedenie
Parenterálne podávané lieky sa pred podaním majú zrakom skontrolovať, či neobsahujú tuhé častice a nemajú zmenenú farbu. JEMPERLI je mierne opalescenčný, bezfarebný až žltý roztok. Zlikvidujte injekčnú liekovku, ak v nej spozorujete viditeľné častice.
JEMPERLI je kompatibilný s i.v. vakom vyrobeným z polyvinylchloridu (PVC) s di(2-etylhexyl)-ftalátom (DEHP) alebo bez neho, etylénvinylacetátu, polyetylénu (PE), polypropylénu (PP) alebo zmesi polyolefínov (PP+PE) a injekčnou striekačkou vyrobenou z PP.
Pre 500 mg dávku odoberte 10 ml lieku JEMPERLI z injekčnej liekovky a preneste ich do intravenózneho vaku obsahujúceho injekčný roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) alebo injekčný roztok glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %). Konečná koncentrácia nariedeného roztoku má byť medzi 2 mg/ml a 10 mg/ml. Celkový objem infúzneho roztoku nesmie presiahnuť
250 ml. Môže si to vyžadovať odobratie objemu rozpúšťadla z intravenózneho vaku pred pridaním objemu lieku JEMPERLI do i.v. vaku.
- Napríklad, ak pripravujete dávku 500 mg v 250 ml intravenóznom vaku s rozpúšťadlom, na dosiahnutie koncentrácie 2 mg/ml bude potrebné odobrať 10 ml rozpúšťadla z 250 ml
intravenózneho vaku. Potom sa z injekčnej liekovky odoberie 10 ml lieku JEMPERLI a prenesie sa do intravenózneho vaku.
Pre 1 000 mg dávku odoberte 10 ml lieku JEMPERLI z každej z dvoch injekčných liekoviek (odoberte celkovo 20 ml) a preneste ich do intravenózneho vaku obsahujúceho injekčný roztok chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) alebo injekčný roztok glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %).
Konečná koncentrácia nariedeného roztoku má byť medzi 4 mg/ml a 10 mg/ml. Celkový objem infúzneho roztoku nesmie presiahnuť 250 ml. Môže si to vyžadovať odobratie objemu rozpúšťadla z i.v. vaku pred pridaním objemu lieku JEMPERLI do intravenózneho vaku.
- Napríklad, ak pripravujete dávku 1 000 mg v 250 ml intravenóznom vaku s rozpúšťadlom, na dosiahnutie koncentrácie 4 mg/ml bude potrebné odobrať 20 ml rozpúšťadla z 250 ml intravenózneho vaku. Potom sa z každej z dvoch injekčných liekoviek odoberie 10 ml lieku JEMPERLI, celkovo 20 ml, a prenesie sa do intravenózneho vaku.
Premiešajte nariedený roztok jemným prevrátením vaku. S infúznym vakom netraste. Zlikvidujte všetok nepoužitý roztok, ktorý zostane v injekčnej liekovke.
Uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnej škatuľke až do času prípravy, aby ste liek chránili pred svetlom. Pripravená dávka sa môžu uchovávať jedným z nasledovných spôsobov:
-
Pri izbovej teplote do 25 °C najviac 6 hodín od času riedenia až do konca podávania infúzie.
-
V chladničke pri teplote 2 °C až 8 °C najviac 24 hodín od času riedenia až do konca podávania infúzie. Ak sa nariedený roztok uchováva v chladničke, pred podaním ho nechajte dosiahnuť izbovú teplotu.
Podávanie
JEMPERLI má podávať zdravotnícky pracovník intravenóznou infúziou pomocou intravenóznej infúznej pumpy počas 30 minút. Hadičky majú byť vyrobené z PVC, silikónu vytvrdeného platinou alebo PP; súčiastky majú byť vyrobené z PVC alebo polykarbonátu a ihly majú byť vyrobené
z nehrdzavejúcej ocele. Počas podávania lieku JEMPERLI sa musí použiť 0,2 alebo 0,22 mikrometrový in-line polyétersulfónový (PES) filter.
JEMPERLI sa nesmie podávať formou intravenóznej pretlakovej infúzie (tzv. i v. push) ani intravenóznej bolusovej injekcie.
Nepodávajte súbežne iné lieky rovnakou infúznou hadičkou.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.