Lyfnua 45 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Lyfnua 45 mg
Liek Lyfnua je indikovaný dospelým na liečbu refraktérneho alebo nevysvetliteľného chronického kašľa.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka gefapixantu je jedna 45 mg tableta užívaná perorálne dvakrát denne s jedlom alebo bez jedla.
Vynechaná dávka
Pacientov je potrebné poučiť, aby v prípade vynechania dávky vynechanú dávku preskočili
a pokračovali v pravidelnom režime. Pacienti nemajú zdvojnásobovať ich ďalšiu dávku ani užívať viac
ako predpísanú dávku. Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby (vo veku ≥ 65 rokov)
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 5.1 a 5.2).
Je známe, že gefapixant sa v značnej miere vylučuje obličkami. Vzhľadom na to, že u starších pacientov je vyššia pravdepodobnosť zníženej funkcie obličiek, môže byť u týchto pacientov vyššie riziko nežiaducich reakcií na gefapixant. Pri úvodnej dávkovacej frekvencii je potrebná opatrnosť.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2) nevyžadujúcich dialýzu je potrebná úprava dávky. Dávku je potrebné znížiť na jednu 45 mg tabletu užívanú jedenkrát denne.
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR
≥ 30 ml/min/1,73 m2) nie je potrebná žiadna úprava dávky. K dispozícii nie sú dostatočné údaje
u pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcich dialýzu na to, aby bolo možné stanoviť odporúčania na dávkovanie (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Pacienti s poruchou funkcie pečene sa neskúmali. Vzhľadom na to, že hepatálny metabolizmus predstavuje menej významný spôsob eliminácie gefapixantu, sa však neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Liek Lyfnua nie je určený na použitie v pediatrickej populácii (vo veku menej ako 18 rokov) v indikácii na liečbu refraktérneho alebo nevysvetliteľného chronického kašľa.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Tablety sa majú prehltnúť vcelku a môžu sa užívať s jedlom alebo bez jedla. Pacientov je potrebné
poučiť, aby tablety nelámali, nedrvili ani nežuvali.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Obštrukčné spánkové apnoe
U pacientov so stredne závažným až závažným obštrukčným spánkovým apnoe (OSA, n = 19), ktorí nepoužívali pozitívny pretlak v dýchacích cestách (positive airway pressure, PAP), sa gefapixant
v dávke 180 mg denne pred spaním spájal s nižšou priemernou SaO2 (saturácia arteriálnej krvi kyslíkom) a vyšším priemerným podielom času so SaO2 < 90 % naprieč všetkými fázami spánku v porovnaní s placebom. Klinický význam týchto nálezov pre užívanie 45 mg gefapixantu dvakrát denne u pacientov s refraktérnym chronickým kašľom (refractory chronic cough, RCC) alebo
nevysvetliteľným chronickým kašľom (unexplained chronic cough, UCC) s komorbiditou OSA nie je známy. U pacientov s OSA sa má pred začatím liečby gefapixantom zvážiť vhodná liečba OSA.
Precitlivenosť
Gefapixant obsahuje sulfónamidovú skupinu, je však považovaný za non-sulfonylarylamín. Gefapixant sa neskúmal u pacientov s anamnézou precitlivenosti na sulfónamidy, skrížená precitlivenosť s precitlivenosťou na sulfónamidy preto nemôže byť vylúčená. Gefapixant sa má používať s opatrnosťou u pacientov so známou precitlivenosťou na sulfónamidy.
Akútna infekcia dolných dýchacích ciest
U pacientov, u ktorých sa objaví akútna infekcia dolných dýchacích ciest, sa má liečba gefapixantom
prehodnotiť a má byť individualizovaná (pozri časť 5.1). Nežiaduce reakcie súvisiace s chuťou
Nežiaduce reakcie súvisiace s chuťou boli v klinických štúdiách hlásené veľmi často. Uväčšiny pacientov sa tieto nežiaduce reakcie upravili krátko po ukončení liečby gefapixantom (medián času 5 dní). U niekoľkých pacientov tieto reakcie pretrvávali viac ako rok po ukončení liečby (pozri časť
4.8).
Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v každej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Na základe štúdií in vitro (pozri časť 5.2) sa vykonali príslušné klinické interakčné štúdie a neboli
identifikované žiadne klinicky významné interakcie.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití gefapixantu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu lieku Lyfnua počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.
Dojčenie
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie gefapixantu do mlieka (pozri časť 5.3).
Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu liekom Lyfnua sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje u ľudí týkajúce sa účinku gefapixantu na fertilitu. U potkanov sa pri
liečbe gefapixantom nevyskytol žiadny účinok na párenie alebo fertilitu (pozri časť 5.3).
Gefapixant nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
V individuálnych prípadoch sa po podaní gefapixantu môže objaviť závrat, čo môže mať vplyv na
schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli dysgeúzia (41 %), ageúzia (15 %) a hypogeúzia (11 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnosť gefapixantu sa hodnotila v dvoch klinických štúdiách fázy 3 (COUGH-1 a COUGH-2), ktoré trvali 52 týždňov a zahŕňali celkovo 1 369 pacientov s RCC alebo UCC liečených gefapixantom (15 mg alebo 45 mg dvakrát denne) (pozri časť 5.1). Bezpečnosť bola podporená dvoma 12-týždňovými klinickými štúdiami fázy 3b. Tieto štúdie zahŕňali ďalších 391 pacientov s RCC alebo UCC liečených gefapixantom (45 mg dvakrát denne) vrátane 185 pacientok s kašľom indukovanou
stresovou urinárnou inkontinenciou (cough induced stress urinary incontinence, C-SUI).
Nežiaduce reakcie hlásené pri gefapixante v klinických štúdiách sú uvedené v tabuľke nižšie podľa
triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduce reakcie |
| Infekcie a nákazy | |
| časté | infekcia horných dýchacích ciest |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |
| časté | znížená chuť do jedla |
| Poruchy nervového systému | |
| veľmi časté | dysgeúzia*,ageúzia, hypogeúzia |
| časté | porucha vnímania chuti, závrat,bolesť hlavy† |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |
| časté | kašeľ‡, orofaryngálna bolesť |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| časté | nevoľnosť, hnačka,sucho v ústach,nadmerné vylučovanie slín, bolesť v hornej časti brucha,dyspepsia,orálna hypestézia, orálna parestézia |
| Psychické poruchy | |
| časté | nespavosť |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| menej časté | močový kameň,nefrolitiáza,kameň v močovom mechúre |
*Dysgeúzia sa často hlásila ako horká chuť, kovová pachuť alebo slaná chuť.
†Bolesť hlavy sa hlásila v klinickej štúdii fázy 3b u pacientok s C-SUI.
‡Kašeľ zahŕňa hlásenia „zhoršenie“, „exacerbácia“, „zvýšenie“ alebo „zvýšený“ kašeľ.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie súvisiace s chuťou
U väčšiny pacientov s nežiaducimi reakciami súvisiacimi s chuťou (dysgeúzia, ageúzia, hypogeúzia a porucha vnímania chuti) sa nástup nežiaducich reakcií objavil v priebehu 9 dní od začiatku liečby gefapixantom; väčšina bola miernej (65 %) až strednej (32 %) intenzity. Nežiaduce reakcie súvisiace
s chuťou sa upravili u 96 % pacientov, pričom 25 % hlásilo ich úpravu pri poslednej dávke gefapixantu alebo pred ňou. Nežiaduce reakcie súvisiace s chuťou pretrvávali viac ako rok po ukončení liečby u 1,6 % (7/447) pacientov v skupine s gefapixantom a 12,8 % (6/47) pacientov
v skupine s placebom. Nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby sa vyskytli u 22 % pacientov
užívajúcich gefapixant. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie vedúce k ukončeniu liečby boli
dysgeúzia (9 %) a ageúzia (4 %).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinickej štúdii s 8 zdravými osobami, ktorým bol podávaný gefapixant v dávke 1 800 mg dvakrát denne (40-násobok odporúčanej dávky u ľudí) počas až 14 dní, sa v moči účastníkov štúdie zachytili kryštály zložené z gefapixantu. Nepozoroval sa žiadny dôkaz poškodenia renálneho alebo močového
systému.
V prípadoch predávkovania hlásených počas štúdií fázy 3 sa nehlásili žiadne nežiaduce udalosti.
V prípade predávkovania sledujte u pacienta nežiaduce reakcie a prijmite vhodné podporné opatrenia. Gefapixant sa čiastočne odstraňuje hemodialýzou.
Farmakologické vlastnosti - Lyfnua 45 mg
Farmakoterapeutická skupina: iné antitusiká, ATC kód: R05DB29 Mechanizmus účinku
Gefapixant je selektívny antagonista P2X3 receptora. Gefapixant tiež vykazuje aktivitu proti podtypu P2X2/3 receptora. P2X3 receptory sú ATP-riadené iónové kanály, ktoré sa nachádzajú na senzorických C vláknach nervus vagus v dýchacích cestách. K aktivácii C vlákien dochádza
v odpovedi na zápal alebo dráždivé chemické látky. Počas zápalových stavov sa z buniek sliznice
dýchacích ciest uvoľňuje ATP. Väzba extracelulárneho ATP na P2X3 receptory je C vláknami vnímaná ako signál poškodenia. Aktivácia C vlákien, ktorá je pacientom vnímaná ako dráždenie na kašeľ, spúšťa reflex kašľa. Blokovanie signalizácie ATP prostredníctvom P2X3 receptorov znižuje
nadmernú aktiváciu senzorických nervov a nadmerný kašeľ indukovaný extracelulárnym ATP.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Štúdie refraktérneho alebo nevysvetliteľného chronického kašľa hodnotiace objektívnu frekvenciu kašľa
Účinnosť lieku Lyfnua v liečbe refraktérneho alebo nevysvetliteľného chronického kašľa sa skúmala v dvoch 52-týždňových, multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých s refraktérnym alebo nevysvetliteľným chronickým kašľom.
Refraktérny chronický kašeľ (RCC) bol definovaný ako kašeľ súvisiaci s komorbiditou (napr. astma, gastroezofágová refluxná choroba alebo syndróm kašľa horných dýchacích ciest), ktorý pretrváva napriek primeranej liečbe komorbidity. Nevysvetliteľný chronický kašeľ (UCC) bol definovaný ako kašeľ, ktorý nesúvisí s komorbiditou aj napriek dôkladnému klinickému vyšetreniu.
Primárnym cieľom oboch štúdií fázy 3 bolo hodnotenie účinnosti lieku Lyfnua v znižovaní 24-hodinovej frekvencie kašľa v porovnaní s placebom. Zníženie bdelej frekvencie kašľa a kvalita života zameraná na kašeľ boli sekundárne ukazovatele. V oboch štúdiách boli pacienti randomizovaní na užívanie dávok lieku Lyfnua 45 mg, 15 mg alebo placeba dvakrát denne. Obdobie primárnej účinnosti
v štúdii COUGH-1 (NCT03449134) bolo 12 týždňov, po ktorom nasledovalo predĺžené obdobie so zaslepením v trvaní 40 týždňov. Obdobie primárnej účinnosti v štúdii COUGH-2 (NCT03449147)
bolo 24 týždňov, po ktorom nasledovalo predĺžené obdobie so zaslepením v trvaní 28 týždňov.
Pacienti zahrnutí v štúdiách COUGH-1 a COUGH-2 boli aktuálni nefajčiari, neliečili sa inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (angiotensin converting enzyme, ACE), mali diagnostikovaný RCC alebo UCC a mali chronický kašeľ počas viac ako 1 roka. Väčšina pacientov bola ženského pohlavia (75 %), bielej rasy (80 %) a pochádzala z Európy (53 %) s priemerným vekom 58 rokov
(rozsah 19 až 89) a 7 % pacientov bolo starších ako 75 rokov. Celkovo 61,5 % pacientov malo diagnostikovaný RCC, 38,5 % malo UCC a priemerná dĺžka trvania chronického kašľa bola 11 rokov.
Frekvencia kašľa
V štúdiách COUGH-1 a COUGH-2 sa u pacientov liečených liekom Lyfnua 45 mg dvakrát denne preukázalo v porovnaní s placebom významné zníženie 24-hodinovej frekvencie kašľa (tabuľka 2). Zníženie 24-hodinovej frekvencie kašľa sa pozorovalo v priebehu 4 týždňov a pretrvávalo počas
obdobia primárnej účinnosti (12 týždňov v štúdii COUGH-1 a 24 týždňov v štúdii COUGH-2; obrázok 1).
V skupine s gefapixantom v dávke 15 mg dvakrát denne sa nepreukázalo významné zníženie 24-hodinovej frekvencie kašľa v žiadnej zo štúdií.
Tabuľka 2: Výsledky 24-hodinovej frekvencie kašľa pre liek Lyfnua 45 mg dvakrát denne
(štúdie COUGH-1 a COUGH-2)
| COUGH-1 | COUGH-2 | |||
| Lyfnua | Placebo | Lyfnua | Placebo | |
| N | 243 | 243 | 439 | 435 |
| Primárny ukazovateľ účinnosti | ||||
| 24-hodinová frekvencia kašľa (zakašľaní za hodinu) | ||||
| Východisková hodnota (geometrický priemer) | 18,24 | 22,83 | 18,55 | 19,48 |
| 12. týždeň (COUGH-1) alebo 24. týždeň(COUGH-2)(geometrický priemer) | 7,05 | 10,33 | 6,83 | 8,34 |
| 12. týždeň (COUGH-1) alebo 24. týždeň(COUGH-2)(% zníženie oproti východiskovej hodnote) | -61,35 | -54,77 | -63,17 | -57,19 |
| Zníženie v porovnaní s placebom (% zníženie a 95 % IS)† | -18,52(-32,76; -1,28) | -13,29(-24,74; -0,10) | ||
| Hodnota p | 0,036 | 0,048 | ||
| N = počet účastníkov zahrnutých v analýze. IS = interval spoľahlivosti.†Chýbajúce východiskové hodnoty boli pripočítané na základe pohlavia a regiónu, s následnou viacnásobnou imputáciou chýbajúcich údajov (m = 50 súborov pripočítaných údajov) pre všetky návštevy v rámci sledovania s použitím liečby, pohlavia, regiónu a ďalších návštev v rámci sledovania ako kovariátov. Po imputácii sa v sledovanom časovom bode vykonala analýza kovariančného modelu (ANCOVA), s úpravou s ohľadom na kovariáty liečby, východiskovej hodnoty, pohlavia a regiónu. | ||||
dvakrát denne (štúdie COUGH-1 a COUGH-2)
Kvalita života zameraná na kašeľ
Štúdia COUGH-2 bola osobitne navrhnutá na hodnotenie vplyvu lieku Lyfnua na kvalitu života zameranú na kašeľ v porovnaní s placebom na základe merania pomocou dotazníka LCQ (Leicester Cough Questionnaire) (možné skóre siaha od 3 do 21, pričom vyššie skóre naznačuje lepšiu kvalitu života). Ako klinicky významné bolo definované zvýšenie celkového skóre LCQ o ≥ 1,3 bodov oproti východiskovej hodnote. V štúdii COUGH-2 bola na základe merania v 24. týždni pravdepodobnosť dosiahnutia klinicky významného zlepšenia kvality života zameranej na kašeľ významne vyššia
v liečebnej skupine s liekom Lyfnua 45 mg ako v skupine s placebom (pozri tabuľku 3).
Tabuľka 3: Kvalita života zameraná na kašeľ pre liek Lyfnua 45 mg dvakrát denne (štúdia COUGH-2): podiel pacientov so zvýšením celkového skóre LCQ o ≥ 1,3 bodov v 24. týždni oproti východiskovej hodnote
| Lyfnua | Placebo | |
| N | 439 | 435 |
| Odpovedajúci* (%) | 75,7 | 68,1 |
| Odhadovaný pomer šancí oproti placebu (95 % IS)† | 1,46 (1,07; 1,99) | |
| Odhadovaný rozdiel† oproti placebu (95 % IS)†† | 7,63 (1,34; 13,76) | |
| Hodnota p† | 0,016 | |
| N = počet osôb s dostupnými údajmi v 24. týždni.* Percento odpovedajúcich v 24. týždni. Počet odpovedajúcich bol vypočítaný spriemerovaním viacnásobných imputácií; v skupine s liekom Lyfnua bolo približne 332 odpovedajúcich a v skupine s placebom približne 296.IS = interval spoľahlivosti. LCQ = dotazník Leicester Cough Questionnaire.†Chýbajúce východiskové hodnoty boli pripočítané na základe pohlavia a regiónu, s následnou viacnásobnou imputáciou chýbajúcich údajov (m = 50 súborov pripočítaných údajov) pre všetky návštevy v rámci sledovania s použitím liečby, pohlavia, regiónu a ďalších návštev v rámci sledovania ako kovariátov. Po imputácii sav sledovanom časovom bode vykonala logistická regresia na dichotomizovaných skóre, s úpravou s ohľadom na kovariáty liečby, východiskového celkového skóre LCQ (kontinuálne), pohlavia a regiónu.††Na základe metódy bootstrap. | ||
Štúdia refraktérneho alebo nevysvetliteľného chronického kašľa s nedávnym nástupom hodnotiaca výsledky hlásené pacientom
Účinnosť lieku Lyfnua u dospelých s RCC alebo UCC s nedávnym nástupom sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii
(NCT04193202). Nedávny nástup je definovaný ako prítomnosť RCC alebo UCC počas > 8 týždňov,
ale < 12 mesiacov.
Primárnym cieľom štúdie bolo preukázať účinnosť lieku Lyfnua v zlepšovaní kvality života súvisiacej so zdravím zameranej na kašeľ, ktoré bolo merané ako zmena celkového skóre LCQ v 12. týždni oproti východiskovej hodnote. Pacienti boli randomizovaní na užívanie dávok lieku Lyfnua 45 mg
alebo placeba dvakrát denne.
Pacienti zahrnutí v štúdii boli aktuálni nefajčiari, neliečili sa inhibítormi ACE, mali diagnostikovaný RCC alebo UCC, mali skóre ≥ 40 mm na vizuálnej analógovej škále (visual analogue scale, VAS) závažnosti kašľa a mali chronický kašeľ počas < 12 mesiacov. Väčšina pacientov bola ženského
pohlavia (65 %), bielej rasy (72 %) a pochádzala z Európy (59 %) s priemerným vekom 53 rokov (rozsah 18 až 83 rokov). Celkovo 70,8 % pacientov malo diagnostikovaný RCC, 29,2 % malo UCC a priemerná dĺžka trvania chronického kašľa bola 7,2 mesiacov.
Kvalita života zameraná na kašeľ
Pacienti liečení liekom Lyfnua 45 mg dvakrát denne mali v porovnaní s placebom významne
výraznejšie zlepšenie celkového skóre LCQ v 12. týždni oproti východiskovej hodnote (tabuľka 4).
Tabuľka 4: Analýza celkového skóre LCQ pre liek Lyfnua 45 mg dvakrát denne
| Liečba | N | Priemernávýchodisková hodnota (ŠO) | Priemerná hodnotav 12. týždni (ŠO) | Zmena oproti východiskovej hodnotePriemer NŠ (95 % IS)* |
| Placebo | 199 | 11,30 (2,80) | 14,73 (3,48) | 3,59 (3,09; 4,09) |
| Lyfnua | 199 | 10,82 (3,08) | 15,32 (3,91) | 4,34 (3,84; 4,83) |
| Rozdiel v liečbe | Odhadovaný rozdiel a (95 % IS) | Hodnota p | ||
| Lyfnua oproti placebu | 0,75 (0,06; 1,44) | 0,034 | ||
| N = počet účastníkov zahrnutých v analýze. IS = interval spoľahlivosti. ŠO = štandardná odchýlka. LCQ = dotazník Leicester Cough Questionnaire. NŠ = najmenšie štvorce.*Vypočítaný ako (hodnota v 12. týždni – východisková hodnota)/východisková hodnota a na základe longitudinálnej analýzykovariančného modelu zloženého zo zmeny celkového skóre LCQ v rámci každej následnej návštevy (až do 12. týždňa) oproti východiskovej hodnote ako odpovede. Model zahŕňa podmienky pre liečbu, návštevu, interakciu liečby podľa návštevy,pohlavia a východiskového celkového skóre LCQ. | ||||
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Lyfnua vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe nevysvetliteľného alebo refraktérneho chronického kašľa (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetika gefapixantu sa skúmala u zdravých dospelých a u dospelých s RCC alebo UCC
a medzi týmito dvoma populáciami bola podobná. Priemerná plazmatická AUC v rovnovážnom stave a maximálna koncentrácia (Cmax) sú 4 144 ng h/ml a 531ng/ml pri liečbe gefapixantom vdávke 45 mg dvakrát denne. Rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 2 dní s 1,4- až 1,5-násobným akumulačným
pomerom.
Absorpcia
Po perorálnom podaní gefapixantu bol čas dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií (Tmax) od 1 do 4 hodín. Zvýšenia expozície sú po podávaní viacnásobných dávok až do 300 mg dvakrát denne úmerné dávke. Absorbovaná frakcia je pre gefapixant minimálne 78 %.
Vplyv jedla
Perorálne podanie jednorazovej dávky 50 mg gefapixantu so štandardným vysokokalorickým jedlom s vysokým obsahom tukov nemalo vporovnaní so stavom nalačno žiadny vplyv na AUC alebo Cmax gefapixantu.
Distribúcia
Na základe populačných farmakokinetických analýz sa priemerný zdanlivý distribučný objem
v rovnovážnom stave po perorálnom podaní 45 mg dávky odhaduje na 138 l.
Gefapixant vykazuje in vitro nízku mieru väzby na plazmatické proteíny (55 %) a má pomer krv/plazma v hodnote 1,1. Na základe predklinických štúdií gefapixant vykazuje nízky prienik do CNS.
Biotransformácia
Hepatálny metabolizmus je menej významnou cestou eliminácie gefapixantu, pričom zahŕňa oxidáciu a glukuronidáciu. Po perorálnom podaní [14C] gefapixantu sa 14 % podanej dávky zachytilo vo forme metabolitov v moči a stolici. Nezmenený gefapixant je hlavnou zložkou súvisiacou s liečivom
v plazme (87 %) a každý cirkulujúci metabolit zodpovedal menej ako 10 % zistenej celkovej
rádioaktívne značenej dávky.
Eliminácia
Renálna exkrécia je hlavnou cestou eliminácie gefapixantu a zahŕňa pasívnu renálnu filtráciu a aj aktívne transportné mechanizmy. Gefapixant možno zachytiť v moči ako materskú látku (~64 %) alebo metabolity (~12 %) a zvyšok možno zachytiť v stolici ako materskú látku (~20 %) alebo
metabolity (~2 %). Odhaduje sa, že aktívna renálna sekrécia predstavuje ≤ 50 % celkovej eliminácie. Gefapixant je in vitro substrátom transportérov MATE1, MATE2K, P-gp a BCRP. Gefapixant má terminálny polčas (t½) 6–10 hodín.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Renálna exkrécia je hlavnou cestou eliminácie gefapixantu. Mierna alebo stredne závažná porucha funkcie obličiek (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2) nemá klinicky významný vplyv na expozíciu gefapixantu.
V populačnej farmakokinetickej analýze zahŕňajúcej pacientov s refraktérnym alebo nevysvetliteľným chronickým kašľom sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR
< 30 ml/min/1,73 m2) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek predikovalo zvýšenie priemernej AUC gefapixantu o 89 % a priemernej Cmax gefapixantu o 54 %. Na zachovanie podobných systémových expozícií ako sú expozície pri normálnej funkcii obličiek sa odporúča úprava dávky
(pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Hepatálny metabolizmus je menej významnou cestou eliminácie. Väčšina perorálnej dávky sa zachytila vo forme nezmenenej materskej látky v moči (64 %) alebo stolici (20 %). Špecifická štúdia u osôb s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnila, pretože nie je pravdepodobné, že porucha funkcie pečene má klinicky významný vplyv na expozíciu (pozri časť 4.2).
Vplyv veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, etnickej príslušnosti a rasy
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemá vek, telesná hmotnosť, pohlavie, etnická príslušnosť a rasa klinicky významný vplyv na farmakokinetiku gefapixantu.
Liekové interakcie
Účinky iných liekov na farmakokinetiku gefapixantu
Hepatálny metabolizmus je menej významnou cestou eliminácie gefapixantu a potenciál klinicky významných liekových interakcií gefapixantu pri súbežnom podaní s inhibítormi alebo induktormi enzýmov cytochrómu P450 (CYP) alebo uridín-glukuronozyltransferázy kyseliny 5’-
difosfoglukurónovej (UGT) je nízky.
Súbežné použitie inhibítora protónovej pumpy, omeprazolu, nemalo klinicky významný účinok na
farmakokinetiku gefapixantu.
Na základe štúdií in vitro je gefapixant substrátom efluxných transportérov pre extrúziu viacerých
liečiv a toxínov 1 (multidrug and toxin extrusion 1, MATE1), MATE2K, P-glykoproteínu (P-gp)
a proteínu rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP). V klinickej štúdii fázy 1 zvýšila jednorazová dávka inhibítora MATE1/MATE2K, pyrimetamínu, AUC gefapixantu o 24 %, teda v rozsahu, ktorý nie je klinicky významný, a neovplyvnila Cmax gefapixantu.
Účinky gefapixantu na farmakokinetiku iných liekov
Na základe štúdií in vitro je potenciál vyvolania inhibície alebo indukcie CYP pri gefapixante nízky a preto nie je pravdepodobné, že by gefapixant ovplyvňoval metabolizmus iných liečiv sprostredkovaný CYP.
Gefapixant je inhibítorom MATE1, MATE2K a polypeptidu transportujúceho organické anióny 1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) a OATP1B3 in vitro. Pri gefapixante
podávanom v dávke 45 mg dvakrát denne je však riziko klinicky významných liekových interakcií
prostredníctvom inhibície týchto transportérov nízke. Klinická významnosť in vitro inhibície transportéra organických katiónov 1 (organic cation transporter 1, OCT1) gefapixantom nie je stanovená. V klinickej štúdii fázy 1 neovplyvnili viacnásobné 45 mg dávky gefapixantu expozíciu substrátu OATP1B, pitavastatínu.
Farmaceutické informácie - Lyfnua 45 mg
Jadro tablety
bezvodý koloidný oxid kremičitý (E551)
krospovidón (E1202) hypromelóza (E464)
stearát horečnatý (E470b)
manitol (E421)
mikrokryštalická celulóza (E460)
stearyl-fumarát sodný Filmový obal
hypromelóza (E464)
oxid titaničitý (E171)
triacetín (E1518)
červený oxid železitý (E172)
karnaubský vosk (E903)
Nepriehľadné biele PVC/PE/PVdC blistre s pretláčacou hliníkovou tesniacou fóliou.
Balenia po 28, 56 a 98 filmom obalených tabliet v blistroch bez perforácie (14 tabliet v blistri)
a multibalenia obsahujúce 196 (2 balenia po 98) filmom obalených tabliet v blistroch bez perforácie.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.