Rivaroxaban Viatris 2,5 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Rivaroxaban 2,5 mg
Rivaroxaban Viatris je pri súčasnom podaní so samotnou kyselinou acetylsalicylovou (ASA) alebo s ASA a klopidogrelom alebo tiklopidínom indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov po akútnom koronárnom syndróme (ACS) pri zvýšených hodnotách kardiálnych biomarkerov (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
Rivaroxaban Viatris je pri súčasnom podaní s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov s ochorením koronárnych artérií (CAD) alebo symptomatickým ochorením periférnych artérií (PAD) pri vysokom riziku ischemických príhod.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 2,5 mg dvakrát denne.
-
ACS
Pacienti užívajúci Rivaroxaban Viatris 2,5 mg dvakrát denne majú užiť aj dennú dávku 75 – 100 mg ASA alebo dennú dávku 75 – 100 mg ASA a k tomu ešte 75 mg klopidogrelu alebo štandardnú dennú dávku tiklopidínu.
Liečba sa má u jednotlivých pacientov pravidelne vyhodnocovať so zvážením rizika ischemických príhod oproti riziku krvácania. Predĺženie liečby na viac ako 12 mesiacov má byť u pacientov individuálne, pretože skúsenosti až do 24 mesiacov sú obmedzené (pozri časť 5.1).
Liečba Rivaroxabanom Viatris má začať čo najskôr po stabilizácii príhody ACS (vrátane procedúr revaskularizácie); najskôr 24 hodín po prijatí do nemocnice a v čase, keď by mala byť parenterálna antikoagulačná liečba obvykle ukončená.
-
CAD/PAD
Pacienti užívajúci Rivaroxaban Viatris 2,5 mg dvakrát denne majú užiť aj dennú dávku 75 – 100 mg ASA.
U pacientov po úspešnej revaskularizačnej procedúre dolnej končatiny (chirurgickej alebo endovaskulárnej zahŕňajúcej hybridné procedúry) z dôvodu symptomatického PAD sa liečba nemá začínať, pokiaľ sa nedosiahne hemostáza (pozri časť 5.1).
Trvanie liečby sa má určiť pre každého jednotlivého pacienta na základe pravidelných vyšetrení a má zvážiť riziko trombotických príhod proti riziku krvácania.
-
ACS, CAD/PAD
Súbežné podávanie s antiagregačnou liečbou
U pacientov s akútnou trombotickou príhodou alebo vaskulárnym výkonom a potrebou duálnej antiagregačnej liečby sa má posúdiť pokračovanie v liečbe Rivaroxabanom Viatris 2,5 mg dvakrát denne v závislosti od typu príhody alebo výkonu a antiagregačného režimu.
Bezpečnosť a účinnosť lieku Rivaroxaban Viatris 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s duálnou antiagregačnou liečbou sa skúmali u pacientov
-
s nedávno prekonaným ACS v kombinácii s ASA a klopidogrelom/tiklopidínom (pozri časť 4.1) a
-
po nedávnej revaskularizačnej procedúre dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD
v kombinácii s ASA a v prípade potreby krátkodobé užívanie klopidogrelu (pozri časti 4.4 a 5.1).
Vynechaná dávka
Ak dôjde ku vynechaniu dávky, pacient má pokračovať s pravidelnou dávkou, ktorá je odporúčaná ako
ďalšia v pôvodne naplánovanom čase. Dávka sa nemá zdvojnásobiť, aby nahradila vynechanú dávku.
Prestavenie z liečby antagonistami vitamínu K (VKA) na Rivaroxaban Viatris
U pacientov, ktorí sú prestavení z liečby VKA na Rivaroxaban Viatris, sa hodnoty Medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) po užití Rivaroxabanu Viatris môžu nepravdivo zvýšiť. INR nie je vhodný na meranie antikoagulačnej aktivity Rivaroxabanu Viatris, a preto sa nemá na tento účel používať (pozri časť 4.5).
Prestavenie z liečby Rivaroxabanom Viatris na antagonistov vitamínu K (VKA)
Počas prestavenia z liečby Rivaroxabanom Viatris na VKA existuje možnosť nedostatočnej antikoagulácie. Počas prestavenia na alternatívne antikoagulancium sa má zabezpečiť nepretržitá dostatočná antikoagulácia. Treba upozorniť na to, že Rivaroxaban Viatris môže prispievať ku zvýšeniu INR.
U pacientov, ktorí prechádzajú z liečby Rivaroxabanom Viatris na VKA, sa má VKA podávať súbežne, až do INR ≥2,0. Počas prvých dvoch dní prestavovania liečby sa má používať štandardné začiatočné dávkovanie VKA, po ktorom má nasledovať dávkovanie VKA, ktoré sa riadi meraním INR. Počas obdobia, keď pacienti užívajú Rivaroxaban Viatris aj VKA, INR sa nemá merať skôr ako 24 hodín po predchádzajúcej dávke, ale pred nasledujúcou dávkou Rivaroxabanu Viatris. Po vysadení Rivaroxabanu Viatris sa môže vykonať vhodné meranie INR aspoň 24 hodín po poslednej dávke (pozri časti 4.5 a 5.2).
Prestavenie z parenterálnych antikoagulancií na Rivaroxaban Viatris
U pacientov súčasne užívajúcich parenterálne antikoagulancium ukončite podávanie parenterálneho antikoagulancia a začnite liečbu Rivaroxabanom Viatris 0 až 2 hodiny pred termínom, na ktorý pripadala ďalšia naplánovaná dávka parenterálneho lieku (napr. nízkomolekulárnych heparínov) alebo v čase ukončenia kontinuálne podávaného parenterálneho lieku (napr. intravenózneho nefrakcionovaného heparínu).
Prestavenie z liečby Rivaroxabanom Viatris na parenterálne antikoagulanciá
Prvú dávku parenterálneho antikoagulancia podajte v čase, keď sa má užiť nasledujúca dávka Rivaroxabanu Viatris.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Obmedzené klinické údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
15 – 29 ml/min) naznačujú, že sú signifikantne zvýšené plazmatické koncentrácie rivaroxabanu. U týchto pacientov sa má preto Rivaroxaban Viatris používať s opatrnosťou. Použitie sa neodporúča u pacientov
s klírensom kreatinínu <15 ml/min (pozri časti 4.4 a 5.2).
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50 – 80 ml/min) alebo so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 49 ml/min) nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Rivaroxaban Viatris je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene súvisiacim s koagulopatiou a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane cirhotických pacientov s Childovým-Pughovým typom B a C (pozri časti 4.3 a 5.2).
Starší pacienti
Bez úpravy dávky (pozri časti 4.4 a 5.2)
Riziko krvácania sa s narastajúcim vekom zvyšuje (pozri časť 4.4).
Telesná hmotnosť
Bez úpravy dávky (pozri časti 4.4 a 5.2)
Pohlavie
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2)
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť tabliet Rivaroxaban Viatris 2,5 mg u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Preto sa tablety Rivaroxaban Viatris 2,5 mg neodporúčajú používať u detí do 18 rokov.
Spôsob podávania
Rivaroxaban Viatris je na perorálne použitie.
Tablety možno užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časti 4.5 a 5.2).
Drvenie tabliet
Pacientom, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety, sa môžu tablety Rivaroxaban Viatris tesne pred perorálnym podaním rozdrviť a rozmiešať vo vode alebo v jablčnom pyré.
Rozdrvené tablety Rivaroxaban Viatris sa môžu taktiež podať gastrickou sondou (pozri časti 5.2 a 6.6).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Aktívne klinicky významné krvácanie.
Zranenie alebo stav, ak sa považuje za významné riziko závažného krvácania. Môže zahŕňať súčasnú alebo nedávnu gastrointestinálnu ulceráciu, prítomnosť malígnych novotvarov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávny chirurgický zákrok na mozgu, chrbtici alebo operáciu očí, nedávne intrakraniálne krvácanie, diagnostikované alebo suspektné varixy pažeráka, artériovenózne malformácie, vaskulárnu aneuryzmu alebo závažné intraspinálne alebo intracerebrálne abnormality.
Súbežná liečba inými antikoagulanciami, napr. nefrakcionovaným heparínom (UFH), nízkomolekulárnymi heparínmi (enoxaparín, dalteparín, atď.), derivátmi heparínu (fondaparinux, atď), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, dabigatran etexilát, apixaban, atď.) s výnimkou osobitných okolností pri prestavovaní antikoagulačnej liečby (pozri časť 4.2) alebo pri podávaní UHF v dávkach nevyhnutných na udržanie otvorených centrálnych žilových alebo arteriálnych katétrov (pozri časť 4.5).
Súbežná liečba ACS antiagregačnou liečbou u pacientov s prekonanou mozgovou príhodou alebo tranzitórnym ischemickým atakom (TIA) (pozri časť 4.4).
Súbežná liečba CAD/PAD s ASA u pacientov s prekonanou hemoragickou alebo lakunárnou cievnou mozgovou príhodou, alebo akoukoľvek cievnou mozgovou príhodou prekonanou v priebehu predchádzajúceho mesiaca (pozri časť 4.4).
Ochorenie pečene súvisiace s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania, vrátane cirhotických pacientov s Childovým-Pughovým typom B a C (pozri časť 5.2).
Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).
U pacientov s ACS sa účinnosť a bezpečnosť Rivaroxabanu Viatris 2,5 mg dvakrát denne skúmali v kombinácii s antiagreganciami, a to so samotnou ASA alebo ASA v kombinácii
s klopidogrelom/tiklopidínom. U pacientov s CAD/PAD vo vysokom riziku ischemických príhod sa účinnosť a bezpečnosť Rivaroxabanu Viatris 2,5 mg dvakrát denne skúmali v kombinácii so samotnou ASA. U pacientov po nedávnej revaskularizačnej procedúre dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD sa účinnosť a bezpečnosť Rivaroxabanu Viatris 2,5 mg dvakrát denne skúmali v kombinácii
s antiagreganciom ASA samostatne alebo ASA a krátkodobé podávanie klopidogrelu. Ak sa vyžaduje, má byť duálna antiagregačná liečba klopidogrelom krátkodobá. Je potrebné vyhnúť sa dlhodobej duálnej antiagregačnej liečbe (pozri časť 5.1).
Liečba v kombinácii s inými antiagreganciami, napr. prasugrelom alebo tikagrelorom, sa neskúmala a neodporúča sa.
V súlade s praxou antikoagulačnej liečby sa počas liečby odporúča klinické sledovanie. Riziko hemorágie
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách, u pacientov užívajúcich Rivaroxaban Viatris treba pozorne
sledovať prejavy krvácania. Pri zvýšenom riziku krvácania sa odporúča zvýšená opatrnosť. Liečbu Rivaroxabanom Viatris treba pri výskyte závažného krvácania prerušiť (pozri časť 4.9).
Počas dlhodobej liečby rivaroxabanom pridaným k samostatnej alebo duálnej antiagregačnej liečbe sa v klinických štúdiách častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (t.j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne, vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania) a anémia. A preto, okrem dostatočného klinického sledovania, je vhodné zvážiť vyšetrenie laboratórnych testov na hemoglobín/hematokrit, na vylúčenie skrytého krvácania a kvantifikáciu klinického významu zjavného krvácania.
Niektoré podskupiny pacientov, ako sa uvádza nižšie, majú zvýšené riziko krvácania. Preto by malo byť užívanie Rivaroxabanu Viatris v kombinácii s duálnou antiagregačnou liečbou u pacientov so známym zvýšeným rizikom krvácania v rovnováhe s prínosom v oblasti prevencie aterotrombotických príhod.
Okrem toho sa musia títo pacienti starostlivo monitorovať pre prejavy a príznaky komplikácií krvácania a anémie po začatí liečby (pozri časť 4.8).
Akýkoľvek neobjasnený pokles hemoglobínu alebo krvného tlaku musí viesť ku hľadaniu zdroja krvácania.
Hoci liečba rivaroxabanom nevyžaduje rutinné sledovanie expozície, hladiny rivaroxabanu možno merať kalibrovanými kvantitatívnymi testami na prítomnosť anti-faktora Xa, čo môže byť užitočné vo výnimočných situáciách, kedy informácia o expozícií rivaroxabanu môže byť podkladom pre klinické rozhodnutie, napr. pri predávkovaní a neodkladnej operácii (pozri časti 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) sa môžu plazmatické koncentrácie rivaroxabanu signifikantne zvýšiť (v priemere o 1,6-násobok), čo môže viesť ku zvýšenému
riziku krvácania. U pacientov s klírensom kreatinínu 15 – 29 ml/min sa má Rivaroxaban Viatris používať s opatrnosťou. Použitie sa neodporúča u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min (pozri časti 4.2 a 5.2). U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 49 ml/min), ktorí súbežne užívajú iné lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie rivaroxabanu (pozri časť 4.5), sa má Rivaroxaban Viatris používať s opatrnosťou.
Interakcie s inými liekmi
Použitie Rivaroxabanu Viatris sa neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo azolové antimykotiká (ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) alebo inhibítormi proteázy HIV (napr. ritonavir). Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 a P-gp, a preto môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie rivaroxabanu na klinicky významnú úroveň (v priemere o 2,6-násobok), čo môže viesť
ku zvýšenému riziku krvácania (pozri časť 4.5).
Opatrnosť je nutná, ak sa pacienti súbežne liečia liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu, ako sú nesteroidné antiflogistiká (NSA), kyselina acetylsalicylová (ASA) a inhibítory agregácie trombocytov alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI) a inhibítory spätného vychytávania sérotonínu
a noradrenalínu (SNRI). U pacientov s rizikom vzniku ulcerózneho gastrointestinálneho ochorenia možno zvážiť vhodnú profylaktickú liečbu (pozri častiach 4.5 a 5.1).
Pacienti liečení Rivaroxabanom Viatris a antiagreganciami majú dostávať súbežnú liečbu NSA, len ak prínos preváži riziko krvácania.
Iné rizikové faktory hemorágie
Tak ako iné antitrombotiká, užívanie rivaroxabanu sa neodporúča u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania, ako sú:
-
vrodené alebo získané krvácavé poruchy,
-
nekontrolovaná ťažká arteriálna hypertenzia,
-
iné gastrointestinálne ochorenie bez aktívnej ulcerácie, ktoré môže potenciálne viesť ku krvácavým komplikáciám (napr. zápalové ochorenie čriev, ezofagitída, gastritída a gastroezofageálny reflux),
-
vaskulárna retinopatia,
-
bronchiektázia alebo krvácanie do pľúc v anamnéze.
Má sa používať s opatrnosťou u pacientov s ACS a CAD/PAD:
-
≥75 rokov, ak sa podáva spolu so samotnou ASA alebo s ASA a klopidogrelom alebo tiklopidínom. Pomer prínosu a rizika liečby sa má pravidelne individuálne vyhodnocovať.
-
s nižšou telesnou hmotnosťou (<60 kg), ak sa podáva spolu so samotnou ASA alebo s ASA a klopidogrelom alebo tiklopidínom,
-
pacienti s CAD so závažným symptomatickým srdcovým zlyhávaním. Údaje zo štúdie naznačujú, že takíto pacienti môžu mať menší úžitok z liečby rivaroxabanom (pozri časť 5.1).
Pacienti s rakovinou
U pacientov s malígnym ochorením môže byť súčasne vyššie riziko krvácania a trombózy. Je potrebné zvážiť individuálny prínos antitrombotickej liečby oproti riziku krvácania u pacientov s aktívnym karcinómom v závislosti od lokalizácie nádoru, antineoplastickej liečby a štádia ochorenia. Nádory nachádzajúce sa v gastrointestinálnom alebo urogenitálnom trakte boli počas liečby rivaroxabanom spojené so zvýšeným rizikom krvácania.
U pacientov s malígnymi novotvarmi, s vysokým rizikom krvácania je použitie rivaroxabanu kontraindikované (pozri časť 4.3).
Pacienti s protetickými chlopňami
Rivaroxaban sa nemá používať na tromboprofylaxiu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transkatétrovú výmenu aortálnej chlopne (transcatheter aortic valve replacement – TAVR). U pacientov s protetickými srdcovými chlopňami sa bezpečnosť a účinnosť Rivaroxabanu Viatris neskúmala. Preto nie sú žiadne údaje, ktoré by podporovali, že v tejto skupine pacientov Rivaroxaban Viatris poskytuje adekvátnu antikoaguláciu. U týchto pacientov sa liečba Rivaroxabanom Viatris neodporúča.
Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom
Priame perorálne antikoagulanciá (direct acting oral anticoagulants, DOAC), ako je rivaroxaban, sa neodporúčajú pacientom s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I) môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.
Pacienti po prekonanej mozgovej príhode a/alebo tranzitórnom ischemickom ataku (TIA)
Pacienti s ACS
Rivaroxaban Viatris 2,5 mg je kontraindikovaný na liečbu pacientov s ACS, ktorí prekonali mozgovú príhodu alebo TIA (pozri časť 4.3). Skúmalo sa niekoľko pacientov s ACS, ktorí prekonali mozgovú príhodu alebo TIA, ale z obmedzených údajov, ktoré sú k dispozícii, vyplýva, že liečba nie je prínosom pre týchto pacientov.
Pacienti s CAD/PAD
Pacienti s CAD/PAD, ktorí prekonali hemoragickú alebo lakunárnu cievnu mozgovú príhodou alebo ischemickú nelakunárnu cievnu mozgovú príhodu v priebehu predchádzajúceho mesiaca sa neskúmali (pozri časť 4.3).
Pacienti po nedávnej revaskularizačnej procedúre dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD po prekonanej mozgovej príhode alebo TIA sa neskúmali. U týchto pacientov, ktorí dostávajú duálnu antiagregačnú liečbu, je potrebné vyhnúť sa liečbe Rivaroxabanom Viatris 2,5 mg.
Spinálna/epidurálna anestézia alebo punkcia
Ak sa vykoná neuroaxiálna anestézia (spinálna/epidurálna anestézia) alebo spinálna/epidurálna punkcia, u pacientov, ktorí sa liečia antitrombotikami na prevenciu tromboembolických komplikácií, je riziko vývoja epidurálnych alebo spinálnych hematómov, ktoré môžu viesť k dlhodobej alebo trvalej paralýze. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pooperačným použitím dočasne zavedených epidurálnych katétrov alebo súbežným použitím liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu. Riziko sa môže zvýšiť aj traumatickou alebo opakovanou epidurálnou alebo spinálnou punkciou. Pacienti majú byť často sledovaní na prípadný výskyt prejavov a príznakov neurologického poškodenia (napr. znížená citlivosť alebo slabosť nôh, dysfunkcia čriev alebo močového mechúra). Ak sa zistí zhoršenie neurologickej funkcie, je nevyhnutná bezodkladná diagnóza a liečba. Pred neuroaxiálnym výkonom má lekár u pacientov s antikoagulačnou liečbou alebo u pacientov, ktorí majú dostať antikoagulačnú liečbu z dôvodu tromboprofylaxie, zvážiť potenciálny prospech voči riziku. Pre takéto prípady nie sú klinické skúsenosti s používaním Rivaroxabanu Viatris
2,5 mg s antiagreganciami. Inhibítory agregácie krvných doštičiek sa majú prestať podávať podľa odporúčaní uvedených v informácii o danom lieku.Aby sa znížilo možné riziko krvácania v súvislosti s podávaním rivaroxabanu pri neuroaxiálnej anestézii (spinálna/epidurálna) alebo spinálnej punkcii, je potrebné zohľadniť farmakokinetický profil rivaroxabanu. Zavedenie alebo odstránenie epidurálneho katétra alebo lumbálnu punkciu je najlepšie vykonať vtedy, keď je predpokladaný antikoagulačný účinok rivaroxabanu nízky (pozri časť 5.2). Avšak presné načasovanie, za účelom dosiahnutia dostatočne nízkeho antikoagulačného účinku u každého pacienta, nie je známe.
Inhibítory agregácie krvných doštičiek sa majú prestať podávať podľa odporúčaní uvedených v informácii o danom lieku.
Odporúčané dávkovanie pred a po invazívnych a chirurgických zákrokoch
V prípade potreby vykonania invazívneho alebo chirurgického zákroku, sa má na základe klinického posúdenia lekára a ak je to možné, užívanie Rivaroxabanu Viatris 2,5 mg ukončiť najmenej 12 hodín pre intervenciou. Ak má pacient podstúpiť plánovanú operáciu a antiagregačný účinok nie je žiaduci, inhibítory agregácie trombocytov sa majú podľa pokynov preskripčnej informácie výrobcu vysadiť.
Ak nie je možné procedúru oddialiť, musí sa posúdiť zvýšené riziko krvácania oproti nutnosti zákroku. Po invazívnom alebo chirurgickom zákroku sa má čo najskôr obnoviť liečba Rivaroxabanom Viatris za predpokladu, že to klinický stav dovolí a že podľa úsudku ošetrujúceho lekára bola preukázaná adekvátna hemostáza (pozri časť 5.2).
Starší pacienti
S rastúcim vekom sa môže zvyšovať riziko krvácania (pozri časti 5.1 a 5.2). Kožné reakcie
Počas sledovania lieku po uvedení na trh boli v súvislosti s použitím rivaroxabanu hlásené závažné kožné reakcie, vrátane Stevensov-Johnsonovho syndrómu/toxickej epidermálnej nekrolýzy a DRESS syndrómu (pozri časť 4.8). Zdá sa, že pacienti majú najvyššie riziko týchto reakcií na začiatku liečby: nástup reakcie sa vo väčšine prípadov vyskytuje počas prvých týždňov liečby. Pri prvom výskyte závažnej kožnej vyrážky (napr. šírenie, zintenzívnenie a/alebo tvorba pľuzgierov) alebo akéhokoľvek iného prejavu precitlivenosti spojeného s léziami slizníc sa má rivaroxaban vysadiť.
Informácie o pomocných látkach
Rivaroxaban Viatris obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednotke dávkovania, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Inhibítory CYP3A4 a P-gp
Súbežné podávanie rivaroxabanu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne) alebo ritonavirom
(600 mg dvakrát denne) viedlo k 2,6-násobnému / 2,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,7-násobnému / 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax rivaroxabanu so signifikantnými zvýšeniami farmakodynamických účinkov, čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania. Preto sa použitie Rivaroxabanu Viatris neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovo azolové antimykotiká, ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol alebo inhibítormi proteázy HIV. Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 aj P-gp (pozri časť 4.4).
U liečiv, ktoré silne inhibujú iba jednu z eliminačných dráh rivaroxabanu, či už CYP3A4 alebo P-gp, sa predpokladá zvýšenie plazmatických koncentrácií rivaroxabanu v menšom rozsahu.
Napríklad klaritromycín (500 mg dvakrát denne), ktorý sa považuje za silný inhibítor CYP3A4 a stredne silný inhibítor P-gp, viedol k 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,4-násobnému zvýšeniu Cmax. Interakcia s klaritromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pacienti s poruchou funkcie obličiek: pozri časť 4.4).
Erytromycín (500 mg trikrát denne), ktorý stredne silno inhibuje CYP3A4 a P-gp, viedol k 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakcia s erytromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. U osôb s miernou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu (500 mg trikrát denne)
k 1,8-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. U osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu k 2,0-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Účinok erytromycínu je aditívny k poruche funkcie obličiek. (pozri časť 4.4).
Flukonazol (400 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4, viedol
k 1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabanu a 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax. Interakcia s flukonazolom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pre pacientov s poruchou funkcie obličiek pozri časť 4.4).
Vzhľadom na obmedzené klinické údaje s dronedarónom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podaniu s rivaroxabanom.
Antikoagulanciá
Po kombinovanom podaní enoxaparínu (jednorazová dávka 40 mg) s rivaroxabanom (jednorazová dávka 10 mg) sa pozoroval aditívny účinok na aktivitu anti-faktora Xa bez akýchkoľvek ďalších účinkov na testy zrážavosti (PT, aPTT). Enoxaparín neovplyvnil farmakokinetiku rivaroxabanu.
Ak sa pacienti súbežne liečia akýmikoľvek inými antikoagulanciami, je v dôsledku zvýšeného rizika krvácania potrebná opatrnosť (pozri časti 4.3 a 4.4).
NSA/inhibítory agregácie trombocytov
Po súbežnom podaní rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxénu sa nepozorovalo klinicky významné predĺženie času krvácania. No aj napriek tomu sa môžu vyskytnúť jednotlivci s výraznejšou farmakodynamickou odpoveďou.
Ak sa rivaroxaban súbežne podával s 500 mg kyseliny acetylsalicylovej, klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali.
Klopidogrel (300 mg začiatočná dávka, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka 75 mg) neukázal farmakokinetické interakcie s rivaroxabanom (15 mg), ale v podskupine pacientov sa pozorovalo významné predĺženie času krvácania, ktoré nekorelovalo s agregáciou trombocytov, hladinami receptora P-selektínu alebo GPIIb/IIIa.
Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia NSA (vrátane kyseliny acetylsalicylovej) a inhibítormi agregácie trombocytov, pretože tieto lieky spravidla zvyšujú riziko krvácania (pozri časť 4.4).
SSRI/SNRI
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách existuje možnosť, že v prípade súbežného používania so SSRI alebo SNRI budú pacienti v dôsledku ich hláseného účinku na trombocyty vystavení vyššiemu riziku krvácania. V klinickom programe s rivaroxabanom sa vo všetkých liečebných skupinách so súbežným používaním pozorovali početne vyššie frekvencie výskytu závažného alebo nezávažného klinicky významného krvácania.
Warfarín
Prestavenie pacientov z liečby antagonistom vitamínu K warfarínom (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban
(20 mg) alebo z rivaroxabanu (20 mg) na warfarín (INR 2,0 až 3,0) zvýšilo PT/INR (Neoplastín) viac než aditívne (bolo možné pozorovať jednotlivé hodnoty INR až do 12), zatiaľ čo účinky na aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a potenciál endogénneho trombínu boli aditívne.
Ak sa počas obdobia prestavovania liečby požaduje kontrola farmakodynamických účinkov rivaroxabanu, môže sa použiť aktivita anti-faktora Xa, PiCT a Heptest, pretože tieto vyšetrenia nie sú ovplyvnené warfarínom. Na štvrtý deň po poslednej dávke warfarínu odrážajú všetky vyšetrenia (zahŕňajúce PT, aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a ETP) iba účinok rivaroxabanu.
Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov warfarínu počas obdobia prestavovania liečby, možno použiť meranie INR pri Ctrough rivaroxabanu (24 hodín po predchádzajúcom užití rivaroxabanu), pretože v tomto časovom bode je toto vyšetrenie minimálne ovplyvnené rivaroxabanom.
Medzi warfarínom a rivaroxabanom sa nepozorovali žiadne farmakokinetické interakcie.
Induktory CYP3A4
Súbežné podávanie rivaroxabanu so silným induktorom CYP3A4 rifampicínom viedlo k približne 50% zníženiu priemernej AUC rivaroxabanu s paralelnými zníženiami jeho farmakodynamických účinkov. Súbežné použitie rivaroxabanu s inými silnými induktormi CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môže tiež viesť ku zníženiu plazmatických koncentrácií rivaroxabanu. Preto, ak sa u pacienta starostlivo nesledujú prejavy a príznaky trombózy, je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A4.
Iné súbežné liečby
Ak sa rivaroxaban súbežne podával s midazolamom (substrát CYP3A4), digoxínom (substrát P-gp), atorvastatínom (substrát CYP3A4 a P-gp) alebo omeprazolom (inhibítor protónovej pumpy), klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali. Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje žiadne významné izoformy CYP, ako je CYP3A4.
Klinicky významné interakcie s jedlom sa nepozorovali (pozri časť 4.2).
Laboratórne parametre
Parametre zrážanlivosti (napr. PT, aPTT, HepTest) sú ovplyvnené, tak ako sa predpokladá, mechanizmom účinku rivaroxabanu (pozri časť 5.1).
Gravidita
Bezpečnosť a účinnosť Rivaroxabanu Viatris nebola u gravidných žien stanovená. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). V dôsledku potenciálnej reprodukčnej toxicity, rizika vnútorného krvácania a dôkazu, že rivaroxaban prestupuje placentou, je Rivaroxaban Viatris kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby rivaroxabanom zabrániť otehotneniu.
Dojčenie
Bezpečnosť a účinnosť Rivaroxabanu Viatris nebola u dojčiacich žien stanovená. Údaje na zvieratách naznačujú, že sa rivaroxaban vylučuje do materského mlieka. Rivaroxaban Viatris je preto kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3). Musí sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu.
Fertilita
Nevykonali sa žiadne špecifické štúdie s rivaroxabanom u ľudí na hodnotenie účinkov na fertilitu. V štúdii fertility na samcoch a samiciach potkanov sa žiadne účinky nepozorovali (pozri časť 5.3).
Rivaroxaban Viatris má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Hlásili sa nežiaduce reakcie ako synkopa (frekvencia: menej časté) a závrat (frekvencia: časté) (pozri časť 4.8). Pacienti pociťujúci tieto nežiaduce reakcie nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.
Prehľad bezpečnostného profilu
Bezpečnosť rivaroxabanu sa hodnotila v trinástich pivotných štúdiách fázy III (pozri Tabuľku 1).
Celkom 69 608 dospelých pacientov v devätnástich štúdiách fázy III a 488 pediatrických pacientov v dvoch štúdiách fázy II a dvoch štúdiách fázy III bolo vystavených účinku rivaroxabanu.
Tabuľka 1: Počet sledovaných pacientov, celková denná dávka a maximálna dĺžka liečby v štúdiách fázy III u dospelých a pediatrických pacientov
| Indikácia | Počet pacientov* | Celková denná dávka | Maximálna dĺžka liečby |
| Prevencia venózneho tromboembolizmu (VTE) u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívny chirurgický výkon na nahradeniebedrového alebo kolenného kĺbu | 6 097 | 10 mg | 39 dní |
| Prevencia VTE u pacientov s interným ochorením | 3 997 | 10 mg | 39 dní |
| Liečba a prevencia rekurencie hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE) | 6 790 | 1. – 21. deň: 30 mg22. deň a nasledujúce: 20 mg Po najmenej 6 mesiacoch: 10 mg alebo 20 mg | 21 mesiacov |
| Liečba VTE a prevencia rekurencie VTE u novorodencov narodenýchv plánovanom termíne a detí mladších ako 18 rokov po začatí štandardnej antikoagulačnej liečby | 329 | Dávka upravená podľa telesnej hmotnosti na dosiahnutie podobnej expozície, ako sa pozoruje u dospelých liečených na DVT s 20 mg rivaroxabanujedenkrát denne | 12 mesiacov |
| Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientovs nevalvulárnou fibriláciou predsiení | 7 750 | 20 mg | 41 mesiacov |
| Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní akútneho koronárneho syndrómu (ACS) | 10 225 | 5 mg alebo 10 mg, resp., v hornej časti dávkovacieho rozmedzia ASA alebo ASA spolu s klopidogrelom alebotiklopidínom | 31 mesiacov |
| Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD | 18 244 | 5 mg spolu s ASA alebo 10 mgsamostatne | 47 mesiacov |
| 3 256** | 5 mg spolu s ASA | 42 mesiacov |
* Pacienti vystavení minimálne jednej dávke rivaroxabanu
** Zo štúdie VOYAGER PAD
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov užívajúcich rivaroxaban boli krvácania (Tabuľka 2) (pozri tiež časť 4.4 a „Popis vybraných nežiaducich účinkov“ nižšie). Najčastejšie hlásenými krvácaniami boli epistaxa (4,5 %) a krvácanie do gastrointestinálneho traktu (3,8 %).
Tabuľka 2: Frekvencia výskytu krvácania* a anémie u pacientov liečených rivaroxabanom v rámci všetkých ukončených štúdií fázy III u dospelých a pediatrických pacientov
| Indikácia | Akékoľvek krvácanie | Anémia |
| Prevencia VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradeniebedrového alebo kolenného kĺbu | 6,8 % pacientov | 5,9 % pacientov |
| Prevencia VTE u pacientov s interným ochorením | 12,6 % pacientov | 2,1 % pacientov |
| Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE | 23 % pacientov | 1,6 % pacientov |
| Liečba VTE a prevencia rekurencie VTE u novorodencov narodených v plánovanom termíne a detí mladších ako 18 rokov po začatíštandardnej antikoagulačnej liečby | 39,5 % pacientov | 4,6 % pacientov |
| Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientovs nevalvulárnou fibriláciou predsiení | 28 na 100 pacientorokov | 2,5 na 100 pacientorokov |
| Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní ACS | 22 na 100 pacientorokov | 1,4 na 100 pacientorokov |
| Prevencia arterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD | 6,7 na100 pacientorokov | 0,15 na100 pacientorokov** |
| 8,38 na100 pacientorokov# | 0,74 na100 pacientorokov*** # |
* Pri všetkých štúdiách s rivaroxabanom sa zhromažďujú, hlásia a posudzujú všetky príhody krvácania.
** V štúdii COMPASS bol nízky výskyt anémie z dôvodu použitia selektívneho prístupu k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí.
*** Aplikoval sa selektívny prístup zhromažďovania nežiaducich udalostí. # Zo štúdie VOYAGER PAD.
Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov
Frekvencie nežiaducich účinkov hlásených pri liečbe Rivaroxabanom Viatris u dospelých a pediatrických pacientov sú zhrnuté nižšie, v Tabuľke 3, podľa triedy orgánových systémov (podľa MedDRA) a podľa frekvencie.
Frekvencie sú definované ako:
veľmi časté (≥1/10),
časté (≥1/100 až <1/10),
menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 3: Všetky hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou u dospelých pacientov v klinických štúdiách fázy III alebo po uvedení lieku na trh* a v dvoch štúdiách fázy II a dvoch štúdiách fázy III u pediatrických pacientov
| Časté | Menej časté | Zriedkavé | Veľmi zriedkavé | Neznáme |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | ||||
| Časté | Menej časté | Zriedkavé | Veľmi zriedkavé | Neznáme |
| Anémia (vrátane príslušných laboratórnych parametrov) | Trombocytóza (vrátane zvýšeného počtu trombocytov)A,Trombocytopénia | |||
| Poruchy imunitného systému | ||||
| Alergická reakcia, alergická dermatitída,Angioedéma alergický edém | Anafylaktické reakcie, vrátane anafylaktického šoku | |||
| Poruchy nervového systému | ||||
| Závrat, Bolesť hlavy | Cerebrálna a intrakraniálna hemorágia,Synkopa | |||
| Poruchy oka | ||||
| Krvácanie do oka (vrátane konjunktiválnejhemorágie) | ||||
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | ||||
| Tachykardia | ||||
| Poruchy ciev | ||||
| Hypotenzia,Hematóm | ||||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | ||||
| Krvácanie z nosa, Hemoptýza | Eozinofilová pneumónia | |||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||||
| Krvácanie z ďasien, Krvácanie do gastrointestinálneho traktu (vrátane krvácaniaz konečníka), Bolesť brucha a bolesť v gastrointestinálnom trakte, Dyspepsia, Nauzea, ZápchaA,Hnačka, VracanieA | Sucho v ústach | |||
| Poruchy pečene a žlčových ciest | ||||
| Zvýšené transaminázy | Porucha funkcie pečene, Zvýšený bilirubín, Zvýšená alkalická fosfatáza v krviA, Zvýšená GGTA | Žltačka, Zvýšený konjugovaný bilirubín (so súčasným zvýšením ALT alebo bez neho), Cholestáza, Hepatitída (vrátane hepatocelulárnehopoškodenia) | ||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ||||
| Časté | Menej časté | Zriedkavé | Veľmi zriedkavé | Neznáme |
| Pruritus (vrátane menej častých prípadov generalizovaného pruritu), Vyrážka, Ekchymóza,Krvácanie do kožea podkožné krvácanie | Žihľavka | Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza, DRESS syndróm | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | ||||
| Bolesťv končatináchA | Hemartróza | Svalová hemorágia | Syndróm kompartmentu sekundárne pokrvácaní | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | ||||
| Krvácanie do urogenitálneho traktu (vrátane hematúrie a menorágieB), Porucha funkcie obličiek (vrátane zvýšeného kreatinínu v krvi, zvýšenej močoviny v krvi) | Zlyhanie obličiek/akútne renálne zlyhanie, ktoré vznikne sekundárne po krvácaní dostatočne silnom na vyvolanie hypoperfúzie, nefropatia súvisiaca santikoagulanciami | |||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||||
| HorúčkaA, Periférny edém, Znížená celková sila a energia (vrátane únavy a asténie) | Pocit nepohody (vrátane malátnosti) | Lokalizovaný edémA | ||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | ||||
| Zvýšená LDHA, Zvýšená lipázaA, Zvýšená amylázaA | ||||
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | ||||
| Postprocedurálna hemorágia (vrátane pooperačnej anémie a hemorágie z rany), Kontúzia, MokvanieranyA | Cievne pseudoaneuryzmyC | |||
A: pozorované pri prevencii VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu
B: pozorované pri liečbe DVT, PE a prevencii rekurencie ako veľmi časté u žien <55 rokov C: pozorované ako menej časté pri prevencii aterotrombotických príhod u pacientov po ACS (po perkutánnej koronárnej intervencii)
* Vo vybraných štúdiách fázy III sa použil vopred špecifikovaný selektívny prístup k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí. Po analýze týchto štúdií sa výskyt nežiaducich reakcií nezvýšil a nebola zistená žiadna nová nežiaduca reakcia.
Popis vybraných nežiaducich účinkov
Vzhľadom na farmakologický mechanizmus účinku sa môže použitie Rivaroxabanu Viatris spájať so zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu, čo môže mať za následok posthemoragickú anémiu. Prejavy, príznaky a závažnosť (vrátane možných fatálnych následkov) sa budú líšiť podľa lokalizácie a stupňa alebo rozsahu krvácania a/alebo anémie (pozri časť 4.9 Manažment krvácania). Počas dlhodobej liečby rivaroxabanom, v porovnaní s VKA liečbou, sa
v klinických štúdiách častejšie pozorovalo mukózne krvácanie (t.j. z nosa, z ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne, vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania) a anémia. A preto, okrem dodatočného klinického sledovania, laboratórnych testov na hemoglobín/hematokrit, je vhodné zvážiť vyšetrenie na vylúčenie skrytého krvácania a kvantifikáciu klinického významu zjavného krvácania. Riziko krvácania sa môže v určitých skupinách pacientov zvýšiť, napr. u pacientov
s nekontrolovanou ťažkou arteriálnou hypertenziou a/alebo súbežnou liečbou ovplyvňujúcou hemostázu (pozri Riziko hemorágie v časti 4.4). Menštruačné krvácanie môže byť silnejšie a/alebo predĺžené.
Krvácavé komplikácie sa môžu prejavovať ako slabosť, bledosť, závrat, bolesť hlavy alebo neobjasnený opuch, dyspnoe a neobjasnený šok. V niektorých prípadoch sa ako následok anémie pozorovali príznaky srdcovej ischémie, ako je bolesť na hrudi alebo angina pectoris.
Z dôvodu hypoperfúzie sa po Rivaroxabane Viatris hlásili známe sekundárne závažné krvácavé komplikácie, ako je syndróm kompartmentu a zlyhanie obličiek alebo nefropatia súvisiaca s antikoagulanciami. Možnosť hemorágie sa má preto zvážiť pri hodnotení stavu pacienta, ktorý dostáva ktorúkoľvek antikoagulačnú liečbu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Hlásili sa zriedkavé prípady predávkovania až do 1 960 mg. V prípade predávkovania je potrebné pacienta starostlivo sledovať kvôli krvácavým komplikáciám alebo iným nežiaducim účinkom (pozri časť
„Manažment krvácania“). Z dôvodu obmedzenej absorpcie sa pri supraterapeutických dávkach 50 mg rivaroxabanu alebo vyšších očakáva maximálny účinok bez ďalšieho zvyšovania priemernej plazmatickej expozície.
Dostupná je špecifická reverzná látka (andexanet alfa) antagonizujúca farmakodynamický účinok rivaroxabanu (pozri Súhrn charakteristických vlastností pre andexanet alfa).
V prípade predávkovania rivaroxabanom možno zvážiť použitie aktívneho uhlia na zníženie absorpcie.
Manažment krvácania
Ak u pacienta, ktorý užíva rivaroxaban, nastane krvácavá komplikácia, nasledujúce podanie dávky rivaroxabanu sa má posunúť alebo sa má prerušiť liečba, podľa toho, čo je vhodnejšie. Rivaroxaban má polčas približne 5 až 13 hodín (pozri časť 5.2). Manažment má byť individuálny podľa závažnosti
a lokalizácie krvácania. Ak je to potrebné, má sa použiť vhodná symptomatická liečba, ako je mechanická kompresia (napr. pri silnom krvácaní z nosa), chirurgická hemostáza s postupmi na kontrolu krvácania, náhrada tekutín a hemodynamická podpora, krvné prípravky (erytrocytárnej masy alebo čerstvá zmrazená plazma, v závislosti od pridruženej anémie alebo koagulopatie) alebo trombocyty.
Ak krvácanie nemožno kontrolovať vyššie uvedenými opatreniami, možno zvážiť buď podanie špecifickej reverznej látky inhibítora faktora XA (andexanet alfa), ktorá antagonizuje farmakodynamický účinok rivaroxabanu, alebo špecifickej prokoagulačnej látky, ako je koncentrát protrombínového komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombínového komplexu (APCC) alebo rekombinantný faktor VIIa (r-FVIIa).
V súčasnosti sú však veľmi obmedzené klinické skúsenosti s použitím týchto liekov u pacientov, ktorí užívajú rivaroxaban. Odporúčania sa zakladajú aj na obmedzených predklinických údajoch. Možno zvážiť opakované podávanie rekombinantného faktora VIIa a titrovať ho v závislosti od zlepšovania krvácania.
V prípade závažného krvácania je podľa možnosti potrebné zvážiť konzultáciu s miestnym odborníkom na koaguláciu (pozri časť 5.1).
Nepredpokladá sa, že by protamíniumsulfát a vitamín K ovplyvňovali antikoagulačnú aktivitu rivaroxabanu. U jedincov užívajúcich rivaroxaban sú len obmedzené skúsenosti s používaním kyseliny tranexamovej a nie sú žiadne skúsenosti s kyselinou aminokaprónovou a aprotinínom. Neexistujú žiadne
vedecké zdôvodnenia prínosu ani skúsenosti s použitím systémového hemostatika dezmopresínu u jedincov užívajúcich rivaroxaban. V dôsledku vysokej väzbovosti rivoroxabanu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný.
Farmakologické vlastnosti - Rivaroxaban 2,5 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa, ATC kód: B01AF01 Mechanizmus účinku
Rivaroxaban je vysoko selektívny priamy inhibítor faktora Xa s perorálnou biologickou dostupnosťou.
Inhibíciou faktora Xa sa preruší vnútorná a vonkajšia cesta kaskády zrážania krvi, čím sa inhibuje tvorba trombínu, aj vznik trombu. Rivaroxaban neinhibuje trombín (aktivovaný faktor II) a nedokázali sa žiadne účinky na trombocyty.
Farmakodynamické účinky
U ľudí sa pozorovala inhibícia aktivity faktora Xa závislá od dávky. Rivaroxaban ovplyvňuje protrombínový čas (PT) spôsobom závislým od dávky v značnej korelácii s plazmatickými koncentráciami (r hodnota sa rovná 0,98), ak sa na analýzu použije Neoplastín. Iné reagenciá by poskytli odlišné výsledky. Hodnota PT sa má vyjadriť v sekundách, pretože INR je kalibrovaný a validovaný len pre kumaríny a nie je možné ho použiť pre žiadne iné antikoagulancium.
V klinickej farmakologickej štúdii na reverziu farmakodynamiky rivaroxabanu boli u dospelých zdravých osôb (n=22) hodnotené účinky jednorazových dávok (50 IU/kg) u dvoch rozdielnych typov koncentrátov protrombínového komplexu (PCC), trojfaktorového PCC (Faktory II, IX a X) a štvorfaktorového PCC (Faktory II, VII, IX a X). Trojfaktorový PCC znižoval stredné hodnoty PT Neoplastínu o približne
1 sekundu počas 30 minút v porovnaní so znížením o približne 3,5 sekundy pozorovaným u štvorfaktorového PCC.
Naopak, celkový vplyv na reverzné zmeny tvorby endogénneho trombínu bol výraznejší a rýchlejší u trojfaktorového PCC ako u štvorfaktorového PCC (pozri časť 4.9).
Aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) a HepTest sú tiež predĺžené v závislosti od dávky; nie sú však vhodné na posúdenie farmakodynamického účinku rivaroxabanu. V klinickej praxi nie je počas liečby rivaroxabanom potrebné sledovanie koagulačných parametrov. Avšak, ak je to klinicky indikované, hladiny rivaroxabanu sa môžu merať pomocou kalibrovaných kvantitatívnych testov pre anti-faktor Xa (pozri časť 5.2).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
ACS
Klinický program rivaroxabanu bol navrhnutý tak, aby preukázal účinnosť rivaroxabanu v prevencii kardiovaskulárnych úmrtí (KV), infarktu myokardu (IM) alebo cievnej mozgovej príhody u pacientov
s nedávnym ACS (infarkt myokardu s eleváciou ST-segmentu [STEMI], infarkt myokardu bez elevácie ST-segmentu [NSTEMI] alebo nestabilná angina [UA]). V pivotnej dvojito-zaslepenej štúdii ATLAS ACS 2 TIMI 51 bolo 15 526 pacientov randomizovaných spôsobom 1:1:1 do jednej z troch skupín: liečba rivaroxabanom 2,5 mg perorálne dvakrát denne, 5 mg perorálne dvakrát denne alebo placebom dvakrát denne pri súčasnom podávaní so samotnou ASA alebo ASA plus tienopyridín (klopidogrel alebo tiklopidín). Pacienti s ACS do 55 rokov veku museli mať buď diabetes mellitus, alebo prekonaný infarkt myokardu. Medián času liečby bol 13 mesiacov a celkové trvanie liečby bolo až do 3 rokov. 93,2 % pacientov dostávalo ASA súčasne s liečbou tienopyridínom a 6,8 % dostávalo len ASA. Spomedzi pacientov, ktorí dostávali duálnu antiagregačnú liečbu, 98,8 % dostávalo klopidogrel, 0,9 % dostávalo tiklopidín a 0,3 % dostávalo prasugrel. Pacienti dostávali prvú dávku rivaroxabanu minimálne 24 hodín až do 7 dní (priemerne 4,7 dní) po prijatí do nemocnice, ale čo najskôr po stabilizácii príhody ACS, vrátane procedúr revaskularizácie a keď by mala byť parenterálna antikoagulačná liečba obvykle ukončená.
Obe schémy užívania rivaroxabanu, 2,5 mg dvakrát denne a 5 mg dvakrát denne, boli účinné pri ďalšom znižovaní výskytu kardiovaskulárnych príhod na základe štandardnej antiagregačnej starostlivosti. Režim 2,5 mg dvakrát denne znížil mortalitu a existujú dôkazy o nižšom riziku krvácania pri nižšej dávke, a preto sa na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov po ACS so zvýšenými kardiálnymi
biomarkermi, odporúča užívanie 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denne súbežne so samotnou kyselinou acetylsalicylovou (ASA) alebo s ASA plus klopidogrel alebo tiklopidín.
V porovnaní s placebom rivaroxaban významne znížil primárny združený koncový ukazovateľ kardiovaskulárneho (KV) úmrtia, IM alebo cievnej mozgovej príhody. Prínos sa dosiahol čoskoro, znížením KV úmrtia a IM a dostavil sa konštantný liečebný účinok počas celej doby liečby (pozri Tabuľku 4 a Obrázok 1). Významne sa znížil aj prvý sekundárny koncový ukazovateľ (úmrtie zo všetkých príčin, MI alebo cievna mozgová príhoda). Ďalšia retrospektívna analýza ukázala nominálne významný pokles výskytu stentu trombózy v porovnaní s placebom (pozri Tabuľku 4). Miera výskytu základného ukazovateľa bezpečnosti (non-coronary artery bypass graft (CABG) TIMI príhody so závažným krvácaním) bola vyššia u pacientov liečených rivaroxabanom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (pozri Tabuľku 6). Miera výskytu však bola vyvážená medzi rivaroxabanom a placebom v prípadoch jednotlivých fatálnych príhod krvácania, hypotenzie vyžadujúcej liečbu intravenóznymi inotropnými látkami a chirurgickej intervencie pri prebiehajúcom krvácaní.
V Tabuľke 5 sú uvedené výsledky účinnosti u pacientov podstupujúcich perkutánnu koronárnu intervenciu (PCI). Výsledky bezpečnosti v tejto podskupine pacientov podstupujúcich PCI boli porovnateľné s celkovými výsledkami bezpečnosti.
Pacienti so zvýšenými biomarkermi (troponín alebo CK-MB) a bez prekonanej mozgovej príhody/TIA predstavovali 80 % sledovanej populácie. Výsledky u tejto populácie sú tiež v súlade s celkovými výsledkami účinnosti a bezpečnosti.
Tabuľka 4: Výsledky účinnosti z ATLAS ACS 2 TIMI 51 fázy III
| Sledovaná populácia | Pacienti s nedávnym akútnym koronárnym syndrómoma) | |
| Dávka pri liečbe | rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denne,N=5 114 n (%)Hazard Ratio (HR) (95% CI) p-hodnotab) | placebo N=5 113 n (%) |
| Kardiovaskulárna smrť, IM alebo cievna mozgová príhoda | 313 (6,1 %)0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020* | 376 (7,4 %) |
| Smrť zo všetkých príčin, IM alebo cievna mozgová príhoda | 320 (6,3 %)0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016* | 386 (7,5 %) |
| Kardiovaskulárna smrť | 94 (1,8 %)0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002** | 143 (2,8 %) |
| Smrť zo všetkých príčin | 103 (2,0 %)0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002** | 153 (3,0 %) |
| Infarkt myokardu (IM) | 205 (4,0 %)0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270 | 229 (4,5 %) |
| Cievna mozgová príhoda | 46 (0,9 %)1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562 | 41 (0,8 %) |
| Trombóza stentu | 61 (1,2 %)0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033** | 87 (1,7 %) |
-
analýza v modifikovanom súbore so zámerom liečby (celkový súbor na analýzu so zámerom liečby trombózy stentu)
-
vs placebo; Log-Rank p-hodnota
* štatisticky superior (lepšie)
** nominálne významné
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti z ATLAS ACS 2 TIMI 51 fázy III u pacientov podstupujúcich PCI
| Sledovaná populácia | Pacienti s nedávnym akútnym koronárnym syndrómom podstupujúci PCI a) | |
| Dávka pri liečbe | rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denne,N=3 114 n (%)HR (95% CI) p-hodnota b) | placebo N=3 096 n (%) |
| Kardiovaskulárna smrť, IM alebo cievna mozgová príhoda | 153 (4,9 %)0.94 (0,75; 1,17) p = 0,572 | 165 (5,3 %) |
| Kardiovaskulárna smrť | 24 (0,8 %)0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013** | 45 (1,5 %) |
| Smrť zo všetkých príčin | 31 (1,0 %)0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053 | 49 (1,6 %) |
| Infarkt myokardu (IM) | 115 (3,7 %)1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829 | 113 (3,6 %) |
| Cievna mozgová príhoda | 27 (0,9 %)1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360 | 21 (0,7 %) |
| Trombóza stentu | 47 (1,5 %)0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026** | 71 (2,3 %) |
-
analýza v modifikovanom súbore so zámerom liečby (celkový súbor na analýzu so zámerom liečby trombózy stentu
-
vs placebo; Log-Rank p-hodnota
** nominálne významné
Tabuľka 6: Výsledky bezpečnosti z ATLAS ACS 2 TIMI 51 fázy III
| Sledovaná populácia | Pacienti s nedávnym akútnym koronárnym syndrómoma) | |
| Dávka pri liečbe | rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denne,N=5 115 n (%)HR (95% CI) p-hodnota b) | placebo N=5 125 n (%) |
| Non-CABG TIMI závažné krvácavé príhody | 65 (1,3 %)3,46 (2,08, 5,77) p = <0,001* | 19 (0,4 %) |
| Fatálne krvácavé príhody | 6 (0,1 %)0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450 | 9 (0,2 %) |
| Symptomatická intrakraniálna hemorágia | 14 (0,3 %)2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037 | 5 (0,1 %) |
| Hypotenzia vyžadujúcaliečbu intravenóznymi inotropnými látkami | 3 (0,1 %) | 3 (0,1 %) |
| Chirurgická intervencia počas krvácania | 7 (0,1 %) | 9 (0,2 %) |
| Transfúzia 4 alebo viacerých jednotiek krvi v priebehu48 hodín | 19 (0,4 %) | 6.(0,1 %) |
-
populácia pre hodnotenie bezpečnosti, na liečbe
-
vs placebo; Log-Rank p-hodnota
** štatisticky významné
Obrázok 1: Čas do prvého výskytu primárneho koncového ukazovateľa účinnosti (kardiovaskulárna smrť, IM alebo cievna mozgová príhoda)
XARELTO 2.5 mg twice daily
Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne
Placebo
Pomer rizík: 0,84
95% CI: (0,72; 0,97)
p-hodnota = 0,020*
)
15
14
13
Kumulatívna miera príhod (%)12
Cumulative Event Rate (%)11
10
9
8
7
6
5
4
3
Hazard Ratio: 0.84
95% CI: (0.72, 0.97
P-value=0.020*
2
1
0
Relative Days from the RandomizationNo. of Patients at Risk
XARELTO 5114
Placebo 5113
Relatívne dni od randomizáciePočet pacientov v riziku Rivaroxaban 5114
Placebo 5113
0 90 180 270 360 450 540 630 720 810
| 4431 | 3943 | 3199 | 2609 | 2005 | 1425 | 878 | 415 | 89 |
| 4437 | 3974 | 3253 | 2664 | 2059 | 1460 | 878 | 421 | 87 |
CAD/PAD
V štúdii COMPASS fázy III (27 395 pacientov, 78,0 % mužov, 22,0 % žien) sa u pacientov s CAD alebo symptomatickým PAD vo vysokom riziku ischemických príhod preukázala účinnosť a bezpečnosť rivaroxabanu v prevencii kompozitu KV úmrtí, IM a cievnych mozgových príhod. Pacienti boli sledovaní počas mediánu 23 mesiacov a maximálne 3,9 roka.
Pacienti bez kontinuálnej potreby liečby inhibítorom protónovej pumpy boli randomizovaní na podávanie pantoprazolu alebo placeba. Všetci pacienti boli následne randomizovaní v pomere 1:1:1 na podávanie rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denne/ASA 100 mg jedenkrát denne, rivaroxabanu 5 mg dvakrát denne alebo samotnej ASA 100 mg jedenkrát denne, a na podávanie zodpovedajúceho placeba.
Pacienti s CAD mali CAD postihujúce viacero ciev a/alebo už prekonali IM. U pacientov vo veku
<65 rokov sa vyžadovala prítomnosť aterosklerózy zahŕňajúcej aspoň dve cievne riečiská alebo najmenej dva dodatočné kardiovaskulárne rizikové faktory.
Pacienti s PAD v minulosti absolvovali výkony, ako napríklad bypass alebo perkutánnu transluminálnu angioplastiku alebo amputáciu končatiny alebo chodidla pri arteriálnom vaskulárnom ochorení alebo trpeli intermitentnou klaudikáciou s pomerom medzi krvným tlakom nameraným na členku a na paži <0,90 a/alebo významnou stenózou periférnej artérie, alebo predchádzajúcou revaskularizáciou krčnej tepny alebo asymptomatickou stenózou krčnej tepny ≥50 %.
Vylučovacie kritériá zahŕňali potrebu duálnej antiagregačnej liečby alebo inej antiagregačnej liečby okrem ASA alebo perorálnej antikoagulačnej liečby a pacientov s vysokým rizikom krvácania alebo srdcového zlyhania s ejekčnou frakciou <30 % alebo triedy III alebo IV podľa klasifikácie Newyorskej srdcovej asociácie (New York Heart Association) alebo s akoukoľvek ischemickou, nelakunárnou cievnou mozgovou príhodou v priebehu 1 mesiaca alebo s hemoragickou alebo lakunárnou cievnou mozgovou príhodou v anamnéze.
Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s ASA 100 mg jedenkrát denne bol superiórny voči ASA 100 mg pri znížení primárneho kompozitného ukazovateľa KV úmrtia, IM a cievnej mozgovej príhody (pozri Tabuľku 7 a Obrázok 2).
U pacientov liečených rivaroxabanom 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s ASA 100 mg jedenkrát denne došlo k významnému nárastu primárneho ukazovateľa bezpečnosti (príhody závažného krvácania podľa upravených kritérií ISTH), v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávala ASA 100 mg (pozri Tabuľku 8).
Pre primárny ukazovateľ účinnosti bol pozorovaný prínos rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denne a ASA 100 mg jedenkrát denne v porovnaní s ASA 100 mg jedenkrát denne s HR 0,89 (95% CI 0,7 – 1,1)
u pacientov vo veku ≥75 rokov (incidencia 6,3 % vs 7,0 %) a HR=0,70 (95% CI 0,6 – 0,8) u pacientov vo veku <75 rokov (3,6 % vs 5,0 %). Pri závažnom krvácaní podľa upravených kritérií ISTH bolo pozorované zvýšenie rizika HR=2,12 (95% CI 1,5 – 3,0) u pacientov vo veku ≥75 rokov (5,2 % vs 2,5 %) a HR=1,53 (95% CI 1,2 – 1,9) u pacientov vo veku <75 rokov (2,6 % vs 1,7 %).
Pridanie pantoprazolu 40 mg jedenkrát denne k antitrombotickej liečbe v štúdii pacientom bez klinickej potreby inhibítora protónovej pumpy nepreukázalo žiadnu výhodu v prevencii príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu (t. j. kompozitu krvácaní, vredov, obštrukcií alebo perforácií v hornej časti gastrointestinálneho traktu); incidencia príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu bola
0,39/100 pacientorokov v skupine s pantoprazolom 40 mg jedenkrát denne a 0,44/100 pacientorokov v skupine s placebom jedenkrát denne.
Tabuľka 7: Výsledky účinnosti zo štúdie COMPASS fázy III
| Skúmanápopulácia | Pacienti s CAD/PAD a) | |||||
| Dávka pri liečbe | Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne s ASA 100 mg jedenkrát denneN=9 152 | ASA 100 mg jedenkrát denneN=9 126 | ||||
| Pacientis príhodami | KM % | Pacientis príhodami | KM % | HR (95% CI) | p-hodnota b) | |
| Cievna mozgová príhoda, IMalebo KV úmrtie | 379 (4,1 %) | 5,20 % | 496 (5,4 %) | 7,17 % | 0,76(0,66; 0,86) | p = 0,00004* |
| - cievna mozgovápríhoda | 83 (0,9 %) | 1,17 % | 142 (1,6 %) | 2,23 % | 0,58(0,44; 0,76) | p = 0,00006 |
| - MI | 178 (1,9 %) | 2,46 % | 205 (2,2 %) | 2,94 % | 0,86(0,70; 1,05) | p = 0,14458 |
| - KV úmrtie | 160 (1,7 %) | 2,19 % | 203 (2,2 %) | 2,88 % | 0,78(0,64; 0,96) | p = 0,02053 |
| Celková mortalita | 313 (3,4 %) | 4,50 % | 378 (4,1 %) | 5,57 % | 0,82(0,71; 0,96) | |
| Akútna končatinováischémia | 22 (0,2 %) | 0,27 % | 40 (0,4 %) | 0,60 % | 0,55(0,32; 0,92) | |
-
súbor analýzy celej liečenej populácie, primárne analýzy
-
vs ASA 100 mg; p-hodnota Log-Rank testu
* Zníženie primárneho ukazovateľa účinnosti bolo štatisticky superiórne.
CI: interval spoľahlivosti; KM %: Kaplanov-Meierov odhad kumulatívneho rizika výskytu vypočítaného po 900 dňoch; KV: kardiovaskulárne; IM: infarkt myokardu
Tabuľka 8: Výsledky bezpečnosti zo štúdie COMPASS fázy III
| Skúmaná populácia | Pacienti s CAD/PAD a) | ||
| Dávka pri liečbe | rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne s ASA 100 mg jedenkrát denne N=9 152n (kum. riziko %) | ASA 100 mgjedenkrát denneN=9 126n (kum. riziko %) | Pomer rizík (95% CI)p-hodnota b) |
| Závažné krvácanie podľa | 288 (3,9 %) | 170 (2,5 %) | 1,70 (1,40; 2,05) |
| upravených kritérií ISTH | p < 0,00001 | ||
| - Fatálne krvácavé príhody | 15 (0,2 %) | 10 (0,2 %) | 1,49 (0,67; 3,33)p = 0,32164 |
| - Symptomatické krvácanie v kritickom orgáne(nefatálne) | 63 (0,9 %) | 49 (0,7 %) | 1,28 (0,88; 1,86)p = 0,19679 |
| - Krvácanie do operačnej rany | 10 (0,1 %) | 8 (0,1 %) | 1,24 (0,49; 3,14) |
| vyžadujúce reoperáciu | |||
| (nefatálne, nie v kritickom | |||
| orgáne) | p = 0,65119 | ||
| - Krvácanie vedúce | 208 (2,9 %) | 109 (1,6 %) | 1,91 (1,51; 2,41) |
| k hospitalizácii (nefatálne, nie | |||
| v kritickom orgáne, | |||
| nevyžadujúce reoperáciu | p < 0,00001 | ||
| - s hospitalizáciou cez noc | 172 (2,3 %) | 90 (1,3 %) | 1,91 (1,48; 2,46)p < 0,00001 |
| - bez hospitalizácie cez | 36 (0,5 %) | 21 (0,3 %) | 1,70 (0,99; 2,92) |
| noc | p = 0,04983 | ||
| Závažné gastrointestinálne | 140 (2,0 %) | 65 (1,1 %) | 2,15 (1,60; 2,89) |
| krvácanie | p < 0,00001 | ||
| Závažné intrakraniálne krvácanie | 28 (0,4 %) | 24 (0,3 %) | 1,16 (0,67; 2,00)p = 0,59858 |
-
súbor analýzy celej liečenej populácie, primárne analýzy
-
oproti ASA 100 mg; p-hodnota Log-Rank testu
CI: interval spoľahlivosti; kum. riziko: kumulatívne riziko výskytu (Kaplanov-Meierov odhad) po 30 mesiacoch; ISTH: Medzinárodná spoločnosť pre trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and Haemostasis);
Počet jedincov v riziku Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne +ASA 100 mg jedenkrát denne ASA 100 mg jedenkrát denne0,76 (0,66 - 0,86)
Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne+ ASA 100 mg jedenkrát denne oproti ASA 100 mg jedenkrát dennePomer rizík (95% CI)
Porovnanie
Dni od randomizácie
Kaplanove-Meierove odhady (%) po 30 mesiacoch:
Rivaroxaban 2,5mg dvakrát denne + ASA 100 mg jedenkrát denne: 5,2 (4,7 - 5,8)
Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne+ASA 100 mg jedenkrát denne ASA 100 mg jedenkrát denne
Obrázok 2: Čas do prvého výskytu primárneho ukazovateľa účinnosti (cievna mozgová príhoda, IM, KV úmrtie) v štúdii COMPASS
PorovnanieCI: interval spoľahlivosti.
Pacienti po nedávnej revaskularizačnej procedúre dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD V pivotnom, dvojito zaslepenom skúšaní fázy III VOYAGER PAD, bolo 6 564 pacientov po nedávnej
úspešnej revaskularizačnej procedúre dolnej končatiny (chirurgickej alebo endovaskulárnej zahŕňajúcej hybridné procedúry) z dôvodu symptomatického PAD náhodne priradených v pomere 1:1 do jednej
z dvoch skupín antitrombotickej liečby: rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s ASA 100 mg jedenkrát denne alebo ASA 100 mg jedenkrát denne. Pacienti mohli dodatočne dostávať štandardnú dávku klopidogrelu jedenkrát denne po dobu až 6 mesiacov. Cieľom štúdie bolo preukázanie účinnosti
a bezpečnosti rivaroxabanu s ASA v prevencii infarktu myokardu, ischemických cievnych mozgových príhod, KV úmrtia, akútnej končatinovej ischémie alebo veľkej amputácie s vaskulárnou etiológiou
u pacientov po nedávnych úspešných revaskularizačných procedúrach dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD. Zaradení boli pacienti vo veku ≥50 rokov s dokumentovaným stredne ťažkým až ťažkým symptomatickým aterosklerotickým PAD dolnej končatiny so všetkými nasledujúcimi dôkazmi: klinické (t. j. funkčné obmedzenia), anatomické (t. j. dôkaz zobrazením PAD od distálnej po vonkajšiu bedrovú artériu) a hemodynamické (členkovo-ramenný index [Ankle-Brachial-Index, ABI] ≤0,80 alebo prstovo-ramenný index [Toe-Brachial-Index, TBI] ≤0,60 u pacientov bez revaskularizácie končatiny
v anamnéze alebo ABI ≤ 0,85 alebo TBI ≤ 0,65 u pacientov s revaskularizáciou končatiny v anamnéze).
Pacienti, ktorí potrebovali duálnu antiagregačnú liečbu po dobu > 6 mesiacov alebo akúkoľvek dodatočnú antiagregačnú liečbu inú ako ASA a klopidogrel alebo perorálnu antiagregačnú liečbu, ako aj pacienti
s intrakraniálnym krvácaním, cievnou mozgovou príhodou alebo TIA v anamnéze alebo pacienti s eGFR < 15 ml/min boli vylúčení.
Priemerná doba sledovania bola 24 mesiacov a maximálna doba sledovania bola 4,1 roka. Priemerný vek zaradených pacientov bol 67 rokov a 17 % populácie pacientov bolo vo veku > 75 rokov. Medián času od indexu revaskularizačnej procedúry do začiatku študijnej liečby bol 5 dní v celkovej populácii (6 dní po chirurgickej a 4 dni po endovaskulárnej revaskularizácii zahŕňajúcej hybridné procedúry). Celkom 53,0 % pacientov dostávalo krátkodobú základnú liečbu klopidogrelom s mediánom trvania 31 dní. Podľa študijného protokolu sa mohla študijná liečba začať hneď, ako to bolo možné, nie však neskôr ako 10 dní po úspešnej, kvalifikujúcej revaskularizačnej procedúre, a akonáhle bola zabezpečená hemostáza.
Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s ASA 100 mg jedenkrát denne preukázal superioritu v porovnaní so samotnou ASA pri znížení primárneho kompozitného ukazovateľa infarktu myokardu, ischemickej cievnej mozgovej príhody, KV úmrtia, akútnej končatinovej ischémie a veľkej amputácie
s vaskulárnou etiológiou (pozri Tabuľku 9). Primárny ukazovateľ bezpečnosti TIMI udalostí závažného krvácania bol zvýšený u pacientov liečených rivaroxabanom a ASA, bez zvýšenia výskytu fatálneho alebo intrakraniálneho krvácania (pozri Tabuľku 10).
Sekundárne ukazovatele bezpečnosti sa testovali vo vopred špecifikovanom, hierarchickom poradí (pozri Tabuľku 9).
Tabuľka 9: Výsledky účinnosti zo štúdie VOYAGER PAD fázy III
| Skúmaná populácia | Pacienti po nedávnych revaskularizačných procedúrach dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD a) | ||
| Dávka pri liečbe | Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne s ASA 100 mg jedenkrát denne N=3 286n (kum. riziko %) c) | ASA 100 mgjedenkrát denneN=3 278n (kum. riziko %) c) | Pomer rizík (95 % CI) d) |
| Primárny ukazovateľ účinnosti b) | 508 (15,5 %) | 584 (17,8 %) | 0,85 (0,76; 0,96) p=0,0043 e)* |
| - IM | 131 (4,0 %) | 148 (4,5 %) | 0,88 (0,70; 1,12) |
| - Ischemická cievna mozgová príhoda | 71 (2,2 %) | 82 (2,5 %) | 0,87 (0,63; 1,19) |
| - KV úmrtie | 199 (6,1 %) | 174 (5,3 %) | 1,14 (0,93; 1,40) |
| - Akútna končatinová ischémia f) | 155 (4,7 %) | 227 (6,9 %) | 0,67 (0,55; 0,82) |
| - Veľká amputácia vaskulárnej etiológie | 103 (3,1 %) | 115 (3,5 %) | 0,89 (0,68; 1,16) |
| Sekundárny ukazovateľ účinnosti | |||
| Neplánovaný index revaskularizácie končatiny pre rekurentnú končatinovú ischémiu | 584 (17,8 %) | 655 (20,0 %) | 0,88 (0,79; 0,99) p=0,0140 e)* |
| Hospitalizáciapre koronárnu alebo periférnu príčinu (niektorá z dolných končatín) trombotickej charakteristiky | 262 (8,0 %) | 356 (10,9 %) | 0,72 (0,62; 0,85) p<0,0001 e)* |
| Celková mortalita | 321 (9,8 %) | 297 (9,1 %) | 1,08 (0,92; 1,27) |
| Príhody VTE | 25 (0,8 %) | 41 (1,3 %) | 0,61 (0,37; 1,00) |
-
Súbor analýzy celej liečenej populácie, primárne analýzy; posudzované ICAC.
b) Kompozit z IM, ischemickej cievnej mozgovej príhody, KV úmrtia (KV úmrtie a neznáma príčina úmrtia), akútnej kočatinovej ischémie a veľkej amputácie vaskulárnej etiológie.
c) V analýze sa zohľadnil len prvý výskyt príhody ukazovateľa v rámci rozsahu údajov u osoby.
d) HR (95 % CI) sa zakladá na Coxovom modeli proporcionálnych rizík stratifikovanom podľa typu procedúry a použitia klopidogrelu s liečbou ako jediným kovariantom.
e) Jednostranná p-hodnota sa zakladá na log-rank teste stratifikovanom podľa typu procedúry a použitia klopidogrelu s liečbou ako faktorom.
f) Akútna končatinová ischémia je definovaná ako náhle, významné zhoršenie prekrvenia končatiny, buď s novým deficitom pulzu alebo vyžadujúce liečebný zákrok (t. j. trombolýza alebo trombektómia alebo urgentná revaskularizácia), ktoré vedie k hospitalizácii.
* Zníženie ukazovateľa účinnosti bolo štatisticky superiórne.
ALI: akútna končatinová ischémia, bid: dvakrát dene, od: raz denne, CI: interval spoľahlivosti; IM: infarkt myokardu; KV: kardiovaskulárne; ICAC: Nezávislá komisia klinického posudzovania (Independent Clinical Adjudication Committee).
Tabuľka 10: Výsledky bezpečnosti zo štúdie VOYAGER PAD fázy III
| Skúmaná populácia | Pacienti po nedávnych revaskularizačných procedúrach dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD a) | ||
| Dávka pri liečbe | Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denne s ASA 100 mg jedenkrát denne N=3 256n (kum. riziko %) b) | ASA 100 mgjedenkrát denneN=3 248n (kum. riziko %) b) | Pomer rizík (95 % CI) c)p-hodnota d) |
| TIMI závažné krvácanie (CABG / non-CABG) | 62 (1,9 %) | 44 (1,4%) | 1,43 (0,97; 2,10) p=0,0695 |
| - Fatálne krvácanie | 6 (0,2 %) | 6 (0,2 %) | 1,02 (0,33; 3,15) |
| - Intrakraniálne krvácanie | 13 (0,4%) | 17 (0,5 %) | 0,78 (0,38; 1,61) |
| - Zjavné krvácanie spojené s poklesomHb ≥5 g/dl / Hct ≥15 % | 46 (1,4 %) | 24 (0,7 %) | 1,94 (1,18; 3,17) |
| ISTH závažné krvácanie | 140 (4,3 %) | 100 (3,1 %) | 1,42 (1,10; 1,84) p=0,0068 |
| - Fatálne krvácanie | 6 (0,2 %) | 8 (0,2 %) | 0,76 (0,26; 2,19) |
| - Nefatálne krvácanie do kritického orgánu | 29 (0,9 %) | 26 (0,8 %) | 1,14 (0,67; 1,93) |
| ISTH klinicky významné nezávažné krvácanie | 246 (7,6 %) | 139 (4,3 %) | 1,81 (1,47; 2,23) |
a) Súbor analýzy bezpečnosti (všetky randomizované osoby s najmenej jednou dávkou skúmaného lieku), ICAC: Nezávislá komisia klinického posudzovania.
b) n = počet subjektov s príhodou, N=počet subjektov s rizikom, %=100 * n/N, n/100p-roky=pomer počtu osôb s príhodami/kumulatívny čas rizika.
c) HR (95 % CI) sa zakladá na Coxovom modeli proporcionálnych rizík stratifikovanom podľa typu procedúry a použitia klopidogrelu s liečbou ako jediným kovariantom.
d) Obojstranná p-hodnota sa zakladá na log-rank teste stratifikovanom podľa typu procedúry a použitia klopidogrelu s liečbou ako faktorom.
CAD so srdcovým zlyhávaním
Štúdia COMMANDER HF zahŕňala 5 022 pacientov so srdcovým zlyhávaním a signifikantným ochorením koronárnych artérií (CAD) nasledovaným hospitalizáciou pre dekompenzované srdcové zlyhávanie (HF), ktorí boli náhodne zaradení do jedného z dvoch liečebných ramien: s rivaroxabanom 2,5 mg dvakrát denne (n=2 507) alebo placebom (n=2 515). Celkový medián trvania liečby v štúdii bol 504 dní.
Pacienti museli mať symptomatické srdcové zlyhávanie najmenej 3 mesiace a ejekčnú frakciu ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤40 % v priebehu jedného roku pred zaradením. Medián ejekčnej frakcie bol na začiatku 34 % (IQR: 28 % – 38 %) a 53 % subjektov bolo podľa klasifikácie NYHA (New York Heart Association) triedy III alebo IV.
Primárna analýza účinnosti (t.j. kompozitného ukazovateľa úmrtnosti zo všetkých príčin, IM (infarkt myokardu) alebo CMP (cievna mozgová príhoda) nepreukázala štatisticky významný rozdiel medzi skupinou s rivaroxabanom 2,5 mg dvakrát denne a skupinou s placebom s HR=0,94 (95% CI 0,84 – 1,05), p=0,270. U všetkých príčin úmrtnosti nebol žiadny rozdiel medzi rivaroxabanom a placebom v počte príhod (výskyt príhod na 100 pacientorokov; 11,41 vs 11,63, HR: 0,98; 95% CI: 0,87 až 1,10; p=0,743). Výskyt príhod v prípade IM na 100 pacientorokov (rivaroxaban vs placebo) bola 2,08 vs 2,52 (HR 0,83; 95% CI: 0,63 až 1,08; p=0,165) a pre CMP bol výskyt príhod na 100 pacientorokov 1,08 vs 1,62 (HR: 0,66; 95% CI: 0,47 až 0,95; p=0,023). Základný ukazovateľ bezpečnosti (t. j. združené fatálne krvácanie alebo krvácania do kritického priestoru s potenciálom trvalého zdravotného postihnutia) sa vyskytlo
u 18 (0,7 %) pacientov v skupine s liečbou rivaroxabanom 2,5 mg dvakrát denne a u 23 (0,9 %) pacientov v skupine s placebom (HR=0,80; 95% CI 0,43 – 1,49; p=0,484). Došlo k štatisticky významnému zvýšeniu
závažného ISTH krvácania v skupine s rivaroxabanom v porovnaní s placebom (výskyt príhod na 100 pacientorokov: 2,04 vs 1,21, HR 1,68; 95% CI: 1,18 až 2,39; p=0,003).
U pacientov s miernym a stredne ťažkým srdcovým zlyhávaním bol liečebný účinok pre podskupinu štúdie COMPASS podobný ako v prípade celej populácie v štúdii (pozri časť CAD/PAD).
Pacienti s vysokým rizikom trojito pozitívneho antifosfolipidového syndrómu
V randomizovanej, otvorenej, multicentrickej klinickej štúdii sponzorovanej skúšajúcim so zaslepeným záverečným posudzovaním bol rivaroxaban porovnávaný s warfarínom u pacientov s trombózou
v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm a ktorí majú vysoké riziko výskytu tromboembolických udalostí (pacienti pozitívni na všetky 3 antifosfolipidové testy: lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I). Štúdia bola predčasne ukončená po zaradení 120 pacientov z dôvodu nárastu udalostí u pacientov v skupine s rivaroxabanom. Priemerná doba sledovania bola 569 dní. Randomizovaných bolo 59 pacientov na liečbu rivaroxabanom 20 mg
(15 mg u pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl) <50 ml/min) a 61 pacientov na liečbu warfarínom (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolické udalosti sa vyskytli u 12 % pacientov randomizovaných na liečbu rivaroxabanom (4 ischemické cievne mozgové príhody a 3 infarkty myokardu). U pacientov randomizovaných na liečbu warfarínom neboli hlásené žiadne udalosti. Silné krvácanie sa vyskytlo
u 4 pacientov (7 %) v skupine s rivaroxabanom a u 2 pacientov (3 %) v skupine s warfarínom.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdie s rivaroxabanom vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich v prevencii tromboembolických príhod (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Rivaroxaban sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (Cmax) objavujúcimi sa 2 – 4 hodiny po užití tablety.
Perorálna absorpcia rivaroxabanu je takmer úplná a perorálna biologická dostupnosť pri dávke 2,5 mg a 10 mg tablety je vysoká (80 – 100 %) bez ohľadu na stavy nalačno/nasýtenia. Pri dávke 2,5 mg a 10 mg
užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo Cmax rivaroxabanu. Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Farmakokinetika rivaroxabanu je približne lineárna až do približne 15 mg jedenkrát denne. Pri vyšších dávkach je absorpcia rivaroxabanu obmedzená disolúciou, so zvyšujúcou sa dávkou dochádza ku zníženej biologickej dostupnosti a zníženej miere absorpcie, čo je výraznejšie pri stave nalačno ako pri stave nasýtenia. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je stredne veľká s interindividuálnou variabilitou (CV %) v rozmedzí od 30 % do 40 %.
Absorpcia rivaroxabanu závisí od miesta jeho uvoľnenia v gastrointestinálnom trakte. Keď sa granulát rivaroxaban uvoľňoval v proximálnej časti tenkého čreva, bol pozorovaný 29% pokles AUC a 56% pokles Cmax v porovnaní s hodnotami u tabliet. Expozícia sa ďalej zníži, keď sa rivaroxaban uvoľní v distálnej časti tenkého čreva alebo vo vzostupnom tračníku. Preto sa treba vyhnúť tomu aby sa rivaroxaban uvoľňoval distálne od žalúdka, nakoľko to môže viesť k zníženiu absorpcie a s tým súvisiacemu zníženiu expozície rivaroxabanu.
Porovnávala sa biologická dostupnosť (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného perorálne, ako rozdrvené tablety rozmiešané v jablčnom pyré alebo rozsuspendované vo vode a podávané pomocou žalúdočnej sondy, s následne podaným tekutým jedlom v porovnaní s podaním celej tablety. Podľa predpokladu, na základe farmakokinetického profilu rivaroxabanu v závislosti od dávky, sa pravdepodobne výsledky tejto štúdie biologickej dostupnosti dajú aplikovať pri nižších dávkach rivaroxabanu.
Distribúcia
U ľudí je schopnosť väzby na plazmatické bielkoviny vysoká, približne 92 % až 95 %, pričom hlavnou väzbovou zložkou je sérový albumín. Distribučný objem je stredne veľký s Vss približne 50 litrov.
Biotransformácia a eliminácia
Z podanej dávky rivaroxabanu podliehajú približne 2/3 metabolickému rozkladu, polovica sa potom eliminuje renálne a druhá polovica sa eliminuje stolicou. Posledná 1/3 podanej dávky podlieha priamej renálnej exkrécii, ako nezmenené liečivo v moči, najmä prostredníctvom aktívnej renálnej sekrécie.
Rivaroxaban sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4, CYP2J2 a mechanizmami nezávislými od CYP. Oxidačná degradácia morfolínovej časti a hydrolýza amidových väzieb sú najvýznamnejšie miesta biotransformácie. Na základe výskumov in vitro je rivaroxaban substrátom transportných proteínov P-gp (P-glykoproteín) a Bcrp (breast cancer resistance protein).
Nezmenený rivaroxaban je najdôležitejšia zložka v ľudskej plazme bez prítomnosti významných alebo aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Rivaroxaban so systémovým klírensom asi 10 l/h možno klasifikovať ako liečivo s nízkym klírensom. Po intravenóznom podaní dávky 1 mg je eliminačný polčas asi 4,5 hodiny. Po perorálnom podaní je eliminácia limitovaná mierou absorpcie. Eliminácia rivaroxabanu z plazmy prebieha s terminálnymi polčasmi 5 až 9 hodín u mladých jedincov a s terminálnymi polčasmi 11 až
13 hodín u starších pacientov.
Osobitné skupiny pacientov
Pohlavie
Vo farmakokinetike a farmakodynamike neboli klinicky relevantné rozdiely medzi pacientmi mužského a ženského pohlavia.
Starší pacienti
Starší pacienti vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie s priemernými hodnotami AUC približne 1,5-násobne vyššími než mladší pacienti, predovšetkým z dôvodu zníženého (zdanlivého) celkového a renálneho klírensu. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Rôzne váhové kategórie
Extrémy v telesnej hmotnosti (<50 kg alebo >120 kg) mali iba malý vplyv na koncentrácie rivaroxabanu v plazme (menej ako 25 %). Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Medzietnické rozdiely
Vo farmakokinetike a farmakodynamike rivaroxabanu sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné medzietnické rozdiely medzi pacientmi belochmi, Afroameričanmi, Hispáncami, Japoncami alebo Číňanmi.
Porucha funkcie pečene
Pacienti s cirhózou s miernou poruchou funkcie pečene (klasifikovaným ako Childový-Pughový typ A) vykazovali iba malé zmeny vo farmakokinetike rivaroxabanu (v priemere 1,2-násobný nárast AUC rivaroxabanu), takmer porovnateľné s ich spárovanou zdravou kontrolnou skupinou. U pacientov
s cirhózou so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (klasifikovaným ako Childový-Pughový typ B) bola priemerná AUC rivaroxabanu významne zvýšená 2,3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.
AUC neviazaného rivaroxabanu sa zvýšila 2,6-násobne. Títo pacienti mali tiež zníženú renálnu elimináciu rivaroxabanu, podobne ako u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. K dispozícii nie sú údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene.
Inhibícia aktivity faktora Xa bola zvýšená 2,6-násobne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 2,1-násobne.
Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli na rivaroxaban citlivejší, čo viedlo k výraznejšiemu pomeru PK/PD medzi koncentráciou a PT.
Rivaroxaban je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým typom B a C (pozri časť 4.3).
Porucha funkcie obličiek
Ako sa stanovilo meraním klírensu kreatinínu, zvýšená expozícia rivaroxabanu korelovala so znížením renálnej funkcie. U jedincov s miernou (klírens kreatinínu 50 – 80 ml/min), stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30 – 49 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek boli plazmatické koncentrácie (AUC) rivaroxabanu zvýšené 1,4; 1,5 a 1,6-násobne. Zodpovedajúce zvýšenia farmakodynamických účinkov boli markantnejšie. U jedincov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek bola zvýšená celková inhibícia aktivity faktora Xa 1,5; 1,9 a 2,0-násobne
v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 1,3; 2,2 a 2,4-násobne. K dispozícii nie sú údaje u pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min.
V dôsledku vysokej väzbovosti rivaroxabanu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný. U pacientov s klírensom kreatinínu <15 ml/min sa použitie neodporúča. U pacientov s klírensom kreatinínu 15 – 29 ml/min sa má rivaroxaban používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).
Farmakokinetické údaje u pacientov
U pacientov užívajúcich 2,5 mg rivaroxabanu na prevenciu aterotrombotických príhod, u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom, v čase 2 – 4 h a približne 24 h po podaní dávky (čo predstavuje zhruba maximálne a minimálne koncentrácie počas intervalu medzi dávkami) bol geometrický priemer koncentrácií (90 % interval predikcie) 47 (13 – 123), respektíve 9,2 (4,4 – 18) μg/l.
Farmakokinetický/farmakodynamický pomer
Farmakokinetický/farmakodynamický (PK/PD) pomer medzi plazmatickou koncentráciou rivaroxabanu
a niektorými PD koncovými ukazovateľmi (inhibícia faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) sa skúmal po podaní širokého spektra dávok (5 – 30 mg dvakrát denne). Pomer medzi koncentráciou rivaroxabanu a aktivitou faktora Xa bol najlepšie opísaný modelom Emax. PT lineárny intercepčný model spravidla opisuje údaje lepšie. V závislosti od rôznych použitých reagencií na PT sa krivka výrazne odlišovala. Keď sa použil na PT Neoplastín, východisková hodnota PT bola asi 13 s a krivka bola okolo 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD vo fáze II a III boli zhodné s údajmi zistenými u zdravých jedincov.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich do 18 rokov neboli v indikáciách ACS a CAD/PAD stanovené.
Farmaceutické informácie - Rivaroxaban 2,5 mg
Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza monohydrát laktózy sodná soľ kroskarmelózy hypromelóza
laurylsíran sodný
žltý oxid železitý (E172) stearát horečnatý
Filmový obal tablety: poly(vinylalkohol)
makrogol 3350 mastenec
oxid titaničitý (E171) žltý oxid železitý (E172)
3 roky
Fľaša po otvorení: 180 dní.
Rozdrvené tablety
Rozdrvené tablety rivaroxabanu sú stabilné vo vode a v jablčnom pyré po dobu až 2 hodín.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne požiadavky na uchovávanie.
Škatuľky s obsahom 10, 28, 56, 60, 100 alebo 196 filmom obalených tabliet v blistroch z PVC/PVDC/ALU
fólie alebo škatuľky s obsahom 28 × 1, 30 ×1, 56 × 1, 60 × 1 alebo 90 × 1 filmom obalených tabliet v perforovaných jednodávkových blistroch.
Biele HDPE fľaštičky s bielym nepriehľadným PP uzáverom so závitom a s hliníkovou tesniacou zátkou pre prvé použitie obsahujúce 98, 100, 196 alebo 250 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Drvenie tabliet
Tablety Rivaroxaban Viatris sa môžu rozdrviť a rozpustiť v 50 ml vody a podávať cez nazogastrickú sondu alebo gastrickú vyživovaciu sondu po ubezpečení sa o správnom umiestnení sondy v žalúdku. Následne sa má sonda prepláchnuť vodou. Keďže absorpcia rivaroxabanu závisí od miesta uvoľňovania liečiva, treba sa vyhnúť podaniu rivaroxabanu distálne do žalúdka, čo môže viesť k zníženej absorpcii a tým zníženej expozícii liečivu. Po podaní 2,5 mg tabliet nie je potrebné okamžité enterálne podanie stravy.