BEYONTTRA 356 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaká, iné kardiaká, ATC kód: C01EB25. Mechanizmus účinku

Transtyretínová amyloidná kardiomyopatia je iniciovaná disociáciou tetraméru transtyretínu (TTR) na jeho základné monoméry. Tie sa nesprávne skladajú a agregujú ako oligomérne amyloidné prekurzory, ktoré sa ukladajú v srdci, kde sa zhromažďujú do amyloidných fibríl.

Akoramidis je špecifický stabilizátor TTR. Akoramidis bol navrhnutý tak, aby napodobňoval ochranný genetický variant ochorenia (T119M) prostredníctvom tvorby vodíkových väzieb so susednými serínovými zvyškami v oboch väzbových miestach tetraméru pre tyroxín. Táto interakcia zvyšuje stabilitu tetraméru, inhibuje jeho disociáciu na monoméry, čím spomaľuje amyloidogénny proces, ktorého výsledkom je ATTR-CM.

Farmakodynamické účinky

S akoramidisom bola pozorovaná takmer úplná stabilizácia transtyretínu pri wild-type a vo všetkých testovaných genotypoch amyloidogénnych variantov vrátane najrozšírenejších genotypov V30M (p.V50M), T60A (p.T80A) a V122I (p.V142I). V štúdii ATTRibute-CM sa u pacientov (wild-type

a variantná ATTR) liečených akoramidisom (712 mg dvakrát denne) pozorovala takmer úplná (≥ 90 %) stabilizácia TTR pri prvom hodnotení po zahájení dávky (28. deň) a pretrvávala až do

30. mesiaca. Pri všetkých meraniach po východiskovej hodnote (od 28. dňa až do 30. mesiaca) bola hladina TTR vyššia v skupine s akoramidisom v porovnaní s placebom (v 30. mesiaci, priemerná zmena oproti východiskovej hodnote 9,1 mg/dl s akoramidisom oproti 1,3 mg/dl s placebom).

V štúdii ATTRibute-CM bol nárast N-terminálneho prohormónu mozgového natriuretického peptidu (NT-proBNP) v 30. mesiaci v prospech akoramidisu a predstavoval približne polovicu nárastu pozorovaného s placebom. S akoramidisom sa tiež pozoroval nižší nárast troponínu I oproti placebu.

V štúdii ATTRibute-CM bola priemerná východisková hodnota sérového kreatinínu (a odhadovaná GFR) v skupine s akoramidisom 110,0 μmol/l (eGFR: 60,9 ml/min/1,73 m²) a v skupine s placebom 109,0 μmol/l (eGFR: 61,0 ml/min/1,73 m²). V 28. deň došlo k zmene priemernej hodnoty sérového kreatinínu (eGFR) oproti východiskovej hodnote, pričom hodnota bola vyššia v skupine

s akoramidisom (pozorované hodnoty sérového kreatinínu v 28. deň: 129,3 μmol/l, eGFR:

52,4 ml/min/1,73 m²) v porovnaní so skupinou s placebom (pozorované hodnoty sérového kreatinínu v 28. deň: 110,6 μmol/l, eGFR: 60,0 ml/min/1,73 m²). Po 28. dni zostal sérový kreatinín (eGFR)

v skupine s akoramidisom po zvyšok štúdie stabilný. V skupine s placebom došlo k postupnému zvýšeniu sérového kreatinínu a zodpovedajúcemu postupnému poklesu eGFR od východiskovej hodnoty do 30. mesiaca. V 30. mesiaci bola hodnota sérového kreatinínu 123,4 μmol/l (eGFR: 55,1 ml/min/1,73 m²) pre akoramidis a 117,2 μmol/l (eGFR: 57,2 ml/min/1,73 m²) pre placebo. Pozorované zvýšenie sérového kreatinínu a zodpovedajúce zníženie eGFR pozorované u pacientov liečených akoramidisom bolo v prípade prerušenia liečby reverzibilné.

Elektrofyziológia srdca

Maximálna dávka akoramidisu, 1 780 mg, skúmaná ako jednorazová dávka u zdravých dospelých dobrovoľníkov, nemala klinicky významný účinok na vedenie alebo repolarizáciu srdca (nepozoroval sa žiadny účinok koncentrácie na QTc). Tieto pozorovania naznačujú nízke riziko proarytmie.

Klinická účinnosť

Štúdia ATTRibute-CM bola multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia uskutočnená u 632 účastníkov s wild-type alebo variantnou formou (dedičnou alebo de novo) ATTR-CM a srdcovým zlyhávaním NYHA triedy I-III, s aktuálnymi alebo predchádzajúcimi symptómami srdcového zlyhávania. Účastníci boli randomizovaní v pomere 2 : 1 na liečbu 712 mg akoramidisu (n = 421) alebo zodpovedajúcim placebom (n = 211) dvakrát denne počas 30 mesiacov. Pridelenie liečby bolo stratifikované podľa toho, či účastníci mali variantnú

ATTR-CM (ATTRv-CM) alebo wild-type ATTR-CM (ATTRwt-CM), a podľa závažnosti ochorenia vo východiskovom stave, t. j. hladiny NT-proBNP a funkcie obličiek definovanej hodnotou eGFR. Pacienti s eGFR < 15 ml/min/1,73 m² boli vylúčení z účasti na štúdii.

Tabuľka 2: Demografické údaje a východiskové charakteristiky (populácia mITT¹)

Skratky: ATTRv = variantný transtyretínový amyloid, ATTRwt = transtyretínový amyloid wild-type, NAC = National Amyloidosis Centre (Londýn, Spojené kráľovstvo), NYHA = New York Heart Association, eGFR = odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie, NT-proBNP = N-terminálny prohormón mozgového natriuretického peptidu, TTR = transtyretín

1 mITT = modifikovaný zámer liečiť (východisková hodnota eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2).

2 Stratifikačné faktory.

3 NAC – štádium I (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml a eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m2), štádium II (NT-proBNP

≤ 3 000 pg/ml a eGFR < 45 ml/min/1,73 m² alebo NT-proBNP > 3 000 pg/ml a eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m²), štádium III (NT-proBNP > 3 000 pg/ml a eGFR < 45 ml/min/1,73 m²).

Účastníkom bolo umožnené začať s otvorenou liečbou tafamidisom, ak bol predpísaný ako súbežne podávaný liek po 12 mesiacoch v štúdii. Tafamidis dostávalo celkom 107 účastníkov, 61 (14,9 %) v skupine s akoramidisom a 46 (22,8 %) v skupine s placebom.

Primárnym cieľom štúdie bolo stanovenie superiority akoramidisu oproti placebu na hierarchickom koncovom ukazovateli, ktorý zahŕňal mortalitu zo všetkých príčin (ACM) a kumulatívnu frekvenciu hospitalizácií súvisiacich s kardiovaskulárnym ochorením (CVH). Sekundárne ciele zahŕňali vyhodnotenie ACM, CVH, vzdialenosť prejdenú za 6 minút chôdze, celkové súhrnné skóre

z dotazníka Kansas City o kardiomyopatii (KCCQ-OS) (mierka kvality života), hladinu TTR v sére

a NT-proBNP. Hlavné analýzy účinnosti boli vykonané u 611 účastníkov v populácii modifikovaného zámeru liečiť (mITT) bez akejkoľvek úpravy pre zavedenie otvorenej liečby tafamidisom.

Analýza účinnosti

V analýze účinnosti sa hierarchicky aplikoval stratifikovaný test podľa Finkelsteina-Schoenfelda (F-S) na ACM a CVH počas 30-mesačnej štúdie. Touto metódou sa porovnával každý účastník s každým iným účastníkom v rámci každej vrstvy párovým spôsobom. Pri tomto hierarchickom prístupe sú účastníci v každom páre najprv porovnávaní na ACM a následne na CVH len v prípade, ak porovnanie na ACM viedlo k nerozhodnému výsledku. Výsledok tejto analýzy bol štatisticky významný

(tabuľka 3).

Mortalita zo všetkých príčin sa hlásila u 19,3 % účastníkov v skupine s akoramidisom a u 25,7 % účastníkov v skupine s placebom. Väčšina (79 %) úmrtí súvisela s kardiovaskulárnym ochorením (KV) a akoramidis preukázal 30 % relatívne zníženie rizika kardiovaskulárnej mortality v porovnaní s placebom. KV mortalita bola hlásená u 14,9 % účastníkov v skupine s akoramidisom a u 21,3 % účastníkov v skupine s placebom. Pomer rizika: 0,709 (95 % CI: 0,476, 1,054, p = 0,0889, Coxov model proporcionálnych rizík).

Coxova regresná analýza preukázala 35,5 % zníženie rizika kompozitu celkovej mortality (ACM) alebo prvej KV hospitalizácie (pomer rizika: 0,645 [95 % CI: 0,500, 0,832, p = 0,0008]). Separácia v Kaplanových-Meierových krivkách bola pozorovaná v 3. mesiaci a stabilne divergovala

v 30. mesiaci (obrázok 1).

Výsledky účinnosti pre ACM a CVH preukázané v populácii mITT sa pozorovali aj v populácii ITT (všetci randomizovaní účastníci bez ohľadu na východiskovú hodnotu eGFR).

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti podľa Finkelsteinovej-Schoenfeldovej analýzy, mortalita zo všetkých príčin a hospitalizácia súvisiaca s kardiovaskulárnym ochorením v 30. mesiaci v štúdii ATTRibute-CM (populácia mITT)

Skratky: F-S = Finkelstein-Schoenfeld, ACM = mortalita zo všetkých príčin, CVH = kardiovaskulárna hospitalizácia, mITT = modifikovaný zámer liečiť, CI = konfidenčný interval

1 Metóda F-S porovnáva každý pár účastníkov v každej vrstve hierarchickým spôsobom, začínajúc ACM. Ak sú páry vyrovnané na ACM, hodnotia sa na CVH.

2 Transplantácia srdca a implantácia zariadenia na mechanickú podporu srdca sa považujú za indikátory blížiaceho sa terminálneho štádia. Z tohto dôvodu sa v analýze k týmto príhodám pristupovalo rovnako ako

k prípadom úmrtia. Preto takíto účastníci neboli zahrnutí do „počtu živých účastníkov v 30. mesiaci“, aj keď boli nažive na základe sledovacieho vyhodnocovania vitálneho stavu v 30. mesiaci. Vitálny stav

v 30. mesiaci bol známy pre všetkých účastníkov.

3 CVH za rok pre každého účastníka sa vypočíta ako (celkový počet pozorovaných CVH účastníka)/(trvanie sledovania v rokoch) a zahŕňa udalosti klinického záujmu (EOCI). EOCI sú definované ako návštevy lekára (napr. pohotovosť/oddelenie urgentnej starostlivosti, klinika urgentnej starostlivosti, denná klinika) v trvaní

< 24 hodín na účely intravenóznej diuretickej liečby v rámci manažmentu dekompenzovaného srdcového zlyhávania.

4 Z negatívneho binomického regresného modelu.

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

BEYONTTRA

Placebo

Čas od randomizácie (mesiace)

Účastníci zostávajúci v riziku (Kumulatívne udalosti)

BEYONTTRA 409 (0) 389 (20) 370 (39) 355 (54) 337 (72) 319 (90) 308 (101) 298 (111) 284 (125) 270 (139) 0 (147)

Placebo 202 (0) 191 (11) 172 (30) 159 (43) 152 (50) 143 (59) 135 (67) 129 (73) 121 (81) 108 (94) 0 (102)

Pravdepodobnosť bez udalostí

Obrázok 1: Čas do úmrtia zo všetkých príčin alebo prvej hospitalizácie súvisiacej s kardiovaskulárnym ochorením

Vzdialenosť prejdená za 6 minút chôdze (6MWD) a KCCQ

Liečebný účinok akoramidisu na funkčnú kapacitu a zdravotný stav bol hodnotený pomocou 6MWD a celkového súhrnného skóre KCCQ (KCCQ-OS) zložený z domén pre fyzické limitácie, symptómy, sociálne limitácie a kvalitu života) (tabuľka 4). Účinok liečby v prospech akoramidisu bol prvýkrát pozorovaný v 18. mesiaci pre 6MWD a v 3. mesiaci pre KCCQ-OS a pretrvával do 30. mesiaca.

Tabuľka 4: Skóre 6MWD a KCCQ-OS

Skratky: 6MWD = vzdialenosť prejdená za 6 minút chôdze, CI = konfidenčný interval, KCCQ-OS = skóre z dotazníka Kansas City o kardiomyopatii – celkové zhrnutie, LS = najmenšie štvorce, SD = štandardná odchýlka, SE = štandardná chyba

*Vyššie hodnoty znamenajú lepší zdravotný stav.

Analýza podskupín

Výsledky testu F-S aplikovaného na ACM a CVH (doplnené pomerom výhier) boli konzistentne

v prospech akoramidisu oproti placebu v podskupinách stratifikačných parametrov (wild-type alebo variant), NYHA triede a podskupinách štádia ATTR podľa National Amyloidosis Centre (NAC) (obrázok 2).

Obrázok 2: Hierarchická kombinácia mortality zo všetkých príčin a hospitalizácie súvisiacej

s CV ochorením, výsledky Finkelsteinovej-Schoenfeldovej analýzy a pomeru výhier, celkovo a podľa podskupiny (populácia mITT)¹

ATTRv-CM 59 (9,7)

ATTRwt-CM 552 (90,3)

I 68 (11,1)

II 444 (72,7)

III 99 (16,2)

I 361 (59,1)

II 196 (32,1)

III 54 (8,8)

1,464 [ 1,067, 2,009 ] 0,0182

2,402 [ 1,145, 5,038 ] ^0,0204

1,436 [ 1,035, 1,994 ] ^0,0304

5,377 [ 1,858, 15,562 ] ^0,0019

1,371 [ 0,951, 1,978 ] ^0,0911

0,733 [ 0,333, 1,615 ] ^0,4409

1,380 [ 0,917, 2,076 ] ^0,1226

1,778 [ 1,125, 2,810 ] ^0,0138

1,061 [ 0,453, 2,482 ] ^0,8921

0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16

Skratky: ACM = mortalita zo všetkých príčin, ATTRwt-CM = wild-type ATTR-CM, ATTRv-CM = variant ATTR-CM, CVH = hospitalizácia súvisiaca s kardiovaskulárnym ochorením, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, NAC = National Amyloidosis Centre (Londýn, Spojené kráľovstvo), NYHA = New York Heart Association, NAC štádium I (NT-proBNP ≤ 3 000 pg/ml a eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m²), štádium II (NT-proBNP

≤ 3 000 pg/ml a eGFR < 45 ml/min/1,73 m² alebo NT-proBNP > 3 000 pg/ml a eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m²), štádium III (NT-proBNP > 3 000 pg/ml a eGFR < 45 ml/min/1,73 m²)

1 Pomer výhier je počet párov „výhier” účastníkov liečených akoramidisom vydelený počtom párov „výhier” účastníkov liečených placebom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s BEYONTTROU vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s ATTR-CM (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Absorpcia

Zvýšenie expozičných parametrov (plocha pod krivkou koncentrácie v čase [AUC] a maximálna koncentrácia [Cmax]) bolo menšie ako dávka úmerná pri jednorazovej (do 1 780 mg) alebo viacnásobnej (do 712 mg) dávke dvakrát denne.

Po perorálnom podaní sa akoramidis rýchlo vstrebáva a maximálna plazmatická koncentrácia nezmeneného akoramidisu sa zvyčajne dosiahne do 1 hodiny. Zvýšenia plazmatickej koncentrácie sa pozorovali pri dávkach akoramidisu od 44,5 mg jedenkrát denne do 712 mg jedenkrát denne.

Plazmatické expozície sa zdali byť nasýtené pri dávkach akoramidisu od 712 mg do 1 068 mg. Ustálený stav sa dosiahne po 10 dňoch dávky 712 mg dvakrát denne a opakované dávky vedú k malej (približne 1,3- až 1,6-násobnej) akumulácii akoramidisu.

Absolútna biologická dostupnosť nie je známa. Na základe štúdie ADME (absorpcia, distribúcia, metabolizmus, vylučovanie) u ľudí sa však absorbuje najmenej 75 – 80 % perorálne podanej jednorazovej dávky 712 mg.

Celkový rozsah absorpcie akoramidisu nie je ovplyvnený príjmom potravy. Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem 712 mg akoramidisu podávaného dvakrát denne v ustálenom stave je 654 litrov. In vitro väzba akoramidisu na ľudské plazmatické proteíny je 96,4 %. Akoramidis sa primárne viaže na TTR.

Biotransformácia

Metabolizmus akoramidisu bol charakterizovaný po podaní jednorazovej perorálnej dávky [¹⁴C]-akoramidisu zdravým dospelým dobrovoľníkom. Akoramidis sa metabolizuje prevažne glukuronidáciou, pričom prevládajúcim metabolitom je akoramidis-β-D-glukuronid (akoramidis-AG) (7,6 % celkovej cirkulujúcej rádioaktivity). Akoramidis-AG je približne 3-krát menej farmakologicky aktívny ako akoramidis, má nízky potenciál kovalentnej väzby a významne neprispieva

k farmakologickej aktivite.

Eliminácia

Terminálny polčas akoramidisu je približne 27 hodín po jednorazovej dávke. V ustálenom stave je zdanlivý perorálny klírens akoramidisu 15,6 l/h.

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky [¹⁴C]-akoramidisu zdravým dospelým dobrovoľníkom sa približne 34 % rádioaktivity dávky zachytilo v stolici (hlavnou zložkou je akoramidis) a približne 68 % sa zachytilo v moči. Percento nezmeneného akoramidisu v moči bolo < 10 %.

Osobitné skupiny pacientov

Neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike akoramidisu na základe veku (18,0 – 89,3 roka), rasy/etnickej príslušnosti (vrátane japonskej a nejaponskej populácie), pohlavia alebo poruchy funkcie obličiek (eGFR 25,4 – 157 ml/min/1,73 m²).

Na základe populačného FK modelovania bola hodnota AUC akoramidisu v ustálenom stave o 37 % vyššia u zdravých účastníkov ako v populácii pacientov. Takisto v porovnaní s belošskými účastníkmi bola hodnota AUC v ustálenom stave o 23 % vyššia u černošských účastníkov a o 38 % vyššia

u nebelošských nečernošských účastníkov. Tieto účinky sú v rozmedzí interindividuálnej variability (CV = 38 %). Model tiež predpovedal nedostatok klinicky významných rozdielov vo farmakokinetike akoramidisu v dôsledku telesnej hmotnosti v rozmedzí telesnej hmotnosti 50,9 až 133 kg.

Špecializovaná štúdia zameraná na poruchu funkcie obličiek sa neuskutočnila, pretože akoramidis sa v podstate neeliminuje obličkovou cestou. Napriek tomu, že hlavný metabolit (akoramidis-AG) nemá klinicky významný prínos k farmakologickej aktivite v skúmanej populácii, údaje o pacientoch s

ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sú obmedzené a údaje o pacientoch na dialýze nie sú k dispozícii. Klírens metabolitu akoramidisu, akoramidisu-AG, môže byť ovplyvnený ťažkou poruchou funkcie obličiek, čo môže potenciálne viesť k vyššej systémovej expozícii akoramidisu-AG. Hoci sa neočakáva, že toto potenciálne zvýšenie expozície akoramidisu-AG bude mať klinicky významný prínos k farmakologickej aktivite, akoramidis sa má u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek používať s opatrnosťou.

Akoramidis sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Jadro tablety

celulóza, mikrokryštalická (E 460) kroskarmelóza, sodná soľ (E 468)

oxid kremičitý, koloidný, hydratovaný (E 551) stearát horečnatý (E 470b)

Filmový obal

makrogol a polyvinylalkohol vrúbľovaný, kopolymér (E 1209) mastenec (E 553b)

oxid titaničitý (E 171)

glyceryl-monokaprylokaprát, typ I (E 471) polyvinylalkohol (E 1203)

Potlačový atrament

oxid železitý, čierny (E 172) propylénglykol (E 1520)

hypromelóza 2910 (E 464)

Neaplikovateľné.

3 roky

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Blistrové balenia – tepelne tvarované dvojkomorové blistre z PVC/PCTFE s viečkami z hliníkovej fólie

Veľkosti balenia: 120 tabliet v 6 blistrových prúžkoch, každý s 10 komorami (2 tablety na komoru)

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.