Remodulin 1 mg/ ml Infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Remodulin 20 ml/20 mg
Liečba idiopatickej a dedičnej pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) na zlepšenie námahovej tolerancie a symptómov ochorenia u pacientov klasifikovaných podľa New York Heart Association (NYHA) ako funkčná trieda III.
Remodulin sa podáva plynulou subkutánnou alebo intravenóznou infúziou. Vzhľadom na riziko súvisiace s chronickým zavedením centrálneho venózneho katétra vrátane závažných infekcií krvného obehu, je subkutánna infúzia (nezriedený roztok) preferovaným spôsobom podania a plynulá intravenózna infúzia sa má ponechať pre pacientov stabilizovaných na subkutánnej infúzii treprostinilu, a pre tých, ktorí prestanú tolerovať subkutánny spôsob podania, a u ktorých sa tieto riziká považujú za akceptovateľné.
Liečbu majú začať a kontrolovať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou pľúcnej hypertenzie.
Dospelí
Začiatok liečby u pacientov po prvýkrát na prostacyklínovej terapii:
Liečba sa má začať pod starostlivým lekárskym dohľadom v liečebnom zariadení schopnom poskytnúť intenzívnu starostlivosť.
Odporúčaná začiatočná rýchlosť infúzie je 1,25 ng/kg/min. Ak sa táto začiatočná dávka zle znáša, rýchlosť infúzie sa má znížiť na 0,625 ng/kg/min.
Úpravy dávkovania:
Rýchlosť infúzie sa má zvyšovať pod lekárskym dohľadom o prídavok 1,25 ng/kg/min týždenne počas prvých štyroch týždňov liečby a potom o 2,5 ng/kg/min týždenne.
Dávka sa má upraviť na individuálnom základe a pod lekárskym dohľadom, aby sa dosiahla udržiavacia dávka, pri ktorej sa príznaky zlepšia a ktorú pacient znáša.
Účinnosť v najdôležitejších 12 týždňových štúdiách sa udržala, len ak sa dávka zvyšovala priemerne 3-4-krát za mesiac. Cieľom chronických úprav dávkovania je určiť dávku, pri ktorej sa zlepšia príznaky PAH s minimalizáciou nadmerných farmakologických účinkov Remodulinu.
Nežiaduce účinky, ako je sčervenenie, bolesť hlavy, hypotenzia, nevoľnosť, vracanie a hnačka, spravidla závisia od podanej dávky treprostinilu. Pri pokračovaní liečby môžu vymiznúť, ale ak pretrvávajú alebo sa stanú pre pacienta neznesiteľné, rýchlosť infúzie sa má znížiť, aby sa oslabila ich intenzita.
Počas neskorších fáz klinických štúdií sa po 12 mesiacoch dosiahli priemerné dávky 26 ng/kg/min, po 24 mesiacoch boli 36 ng/kg/min a po 48 mesiacoch boli 42 ng/kg/min.
U pacientov s obezitou (nadváha ≥ 30 % vyššia ako ideálna telesná hmotnosť) má začiatočná dávka
a následné zvyšovanie dávok vychádzať z ideálnej telesnej hmotnosti.
Prudké prerušenie alebo náhle značné zníženie dávok Remodulinu môže spôsobiť návrat pľúcnej arteriálnej hypertenzie. Odporúča sa preto, aby sa predišlo prerušeniu liečby Remodulinom, a aby sa infúzia začala opäť čo najskôr po prudkom náhodnom znížení dávky alebo prerušení. Optimálnu stratégiu opakovaného zavedenia infúzií Remodulinu má určiť kvalifikovaný zdravotný personál od prípadu k prípadu. Vo väčšine prípadov možno po niekoľko hodinovom prerušení infúziu Remodulinu opäť začať s použitím rovnakej dávkovacej rýchlosti; dlhodobejšie prerušenia si môžu vyžadovať re-titráciu dávky Remodulinu.
Staršie osoby
Klinické štúdie s Remodulinom nezahrňovali dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a starších na zistenie, či odpovedajú ináč ako mladší pacienti. V populácii s farmakokinetickou (FK) analýzou sa znížil plazmatický klírens treprostinilu o 20 %. Výber dávky u starších pacientov má byť spravidla opatrný, odrážajúci častejší výskyt zníženej funkcie pečene, obličiek alebo srdca a sprievodného ochorenia alebo inú liečbu.
Deti a dospievajúci
U pacientov mladších ako 18 rokov je len málo údajov. Dostupné klinické štúdie nezistili, či možno účinnosť a bezpečnosť odporučenej dávkovacej schémy pre dospelých extrapolovať na deti a dospievajúcich.
Rizikové populácie
Porucha funkcie pečene
Expozícia treprostinilu v plazme (plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie verzus čas; AUC) sa zvýšila o 260 % až 510 % pri miernej až stredne závažnej poruche funkcie pečene, Child-Pughove triedy A a B v uvedenom poradí. Plazmatický klírens treprostinilu sa znížil až do 80 % u jedincov
s existujúcou miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Opatrnosť sa preto odporúča pri liečbe pacientov s poruchou funkcie pečene kvôli riziku zvýšenej systémovej expozície, ktorá môže znížiť tolerabilitu a viesť k zvýšeniu nežiaducich účinkov závislých od dávky.
Začiatočná dávka Remodulinu sa má znížiť na 0,625 ng/kg/min a zvyšovanie prírastku dávky sa má vykonať opatrne.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Treprostinil sa nedá odstrániť
dialýzou (pozri Farmakokinetické vlastnosti (5.2)).
Spôsob prestavenia na liečbu intravenóznym epoprostenolom
Ak je potrebný prestavenie na intravenózny epoprostenol, fáza prechodu sa má vykonať pod prísnym lekárskym dohľadom. Ako návod možno uviesť vhodnú nasledovnú navrhovanú schému prestavenia liečby. Infúzia treprostinilu sa má najprv pomaly znižovať o 2,5 ng/kg/min. Minimálne 1 hodinu po novej dávke treprostinilu možno začať liečbu epoprostenolom s maximálnou dávkou 2 ng/kg/min.
Dávka treprostinilu sa má potom znižovať v následných intervaloch trvajúcich minimálne 2 hodiny, a súbežne postupne zvyšovať dávku epoprostenolu po zachovaní začiatočnej dávky v priebehu najmenej jednej hodiny.
Spôsob podávania
Podanie plynulou subkutánnou infúziou
Remodulin sa podáva plynulou subkutánnou infúziou pomocou podkožného katétra s použitím
ambulantnej infúznej pumpy.
Aby sa predišlo potenciálnemu prerušeniu prísunu lieku, pacient musí mať prístup k záložnej infúznej pumpe a súprave na podkožnú infúziu pre prípad, že by došlo k náhodnej poruche súpravy na podávanie.
Ambulantná, infúzna pumpa použitá na podávanie nezriedeného Remodulinu subkutánne má byť:
-
malá a ľahká,
-
schopná upravovať rýchlosť infúzie s prírastkami približne o 0,002 ml/hod.,
-
vybavená zariadením signalizujúcim prerušenie dodávky lieku, vybitie batérie a poplach pri chybe v programe a zlyhaní motora,
-
presná v rozmedzí +/- 6 % naprogramovanej rýchlosti podávania,
-
poháňaná pretlakom (nepretržitým alebo pulzačným).
Rezervoár musí byť vyrobený z polyvinylchloridu, polypropylénu alebo zo skla.
Pacienti musia byť dôkladne zaškolení na používanie a programovanie pumpy a v pripojení, ako i v údržbe infúznej súpravy.
Preplachovanie infúznej hadičky v čase napojenia na pacienta môže vyvolať náhodné predávkovanie.
Rýchlosti infúzie (v ml/hod) sa vypočítajú podľa nasledovného vzorca:
(ml/hod) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0,00006/koncentrácia Remodulinu (mg/ml)]
D = predpísaná dávka vyjadrená v ng/kg/min
W = telesná hmotnosť pacienta vyjadrená v kg
Remodulin existuje v koncentráciách 1; 2,5; 5 a 10 mg/ml.
Pri subkutánnej infúzii sa Remodulin podáva bez ďalšieho riedenia vypočítanou Rýchlosťou subkutánnej infúzie (ml/hod), ktorá je odvodená od pacientovej Dávky (ng/kg/min), Hmotnosti (kg) a použitej sily injekčnej liekovky (mg/ml) Remodulinu. Počas podávania sa môže podať jeden rezervoár (injekčná striekačka) neriedeného Remodulinu až do 14 dní pri 37 °C. Rýchlosť subkutánnej infúzie sa vypočíta pomocou nasledujúceho vzorca:
Rýchlosť Dávkax Hmotnosť
x 0,00006* subkutánnej infúzie (ml/hod)= (ng/kg/min) (kg)
Sila injekčnej liekovky Remodulinu(mg/ml)
*Konverzný faktor 0,00006 = 60 min/hodinu x 0,000001 mg/ng
Príklady výpočtov pre Subkutánne infúzie:
Príklad 1:Pre osobu s hmotnosťou 60 kg s odporúčanou úvodnou dávkou 1,25 ng/kg/min sa pri použití sily
injekčnej liekovky Remodulinu 1 mg/ml bude rýchlosť infúzie počítať nasledovne:
Rýchlosťsubkutánnej = 1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,005
infúzie(ml/hod)
1 mg/mlml/hod
Príklad 2:Pre osobu s hmotnosťou 65 kg s dávkou 40 ng/kg/min sa pri použití sily injekčnej liekovky
Remodulinu 5 mg/ml bude rýchlosť infúzie počítať nasledovne:
Rýchlosť subkutánnej infúzie (ml/hod)40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006
= 5 mg/ml = 0,031ml/hod
Tabuľka 1 poskytuje návod na rýchlosť podávania subkutánnej infúzie Remodulinu 1 mg/ml u pacientov s rôznymi telesnými hmotnosťami zodpovedajúcimi dávkam až do 42,5 ng/kg/min.
Tabuľka 1 Nastavenie rýchlosti infúzie subkutánnej pumpy (ml/hod.) pre Remodulin s koncentráciou treprostinilu 1 mg/ml Hmotnosť pacienta (v kg)| Dávka (ng/kg/min) | 25 | 30 | 35 | 40 | 45 | 50 | 55 | 60 | 65 | 70 | 75 | 80 | 85 | 90 | 95 | 100 |
| 1,25 | 0,002 | 0,002 | 0,003 | 0,003 | 0,003 | 0,004 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,006 | 0,006 | 0,007 | 0,007 | 0,008 |
| 2,5 | 0,004 | 0,005 | 0,005 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,011 | 0,012 | 0,013 | 0,014 | 0,014 | 0,015 |
| 3,75 | 0,006 | 0,007 | 0,008 | 0,009 | 0,010 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,016 | 0,017 | 0,018 | 0,019 | 0,020 | 0,021 | 0,023 |
| 5 | 0,008 | 0,009 | 0,011 | 0,012 | 0,014 | 0,015 | 0,017 | 0,018 | 0,020 | 0,021 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,027 | 0,029 | 0,030 |
| 6,25 | 0,009 | 0,011 | 0,013 | 0,015 | 0,017 | 0,019 | 0,021 | 0,023 | 0,024 | 0,026 | 0,028 | 0,030 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 |
| 7,5 | 0,011 | 0,014 | 0,016 | 0,018 | 0,020 | 0,023 | 0,025 | 0,027 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,036 | 0,038 | 0,041 | 0,043 | 0,045 |
| 8,75 | 0,013 | 0,016 | 0,018 | 0,021 | 0,024 | 0,026 | 0,029 | 0,032 | 0,034 | 0,037 | 0,039 | 0,042 | 0,045 | 0,047 | 0,050 | 0,053 |
| 10 | 0,015 | 0,018 | 0,021 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,033 | 0,036 | 0,039 | 0,042 | 0,045 | 0,048 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | 0,060 |
| 11,25 | 0,017 | 0,020 | 0,024 | 0,027 | 0,030 | 0,034 | 0,037 | 0,041 | 0,044 | 0,047 | 0,051 | 0,054 | 0,057 | 0,061 | 0,064 | 0,068 |
| 12,5 | 0,019 | 0,023 | 0,026 | 0,030 | 0,034 | 0,038 | 0,041 | 0,045 | 0,049 | 0,053 | 0,056 | 0,060 | 0,064 | 0,068 | 0,071 | 0,075 |
| 13,75 | 0,021 | 0,025 | 0,029 | 0,033 | 0,037 | 0,041 | 0,045 | 0,050 | 0,054 | 0,058 | 0,062 | 0,066 | 0,070 | 0,074 | 0,078 | 0,083 |
| 15 | 0,023 | 0,027 | 0,032 | 0,036 | 0,041 | 0,045 | 0,050 | 0,054 | 0,059 | 0,063 | 0,068 | 0,072 | 0,077 | 0,081 | 0,086 | 0,090 |
| 16,25 | 0,024 | 0,029 | 0,034 | 0,039 | 0,044 | 0,049 | 0,054 | 0,059 | 0,063 | 0,068 | 0,073 | 0,078 | 0,083 | 0,088 | 0,093 | 0,098 |
| 17,5 | 0,026 | 0,032 | 0,037 | 0,042 | 0,047 | 0,053 | 0,058 | 0,063 | 0,068 | 0,074 | 0,079 | 0,084 | 0,089 | 0,095 | 0,100 | 0,105 |
| 18,75 | 0,028 | 0,034 | 0,039 | 0,045 | 0,051 | 0,056 | 0,062 | 0,068 | 0,073 | 0,079 | 0,084 | 0,090 | 0,096 | 0,101 | 0,107 | 0,113 |
| 20 | 0,030 | 0,036 | 0,042 | 0,048 | 0,054 | 0,060 | 0,066 | 0,072 | 0,078 | 0,084 | 0,090 | 0,096 | 0,102 | 0,108 | 0,114 | 0,120 |
| 21,25 | 0,032 | 0,038 | 0,045 | 0,051 | 0,057 | 0,064 | 0,070 | 0,077 | 0,083 | 0,089 | 0,096 | 0,102 | 0,108 | 0,115 | 0,121 | 0,128 |
| 22,5 | 0,034 | 0,041 | 0,047 | 0,054 | 0,061 | 0,068 | 0,074 | 0,081 | 0,088 | 0,095 | 0,101 | 0,108 | 0,115 | 0,122 | 0,128 | 0,135 |
| 23,75 | 0,036 | 0,043 | 0,050 | 0,057 | 0,064 | 0,071 | 0,078 | 0,086 | 0,093 | 0,100 | 0,107 | 0,114 | 0,121 | 0,128 | 0,135 | 0,143 |
| 25 | 0,038 | 0,045 | 0,053 | 0,060 | 0,068 | 0,075 | 0,083 | 0,090 | 0,098 | 0,105 | 0,113 | 0,120 | 0,128 | 0,135 | 0,143 | 0,150 |
| 27,5 | 0,041 | 0,050 | 0,058 | 0,066 | 0,074 | 0,083 | 0,091 | 0,099 | 0,107 | 0,116 | 0,124 | 0,132 | 0,140 | 0,149 | 0,157 | 0,165 |
| 30 | 0,045 | 0,054 | 0,063 | 0,072 | 0,081 | 0,090 | 0,099 | 0,108 | 0,117 | 0,126 | 0,135 | 0,144 | 0,153 | 0,162 | 0,171 | 0,180 |
| 32,5 | 0,049 | 0,059 | 0,068 | 0,078 | 0,088 | 0,098 | 0,107 | 0,117 | 0,127 | 0,137 | 0,146 | 0,156 | 0,166 | 0,176 | 0,185 | 0,195 |
| 35 | 0,053 | 0,063 | 0,074 | 0,084 | 0,095 | 0,105 | 0,116 | 0,126 | 0,137 | 0,147 | 0,158 | 0,168 | 0,179 | 0,189 | 0,200 | 0,210 |
| 37,5 | 0,056 | 0,068 | 0,079 | 0,090 | 0,101 | 0,113 | 0,124 | 0,135 | 0,147 | 0,158 | 0,169 | 0,180 | 0,191 | 0,203 | 0,214 | 0,225 |
| 40 | 0,060 | 0,072 | 0,084 | 0,096 | 0,108 | 0,120 | 0,132 | 0,144 | 0,156 | 0,168 | 0,180 | 0,192 | 0,204 | 0,216 | 0,228 | 0,240 |
| 42,5 | 0,064 | 0,077 | 0,089 | 0,102 | 0,115 | 0,128 | 0,140 | 0,153 | 0,166 | 0,179 | 0,191 | 0,204 | 0,217 | 0,230 | 0,242 | 0,255 |
Podávanie plynulou intravenóznou infúziou s použitím externej, ambulantnej pumpy
Remodulin sa podáva plynulou intravenóznou infúziou pomocou centrálneho venózneho katétra
s použitím externej, ambulantnej infúznej pumpy. Môže sa tiež dočasne podať pomocou periférnej venóznej kanyly, umiestnenej najlepšie do veľkej žily. Použitie periférnej infúzie dlhšie než niekoľko hodín sa môže spájať so zvýšeným rizikom tromboflebitídy (pozri časť 4.8).
Aby sa predišlo potenciálnemu prerušeniu prísunu lieku, pacient musí mať prístup k záložnej infúznej
pumpe a infúznej súprave pre prípad, že by došlo k náhodnej poruche súpravy na podávanie.
Externá, ambulantná, infúzna pumpa použitá na intravenózne podávanie zriedeného Remodulinu má
byť vo všeobecnosti:
-
malá a ľahká,
-
schopná upravovať rýchlosť infúzie s prírastkami približne o 0,05 ml/hod. Typické prietoky by mali byť medzi 0,4 a 2 ml za hodinu.
-
vybavená zariadením signalizujúcim prerušenie/zastavenie dodávky lieku, vybitie batérie a poplach pri chybe v programe a zlyhaní motora
-
presná v rozmedzí +/- 6 % hodinovej dávky alebo lepšia
-
poháňaná pozitívnym pretlakom. Rezervoár má byť vyrobený z polyvinylchloridu, polypropylénu alebo zo skla.
Pri použití vhodnej externej, ambulantnej, infúznej pumpy a rezervoára sa majú najprv vybrať vopred určené rýchlosti intravenóznej infúzie, ktoré umožnia dosiahnuť požadovaný čas infúzie. Maximálne dĺžka používania zriedeného Remodulinu nesmie byť dlhšia než 24 hodín (pozri časť 6.3).
Typické intravenózne infúzne systémové rezervoáre majú objemy 20, 50 a 100 ml. Po určení požadovanej rýchlosti intravenóznej infúzie (ml/h) a dávky pre pacienta (nk/kg/min) a hmotnosti (kg), sa koncentrácia zriedeného intravenózneho Remodulinu (mg/ml) vypočíta pomocou nasledovnej rovnice:
Krok 1
Koncentrácia zriedeného intravenózneho = Remodulinu(mg/ml)
Dávka x Hmotnosť (kg) x(ng/kg/min)
Rýchlosť intravenóznej infúzie(ml/h)
0,00006Množstvo Remodulinu potrebné na prípravu požadovanej koncentrácie zriedeného intravenózneho
Remodulinu na danú veľkosť rezervoára možno vypočítať pomocou nasledujúcej rovnice:
Krok 2
Množstvo Remodulinu (ml) Koncentrácia zriedeného intravenózneho x = Remodulinu(mg/ml)
Celkový objem zriedeného roztoku Remodulinu v rezervoári(ml)
Sila Remodulinu v injekčnej liekovke (mg/ml)Vypočítané množstvo Remodulinu sa potom pridá do rezervoáru spolu s dostatočným objemom zrieďovadla (sterilná voda na injekcie alebo 0,9 %-ný injekčný roztok chloridu sodného), aby sa dosiahol požadovaný celkový objem v rezervoári.
Príklady výpočtu pre intravenózne infúzie:
Príklad 3:Pre osobu s hmotnosťou 60 kg s dávkou 5 ng/kg/min s predurčenou rýchlosťou intravenóznej infúzie 1 ml/hod a rezervoárom 50 ml, sa koncentrácia zriedeného intravenózneho roztoku Remodulinu vypočíta nasledovne:
Krok 1
Koncentrácia zriedeného 5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,018mg/ml intravenózneh = o Remodulinu(mg/ml)
1 ml/h(18 000 ng/ml)
Množstvo Remodulinu (s použitím sily injekčnej liekovky 1 mg/ml) potrebné na celkovú koncentráciu
zriedeného Remodulinu 0,018 mg/ml a celkový objem 50 ml sa vypočíta nasledovne:
Krok 2
Množstvo Remodulinu(ml)
= 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml
1 mg/ml
Koncentrácia zriedeného intravenózneho Remodulinu pre osobu v príklade 3 sa teda pripraví pridaním 0,9 ml Remodulinu s koncentráciou 1 mg/ml do vhodného rezervoára spolu s dostatočným objemom zrieďovadla, aby sa v rezervoári dosiahol celkový objem 50 ml. Prietoková rýchlosť pumpy bude
v tomto príklade nastavená na 1 ml/hod.
Príklad 4:Pre osobu s hmotnosťou 75 kg s dávkou 30 ng/kg/min s vopred určenou rýchlosťou intravenóznej infúzie 2 ml/hod a rezervoárom 100 ml, sa koncentrácia zriedeného intravenózneho roztoku Remodulinu vypočíta nasledovne:
Krok 1
Koncentrácia zriedeného 30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675mg/ml intravenózneh = o Remodulinu(mg/ml)
2 ml/h(67 500 ng/ml)
Množstvo Remodulinu (s použitím sily injekčnej liekovky 2,5 mg/ml) potrebné na celkovú koncentráciu zriedeného Remodulinu 0,0675 mg/ml a celkový objem 100 ml sa vypočíta nasledovne: Krok 2
Množstvo Remodulinu (ml)= 0,0675 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml
2,5 mg/ml
Koncentrácia zriedeného intravenózneho Remodulinu pre osobu v príklade 4 sa teda pripraví pridaním 2,7 ml Remodulinu s koncentráciou 2,5 mg/ml do vhodného rezervoára spolu s dostatočným objemom zrieďovadla, aby sa v rezervoári dosiahol celkový objem 100 ml. Prietoková rýchlosť pumpy bude
v tomto príklade nastavená na 2 ml/hod.
Tabuľka 2 poskytuje návod na objem (ml) Remodulinu pre Remodulin 1 mg/ml, ktorý sa má zriediť
v 20 ml, 50 ml alebo 100 ml rezervoároch (infúzne rýchlosti 0,4; 1 alebo 2 ml/hod) u pacientov s rôznymi telesnými hmotnosťami zodpovedajúcimi dávkam až do 42,5 ng/kg/min.
Tabuľka 2| Objem (ml) Remodulinu 1,0 mg/ml, ktorý sa má zriediť v sadách alebo injekčných striekačkách20 ml (rýchlosť infúzie 0,4 ml/hod), 50 ml (rýchlosť infúzie 1 ml/hod), 100 ml sada (rýchlosť infúzie 2 ml/hod) | ||||||||||||||||
| Dávka (ng/kg/ min) | Hmotnosť pacienta (kg) | |||||||||||||||
| 25 | 30 | 35 | 40 | 45 | 50 | 55 | 60 | 65 | 70 | 75 | 80 | 85 | 90 | 95 | 100 | |
| 1,25 | 0,094 | 0,113 | 0,131 | 0,150 | 0,169 | 0,188 | 0,206 | 0,225 | 0,244 | 0,263 | 0,281 | 0,300 | 0,319 | 0,338 | 0,356 | 0,375 |
| 2,5 | 0,188 | 0,225 | 0,263 | 0,300 | 0,338 | 0,375 | 0,413 | 0,450 | 0,488 | 0,525 | 0,563 | 0,600 | 0,638 | 0,675 | 0,713 | 0,750 |
| 3,75 | 0,281 | 0,338 | 0,394 | 0,450 | 0,506 | 0,563 | 0,619 | 0,675 | 0,731 | 0,788 | 0,844 | 0,900 | 0,956 | 1,013 | 1,069 | 1,125 |
| 5 | 0,375 | 0,450 | 0,525 | 0,600 | 0,675 | 0,750 | 0,825 | 0,900 | 0,975 | 1,050 | 1,125 | 1,200 | 1,275 | 1,350 | 1,425 | 1,500 |
| 6,25 | 0,469 | 0,563 | 0,656 | 0,750 | 0,844 | 0,938 | 1,031 | 1,125 | 1,219 | 1,313 | 1,406 | 1,500 | 1,594 | 1,688 | 1,781 | 1,875 |
| 7,5 | 0,563 | 0,675 | 0,788 | 0,900 | 1,013 | 1,125 | 1,238 | 1,350 | 1,463 | 1,575 | 1,688 | 1,800 | 1,913 | 2,025 | 2,138 | 2,250 |
| 8,75 | 0,656 | 0,788 | 0,919 | 1,050 | 1,181 | 1,313 | 1,444 | 1,575 | 1,706 | 1,838 | 1,969 | 2,100 | 2,231 | 2,363 | 2,494 | 2,625 |
| 10 | 0,750 | 0,900 | 1,050 | 1,200 | 1,350 | 1,500 | 1,650 | 1,800 | 1,950 | 2,100 | 2,250 | 2,400 | 2,550 | 2,700 | 2,850 | 3,000 |
| 11,25 | 0,844 | 1,013 | 1,181 | 1,350 | 1,519 | 1,688 | 1,856 | 2,025 | 2,194 | 2,363 | 2,531 | 2,700 | 2,869 | 3,038 | 3,206 | 3,375 |
| 12,5 | 0,938 | 1,125 | 1,313 | 1,500 | 1,688 | 1,875 | 2,063 | 2,250 | 2,438 | 2,625 | 2,813 | 3,000 | 3,188 | 3,375 | 3,563 | 3,750 |
| 13,75 | 1,031 | 1,238 | 1,444 | 1,650 | 1,856 | 2,063 | 2,269 | 2,475 | 2,681 | 2,888 | 3,094 | 3,300 | 3,506 | 3,713 | 3,919 | 4,125 |
| 15 | 1,125 | 1,350 | 1,575 | 1,800 | 2,025 | 2,250 | 2,475 | 2,700 | 2,925 | 3,150 | 3,375 | 3,600 | 3,825 | 4,050 | 4,275 | 4,500 |
| 16,25 | 1,219 | 1,463 | 1,706 | 1,950 | 2,194 | 2,438 | 2,681 | 2,925 | 3,169 | 3,413 | 3,656 | 3,900 | 4,144 | 4,388 | 4,631 | 4,875 |
| 17,5 | 1,313 | 1,575 | 1,838 | 2,100 | 2,363 | 2,625 | 2,888 | 3,150 | 3,413 | 3,675 | 3,938 | 4,200 | 4,463 | 4,725 | 4,988 | 5,250 |
| 18,75 | 1,406 | 1,688 | 1,969 | 2,250 | 2,531 | 2,813 | 3,094 | 3,375 | 3,656 | 3,938 | 4,219 | 4,500 | 4,781 | 5,063 | 5,344 | 5,625 |
| 20 | 1,500 | 1,800 | 2,100 | 2,400 | 2,700 | 3,000 | 3,300 | 3,600 | 3,900 | 4,200 | 4,500 | 4,800 | 5,100 | 5,400 | 5,700 | 6,000 |
| 21,25 | 1,594 | 1,913 | 2,231 | 2,550 | 2,869 | 3,188 | 3,506 | 3,825 | 4,144 | 4,463 | 4,781 | 5,100 | 5,419 | 5,738 | 6,056 | 6,375 |
| 22,5 | 1,688 | 2,025 | 2,363 | 2,700 | 3,038 | 3,375 | 3,713 | 4,050 | 4,388 | 4,725 | 5,063 | 5,400 | 5,738 | 6,075 | 6,413 | 6,750 |
| 23,75 | 1,781 | 2,138 | 2,494 | 2,850 | 3,206 | 3,563 | 3,919 | 4,275 | 4,631 | 4,988 | 5,344 | 5,700 | 6,056 | 6,413 | 6,769 | 7,125 |
| 25 | 1,875 | 2,250 | 2,625 | 3,000 | 3,375 | 3,750 | 4,125 | 4,500 | 4,875 | 5,250 | 5,625 | 6,000 | 6,375 | 6,750 | 7,125 | 7,500 |
| 27,5 | 2,063 | 2,475 | 2,888 | 3,300 | 3,713 | 4,125 | 4,538 | 4,950 | 5,363 | 5,775 | 6,188 | 6,600 | 7,013 | 7,425 | 7,838 | 8,250 |
| 30 | 2,250 | 2,700 | 3,150 | 3,600 | 4,050 | 4,500 | 4,950 | 5,400 | 5,850 | 6,300 | 6,750 | 7,200 | 7,650 | 8,100 | 8,550 | 9,000 |
| 32,5 | 2,438 | 2,925 | 3,413 | 3,900 | 4,388 | 4,875 | 5,363 | 5,850 | 6,338 | 6,825 | 7,313 | 7,800 | 8,288 | 8,775 | 9,263 | 9,750 |
| 35 | 2,625 | 3,150 | 3,675 | 4,200 | 4,725 | 5,250 | 5,775 | 6,300 | 6,825 | 7,350 | 7,875 | 8,400 | 8,925 | 9,450 | 9,975 | 10,500 |
| 37,5 | 2,813 | 3,375 | 3,938 | 4,500 | 5,063 | 5,625 | 6,188 | 6,750 | 7,313 | 7,875 | 8,438 | 9,000 | 9,563 | 10,125 | 10,688 | 11,250 |
| 40 | 3,000 | 3,600 | 4,200 | 4,800 | 5,400 | 6,000 | 6,600 | 7,200 | 7,800 | 8,400 | 9,000 | 9,600 | 10,200 | 10,800 | 11,400 | 12,000 |
| 42,5 | 3,188 | 3,825 | 4,463 | 5,100 | 5,738 | 6,375 | 7,013 | 7,650 | 8,288 | 8,925 | 9,563 | 10,200 | 10,838 | 11,475 | 12,113 | 12,750 |
Zdravotný tím zodpovedný za liečbu musí zabezpečiť, aby bol pacient plne poučený a vedel kompetentne používať zvolenú zdravotnícku pomôcku. Obdobie poskytovania osobných inštrukcií a dohľadu má pokračovať kým sa pacient považuje za spôsobilého na výmenu infúzií, zmenu prietokových rýchlostí / dávok podľa pokynov a je schopný zvládnuť bežné problémy s pomôckou. Pacient musí byť poučený o vhodnej aseptickej technike pri príprave infúzneho rezervoára
Remodulinu a preplachovania rozvodových infúznych hadičiek a spojení. Pacient má mať k dispozícii písomné pokyny buď od výrobcu pumpy, alebo špeciálne pripravené rady predpisujúceho lekára. Tieto majú zahrňovať požadované normálne úkony podania lieku, rady ako zaobchádzať s upchatím a inými problémami pumpy, ako aj podrobnosti o tom, koho kontaktovať v prípade neodkladného zásahu.
Minimalizácia rizika infekcií krvného obehu súvisiacich s katétrom pri použití externej, ambulantnej pumpyOsobitná pozornosť sa musí venovať nasledovným pokynom, aby sa minimalizovalo riziko infekcií krvného obehu súvisiacich s katétrom u pacientov, ktorí dostávajú Remodulin cestou intravenóznej infúzie s použitím externej, ambulantnej pumpy (pozri časť 4.4). Tieto pokyny sú v súlade s terajšími smernicami správnej praxe v prevencii rizika infekcií krvného obehu súvisiacich s katétrom
a zahŕňajú:
Všeobecné princípy
-
Použitie manžetového a tunelového centrálneho venózneho katétra (central venous catheter, CVC) s minimálnym počtom portov.
-
Zavedenie CVC s použitím sterilných bariérových techník.
-
Použitie vhodnej hygieny rúk a aseptických techník pri zavedení, náhrade, prístupe, oprave
katétra, alebo keď sa miesto zavedenia katétra vyšetruje a/alebo obväzuje.
-
Na prekrytie miesta zavedenia katétra sa má použiť sterilná gáza (vymieňa sa každé dva dni)
alebo sterilný priehľadný polo-priepustný obväz (vymieňa sa každých sedem dní).
-
Preväz sa má vymeniť, zakaždým keď zvlhne, uvoľní sa, alebo sa zašpiní alebo po vyšetrení
miesta.
-
Lokálne antibiotické masti alebo krémy sa nemajú používať, keďže môžu podporiť
kvasinkové infekcie a baktérie s antimikrobiálnou rezistenciou.
Dĺžka používania zriedeného roztoku Remodulinu
-
Maximálna dĺžka používania zriedeného lieku nesmie byť dlhšia ako 24 hodín.
Použite 0,2 mikrónového filtra vo vedení
-
0,2 mikrónový filter musí byť umiestnený medzi infúzne hadičky a hrdlo katétra a musí sa
vymeniť každých 24 hodín v čase výmeny infúzneho rezervoáru.
Dve ďalšie odporúčania, ktoré sú potenciálne dôležité na prevenciu infekcií krvného obehu spôsobených gram-negatívnymi baktériami pochádzajúcimi z vody, sa vzťahujú na zaobchádzanie s hrdlom katétra. Zahŕňajú:
Použitie systému uzatvoreného hrdla s deliacou prepážkou
-
Použitie systému uzatvoreného hrdla (uprednostňuje sa deliaca prepážka pred zariadením s mechanickým ventilom) zabezpečí, že bude lumen katétra uzatvorený vždy pri odpojení infúzneho systému. Takto sa zabráni riziku expozície mikrobiálnej kontaminácii.
-
Systém uzatvoreného hrdla s deliacou prepážkou sa má vymeniť každých 7 dní.
Infúzny systém s medzikonektormi s uzáverom luer
Riziko kontaminácie gramnegatívnymi organizmami prenášanými vodou sa pravdepodobne zvyšuje, ak je medzikonektor s uzáverom luer vlhký počas výmeny infúznej hadičky alebo uzatvoreného hrdla. Preto:
-
Infúzny systém v mieste pripojenia k hrdlu katétra by nemal v roztoku plávať, ani byť doň
ponorený.
-
V čase výmeny zariadenia s uzatvoreným hrdlom nesmie byť v závitoch medzikonektoru uzáveru luer viditeľná žiadna voda.
-
Infúzna hadička sa má od uzatvoreného hrdla odpojovať len raz za 24 hodín v čase výmeny.
Remodulin sa môže podávať plynulou intravenóznou infúziou pomocou centrálneho venózneho katétra s použitím chirurgicky zavedenej, plne internej implantovateľnej infúznej pumpy, určenej na intravenózne podanie Remodulinu, vybavenej alarmom (integrovaná oklúzia a indikátor slabej batérie) a vnútorným filtrom 0,22 µm na obmedzenie rizika infekcie krvného obehu. K dispozícii sú implantovateľné pumpy so stabilnou rýchlosťou prietoku a rôznymi alternatívami objemov/typmi rezervoárov, ktoré umožňujú infúziu príslušných individuálnych dávok a zabraňujú predávkovaniu alebo poddávkovaniu. Životnosť septa by mala byť minimálne 500 prepichnutí pre plniaci otvor, 250 prepichnutí pre port katétra.
Konkrétne pokyny týkajúce sa prípravy, implantácie, monitorovania a dopĺňania pumpy nájdete v
príručke výrobcu pumpy.
Na základe dostupných experimentálnych údajov o stabilite je lepšie, ak je to možné, použiť na naplnenie rezervoára implantovateľnej pumpy koncentráciu vyššiu ako 0,5 mg/ml (pozri časť 6.3). Všetky podrobnosti týkajúce sa výpočtov zohľadňujúcich telesnú hmotnosť a charakteristiky pumpy sú uvedené v príručke s návodom na použitie pumpy.
Plynulá intravenózna infúzia pomocou implantovateľnej pumpy má byť vyhradená pre vybraných pacientov tolerujúcich samopodanie, u ktorých sa už preukázalo, že tolerujú treprostinil, ktorí sú stabilizovaní infúziou treprostinilu a, ktorí netolerujú subkutánne podanie alebo externé, intravenózne podanie.
Začiatočná dávka použitím implantovateľnej pumpy je rovnaká ako stabilná dávka podaná externými infúznymi pumpami v čase prestavenia. Implantovateľná pumpa nie je navrhnutá na začiatočnú úpravu dávky.
Infúznu pumpu majú implantovať iba kvalifikovaní lekári, zaškolení na obsluhu a používanie infúzneho systému.
V nemocniciach majú pumpu napĺňať iba kvalifikovaní zdravotnícki pracovníci, ktorí sú zaškolení na obsluhu a používanie infúzneho systému podľa pokynov v návode na použitie od výrobcu a ktorí sú schopní zvládnuť komplikácie, ktoré by mohli vzniknúť v prípade neúmyselného podania injekcie alebo pri úniku treprostinilu do podkožného priestoru okolo pumpy.
Implantovateľná infúzna pumpa so stabilným prietokom môže v priebehu jej používania zobrazovať odchýlky rýchlosti infúzie. Bezpečné klinické použitie implantovateľnej pumpy je zabezpečené porovnaním skutočného klinického prietoku nameraného zdravotníckym pracovníkom oboznámeným s používaním pumpy pri každom doplnení, berúc do úvahy zvyškový objem liečiva zostávajúceho v pumpe. Pri každom dopĺňaní je potrebné postupovať podľa príručky výrobcu pumpy, aby boli vykonané presne stanovené kroky.
Pacient má byť informovaný, že v prípade alarmu oklúzie má okamžite kontaktovať príslušnú
nemocnicu.
-
Známa precitlivenosť na treprostinil alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti
6.1.
-
Pľúcna arteriálna hypertenzia súvisiaca s venookluzívnou chorobou.
-
Kongestívne zlyhanie srdca v dôsledku závažnej ľavej ventrikulárnej dysfunkcie.
-
Závažná porucha funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C).
-
Aktívny gastrointestinálny vred, intrakraniálna hemorágia, poranenie alebo iný krvácavý stav.
-
Vrodené alebo získané poruchy chlopní s klinicky významnými poruchami funkcie srdca nesúvisiacimi s pľúcnou hypertenziou.
-
Závažná koronárna choroba srdca alebo nestabilná angina; infarkt myokardu v priebehu
posledných šiestich mesiacov; dekompenzované zlyhanie srdca, ak nie je pod starostlivým
lekárskym dohľadom; závažné arytmie; cerebrovaskulárne príhody (napr. prechodný ischemický
atak, cievna mozgová príhoda) v priebehu posledných troch mesiacov.
Pri rozhodovaní o začatí liečby Remodulinom je potrebné zohľadniť vysokú pravdepodobnosť, že plynulá infúzia bude musieť pokračovať dlhší čas. Preto sa má starostlivo zvážiť pacientova schopnosť akceptovať zavedený katéter a byť za katéter za a infúznu súpravu zodpovedný.
Treprostinil je silné pľúcne a systémové vazodilatancium. U jedincov s existujúcim nízkym systémovým arteriálnym tlakom môže liečba treprostinilom zvyšovať riziko systémovej hypotenzie. Liečba sa neodporúča u pacientov so systolickým arteriálnym tlakom nižším ako 85 mmHg.
Počas akejkoľvek zmeny dávky sa odporúča sledovať systémový krvný tlak a srdcovú frekvenciu
s pokynmi na ukončenie infúzie, ak sa vyvinú príznaky hypotenzie alebo sa zistí systolický krvný tlak
85 mmHg alebo nižší.
Náhle vysadenie alebo neočakávané významné zníženia dávky Remodulinu môžu vyvolať recidívu
pľúcnej arteriálnej hypertenzie (pozri časť 4.2).
Ak sa u pacienta objaví počas liečby Remodulinom pľúcny edém, musí sa zvážiť možnosť pridruženej
pulmonárnej venookluzívnou choroby. Liečba sa má ukončiť.
Obézni pacienti (BMI vyšší než 30 kg/m2) vylučujú treprostinil pomalšie.
Prínos subkutánnej liečby Remodulinom u pacientov so závažnou pľúcnou arteriálnou hypertenziou
(NYHA funkčná trieda IV) nie je doposiaľ stanovený.
Pomer účinnosť/bezpečnosť Remodulinu sa pri pľúcnej arteriálnej hypertenzii doposiaľ neanalyzoval
v súvislosti s ľavopravým srdcovým skratom, portálnou hypertenziou alebo infekciou HIV. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa má dávka stanoviť s opatrnosťou (pozri časť 4.2).
Opatrnosť sa odporúča v prípadoch, keď treprostinil môže zvyšovať riziko krvácania inhibíciou agregácie krvných doštičiek.
Tento liek obsahuje 74,04 mg sodíka na 20 ml, čo zodpovedá 3,8 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Súčasné podávanie inhibítora enzýmu cytochróm P450 (CYP) 2C8 (napr. gemfibrozil) môže zvýšiť expozíciu (Cmax aj AUC) treprostinilu. Zvýšením expozície sa pravdepodobne zvýši výskyt nežiaducich príhod spojených s podávaním treprostinilu. Je potrebné zvážiť zníženie dávky treprostinilu (pozri časť 4.5).
Súčasné podávanie induktora enzýmu CYP2C8 (napr. rifampicín) môže znížiť expozíciu treprostinilu. Znížením expozície sa pravdepodobne zníži klinická účinnosť. Je potrebné zvážiť zvýšenie dávky treprostinilu (pozri časť 4.5).
Nežiaduce príhody pripisované systému intravenózneho podávania liečiva:
U pacientov užívajúcich Remodulin intravenóznou infúziou sa hlásili infekcie a sepsy krvného obehu súvisiace s hlavným venóznym katétrom. Tieto riziká sa pripisujú systému podávania liečiva.
Retrospektívny prieskum Centra pre kontrolu ochorení v siedmich centrách v Spojených štátoch, ktoré používali intravenózny Remodulin s externou, ambulantnou pumpou na liečbu PAH zistil, že pomer výskytu infekcií krvného obehu súvisiacich s katétrom je 1,10 príhody za 1000 dní používania katétra. Lekári majú zohľadniť spektrum možných gramnegatívnych a grampozitívnych mikroorganizmov,
ktoré môžu spôsobiť infekciu pacientov s dlhodobo zavedenými hlavnými venóznymi katétrami. Preto je plynulá subkutánna infúzia nezriedeného Remodulinu preferovaným spôsobom podávania.
Riziko infekcií, vrátane infekcií krvného obehu, je pri plne interne implantovateľnej pumpe výrazne
nižšie ako pri externej, ambulantnej pumpe.
Zdravotnícky tím zodpovedný za liečbu musí zabezpečiť, aby bol pacient plne poučený a vedel kompetentne používať zvolenú zdravotnícku pomôcku (pozri časť 4.2).
Kombinácie na zváženie
+ Diuretiká, antihypertenzíva alebo iné vazodilatanciáSúbežné podávanie Remodulinu s diuretikami, antihypertenzívami alebo inými vazodilatanciami
zvyšuje riziko systémovej hypotenzie.
+ Inhibítory agregácie krvných doštičiek vrátane NSAIDs a antikoagulanciíTreprostinil môže potlačiť funkciu krvných doštičiek. Súbežné podávanie Remodulinu s inhibítormi agregácie krvných doštičiek, vrátane NSAIDs, donormi oxidu dusnatého alebo antikoagulanciami môže zvýšiť riziko krvácania. Sledovanie pacientov, ktorí užívajú antikoagulanciá, sa má starostlivo dodržiavať v súlade s konvenčnými odporúčaniami lekárskej praxe pri monitorovaní takejto liečby. Súbežnému použitiu iných inhibítorov agregácie krvných doštičiek sa treba vyhnúť u pacientov, ktorí užívajú antikoagulanciá. Plynulá subkutánna infúzia treprostinilu neovplyvňuje farmakodynamiku
a farmakokinetiku jednorazovej dávky (25 mg) warfarínu. Nie sú dostupné údaje o možných interakciách vedúcich k zvýšenému riziku krvácania, ak sa treprostinil predpisuje spolu s donormi oxidu dusnatého.
+ FurosemidPlazmatický klírens treprostinilu sa môže mierne znížiť u pacientov liečených furosemidom. Táto interakcia je pravdepodobne zapríčinená niektorými spoločnými metabolickými znakmi, spoločnými pre obe zlúčeniny (glukurokonjugácia karboxylovej skupiny).
+ Induktory/inhibítory enzýmu cytochróm P450 (CYP) 2C8Gemfibrozil – Farmakokinetické štúdie s perorálnym treprostinil diolamínom u ľudí ukázali, že súčasné podávanie inhibítora enzýmu cytochróm P450 (CYP) 2C8 gemfibrozilu zdvojnásobuje expozíciu treprostinilu (Cmax aj AUC). Nebolo stanovené, či inhibítory CYP2C8 menia tiež bezpečnosť a účinnosť Remodulinu podávaného parenterálne (subkutánne alebo intravenózne). Ak je po titračnom období do pacientovej medikácie pridaný alebo ak je z nej vyradený inhibítor CYP2C8 (napr. gemfibrozil, trimethoprim a deferasirox), je potrebné zvážiť úpravu dávky treprostinilu.
Rifampicín - Farmakokinetické štúdie s perorálnym treprostinil diolamínom u ľudí ukázali, že súčasné podávanie induktora enzýmu CYP2C8 rifampicínu znižuje expozíciu treprostinilu (približne o 20 %). Nebolo stanovené, či rifampicín mení tiež bezpečnosť a účinnosť Remodulinu podávaného parenterálne (subkutánne alebo intravenózne). Ak je po titračnom období do pacientovej medikácie pridaný alebo ak je z nej vyradený rifampicín, je potrebné zvážiť úpravu dávky treprostinilu.
Induktory CYP2C8 (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbitál a ľubovník bodkovaný) môžu znižovať expozíciu treprostinilu. Ak je po titračnom období do pacientovej medikácie pridaný alebo ak je z nej vyradený induktor CYP2C8, je potrebné zvážiť úpravu dávky treprostinilu.
+ Bosentan
Vo farmakokinetickej štúdii u ľudí vykonanej s bosentanom (250 mg/deň) a treprostinil diolamínom (perorálna dávka 2 mg/deň) neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie medzi treprostinilom a bosentanom.
+ Sildenafil
Vo farmakokinetickej štúdii u ľudí vykonanej so sildenafilom (60 mg/deň) a treprostinil diolamínom (perorálna dávka 2 mg/deň) neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie medzi treprostinilom a sildenafilom.
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití treprostinilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú z hľadiska účinkov na graviditu nedostatočné (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Remodulin sa má používať počas gravidity iba ak možný prínos pre matku prevyšuje možné riziko pre plod.
Ženy vo fertilnom veku
Počas liečby Remodulinom sa odporúča používanie antikoncepcie.
Dojčenie
Nie je známe, či sa treprostinil vylučuje do materského mlieka. Dojčiacim ženám, ktoré užívajú
Remodulin, sa má odporučiť, aby ukončili dojčenie.
Začiatok liečby alebo úpravy dávkovania môžu sprevádzať nežiaduce účinky, ako je symptomatická systémová hypotenzia alebo závrat, ktoré môžu narušiť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách kontrolovaných placebom a v rámci skúseností s treprostinilom po uvedení na trh sú zoradené podľa frekvencie pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Veľmi časté |
| Závrat | Časté | |
| Poruchy srdca a srdcovejčinnosti | Srdcové zlyhanie s vysokým srdcovým výdajom | Neznáme |
| Poruchy ciev | Vazodilatácia, návaly horúčavy | Veľmi časté |
| Hypotenzia | Časté | |
| Príhoda krvácania§ | Časté | |
| Tromboflebitída* | Neznáme | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka, nevoľnosť | Veľmi časté |
| Vracanie | Časté | |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Vyrážka | Veľmi časté |
| Pruritus | Časté | |
| Generalizovaná vyrážka (makulárna alebo papulárna) | Neznáme | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Bolesť čeľuste | Veľmi časté |
| Myalgia, artralgia | Časté | |
| Bolesť v končatine | Časté | |
| Bolesť kostí | Neznáme |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Bolesť na mieste zavedenia infúzie, reakcia, krvácanie alebo hematóm na mieste zavedenia infúzie | Veľmi časté |
| Edém | Časté | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Trombocytopénia | Neznáme |
| Infekcie a nákazy | Infekcia v krvnom obehu súvisiaca so zavedením centrálneho venózneho katétra, sepsa, bakterémia** | Neznáme |
| Infekcia na mieste zavedenia infúzie,vytvorenie abscesu na podkožnom miestezavedenia infúzie | Neznáme | |
| Celulitída | Neznáme |
* Boli hlásené prípady tromboflebitídy súvisiace s periférnou intravenóznou infúziou
** Boli hlásené život ohrozujúce a smrteľné prípady§ Pozri časť «Opis vybraných nežiaducich udalostí»
Opis vybraných nežiaducich udalostí
Príhody krvácania
Ako sa očakávalo, príhody krvácania boli časté v tej populácii pacientov, ktorá mala vysoké percento pacientov liečených antikoagulanciami. V dôsledku účinkov na agregáciu krvných doštičiek môže Remodulin zvyšovať riziko krvácania, keďže sa v kontrolovaných klinických štúdiách pozorovali zvýšené prípady krvácania z nosa a gastrointestinálneho (GI) krvácania (vrátane gastrointestinálnej hemorágie, rektálnej hemorágie, krvácanie z ďasien a melény). Zaznamenala sa aj hemoptýza, hemateméza, a hematúria, ale objavili sa s rovnakou alebo nižšou frekvenciou než tie, ktoré sa vyskytli v skupine s placebom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Príznaky predávkovania Remodulinom sú podobné účinkom, ktoré pravdepodobne obmedzujú zvyšovanie dávky; zahŕňajú sčervenenie, bolesť hlavy, hypotenziu, nevoľnosť, vracanie a hnačku. Pacienti, ktorí pociťujú príznaky predávkovania, majú okamžite znížiť alebo ukončiť dávku treprostinilu v závislosti od závažnosti príznakov, až kým nevymiznú príznaky predávkovania.
Dávkovanie sa má obnoviť s opatrnosťou pod lekárskou kontrolou a pacient sa má starostlivo sledovať na opätovný výskyt neželaných príznakov.
Nie je známe žiadne antidotum.
Farmakologické vlastnosti - Remodulin 20 ml/20 mg
Farmakoterapeutická skupina: ANTIAGREGANCIÁ TROMBOCYTOV OKREM HEPARÍNU, ATC kód: B01AC21.
Mechanizmus účinku
Treprostinil je analóg prostacyklínu.
Má priamy vazodilatačný účinok na pľúcny a systémový arteriálny obeh a potláča agregáciu krvných doštičiek.
U zvierat vazodilatačné účinky znižujú pravú a ľavú komorovú záťaž (afterload) a zvyšujú minútový objem srdca a systolický objem. Účinok treprostinilu na srdcovú frekvenciu zvierat sa mení podľa dávky. Nepozorovali sa žiadne významné účinky na vodivosť srdca.
Údaje o účinnosti u dospelých pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou:
Štúdie so subkutánne podávaným Remodulinom
U jedincov so stabilnou pľúcnou arteriálnou hypertenziou sa vykonali dve fázy III randomizovaných, dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických skúšaní s podávaním Remodulinu (treprostinil) plynulou subkutánnou infúziou. Celkovo bolo v dvoch klinických štúdiách zahrnutých 469 dospelých: 270 s idiopatickou alebo dedičnou primárnou pľúcnou hypertenziou (skupina s treprostinilom = 134 pacientov; skupina s placebom = 136 pacientov), 90 pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou spojenou s chorobou spojivového tkaniva (najmä sklerodermia) (skupina s treprostinilom = 41 pacientov; skupina s placebom = 49 pacientov) a 109 pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou spojenou s vrodenou kardiopatiou s ľavopravým skratom (treprostinil = 58 pacientov; placebo = 51 pacientov). Na začiatku bola priemerná vzdialenosť 6-minútovej skúšobnej chôdze 326 metrov ± 5 v skupine, ktorá dostávala treprostinil subkutánnou infúziou a 327 metrov ± 6 v skupine, ktorá dostávala placebo. Dávka oboch porovnávaných liečebných procesov sa počas štúdie postupne zvyšovala podľa príznakov pľúcnej arteriálnej hypertenzie a klinickej znášanlivosti.
Priemerná dávka dosiahnutá po 12 týždňoch bola 9,3 ng/kg/min v skupine s treprostinilom a 19,1 ng/kg/min v skupine s placebom. Po 12 týždňoch liečby bola priemerná odchýlka v 6-minútovej skúšobnej chôdze v porovnaní s východiskovou hodnotou, vypočítaná na celkovej populácii z oboch štúdií, -2 metre ± 6,61 metrov u pacientov, ktorí dostávali treprostinil, a –21,8 metrov ± 6,18 metrov v skupine s placebom. Tieto výsledky odrážajú priemerný účinok liečby hodnotený 6-minútovou skúšobnou chôdzou na 19,7 metra (p = 0,0064) v porovnaní s placebom v celkovej populácii z oboch skúšaní. Priemerné zmeny porovnané s východiskovými hodnotami hemodynamických parametrov (priemerný pľúcny arteriálny tlak (PAPm)), tlak v pravej predsieni (RAP), cievna pľúcna rezistencia (PVR), srdcový index (CI) a saturácia venóznym kyslíkom (SvO2) ukázali, že Remodulin je superiórny voči placebu. Zlepšenie prejavov a príznakov pľúcnej hypertenzie (synkopa, závrat, bolesť na hrudi, únava a dyspnoe) bolo štatisticky významné (p< 0,0001). U pacientov liečených Remodulinom sa po 12 týždňoch ďalej zlepšil pomer dyspnoe-únava a Borgovo hodnotenie dyspnoe (p< 0,0001). Analýza kombinovaného kritéria súvisiaceho so zlepšením schopnosti telesnej námahy (6-minútový test chôdze) po 12 týždňoch minimálne o 10 % v porovnaní s východiskovou hodnotou, zlepšenie po 12 týždňoch aspoň o jednu NYHA triedu v porovnaní s východiskovou hodnotou a neprítomnosť zhoršenia pľúcnej hypertenzie spolu s neprítomnosťou hláseného úmrtia pred 12. týždňom v celkovej populácii v oboch štúdiách ukázali, že počet jedincov reagujúcich na treprostinil je 15,9 % (37/233), zatiaľ čo v skupine s placebom reagovalo 3,4 % (8/236) jedincov. Analýza podskupiny celkovej populácie potvrdila štatisticky významný účinok liečby Remodulinom
v porovnaní s placebom v 6-minútovej skúšobnej chôdzi v podskupine jedincov s idiopatickou alebo dedičnou pľúcnou arteriálnou hypertenziou (p=0,043), nie však v podskupine jedincov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou spojenou so sklerodermiou alebo vrodenou kardiopatiou.
Účinok pozorovaný pri primárnom koncovom ukazovateli (t.j. zmena vzdialenosti počas šesť minútovej chôdze po 12-týždňovej liečbe) bol menší než ten, čo sa pozoroval pri historických kontrolách s bosentanom, iloprostom a epoprostenolom.
Nevykonala sa štúdia priamo porovnávajúca intravenózne infúzie Remodulinu a epoprostenolu.
U detí s PAH sa nevykonala žiadna špecifická štúdia.
Neexistujú žiadne údaje z klinických štúdií vykonaných s aktívnym komparátorom u pacientov s PAH.
U ľudí sa zvyčajne dosiahli rovnovážne koncentrácie v plazme v priebehu 15 až 18 hodín po začatí buď subkutánnej alebo intravenóznej infúzie treprostinilu. Rovnovážne koncentrácie treptostinilu v plazme sú závislé od dávky pri rýchlostiach infúzie 2,5 až do 125 ng/kg/min.
Subkutánne a intravenózne podanie Remodulinu sa ukázalo byť bioekvivalentné pri rovnovážnom
stave pri dávke 10 ng/kg/min.
Priemerný zdanlivý polčas eliminácie po subkutánnom podaní je v rozsahu od 1,32 do 1,42 hodín po infúzii nad 6 hodín, 4,61 hodíny po infúzii nad 72 hodín a 2,93 hodín po infúzii trvajúcej minimálne tri týždne. Priemerný distribučný objem treprostinilu je v rozsahu od 1,11 do 1,22 l/kg a plazmatický klírens je v rozsahu od 586,2 do 646,9 ml/kg/h. Klírens je nižší u obéznych jedincov (BMI >
30 kg/m2).
Pri štúdii vykonanej so zdravými dobrovoľníkmi s použitím [14C] rádioaktívneho treprostinilu sa v období 224 hodín získalo 78,6 %, resp. 13,4 % subkutánnej rádioaktívnej dávky v moči a stolici. Nebol pozorovaný ani jeden významný metabolit. V moči sa zistilo päť metabolitov v rozsahu od 10,2 % do 15,5 % podanej dávky. Týchto päť metabolitov tvorilo celkovo 64,4 %. Tri sú produkty oxidácie bočného reťazca 3-hydroxyloktylu, jeden je glukurokonjugovaný derivát (glukuronid treprostinilu) a jeden nie je identifikovaný. Iba 3,7 % dávky sa získalo v moči ako nezmenený pôvodný liek.
V sedemdňovej chronickej farmakokinetickej štúdii so 14 zdravými dobrovoľníkmi s dávkami Remodulinu v rozsahu od 2,5 do 15 ng/kg/min podávanými subkutánnou infúziou sa dosiahli rovnovážne koncentrácie treptostinilu v plazme dvakrát maximálne hladiny (o 1.00 hodine a 10.00 hodine v uvedenom poradí) a dvakrát minimálne hladiny (o 7.00 hodine a 16.00 hodine v uvedenom poradí). Maximálne koncentrácie boli približne o 20 % až 30 % vyššie ako minimálne koncentrácie.
In vitro štúdie nepreukázali žiadny inhibičný potenciál treprostinilu na izoenzýmy ľudského hepatálneho mikrozomálneho cytochrómu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A).
Okrem toho podávanie treprostinilu nemalo žiaden indukčný účinok na hepatálny mikrozomálny proteín, celkový obsah cytochrómu (CYP) P 450 či na pôsobenie izoenzýmov CYP1A, CYP2B a CYP3A.
Štúdie interakcií lieku sa vykonali so zdravými dobrovoľníkmi s paracetamolom (4 g/deň)
a warfarínom (25 mg/deň). Tieto štúdie nepreukázali klinicky významný účinok na farmakokinetiku treprostinilu. Štúdia vykonaná s warfarínom neodhalila žiadnu zjavnú farmakodynamickú ani farmakokinetickú interakciu medzi treprostinilom a warfarínom.
Metabolizmus treprostinilu zahŕňa predovšetkým CYP2C8.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene:
U pacientov s portopulmonárnou hypertenziou a miernou (n=4) alebo stredne závažnou (n=5) insuficienciou pečene bola AUC 0-24h pri subkutánnej dávke Remodulinu 10 ng/kg/min počas 150 minút, čo je zvýšenie o 260 % a 510 % v uvedenom poradí v porovnaní so zdravými jedincami. Klírens u pacientov so zlyhaním pečene sa znížil až o 80 % v porovnaní so zdravými dospelými (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek:
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek vyžadujúcich dialýzu (n = 8) viedlo podanie jednej dávky 1 mg perorálne podaného treprostinilu pred a po dialýze k AUC0-inf, ktorá sa významne nezmenila v porovnaní so zdravými osobami.
Farmaceutické informácie - Remodulin 20 ml/20 mg
citrát sodný
kyselina chlorovodíková metakrezol
hydroxid sodný chlorid sodný voda na injekcie
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi, okrem sterilnej vody na injekciu alebo 0,9 %-ného (w/v) injekčného roztoku chloridu sodného (pozri časť 6.6).
Čas použiteľnosti lieku v obchodnom balení: 3 roky
Čas použiteľnosti injekčnej liekovky po prvom otvorení: 30 dní
Čas použiteľnosti počas použitia plynulým subkutánnym podávaním
Chemická a fyzikálna stabilita jednorazového rezervoáru (injekčná striekačka) počas použitia nezriedeného Remodulinu podaného subkutánne bola dokázaná do 14 dní pri 37 °C. Za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred podaním nesie zodpovednosť používateľ.
Čas použiteľnosti počas použitia plynulým intravenóznym podaním pomocou externej, ambulantnej pumpy.
Chemická, fyzikálna a mikrobiologická stabilita počas použitia jednorazového rezervoáru (injekčná striekačka) zriedeného roztoku Remodulinu podaného intravenóznou infúziou bola dokázaná do 48 hodín pri 37 °C v koncentráciách až 0,004 mg/ml v polyvinylchloridovom, polyetylénovom a sklenom obale. Na minimalizáciu rizika infekcií krvného obehu nemá byť maximálna doba použitia zriedeného
Remodulinu dlhšia ako 24 hodín. Za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred podaním nesie
zodpovednosť používateľ.
Čas použiteľnosti počas použitia intravenóznym podaním pomocou implantovateľnej pumpy, určenej
na intravenózne podanie Remodulinu.
Chemická, fyzikálna a mikrobiologická stabilita po rekonštitúcii zriedeného roztoku Remodulinu podávaného intravenóznou infúziou bola v implantovateľnej pumpe dokázaná až do 35 dní pri teplote 37 °C a 40 °C v koncentráciách len 0,5 mg/ml. Za iné časové a teplotné podmienky uchovávania počas používania zodpovedá používateľ.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky uchovávania po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.
20 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I uzavretá gumovou zátkou a utesnená žltým (farebne kódovaným) viečkom; jedna injekčná liekovka v škatuľke.
a iné zaobchádzanie s liekom
Remodulin sa musí používať nezriedený, ak sa podáva plynulou subkutánnou infúziou (pozri časť
4.2).
Roztok Remodulinu sa má zriediť sterilnou vodou na injekciu alebo 0,9 %-ným sterilným injekčným
roztokom chloridu sodného, ak sa podáva vo forme plynulej intravenóznej infúzie (pozri časť 4.2).
Roztok Remodulinu sa má zriediť 0,9 %-ným injekčným roztokom chloridu sodného, ak sa podáva vo forme plynulej intravenóznej infúzie pomocou chirurgicky zavedenej implantovateľnej pumpy (pozri časť 4.2).
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.