RXULTI 1 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - RXULTI 1 mg
RXULTI je indikovaný na liečbu schizofrénie u dospelých a dospievajúcich vo veku 13 a viac rokov.
Dávkovanie
Dospelá populácia
Odporúčaná úvodná dávka brexpiprazolu je 1 mg raz denne v 1. až 4. deň.
Na základe klinickej odpovede a znášanlivosti pacienta je možné dávku brexpiprazolu titrovať na
2 mg raz denne v 5. až 7. deň a následne na 4 mg v 8. deň.
Odporúčaný rozsah cieľovej dávky je 2 mg až 4 mg raz denne. Maximálna odporúčaná denná dávka je
4 mg.
Pediatrická populácia
Odporúčaná úvodná dávka brexpiprazolu je 0,5 mg raz denne v 1. až 4. deň.
Dávka brexpiprazolu sa má titrovať na 1 mg raz denne v 5. až 7. deň a potom na 2 mg v 8. deň. Týždenne sa dávka môže zvyšovať o 1 mg na základe klinickej odpovede a znášanlivosti.
Odporúčaný rozsah cieľovej dávky je 2 mg až 4 mg raz denne. Maximálna odporúčaná denná dávka je
4 mg.
Prechod z iných antipsychotík na brexpiprazol
Pri prechode z iného antipsychotika na brexpiprazol sa má zvážiť postupná krížová titrácia s postupným ukončením predošlej liečby za súčasného začatia liečby brexpiprazolom.
Prechod na iné antipsychotiká z brexpiprazolu
Pri prechode na iné antipsychotikum z brexpiprazolu nie je potrebná postupná krížová titrácia. Liečba novým antipsychotikom sa má začať najnižšou dávkou, zatiaľ čo je liečba brexpiprazolom ukončená. Je potrebné vziať do úvahy, že plazmatická koncentrácia brexpiprazolu sa postupne bude znižovať a úplne sa vyplaví v priebehu 1 až 2 týždňov.
Osobitné populácie
Staršie osoby
Bezpečnosť a účinnosť brexpiprazolu pri liečbe schizofrénie u pacientov vo veku 65 rokov a starších nebola stanovená (pozri časť 4.4 a 5.2). Nie je možné vykonať odporúčanie pre minimálnu účinnú/bezpečnú dávku v tejto populácii.
Porucha funkcie obličiek
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek sa znižuje na 3 mg raz denne (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre ≥ 7) sa znižuje na 3 mg raz denne (pozri časť 5.2).
Pomalí metabolizátori CYP2D6
Pacientom, o ktorých je známe, že sú pomalými metabolizátormi CYP2D6, je potrebné upraviť dávku na polovicu odporúčanej dávky. Ďalšia úprava dávky na štvrtinu odporúčanej dávky je potrebná u pomalých metabolizátorov CYP2D6 počas užívania silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A4 (pozri časti 4.5 a 5.2).
Úprava dávkovania pri interakciách
V prípade súbežného podávania silných inhibítorov/induktorov CYP3A4 alebo silných inhibítorov CYP2D6 sa dávka musí upraviť. Keď sa inhibítory/induktory CYP3A4 alebo inhibítory CYP2D6 vysadia, má sa dávka brexpiprazolu vrátiť späť na dávku používanú pred začiatkom súbežnej liečby (pozri časť 4.5). V prípade nežiaducich reakcií napriek úprave dávky RXULTI je potrebné prehodnotiť nutnosť súbežného podávania RXULTI a inhibítorov CYP2D6 alebo CYP3A4.
Tabuľka 1: Úprava dávky RXULTI u pacientov, ktorí sú pomalými metabolizátormi CYP2D6 a
pri súbežnom podávaní s inhibítormi CYP.
| Faktory | Upravená dávka |
| Pomalí metabolizátori CYP2D6 | |
| Pomalí metabolizátori CYP2D6 | Podať polovicu odporúčanej dávky |
| Pomalí metabolizátori CYP2D6 užívajúci silné/stredne silné inhibítory CYP3A4 | Podať štvrtinu odporúčanej dávky |
| Pacienti užívajúci inhibítory CYP2D6 a/alebo inhibítory CYP3A4 | |
| Silné inhibítory CYP2D6 | Podať polovicu odporúčanej dávky |
| Silné inhibítory CYP3A4 | Podať polovicu odporúčanej dávky |
| Silné/stredne silné inhibítory CYP2D6 so silnými/stredne silnými inhibítormi CYP3A4 | Podať štvrtinu odporúčanej dávky |
Pacienti užívajúci silné induktory CYP3A4
Ak sa brexpiprazol používa súbežne so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom),
u pacientov stabilizovaných na brexpiprazole je potrebné postupne titrovať dennú dávku brexpiprazolu na dvojnásobok odporúčanej dávky v priebehu 1 až 2 týždňov. Následne, ak sú podľa klinickej odpovede potrebné ďalšie úpravy dávky, môže dôjsť k jej zvýšeniu až na 3-násobok odporúčanej dennej dávky. Denná dávka nesmie prekročiť 12 mg, ak sa brexipiprazol používa súbežne so silnými induktormi CYP3A4. Vhodnejšie je rozdelené dávkovanie brexpiprazolu na dvakrát denne, pretože dávkovanie raz denne spôsobuje vysoké kolísanie koncentrácie medzi maximom a minimom („peak to trough” fluktuácia) (pozri časť 4.5).
Induktory CYP3A4 účinkujú v závislosti od času a môže trvať až 2 týždne, kým dosiahnu maximálny účinok po úvodnom podaní. V opačnom prípade, pri vysadení môže indukcia CYP3A4 trvať aj
2 týždne, kým dôjde k poklesu.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť brexpiprazolu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 13 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Filmom obalené tablety je možné užívať s jedlom alebo bez jedla.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Počas liečby antipsychotikami sa môže zlepšenie klinického stavu pacienta prejaviť po niekoľkých dňoch až niekoľkých týždňoch. Počas celého tohto obdobia majú byť pacienti starostlivo monitorovaní.
Myšlienky na samovraždu a samovražedné správanie
Prítomnosť samovražedného správania je neoddeliteľnou súčasťou psychických chorôb a porúch nálady a v niektorých prípadoch bola hlásená skoro po začiatku alebo zmene antipsychotickej liečby, vrátane liečby brexpiprazolom (pozri časť 4.8). Dôsledné sledovanie vysokorizikových pacientov má byť súčasťou antipsychotickej liečby.
Kardiovaskulárne poruchy
Brexpiprazol nebol hodnotený u pacientov s anamnézou infarktu myokardu/ischemickej choroby srdca alebo s klinicky významnou kardiovaskulárnou chorobou, pretože títo pacienti boli vylúčení z klinického skúšania.
Brexpiprazol sa má opatrne používať u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením (anamnéza infarktu myokardu alebo ischemickej choroby srdca, zlyhávania srdca alebo porúch vedenia), cerebrovaskulárnou chorobou, stavmi, ktoré predisponujú pacientov na hypotenziu (dehydratácia, hypovolémia a liečba antihypertenzívnymi liekmi) alebo hypertenziu (vrátane akcelerovanej alebo malígnej).
Predĺženie QT intervalu
U pacientov liečených antipsychotikami sa môže objaviť predĺženie QT intervalu. V klinických skúšaniach bolo pri brexpiprazole zaznamenaných iba niekoľko nezávažných prípadov predĺženia QT intervalu. Brexpiprazol sa má preto používať s opatrnosťou u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením,predĺžením QT intervalu v rodinnej anamnéze, nerovnováhou elektrolytov alebo v prípade súbežného užívania liekov, ktoré môžu spôsobovať predĺženie QT intervalu (pozri časti 4.8 a 5.1).
Venózna tromboembólia
Pri užívaní antipsychotík boli hlásené prípady venóznej tromboembólie (VTE). Keďže pacienti liečení antipsychotikami mali často prítomné získané rizikové faktory pre VTE, pred liečbou a počas liečby brexpiprazolom sa musia identifikovať všetky možné rizikové faktory pre VTE a prijať preventívne opatrenia.
Ortostatická hypotenzia a synkopa
Nežiaduce reakcie spojené s ortostatickou hypotenziou môžu zahŕňať závrat, točenie hlavy a tachykardiu. Tieto riziká sú vo všeobecnosti najvyššie na začiatku liečby antipsychotikami a počas zvýšenia dávky. Pacienti so zvýšeným rizikom týchto nežiaducich reakcií (napr. staršie osoby) alebo
so zvýšeným rizikom vzniku komplikácií v dôsledku hypotenzie zahŕňajú pacientov s dehydratáciou, hypovolémiou, liečených liekmi na hypertenziu, s kardiovaskulárnym ochorením v anamnéze (napr. zlyhávanie srdca, infarkt myokardu, ischémia alebo poruchy vodivosti), s cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, ako aj pacientov, ktorí doteraz neboli liečení antipsychotikami. U týchto pacientov je potrebné zvážiť nižšiu úvodnú dávku a pomalšiu titráciu a je potrebné sledovať ortostatické aspekty životných funkcií (pozri časť 4.2).
Neuroleptický malígny syndróm (NMS)
Potenciálne fatálny komplex symptómov označovaný ako neuroleptický malígny syndróm (NMS) bol hlásený v súvislosti s antipsychotickou liečbou, vrátane brexpiprazolu (pozri časť 4.8). Klinickými prejavmi NMS sú hyperpyrexia, stuhnutosť svalov, zmenený mentálny stav a prejavy autonómnej nestability (nepravidelný pulz alebo tlak krvi, tachykardia, diaforéza a srdcová dysrytmia). Ďalšie prejavy môžu zahŕňať zvýšenú hladinu kreatínfosfokinázy, myoglobinúriu (rabdomyolýza) a akútne zlyhanie obličiek. Ak sa u pacienta prejavia prejavy a príznaky, ktoré môžu poukazovať na NMS, alebo sa objaví nevysvetliteľná vysoká horúčka bez ďalších klinických prejavov NMS, liečba brexpiprazolom sa musí ihneď ukončiť.
Extrapyramídové symptómy (EPS)
Extrapyramídové symptómy (vrátane akútnej dystónie) sú známymi skupinovými účinkami antipsychotík. Brexpiprazol je potrebné používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou EPS.
Tardívna dyskinéza
Syndróm potenciálne ireverzibilných, mimovoľných, dyskinetických pohybov, ktorý sa môže vyvinúť u pacientov liečených antipsychotikami. Napriek tomu, že syndróm sa prevažne vyskytuje u starších osôb, obzvlášť u starších žien, pri začatí antipsychotickej liečby nie je možné predpovedať, u ktorých pacientov sa tento syndróm vyvinie. Ak sa u pacienta liečeného brexpiprazolom objavia prejavy a príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Tieto príznaky sa môžu dočasne zhoršovať, alebo môžu vzniknúť dokonca aj po ukončení liečby.
Cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach v populácii starších pacientov s demenciou bolo pri niektorých antipsychotikách zaznamenané zvýšenie incidencie cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií (cievne mozgové príhody a prechodné ischemické záchvaty), vrátane fatálnych prípadov, v porovnaní s osobami na placebe.
Starší pacienti s psychózou spojenou s demenciou
Brexpiprazol nebol skúmaný u starších pacientov s demenciou a jeho použitie na liečbu starších pacientov s demenciou sa neodporúča z dôvodu zvýšeného rizika celkovej mortality.
Hyperglykémia a diabetes mellitus
Hyperglykémia, v niektorých prípadoch extrémna, spojená s ketoacidózou alebo hyperosmolárnou kómou alebo smrťou bola hlásená u pacientov liečených atypickými antipsychotikami. Medzi rizikové faktory, ktoré môžu predisponovať pacientov na vážne komplikácie, patrí obezita a rodinná anamnéza diabetu.
Pacienti liečení inými antipsychotikami zahŕňajúcimi brexpiprazol majú byť sledovaní na prejavy a príznaky hyperglykémie (ako je polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť). Pred alebo včas po začatí liečby antipsychotikami je potrebné vyšetriť hladinu glukózy v plazme nalačno. Počas dlhodobej liečby majú byť pravidelne monitorované hladiny glukózy v plazme pre možné zhoršenie glukózovej kontroly.
Nárast telesnej hmotnosti a dyslipidémia
Antipsychotiká, vrátane brexpiprazolu, sú spájané so zmenami v metabolizme, vrátane nárastu telesnej hmotnosti a dyslipidémie. Zvýšenie frekvencie nárastu telesnej hmotnosti bolo pozorované pri dlhodobom trvaní liečby brexpiprazolom (pozri časť 4.8). Na začiatku liečby je potrebné vyhodnotiť lipidový profil. Na začiatku a počas liečby sa odporúča klinické monitorovanie telesnej hmotnosti a lipidového profilu.
Záchvaty
Ako aj pri ostatných antipsychotikách, brexpiprazol sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú v anamnéze záchvaty alebo iné stavy, ktoré prípadne znižujú prah záchvatu. Počas užívania brexpiprazolu boli hlásené záchvaty (pozri časť 4.8).
Regulácia telesnej teploty
Antipsychotikám sa pripisujú poruchy schopnosti tela znižovať teplotu telesného jadra. Je potrebná opatrnosť pri predpisovaní brexpiprazolu pacientom, ktorí budú vystavení podmienkam, ktoré môžu prispievať k zvyšovaniu teploty telesného jadra, napr. namáhavé cvičenie, vystavenie extrémnej horúčave, súbežné užívanie liekov s anticholinergnou aktivitou alebo podliehajú dehydratácii.
Dysfágia
S používaním antipsychotík sú spojené poruchy motility ezofágu a aspirácia. Brexpiprazol sa má používať opatrne u pacientov s rizikom aspiračnej pneumónie.
Poruchy kontroly impulzov
U pacientov liečených brexpiprazolom boli hlásené poruchy kontroly impulzov, vrátane patologického hráčstva. Počas užívania brexpiprazolu môžu pacienti pozorovať zvýšené nutkanie, obzvlášť pre hráčstvo a neschopnosť ovládať toto nutkanie. Ďalšie hlásené typy nutkania zahŕňajú kompulzívne sexuálne správanie, kompulzívne nakupovanie, prejedanie a iné impulzívne a kompulzívne správanie. U pacientov s poruchou kontroly impulzov v anamnéze môže byť zvýšené riziko a mali by byť dôkladne sledovaní. Keďže pacienti toto správanie nemusia vnímať ako nezvyčajné, je veľmi dôležité, aby sa počas liečby brexpiprazolom predpisujúci lekár spýtal pacientov alebo ich opatrovateľov obzvášť na vývoj nových alebo zvýšenie existujúcich porúch kontroly impulzov alebo iných kompulzívnych správaní. Je potrebné zdôrazniť, že príznaky porúch kontroly impulzov môžu súvisieť s existujúcim ochorením, v niektorých prípadoch však bolo hlásené, že po znížení dávky alebo ukončení užívania lieku nutkania prestali. Ak nie sú identifikované, kompulzívne správania môžu spôsobiť ujmu na zdraví pacienta alebo iných osôb. Ak sa u pacienta počas užívania brexpiprazolu vyskytnú tieto typy nutkania, zvážte zníženie dávky alebo ukončenie užívania lieku (pozri časť 4.8).
Leukopénia, neutropénia a agranulocytóza
Počas liečby antipsychotikami bola hlásená leukopénia, neutropénia a agranulocytóza (vrátane fatálnych prípadov). Možné rizikové faktory pre leukopéniu/neutropéniu zahŕňajú predtým prítomný nízky počet bielych krviniek (WBC) a leukopéniu/neutropéniu spôsobenú liekmi v anamnéze. U pacientov, u ktorých sa predtým vyskytoval nízky počet bielych krviniek alebo majú leukopéniu/neutropéniu spôsobenú liekmi v anamnéze, je potrebné počas prvých mesiacov liečby často sledovať počet všetkých zložiek krvi (CBC) a brexpiprazol je potrebné vysadiť pri prvom prejave poklesu bielych krviniek, pokiaľ nemá tento pokles inú príčinu. Pacientov s neutropéniou je potrebné dôkladne sledovať na výskyt horúčky alebo iných príznakov a prejavov infekcie a v prípade výskytu takýchto príznakov alebo prejavov je potrebná okamžitá liečba. Pacienti so závažnou neutropéniou (celkový počet neutrofilov < 1 000/mm3) musia vysadiť brexpiprazol a ich počet bielych krviniek je potrebné sledovať až do vyliečenia.
Prolaktín
Brexpiprazol môže zvyšovať hladiny prolaktínu. Nárasty spojené s liečbou brexpiprazolom sú vo všeobecnosti mierne a v priebehu podávania môžu poklesnúť, v niektorých menej častých prípadoch však môže účinok pretrvávať aj počas podávania (pozri časť 4.8).
Laktóza
RXULTI filmom obalené tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Brexpiprazol je prevažne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4 a CYP2D6.
Potenciál iných liekov ovplyvniť brexpiprazol
Inhibítory CYP3A4
Súbežné podávanie ketokonazolu (200 mg dvakrát denne počas 7 dní), silného inhibítora CYP3A4, s jednorazovou perorálnou dávkou 2 mg brexpiprazolu zvýšilo AUC brexpiprazolu o 97 %
a nespôsobilo žiadnu zmenu Cmax. Na základe výsledkov interakčných štúdií sa odporúča úprava dávky brexpiprazolu na polovicu odporúčanej dávky pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, ritonavir a klaritromycín).
Induktory CYP3A4
Súbežné podávanie rifampicínu (600 mg dvakrát denne počas 12 dní), silného induktora CYP3A4 s jednorazovou perorálnou dávkou 4 mg brexpiprazolu spôsobilo približne 31 % pokles Cmax a a 73 % pokles AUC brexpiprazolu. Ak sa brexpiprazol používa súbežne so silnými induktormi CYP3A4 (napr. karbamazepín, fenobarbital, rifampicínom, ľubovník bodkovaný), treba zvýšiť potrebnú celkovú dennú dávku brexpiprazolu približne na trojnásobok odporúčanej dennej dávky. Dávkovanie brexpiprazolu raz denne v prípade súbežného podávania s induktormi CYP3A4 spôsobuje vysoké kolísanie jeho sérovej hladiny („peak to trough” fluktuácia) (pozri časť 4.2).
Inhibítory CYP2D6
Súbežné podávanie jednorazovej perorálnej dávky 2 mg brexpiprazolu s chinidínom (324 mg/deň počas 7 dní), potentným inhibítorom CYP2D6, zvýšilo AUC brexpiprazolu o 94 % a nespôsobilo žiadnu zmenu Cmax. Na základe výsledkov interakčných štúdií sa odporúča úprava dávky brexpiprazolu na polovicu odporúčanej dávky pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP2D6 (chinidín, paroxetín a fluoxetín).
Na základe odhadu z analýzy populačnej farmakokinetiky sa pri extenzívnych metabolizátoroch CYP2D6 dostávajúcich inhibítory CYP3A4 aj CYP2D6 alebo pri pomalých metabolizátoroch CYP2D6 dostávajúcich silné inhibítory CYP3A4, očakáva približne 4-násobný až 5-násobný nárast koncentrácií brexpiprazolu a u týchto osôb sa odporúča úprava dávky na štvrtinu (pozri časť 4.2).
Potenciál brexpiprazolu ovplyvňovať iné lieky
Na základe výsledkov štúdií in vitro brexpiprazol pravdepodobne nespôsobuje klinicky významné farmakokinetické interakcie s liekmi metabolizovanými enzýmami cytochrómu P450. Brexpiprazol neovplyvňuje absorpciu liečiv, ktoré sú substrátmi pre transportér proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP) a transportér P-glykoproteínu (P-gp).
Ak sa brexpiprazol podáva súbežne s liekmi, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie QT intervalu (napr. moxifloxacín) alebo nerovnováhu elektrolytov (napr. diuretiká ako furosemid, bendroflumetiazid), je potrebná opatrnosť.
Ak sa brexpiprazol podáva súbežne s liekmi, o ktorých je známe, že zvyšujú hladinu kreatínfosfokinázy (CPK), napr. statíny ako simvastatín, je potrebné zvážiť možný aditívny účinok nárastu CPK vyvolaného brexpiprazolom.
Farmakodynamické interakcie
V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje o farmakodynamických interakciách brexpiprazolu. Pri súbežnom predpisovaní s inými liekmi je potrebná opatrnosť. Vzhľadom na primárne účinky brexpiprazolu na centrálny nervový systém (CNS) sa má brexpiprazol používať s opatrnosťou v kombinácii s alkoholom alebo inými liekmi pôsobiacimi na CNS s podobnými nežiaducimi reakciami, ako sú napríklad opiáty ako kodeín alebo morfín (pozri časť 4.8).
Gravidita
Nie sú dostupné žiadne alebo len obmedzené množstvo údajov o použití brexpiprazolu u tehotných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Brexpiprazol sa neodporúča počas gravidity a u žien v plodnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.
U novorodencov vystavených pôsobeniu antipsychotík vrátane brexpiprazolu, existuje počas tretieho trimestra gravidity riziko nežiaducich reakcií vrátane extrapyramídových a/alebo abstinenčných príznakov, ktorých závažnosť a trvanie sa po pôrode môžu líšiť. Boli hlásené prípady agitácie, hypertónie, hypotónie, tremoru, somnolencie, respiračnej tiesne a problémy pri dojčení.
Novorodencov je preto potrebné následne dôkladne sledovať. Dojčenie
Nie je známe, či sa brexpiprazol/jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie brexpiprazolu/jeho metabolitov do mlieka u potkanov (pozri časť 5.3). Riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu brexpiprazolom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Účinok brexpiprazolu na ľudskú fertilitu nebol hodnotený. Štúdie na zvieratách preukázali zníženú plodnosť samíc (pozri časť 5.3).
Brexpiprazol má mierny až stredne závažný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje z dôvodu možných účinkov na nervový systém, ako sú napríklad sedácia a závrat, ktoré sú častými nežiaducimi reakciami na tento liek (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie (ADR) u dospelých boli akatízia (5,6 %) a nárast telesnej hmotnosti (3,9 %) a u dospievajúcich to boli nevoľnosť (6,4 %), somnolencia (4,5 %)
a akatízia (3,6 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Výskyt nežiaducich liekových reakcií spojených s liečbou brexpiprazolom je uvedený v tabuľke nižšie. Tabuľka vychádza z nežiaducich reakcií hlásených v krátkodobých, placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 2 a 3 u dospelých s relevantnými terapeutickými dávkami (2 mg až 4 mg)
a v krátkodobých, placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 u dospievajúcich s relevantnými terapeutickými dávkami (1 mg až 4 mg).
Všetky nežiaduce reakcie lieku sú zoradené podľa triedy orgánových systémov (SOC) a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci skupín frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
| Trieda orgánovýchsystémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Neznáme |
| Poruchy imunitného systému | Vyrážka | Angioedém Urtikária Opuch tváre |
| Trieda orgánovýchsystémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Neznáme |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Nárast telesnej hmotnosti | |||
| Psychické poruchy | Pokus o samovraždu Samovražedné myšlienky | Patologické hráčstvo Impulzívne správanie Prejedanie Kompulzívne nakupovanie Kompulzívne sexuálne správanie | ||
| Poruchy nervovéhosystému | Akatízia Závrat TrasSomnolencia1 | Parkinsonizmus | Záchvaty Neuroleptický malígny syndróm (NMS) | |
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | Predĺžený QT interval na elektrokardiograme | |||
| Poruchy ciev | Venózna tromboembólia (vrátane pľúcnej embólie a trombózy hlbokých žíl) Ortostatická hypotenzia | |||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Kašeľ | |||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka Nevoľnosť Bolesť v hornej časti brucha | Zubný kaz Plynatosť | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Bolesť chrbta Bolesti končatín | Myalgia | Rabdomyolýza | |
| Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období | Abstinenčný syndróm novorodenca (pozri časť 4.6) |
| Trieda orgánovýchsystémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Neznáme |
| Laboratórne afunkčné vyšetrenia | Zvýšená hladina prolaktínu v krvi2 | Nárast hladiny kreatínfosfokináz y v krvi | Zvýšený krvný tlakZvýšená hladina triacylglycerolo v v krviNárast hladiny pečeňových enzýmov |
1 Zahŕňa aj sedáciu a hypersomniu.
2 Kategorizácia zvýšenej hladiny prolaktínu v krvi bola stanovená na základe potenciálne klinicky relevantných kritérií (PCR) PCR > 1 × horná hranica normálu (Upper Limit of Normal – ULN).
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Dospelí
Extrapyramídové symptómy (EPS)
Akatízia bola najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou v súvislosti s EPS v skupine s brexpiprazolom pri dávkach 2 mg/deň až 4 mg/deň (5,6 %) v porovnaní so 4,5 % v skupine s placebom, nasledovaná trasom (2,7 %) v porovnaní s 1,2 % v skupine s placebom.
V rámci ďalších nežiaducich reakcií v súvislosti s EPS hlásených v krátkodobých, kontrolovaných štúdiách sa vyskytovali dyskinéza (0,4 %), extrapyramídová porucha (1,8 %) a parkinsonizmus (0,4 %). Pozri časť 4.4.
Akatízia
V štúdiách s fixnou dávkou sa preukázala závislosť akatízie na dávke u pacientov liečených brexpiprazolom, t.j. zvýšená frekvencia akatízie pri vyšších dávkach. Frekvencia výskytu akatízie bola 3,0 % pri dávke 1 mg/deň, 4,6 % pri dávke 2 mg/deň, 6,5 % pri dávke 4 mg/deň v porovnaní s 5,2 % v skupine s placebom.
Výskyt akatízie v krátkodobých, kontrolovaných skúšaniach (5,4 %) bol podobný ako výskyt v dlhodobých, otvorených skúšaniach (5,7 %).
Samovražedné sklony
V krátkodobých, kontrolovaných skúšaniach boli nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou (TEAE) spojené so samovražednými sklonmi hlásené u 8 osôb (0,5 %, 2 závažné udalosti, 1 viedla k prerušeniu liečby) v skupine liečenej brexpiprazolom a u 3 osôb (0,4 %, žiadna závažná) v skupine
s placebom. V dlhodobých otvorených skúšaniach boli nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou (TEAE) spojené so samovražednými sklonmi hlásené u 23 osôb (1,6 %). Celkovo sa v programe klinického vývoja brexpiprazolu v liečbe schizofrénie vyskytlo jedno úmrtie spôsobené samovraždou, ktoré však skúšajúci vyhodnotil ako nesúvisiace s liekom. Spontánne prípady hlásenej dokonanej samovraždy a pokusov o samovraždu boli hlásené v období po uvedení na trh. Pozri časť 4.4.
Predĺženie QT intervalu
V krátkodobých, kontrolovaných skúšaniach s brexpiprazolom boli hlásené 3 TEAE v súvislosti
s predĺžením QT intervalu v skupine s 2 mg až 4 mg (0,3 %) v porovnaní s 3 TEAE (0,5 %) hlásených u osôb dostávajúcich placebo. Výskyt TEAE v dlhodobých skúšaniach bol podobný ako v krátkodobých skúšaniach.
Účinky brexpiprazolu v terapeutických (4 mg) a supraterapeutických (12 mg) dávkach na QT interval boli hodnotené u účastníkov so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou v randomizovanom, dvojito-zaslepenom, placebom a aktívne kontrolovanom (moxifloxacín) skúšaní s paralelnou skupinou. Analýzy podskupín v rámci tohto skúšania naznačujú, že predĺženie QT intervalu bolo vyššie u žien ako u mužov (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1).
Nárast telesnej hmotnosti
V krátkodobých, kontrolovaných skúšaniach bol percentuálny podiel účastníkov s klinicky významným nárastom telesnej hmotnosti (nárast o ≥ 7 % oproti východiskovej hodnote telesnej hmotnosti) 9,1 % v skupine s dávkou brexpiprazolu 2 mg/deň až 4 mg/deň v porovnaní s 3,8 % v skupine s placebom.
Percentuálny podiel účastníkov s klinicky významným nárastom telesnej hmotnosti (nárast ≥ 7 % telesnej hmotnosti) v dlhodobom, otvorenom skúšaní pri ktorejkoľvek návšteve bol 20,7 % a 0,4 % účastníkov prerušilo liečbu z dôvodu nárastu telesnej hmotnosti. U pacientov s nárastom telesnej hmotnosti ≥ 7 % oproti východiskovej hodnote sa časom zvýšila telesná hmotnosť s priemerným nárastom hmotnosti až do 10,2 kg v 52. týždni. Celková priemerná zmena telesnej hmotnosti pre skupinu s brexpiprazolom v dlhodobom, otvorenom skúšaní bola 2,1 kg v 52. týždni. Pozri časť 4.4.
Prolaktín
Výskyt zvýšenej hladiny prolaktínu v krvi bol 0,9 % v skupine s 2 mg až 4 mg brexpiprazolu
v porovnaní s 0,5 % v skupine s placebom v krátkodobom kontrolovanom skúšaní. Vysoké frekvencie výskytu zvýšenej hladiny prolaktínu (1,5 % v porovnaní s 0,60 %) boli pozorované u žien v porovnaní s mužmi v krátkodobom skúšaní. Okrem toho, frekvencie výskytu zvýšených hladín
prolaktínu > 1 × ULN v skupine s dávkou brexpiprazolu 2 mg až 4 mg boli 13,7 % u žien v porovnaní so 6,4 % v skupine dostávajúcej placebo a 11,1 % u mužov v porovnaní s 10,3 % v skupine dostávajúcej placebo. Pozri časť 4.4.
Neuroleptický malígny syndróm
Potenciálne fatálny komplex symptómov označovaný ako neuroleptický malígny syndróm (NMS) bol hlásený v súvislosti s brexpiprazolom (pozri časť 4.4).
Nevoľnosť
Celková frekvencia výskytu nevoľnosti v skupine s 2 mg až 4 mg brexpiprazolu 2,3 % v krátkodobom kontrolovanom skúšaní v porovnaní s 2,0 % v skupine dostávajúcej placebo. Frekvencia výskytu vracania bola 1,0 % v skupine liečenej brexpiprazolom v porovnaní s 1,2 % v skupine dostávajúcej placebo.
V rámci rozdielov súvisiacich s pohlavím bola pozorovaná vyššia frekvencia výskytu nevoľnosti (4,8 % oproti 2,8 %) a vracania (4,6 % oproti 1,4 %) u žien v porovnaní s mužmi u pacientov liečených brexpiprazolom v krátkodobom skúšaní. U účastníkov dostávajúcich placebo bola
frekvencia výskytu nevoľnosti 2,8 % u mužov oproti 3,2 % u žien, a frekvencia výskytu vracania bola
3,0 % u mužov oproti 2,6 % u žien (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Dospievajúci vo veku 13 a viac rokov so schizofréniou
Očakáva sa, že typ, frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií u dospievajúcich budú podobné ako u dospelých.
Extrapyramídové symptómy (EPS)
V krátkodobých skúšaniach bola akatízia najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou súvisiacou s EPS v skupine s brexpiprazolom 1 mg/deň až 4 mg/deň (3,6 %) v porovnaní s 2,9 % v skupine s placebom. V rámci ďalších nežiaducich reakcií v súvislosti s EPS hlásených v krátkodobých, kontrolovaných skúšaniach u pediatrických pacientov sa vyskytovali svalová stuhnutosť (0,9 %), hypokinéza (0,9 %) a tras (0,9 %).
Akatízia
Výskyt akatízie u pediatrických pacientov liečených brexpiprazolom v krátkodobom, randomizovanom, dvojito zaslepenom skúšaní bol 3,6 % v porovnaní s 2,9 % u pacientov liečených placebom. Výskyt akatízie v dlhodobom, otvorenom skúšaní bol 5,1 %. Pozri časť 4.4.
Samovražedné sklony
V krátkodobom, kontrolovanom skúšaní bola nežiaduca udalosť súvisiaca s liečbou (TEAE) spojená so samovražednými sklonmi hlásená u 1 účastníka (0,9 %, nezávažné udalosti) v skupine liečenej brexpiprazolom a žiadna udalosť v skupine s placebom. V dlhodobom, otvorenom skúšaní boli nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou (TEAE) spojené so samovražednými sklonmi hlásené u
9 účastníkov (3,1 %). Pozri časť 4.4.
Predĺženie QT intervalu
V skúšaniach u dospievajúcich so schizofréniou neboli hlásené žiadne TEAE súvisiace s predĺžením QT intervalu. Bezpečnostný profil pozorovaný v dospievajúcej populácii sa považuje za podobný ako v dospelej populácii (pozri časť 4.4).
Nárast telesnej hmotnosti
V krátkodobom, kontrolovanom skúšaní bolo percento účastníkov s klinicky významným nárastom telesnej hmotnosti (zvýšenie telesnej hmotnosti o ≥ 7 % oproti východiskovej hodnote) 8,2 %
v skupine liečenej brexpiprazolom v porovnaní so 4,9 % v skupine s placebom. Priemerný nárast telesnej hmotnosti od východiskovej hodnoty do poslednej návštevy bol 0,8 kg v skupine liečenej brexpiprazolom a 0,0 kg u účastníkov liečených placebom. Na prispôsobenie normálnemu rastu boli odvodené z-skóre (vyjadrené v smerodajných odchýlkach [SD]), ktoré sa normalizujú pre prirodzený rast detí a dospievajúcich porovnaním s populačnými štandardmi zodpovedajúcimi veku a pohlaviu. Zmena z-skóre < 0,5 SD sa nepovažuje za klinicky významnú. V tejto štúdii sa v skupinách liečených brexpiprazolom a placebom nepozorovala žiadna zmena priemerného z-skóre od východiskovej hodnoty do poslednej návštevy. Zvýšenie z-skóre telesnej hmotnosti upraveného podľa veku a pohlavia najmenej o 0,5 SD oproti východiskovej hodnote malo 4,5 % účastníkov liečených brexpiprazolom a 3,9 % účastníkov liečených placebom. TEAE nárastu telesnej hmotnosti boli hlásené u 1,7 % všetkých pacientov v skupine liečenej brexpiprazolom v porovnaní s 3,4 % v skupine liečenej placebom. Pozri časť 4.4.
V dlhodobom, otvorenom skúšaní bolo percento účastníkov s klinicky významným nárastom telesnej hmotnosti (zvýšenie telesnej hmotnosti o ≥ 7 % oproti východiskovej hodnote) pri ktorejkoľvek návšteve 47,3 % v skupine liečenej brexpiprazolom. Priemerná zmena z-skóre telesnej hmotnosti od východiskovej hodnoty do poslednej návštevy bola 0,00 SD, zatiaľ čo 21,8 % pacientov malo zvýšenie z-skóre telesnej hmotnosti upraveného podľa veku a pohlavia aspoň o 0,5 SD oproti východiskovej hodnote. TEAE nárastu telesnej hmotnosti sa pozorovali u 0,9 % účastníkov, zatiaľ čo TEAE zvýšenej chuti na jedlo, zvýšeného BMI a zvýšeného obvodu pása boli hlásené u dvoch, jedného a jedného účastníka v uvedenom poradí.
Prolaktín
V krátkodobom skúšaní neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou spojené so zvýšeným prolaktínom. Frekvencie výskytu zvýšených hladín prolaktínu > 1 × ULN v skupine
s dávkou brexpiprazolu 2 mg až 4 mg boli 26,8 % u žien v porovnaní so 6,3 % v skupine dostávajúcej placebo a 24,5 % u mužov v porovnaní so 6 % v skupine dostávajúcej placebo. V dlhodobom skúšaní 2,0 % účastníkov hlásilo TEAE spojené so zvýšeným prolaktínom v krvi a 0,7 % účastníkov hlásilo TEAE spojené s hyperprolaktinémiou. Pozri časť 4.4.
Neuroleptický malígny syndróm
V skúšaniach u dospievajúcich so schizofréniou neboli hlásené žiadne TEAE súvisiace
s neuroleptickým malígnym syndrómom (NMS). Bezpečnostný profil pozorovaný v dospievajúcej populácii sa považuje za podobný ako v dospelej populácii (pozri časť 4.4).
Nevoľnosť
V skúšaniach u dospievajúcich so schizofréniou boli hlásené TEAE spojené s nevoľnosťou. Bezpečnostný profil pozorovaný v dospievajúcej populácii sa považuje za podobný ako v dospelej populácii.
Somnolencia vrátane sedácie a hypersomnie
V krátkodobom skúšaní bol výskyt TEAE súvisiacich so somnolenciou (sedácia, somnolencia, hypersomnia) 7,3 % v skupine s brexpiprazolom 2 – 4 mg v porovnaní so 6,7 % v skupine s placebom. V dlhodobom, nezaslepenom skúšaní bol výskyt TEAE súvisiacich so somnolenciou (sedácia, somnolencia, hypersomnia) 12,6 %. Tieto TEAE boli mierne až stredne závažné.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Gastrická laváž a liečba emetikom môže byť prospešná okamžite po predávkovaní. V prípade predávkovania je potrebné zaznamenať elektrokardiogram, a ak je prítomné predĺženie QT intervalu, je potrebné nariadiť kardiologické monitorovanie.
Liečba predávkovania by sa mala zamerať na podpornú liečbu, zabezpečenie voľných dýchacích ciest, oxygenáciu a ventiláciu a na liečbu príznakov. Starostlivý dohľad a monitorovanie majú pokračovať, až kým sa pacient nezotaví.
Perorálne aktívne uhlie a sorbitol (50 g/240 ml) podané po jednej hodine po podaní 2 mg perorálnej dávky brexpiprazolu znížilo hodnoty Cmax brexpiprazolu asi o 5 % až 23 % a hodnoty AUC asi o 31 % až 39 %. Dostatočné údaje o liečebnom potenciále aktívneho uhlia pri liečbe predávkovania brexpiprazolom však nie sú dostupné.
Aj napriek tomu, že neexistujú žiadne informácie o účinku hemodialýzy v liečbe predávkovania brexpiprazolom, nie je pravdepodobné, že by hemodialýza bola užitočná v liečbe predávkovania, pretože sa brexpiprazol vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny.
Farmakologické vlastnosti - RXULTI 1 mg
Farmakoterapeutická skupina: psycholeptiká, iné antipsychotiká, ATC kód: N05AX16 Mechanizmus účinku
Brexpiprazol je nové atypické antipsychotikum. Farmakologický účinok brexpiprazolu je pravdepodobne sprostredkovaný moduláciou sérotonínových a dopamínových systémov kombináciou čiastočného agonizmu na sérotonínových receptoroch 5-HT1A a dopamínových receptoroch D2 a antagonistického pôsobenia na sérotonínových receptoroch 5-HT2A s podobnými vysokými afinitami ku všetkým týmto receptorom (hodnoty Ki: 0,1 nM až 0,5 nM). Brexpiprazol preukázal aj antagonistické pôsobenie na noradrenergných receptoroch α1B/2C s afinitou v rovnakom subnanomolárnom rozsahu Ki (hodnoty Ki: 0,2 nM až 0,6 nM).
Farmakodynamické účinky
Vplyvy genetických variácií na farmakodynamickú odpoveď na brexpiprazol neboli skúmané.
Účinky na QT inteval
Účinky brexpiprazolu na QT interval boli skúmané u pacientov so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou. V celkovej analýze brexpiprazol nepredlžoval QTc interval v klinicky významnom rozsahu po podaní terapeutickej ani supraterapeutickej dávky (4 mg/deň, n = 62 alebo 12 mg/deň, n = 53) a nebola pozorovaná žiadna súvislosť medzi koncentráciami brexpiprazolu a
predĺžením QTc intervalu.
Analýzy podskupín zamerané na QTc v rámci týchto skúšaní naznačili, že predĺženie QTc intervalu bolo vyššie u žien ako u mužov. V skupine s dávkou brexpiprazolu 4 mg/deň bola maximálna placebom upravená priemerná zmena východiskovej hodnoty QTcI intervalu 5,2 ms (90 % CI: 1,5; 8,9) u mužov (n = 48) a 15,0 ms (90 % CI: 7,7; 22,3) u žien (n = 14) 6 hodín po podaní dávky. V skupine s dávkou brexpiprazolu 12 mg/deň bola maximálna placebom upravená priemerná zmena východiskovej hodnoty QTcI intervalu 2,9 ms (90 % CI: −1,2, 6,9) u mužov (n = 40) 12 hodín po podaní dávky a
10,4 ms (90 % CI: 2,7, 18,2) u žien (n = 13) 24 hodín po podaní dávky. Nižší počet žien ako mužov prijatých do účasti na štúdii neumožňuje vyvodiť definitívne závery.
Klinická účinnosť
Dospelí:
Účinnosť a bezpečnosť brexpiprazolu v liečbe schizofrénie u dospelých bola sledovaná v dvoch medzinárodných skúšaniach a jednom národnom skúšaní (Japonsko) – všetky tri boli 6-týždňové, randomizované, dvojito-zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšania s fixnou dávkou (skúšania 1 až 3), a v medzinárodnom, 6-týždňovom, randomizovanom, dvojito-zaslepenom, placebom kontrolovanom, klinickom skúšaní s aktívnou kontrolou (kvetiapín) s flexibilnou dávkou (skúšanie 4) a v jednom medzinárodnom, placebom kontrolovanom, 52-týždňovom skúšaní s udržiavacou dávkou (skúšanie 5). Skúšania zahŕňali 2 690 pacientov vo veku 18 rokov až 65 rokov.
V skúšaniach 1, 2 a 3 bol brexpiprazol titrovaný podľa popisu v časti 4.2: 1 mg počas 4 dní a následne
2 mg v 5. až 7.deň. V 8. deň bola dávka v niektorých liečebných skupinách zvýšená na 4 mg.
Krátkodobé skúšania
V troch krátkodobých skúšaniach s fixnou dávkou (skúšanie 1, 2 a 3) boli účastníci randomizovaní na brexpiprazol v dávke 2 mg raz denne, 4 mg raz denne alebo placebo.
Skúšanie 4 hodnotilo účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť brexpiprazolu v rozsahu flexibilnej dávky 2 mg/deň až 4 mg/deň a 400 mg až 800 mg kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním (XR) na overenie senzitivity. V krátkodobom skúšaní bola primárnym cieľovým ukazovateľom priemerná zmena od začiatku po 6. týždeň v celkovom skóre na škále pozitívnych a negatívnych syndrómov (Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS]), čo je viacbodový dotazník pozostávajúci z piatich faktorov na hodnotenie pozitívnych príznakov, negatívnych príznakov, zmätených myšlienok, nekontrolovaných prejavov nepriateľstva/vzrušenia a úzkosti/depresie.
Hlavný sekundárny cieľový ukazovateľ v skúšaní 1, 2 a 4 bola závažnosť schizofrénie hodnotená podľa Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S), čo je sedembodový dotazník na hodnotenie závažnosti ochorenia lekárom. CGI-S bol využitý aj v skúšaniach 3 a 5 ako sekundárny ukazovateľ.
Účinky brexpiprazolu boli hodnotené aj v rámci niekoľkých vopred špecifikovaných sekundárnych cieľových ukazovateľov: špecifické aspekty príznakov schizofrénie (skóre za jednotlivé sekcie škály PANSS: pozitívne príznaky, negatívne príznaky, excitácia, faktory podľa Mardera pozitívne a negatívne, zmätené myšlienky, nekontrolované prejavy nepriateľstva a vzrušenia a úzkosť/depresia) a analýza odpovede (ktorá sa chápe ako 30 % zlepšenie v celkovom skóre PANSS oproti začatiu liečby a skóre 1 v dotazníku CGI-I (veľmi výrazné zlepšenie) alebo 2 (výrazné zlepšenie)).
Účinnosť bola preukázaná v skúšaní 1 pre obidve dávky brexpiprazolu 2 mg/deň a 4 mg/deň a zopakovaná v skúšaní 2 iba pre dávku brexpiprazolu 4 mg/deň a v skúšaní 3 iba pre dávku brexpiprazolu 2 mg/deň.
V skúšaní 4 s flexibilnou dávkou v 6. týždni účastníci v skupine liečenej brexpiprazolom mali číselne vyššie zlepšenie celkového skóre PANSS ako účastníci v skupine s placebom, napriek tomu, že rozdiel v 6. týždni nedosiahol štatistickú významnosť v primárnej analýze účinnosti (p = 0,0560) (pozri tabuľku 2). V rovnakom skúšaní mala aktívna kontrola, kvetiapín XR, (podaný na overenie senzitivity) výsledky odlišné od placeba.
Tabuľka 2: Výsledky primárnej účinnosti počas 6-týždňového skúšania v liečbe schizofrénie
| Skúšanie | Liečebná skupina | n | Primárny ukazovateľ účinnosti: PANSS | |||
| Priemerné východiskové skóre (SD) | Priemerná zmena LS v porovnaní s východiskovouhodnotou (SE) | Priemerný rozdiel LSa, b (95 % CI) | p-hodnota | |||
| 1 | Brexpiprazol(2 mg/deň)* | 180 | 95,85(13,75) | −20,73(1,55) | −8,72(−13,1, −4,37) | < 0,0001 |
| Brexpiprazol(4 mg/deň)* | 178 | 94,70(12,06) | −19,65(1,54) | −7,64(−12,0, −3,30) | 0,0006 | |
| Placebo | 178 | 95,69(11,46) | −12,01(1,60) | -- | -- | |
| 2 | Brexpiprazol(2 mg/deň) | 179 | 96,30(12,91) | −16,61(1,49) | −3,08(−7,23, 1,07) | 0,1448 |
| Brexpiprazol(4 mg/deň)* | 181 | 94,99(12,38) | −20,00(1,48) | −6,47(−10,6, −2,35) | 0,0022 | |
| Placebo | 180 | 94,63(12,84) | −13,53(1,52) | -- | -- | |
| 3 | Brexpiprazol(2 mg/deň)* | 113 | 96,55(19,20) | −14,95(2,00) | −7,32(−13,04, −1,59) | 0,0124 |
| Brexpiprazol(4 mg/deň) | 109 | 96,39(15,73) | −11,49(2,10) | −3,86(−9,71, 2,00) | 0,1959 | |
| Placebo | 113 | 97,19(19,27) | −7,63(2,11) | -- | -- | |
| 4 | Brexpiprazol(2 mg/deň až 4 mg/de ň) | 150 | 97,82(10,25) | −19,99(1,51) | −4,1(−8,2, 0,1) | 0,0560 |
| Placebo | 159 | 98,38(10,30) | −15,93(1,49) | -- | -- | |
SD štandardná odchýlka
SE štandardná chyba
Priemer LS priemer metódou najmenších štvorcov CI interval spoľahlivosti
* liečba štatisticky významne lepšia ako placebo
-
rozdiel (brexpiprazol mínus placebo) od začatia liečby do šiesteho týždňa, vyjadrený ako zmena priemeru spočítaného metódou najmenších štvorcov
-
Priemer LS, 95 % CI a p-hodnoty pri jednotlivých skúšaniach boli odvodené z analýzy modelov zmiešaných účinkov pre opakované merania (Mixed effect Model Repeat Measurement – MMRM) nasledovne: ako konštanty boli použité centrum, typ liečby, návšteva a vzťah medzi návštevou a liečebnou intervenciou, kovarianciami boli vstupné hodnoty a vzťah medzi vstupnou hodnotou a danou návštevou. Bola použitá neštrukturovaná matica odchýliek a kovariancií.
Primárna štatistická analýza sa vykonala pomocou modelu MMRM s imputáciou náhodne chýbajúcich dát (Missing at Random – MAR). Výsledky analýzy citlivosti pomocou viacnásobnej imputácie podľa placeba (PMI) boli v súlade s primárnou analýzou.
Výsledky (hlavného) sekundárneho cieľového ukazovateľa a ďalšie cieľové ukazovatele zodpovedali hodnotám primárneho ukazovateľa.
V skúšaní 1 sa štatisticky významné vyššie zlepšenie CGI-S, hlavného sekundárneho cieľového ukazovateľa účinnosti, v 6. týždni preukázalo aj pri dávke 2 mg/deň a 4 mg/deň v porovnaní so skupinou na placebe. Vzhľadom na danú postupnosť testov sa vyššie zlepšenie CGI-S pri obidvoch dávkach 2 mg/deň aj 4 mg/deň môže akceptovať ako podporný dôkaz iba pre skúšania 2, 3 a 4 (pozri tabuľku 3).
Tabuľka 3: Výsledky hlavných sekundárnych ukazovateľov účinnosti počas 6 týždňového
skúšania v liečbe schizofrénie
| Skúša nie | Liečebná skupina | n | Hlavné meradlo sekundárnej účinnosti: CGI-S | |||
| Priemerné východiskové skóre (SD) | Priemerná zmena LS v porovnaní s východiskovouhodnotou (SE) | Priemerný rozdiel LSa (95 % CI) | p-hodnota | |||
| 1 | Brexpiprazol(2 mg/deň)* | 181 | 4,90(0,64) | −1,15(0,08) | −0,33(−0,56, −0,10) | 0,0056 |
| Brexpiprazol(4 mg/deň)* | 178 | 4,81(0,64) | −1,20(0,08) | −0,38(−0,61, −0,15) | 0,0012 | |
| Placebo | 181 | 4,84(0,66) | −0,82(0,09) | -- | -- | |
| 2 | Brexpiprazol(2 mg/deň) | 180 | 4,96(0,65) | −0,99(0,09) | −0,19(−0,42, 0,05) | 0,1269 |
| Brexpiprazol(4 mg/deň)* | 183 | 4,85(0,64) | −1,19(0,08) | −0,38(−0,62, −0,15) | 0,0015 | |
| Placebo | 181 | 4,87(0,61) | −0,81(0,09) | -- | -- | |
| 3 | Brexpiprazol(2 mg/deň)* | 113 | 4,80(0,78) | −0,84(0,11) | −0,35(−0,67, −0,03) | 0,0308 |
| Brexpiprazol(4 mg/deň) | 109 | 4,71(0,75) | −0,64(0,12) | −0,16(−0,48, 0,17) | 0,3461 | |
| Placebo | 113 | 4,73(0,71) | −0,48(0,12) | -- | -- | |
| 4 | Brexpiprazol*(2 mg/deň až 4 mg/deň)b | 150 | 4,96(0,59) | −1,21(0,08) | −0,27(−0,49, −0,06) | 0,0142 |
| Placebo | 159 | 4,94(0,57) | −0,93(0,08) | -- | -- | |
SD štandardná odchýlka
SE štandardná chyba
Priemer LS priemer metódou najmenších štvorcov CI interval spoľahlivosti
* liečba štatisticky významne lepšia ako placebo
-
rozdiel (brexpiprazol mínus placebo) od začatia liečby do šiesteho týždňa, vyjadrený ako zmena priemeru spočítaného metódou najmenších štvorcov
-
priemerná dávka 3,5 mg/deň
Skúšanie zachovania účinnosti
V skúšaní 5, čo bolo dlhodobé klinické hodnotenie zachovania účinku brexpiprazolu sledovaním doby, počas ktorej je oddialený hroziaci relaps schozofrénie, boli pacienti so schizofréniou, ktorí reagovali na liečbu brexpiprazolom v dávke 1 mg/deň až 4 mg/deň, stabilizovaní počas 12 týždňov až
36 týždňov a následne randomizovaní spôsobom dvojitého zaslepenia tak, že buď pokračovali v liečbe stabilizačnou dávkou brexpiprazolu (n = 96) alebo užívali placebo (n = 104), a to počas 52 týždňov alebo až kým došlo k relapsu.
V primárnej analýze času do nástupu relapsu sa u pacientov s brexpiprazolom preukázala výrazne dlhšia doba do relapsu v porovnaní s pacientmi na placebe (p < 0,0001). V 52. týždni brexpiprazol (13,5 %) znížil riziko nástupu relapsu o 71 % v porovnaní s placebom (38,5 %). Počas stabilizácie brexpiprazol zlepšil klinickú symptomatológiu (podľa hodnotenia PANSS, CGI-S a CGI-I [metódou analýzy kovariancie (Analysis of Covariance – ANCOVA) posledného preneseného pozorovania (Last Observation Carried Forward – LOCF)]) a funkčný stav pacientov (podľa hodnotenia dotazníkom Global Assessment of Functioning (GAF) [metódou ANCOVA LOCF]). Tieto zlepšenia sa zachovali
počas 52-týždňovej, dvojito-zaslepenej, udržiavacej fázy u pacientov na brexpiprazole, pričom pacienti randomizovaní na placebo vykazovali zhoršenie skóre PANSS, CGI-S a CGI-I a skóre GAF [metódou ANCOVA LOCF]). Brexpiprazol zaistil lepšiu kompenzáciu príznakov a fungovania pacientov v porovnaní s placebom.
Pediatrická populácia
Účinnosť a bezpečnosť brexpiprazolu pri liečbe pediatrických pacientov so schizofréniou sa skúmala v jednom 6-týždňovom, randomizovanom, dvojito zaslepenom a placebom kontrolovanom skúšaní (skúšanie 6) a v dlhodobom, 24-mesačnom otvorenom skúšaní. Krátkodobé skúšanie zahŕňalo
110 pacientov randomizovaných na brexpiprazol, 101 pacientov na aripiprazol na účely citlivosti testu
a 104 pacientov na placebo s priemerným vekom 15 rokov.
V krátkodobom skúšaní (skúšanie 6) dostávali pacienti buď brexpiprazol 2 až 4 mg/deň, aripiprazol 10 až 20 mg/deň, alebo placebo.
Primárny ukazovateľ účinnosti bol definovaný ako priemerná zmena od východiskovej hodnoty do
týždňa v celkovom skóre na škále pozitívnych a negatívnych syndrómov (PANSS).
Brexpiprazol 2 až 4 mg/deň a aripiprazol preukázali štatisticky významné zlepšenia v porovnaní s placebom v priemernej zmene oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre PANSS.
Dokončené analýzy z dlhodobého skúšania s flexibilnými dávkami brexpiprazolu 1 až 4 mg/deň ukázali pretrvávajúce zlepšenie príznakov od východiskovej hodnoty až do 24. mesiaca v celkovom skóre PANSS.
Tabuľka 4: Výsledky primárnej účinnosti počas 6-týždňového skúšania v liečbe schizofrénie
u pediatrických pacientov
| Skúšanie | Liečebná skupina | n | Primárny ukazovateľ účinnosti: PANSS | |||
| Priemerné východiskové skóre (SD) | Priemerná zmena LS v porovnanís východiskovou hodnotou (SE) | Priemerný rozdiel LSa (95 % IS) | p-hodnota | |||
| 6 | Brexpiprazol(2 mg/deň až4 mg/deň)* | 110 | 101,06(14,87) | −22,75(1,49) | −5,33(−9,55, −1,10) | 0,0136 |
| Aripiprazol (10 mg/deň až20 mg/deň) | 101 | 101,03(13,08) | −23,95(1,57) | −6,53(−10,8, −2,21) | 0,0032 | |
| Placebo | 103b | 102,17(16,30) | −17,42(1,58) | -- | -- | |
SD smerodajná odchýlka
SE štandardná chyba
Priemer LS priemer metódou najmenších štvorcov
IS interval spoľahlivosti
* liečba štatisticky významne lepšia ako placebo
-
rozdiel (brexpiprazol mínus placebo) od začatia liečby do šiesteho týždňa, vyjadrený ako zmena priemeru spočítaného metódou najmenších štvorcov
-
Vzorka účinnosti zahŕňa liečených účastníkov, ktorí majú východiskovú hodnotu a aspoň
1 hodnotenie účinnosti po východiskovej hodnote pre celkové skóre PANSS.
Okrem toho sa farmakokinetická/farmakodynamická analýza považuje za podpornú pre porovnanie údajov o klinickej účinnosti medzi dospievajúcimi a dospelými so schizofréniou.
Absorpcia
Brexpiprazol sa vstrebáva po podaní tablety a maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do
4 hodín po podaní jednorazovej dávky; absolútna biologická dostupnosť tabletovej liekovej formy je 95,1 %. Rovnovážne koncentrácie brexpiprazolu sa dosiahnu v priebehu dávkovania do
10 dní až 12 dní. Podanie tablety so 4 mg brexpiprazolu s bežným jedlom s vysokým obsahom tuku nemalo výrazný vplyv na Cmax ani AUC brexpiprazolu. Po jednorazovom a viacnásobnom podaní jednej dennej dávky sa expozícia brexpiprazolu (Cmax a AUC) zvýšila priamo úmerne k podanej dávke. Na základe štúdií in vivo brexpiprazol nie je substrátom ani inhibítorom efluxných transportérov, ako napríklad typov MDR 1 (multi drug resistence) (P-gp) a BCRP.
Distribúcia
Distribučný objem brexpiprazolu po intravenóznom podaní je vysoký (1,56 l/kg ± 0,418 l/kg), čo naznačuje extravaskulárnu distribúciu. Brexpiprazol sa vo vysokej miere viaže na plazmatické proteíny (viac ako 99 %), na sérový albumín a α1-kyslý glykoproteín a väzba na proteíny nie je ovplyvnená poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Na základe výsledkov štúdií in vitro viazanie brexpiprazolu na proteíny nie je ovplyvnené warfarínom, diazepamom ani digitoxínom.
Biotransformácia
Na základe štúdií metabolizmu in vitro použitím rekombinantného ľudského cytochrómu P450 sa preukázalo, že metabolizmus brexpiprazolu prebieha cez CYP3A4 a CYP2D6 a vedie k tvorbe oxidačných metabolitov. Na základe údajov in vitro brexpiprazol preukázal malú až žiadnu inhibíciu iných izoenzýmov CYP450. Metabolizácia brexpiprazolu in vivo prebieha hlavne cez CYP3A4 a CYP2D6, čo vedie k tvorbe oxidačných metabolitov. Iba jeden z metabolitov, DM-3411, je prítomný v plazme s viac ako 10 % plazmatickou expozíciou.
DM-3411 predstavuje 23,1 % až 47,7 % plazmatickej expozície (AUC) brexpiprazolu v rovnovážnom stave. Je potrebné pripomenúť, že predklinické štúdie in vivo preukázali, že pri klinicky relevantných plazmatických koncentráciách brexpiprazolu bola koncentrácia DM-3411 v mozgu pod limitom detekcie. Nepredpokladá sa teda, že DM-3411 prispieva k liečebným účinkom brexpiprazolu.
Eliminácia
Po jednorazovej perorálnej dávke brexpiprazolu značeného izotopom [14C] bolo približne 24,6 % podanej rádioaktívne značenej látky zistenej v moči a približne 46 % v stolici. Menej ako 1 % nezmeneného brexpiprazolu sa vylúčilo močom a približne 14 % perorálnej dávky sa vylúčilo v nezmenenej forme stolicou. Zdanlivý perorálny klírens tablety s obsahom brexpiprazolu po podaní raz denne je 19,8 (± 11,4) ml/h/kg. Po viacnásobnom podaní brexpiprazolu raz denne je terminálny eliminačný polčas brexpiprazolu 91,4 hodín a jeho hlavného metabolitu, DM-3411, 85,7 hodín.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika brexpiprazolu je priamo úmerná dávke a nemení sa podľa času po jednorazovom (0,2 mg až 8 mg) ani viacdennom (0,5 mg až 4 mg) podávaní raz denne.
Farmakokinetika u osobitných populácií pacientov
Vek
Po jednorazovom podaní brexpiprazolu (2 mg) sa u starších osôb (starších ako 65 rokov) preukázala podobná systémová expozícia brexpiprazolu (Cmax a AUC) ako u dospelých osôb (vo veku
18 rokov až 45 rokov, pozri časti 4.2 a 4.4).
Pohlavie
V populačnej farmakokinetickej (FK) analýze boli zaznamenané klinicky relevantné rozdiely vo FK parametroch vo vzťahu k pohlaviu. Expozícia (AUC) brexpiprazolu u žien sa odhadovala o 25 % vyššia ako u mužov (pozri časť 4.8).
Rasa
Aj keď neboli vykonané žiadne špecifické farmakokinetické štúdie, v populačnej FK analýze neboli zaznamenané žiadne klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach brexpiprazolu vo vzťahu k rase.
Genotyp CYP2D6
Farmakokinetická analýza populácie preukázala, že pomalí metabolizátori CYP2D6 majú o 47 %
vyššiu expozíciu brexpiprazolu ako extenzívnii metabolizátori (pozri časť 4.2).
Fajčenie
Na základe štúdií in vitro s ľudskými pečeňovými enzýmami brexpiprazol nie je substrátom CYP1A2. Fajčenie by preto nemalo mať vplyv na farmakokinetiku brexpiprazolu.
Porucha funkcie obličiek
U osôb (n = 10) so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min) došlo k zvýšeniu AUC perorálneho brexpiprazolu (3 mg jednorazová dávka) v porovnaní s kontrolnou skupinou zdravých osôb o 68 %, pričom Cmax bola nezmenená. U pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu CLcr < 60 ml/minúta) sa má maximálna odporúčaná dávka znížiť na 3 mg raz denne (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
U osôb (n = 22) s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A, B a C) sa AUC perorálneho brexpiprazolu (2 mg jednorazová dávka) v porovnaní s kontrolnou skupinou zdravých osôb zvýšila o 24 % pri miernej poruche funkcie pečene, o 60 % pri stredne závažnej poruche funkcie pečene a zostal nezmenený pri závažnej poruche funkcie pečene. Pacientom so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B a C) sa má maximálna odporúčaná dávka znížiť na 3 mg raz denne (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia
Štúdia farmakokinetiky (FK) s viacerými dávkami (0,5, 1, 2, 3 alebo 4 mg/deň) sa vykonala u
24 pediatrických pacientov vo veku 13 až 17 rokov. Populačná analýza FK ukázala, že systémová expozícia (Cmax a AUC) brexpiprazolu u pediatrických pacientov (vo veku 13 až 17 rokov) bola porovnateľná s expozíciou u dospelých pacientov v rozsahu dávok od 0,5 do 4 mg.
Farmaceutické informácie - RXULTI 1 mg
Jadro tablety
Monohydrát laktózy Kukuričný škrob Mikrokryštalická celulóza
Hydroxypropylcelulóza, čiastočne substituovaná Hydroxypropylcelulóza
Stearan horečnatý Čistená voda
Obal tablety
Hypromelóza (E 464) Mastenec (E 553b) Oxid titaničitý (E 171)
RXULTI 0,25 mg filmom obalené tablety
Oxid železitý (E 172) (žltý, červený, čierny)
RXULTI 0,5 mg filmom obalené tablety
Oxid železitý (E 172) (žltý, červený)
RXULTI 1 mg filmom obalené tablety
Oxid železitý (E 172) (žltý)
RXULTI 2 mg filmom obalené tablety
Oxid železitý (E 172) (žltý, čierny)
RXULTI 3 mg filmom obalené tablety
Oxid železitý (E 172) (červený, čierny)
Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky pre uchovávanie.
RXULTI 0,25 mg a 0,5 mg filmom obalené tablety
28 filmom obalených tabliet v hliníkových/PVC blistroch.
RXULTI 1 mg filmom obalené tablety
10, 28 alebo 56 filmom obalených tabliet v hliníkových/PVC blistroch.
RXULTI 2 mg, 3 mg a 4 mg filmom obalené tablety
28 alebo 56 filmom obalených tabliet v hliníkových/PVC blistroch. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.