Tigecyklin Galenika 50 mg Prášok na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriálne liečivá na systémové použitie, tetracyklíny, ATC kód: J01AA12

Mechanizmus účinku

Tigecyklín, glycylcyklínové antibiotikum, inhibuje transláciu proteínov v baktériách tak, že sa viaže na 30S ribozomálnu podjednotku a blokuje vstup aminoacyl tRNA molekúl na A miesto ribozómu. Toto zabraňuje včleneniu sa aminokyselinových reziduí do predlžujúcich sa peptidových reťazcov.

Všeobecne sa tigecyklín považuje za bakteriostatikum. Pri 4-násobnej hodnote minimálnej inhibičnej koncentrácie (minimum inhibitory concentration, MIC) sa pri tigecyklíne pozoroval 2-log pokles počtu kolónií Enterococcus spp., Staphylococcus aureus a Escherichia coli.

Mechanizmus rezistencie

Tigecyklín je schopný prekonať dva významné mechanizmy rezistencie na tetracyklín, ribozómovú ochranu a eflux. V dôsledku prítomnosti efluxných púmp spôsobujúcich multirezistenciu (multi-drug resistance, MDR) sa preukázala skrížená rezistencia medzi tigecyklínom a izolátmi z Enterobacterales rezistentnými na minocyklín. Medzi tigecyklínom a väčšinou tried antibiotík nedochádza k skríženej

rezistencii týkajúcej sa cieľového miesta.

Tigecyklín je citlivý na chromozómovo kódované efluxné pumpy spôsobujúce multirezistenciu Proteeae a Pseudomonas aeruginosa. Patogény z čeľade Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. a Morganella spp.) sú všeobecne menej citlivé na tigecyklín ako iní členovia patriaci k Enterobacterales. Znížená citlivosť u oboch skupín sa pripisuje nadmernej expresii nešpecifickej efluxnej pumpy AcrAB spôsobujúcej multirezistenciu. Znížená citlivosť u Acinetobacter baumannii sa pripisuje zvýšenej expresii efluxnej pumpy AdeABC.

Antibakteriálna aktivita v kombinácii s inými antibakteriálnymi liekmi

V štúdiach in vitro bol antagonizmus medzi tigecyklínom a inými bežne používanými triedami antibiotík pozorovaný zriedka.

Hraničné hodnoty pre testovanie citlivosti

Interpretačné kritériá minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIC) pre testovanie citlivosti na tigecyklín stanovil Európsky výbor pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) a sú uvedené tu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Pre anaeróbne baktérie existujú klinické dôkazy účinnosti voči polymikrobiálnym intraabdominálnym infekciám, ale nie je k dispozícii korelácia medzi hodnotami MIC, farmakokinetickými/ farmakodynamickými údajmi a klinickým výsledkom. Preto sa neudávajú hranice citlivosti. Je potrebné poznamenať, že distribúcie MIC pre organizmy rodov Bacteroides a Clostridium sú široké a môžu zahŕňať hodnoty vyššie ako 2 mg/l tigecyklínu.

K dispozícii sú limitované dôkazy o klinickej účinnosti tigecyklínu proti enterokokom. Ukázalo sa však, že v klinických skúšaniach polymikrobiálne intraabdominálne infekcie reagujú na liečbu tigecyklínom.

Citlivosť

Prevalencia získanej rezistencie sa môže v prípade určitých druhov líšiť v závislosti od geografických podmienok a času a potrebné sú miestne informácie o rezistencii, najmä ak sa liečia závažné infekcie. Podľa potreby sa má vyhľadať odborná rada, ak je miestna prevalencia rezistencie taká, že je použitie lieku aspoň u niektorých typov infekcií otázne.

*označuje druhy, proti ktorým sa aktivita považuje za uspokojivo dokázanú v klinických štúdiách.

† pozri časť 5.1 Hraničné hodnoty, vyššie.

Elektrofyziológia srdca

V randomizovanej, placebom i aktívne kontrolovanej, skríženej štúdii so 46 zdravými osobami a so štyrmi ramenami, zameranej na QTc interval, sa nezistil žiadny významný vplyv na QTc interval po podaní jednej intravenóznej dávky tigecyklínu 50 mg alebo 200 mg.

Pediatrická populácia

V otvorenej štúdii so zvyšujúcou sa viacnásobnou dávkou sa 39 deťom vo veku 8 až 11 rokov s cIAI alebo cSSTI podával tigecyklín (0,75; 1 alebo 1,25 mg/kg). Všetci pacienti dostávali i.v. tigecyklín počas minimálne 3 po sebe nasledujúcich dní do maximálne 14 po sebe nasledujúcich dní s možnosťou prechodu na perorálne antibiotikum na 4. deň alebo neskôr.

Klinické vyliečenie sa hodnotilo medzi 10. a 21. dňom po podaní poslednej dávky liečby. Súhrn výsledkov klinickej odpovede v modifikovanej populácii so zámerom liečiť sa (modified intent-to-treat, mITT) je uvedený v nasledujúcej tabuľke.

Údaje týkajúce sa účinnosti, ktoré sú uvedené vyššie, je potrebné hodnotiť s opatrnosťou, pretože v tejto štúdii bolo povolené súbežné podávanie aj iných antibiotík. Okrem toho je potrebné vziať do úvahy aj malý počet pacientov.

Absorpcia

Tigecyklín sa podáva intravenózne, a preto je jeho biologická dostupnosť 100 %. Distribúcia

Väzba tigecyklínu na proteíny plazmy in vitro bola pri koncentráciách pozorovaných v klinických štúdiách (0,1 do 1,0 mcg/ml) v rozmedzí približne od 71 % do 89 %. Farmakokinetické štúdie na zvieratách a ľuďoch preukázali, že sa tigecyklín ľahko distribuuje do tkanív.

U potkanov, ktorý dostávali jednu alebo viacnásobné dávky ¹⁴C-tigecyklínu, bola rádioaktivita dobre distribuovaná do väčšiny tkanív, s najvyššou celkovou expozíciou pozorovanou v kostnej dreni, slinných žľazách, štítnej žľaze, slezine a obličkách. U ľudí bol distribučný objem tigecyklínu v rovnovážnom stave v priemere od 500 do 700 l (7 až 9 l/kg), čo naznačuje, že tigecyklín sa rozsiahlo distribuuje nad rámec objemu plazmy a koncentruje sa v tkanivách.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o tom, či tigecyklín môže prechádzať cez ľudskú hematoencefalickú bariéru.

V klinických farmakologických štúdiách s použitím terapeutického dávkovacieho režimu 100 mg nasledovaných 50 mg každých 12 hodín bola hodnota c^max tigecyklínu v plazme v rovnovážnom stave 866±233 ng/ml v prípade 30-minútových infúzií a 634±97 ng/ml v prípade 60-minútových infúzií.

Hodnota AUC^0-12h v ustálenom stave bola 2349±850 ng•h/ml.

Biotransformácia

V priemere sa odhaduje, že pred vylúčením sa metabolizuje menej ako 20 % tigecyklínu. U zdravých dobrovoľníkov, mužov, bol po podaní ¹⁴C-tigecyklínu nezmenený tigecyklín primárnym ¹⁴C-značeným materiálom prítomným v moči a stolici, ale glukuronid, N-acetylovaný metabolit a epimér tigecyklínu boli taktiež prítomné.

Štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami naznačujú, že tigecyklín neinhibuje kompetitívnou inhibíciou metabolizmus sprostredkovaný niektorým z týchto 6 izoforiem cytochrómu P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Okrem toho, tigecyklín nepreukázal závislosť od NADPH pri inhibícii CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A, čo naznačuje chýbanie inhibície založenej na mechanizme týchto CYP enzýmov.

Eliminácia

Návratnosť celkovej rádioaktivity v stolici a moči po podaní ¹⁴C-tigecyklínu naznačuje, že 59 % dávky sa eliminuje biliárnou/fekálnou cestou a 33 % sa vylučuje v moči. Celkovo je primárnou cestou eliminácie tigecyklínu biliárna exkrécia nezmeneného tigecyklínu. Sekundárnymi cestami sú

glukuronidácia a renálna exkrécia nezmeneného tigecyklínu.

Po intravenóznej infúzii je celkový klírens tigecyklínu 24 l/hod. Renálny klírens je približne 13 % celkového klírensu. Tigecyklín vykazuje polyexponenciálny priebeh eliminácie z plazmy so stredným terminálnym eliminačným polčasom 42 hodín po viacnásobných dávkach, aj keď existuje vysoká interindividuálna variabilita.

Štúdie in vitro s bunkami Caco-2 ukazujú, že tigecyklín neinhibuje tok digoxínu a nasvedčujú, že tigecyklín nie je inhibítor P-glykoproteínu (P-gp). Táto in vitro informácia je zhodná s nedostatočným účinkom tigecyklínu na klírens digoxínu zaznamenanom v in vivo štúdii liekových interakcií opísanej vyššie (pozri časť 4.5).

Tigecyklín je P-gp substrát na základe in vitro štúdie s bunkovou líniou exprimujúcou P-gp. Možný prínos P-gp sprostredkovaného transportu do in vivo povahy tigecyklínu nie je známy. Súčasné podávanie P-gp inhibítorov (napr. ketokonazol alebo cyklosporín) alebo P-gp induktora (napr. rifampicín) môže ovplyvniť farmakokinetiku tigecyklínu.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetická dispozícia tigecyklínu po podaní jednorazovej dávky sa nemenila u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene. Avšak systémový klírens tigecyklínu sa u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (stupne B a C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) znížil o 25 % a 55 % a biologický polčas tigecyklínu sa predĺžil o 23 % a 43 %, v uvedenom poradí (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetická dispozícia tigecyklínu po podaní jednorazovej dávky sa nemenila u pacientov s obličkovou nedostatočnosťou (klírens kreatinínu < 30 ml/min, n=6). Pri závažnej poruche funkcie obličiek bol AUC parameter o 30 % vyšší ako u osôb s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.2).

Staršie osoby

Nepozorovali sa žiadne celkové rozdiely vo farmakokinetike zdravých starších a mladších osôb (pozri

časť 4.2).

Pediatrická populácia

Farmakokinetika tigecyklínu sa skúmala v dvoch štúdiách. Do prvej štúdie boli zaradené deti vo veku 8-16 rokov (n=24), ktoré dostali jednorazové dávky tigecyklínu (0,5 mg/kg až do maximálnej dávky 50 mg, 1 mg/kg až do maximálnej dávky 100 mg alebo 2 mg/kg až do maximálnej dávky 150 mg) podávané intravenózne v 30-minútovej infúzii. Druhá štúdia sa uskutočnila u detí vo veku od 8 do

11 rokov, ktoré dostali opakované dávky tigecyklínu (0,75; 1 alebo 1,25 mg/kg až po maximálnu dávku 50 mg) podávané každých 12 hodín v 30-minútovej infúzii. V týchto štúdiách nebola podaná nasycovacia dávka. Farmakokinetické parametre sú zhrnuté v tabuľke nižšie.

Cieľová hladina AUC^0-12h u dospelých po odporučenej nasycovacej dávke 100 mg a 50 mg každých

12 hodín bola priemerne 2 500 ng•h/ml.

Farmakokinetická analýza populácie z obidvoch štúdií identifikovala telesnú hmotnosť ako kovariát

klírensu tigecyklínu u detí vo veku 8 rokov a starších. Dávkovací režim 1,2 mg/kg každých 12 hodín

(do maximálnej dávky 50 mg každých 12 hodín) u detí vo veku 8 až < 12 rokov a 50 mg každých

12 hodín u dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov by pravdepodobne viedol k expozíciám, ktoré sú

porovnateľné s expozíciami pozorovanými u dospelých liečených schváleným dávkovacím režimom.

V týchto štúdiách sa u niekoľkých detí pozorovali vyššie hodnoty c^max, ako u dospelých pacientov. V

dôsledku toho sa má u detí a dospievajúcich venovať pozornosť rýchlosti infúzie tigecyklínu.

Pohlavie

Nepozorovali sa klinicky významné rozdiely v klírense tigecyklínu medzi mužmi a ženami. Odhaduje

sa, že AUC je o 20 % vyššia u žien ako u mužov.

Rasa

Nepozorovali sa rozdiely v klírense tigecyklínu v závislosti od rasy.

Telesná hmotnosť

Klírens, klírens normalizovaný na hmotnosť a AUC neboli značne odlišné u pacientov s rozdielnou telesnou hmotnosťou, vrátane tých, ktorí vážili ≥ 125 kg. AUC parameter bol o 24 % nižší u pacientov vážiacich ≥ 125 kg. Nie sú k dispozícii údaje od pacientov s telesnou hmotnosťou 140 kg a vyššou.

Trehalóza

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)

Nasledujúce liečivá sa nemajú podávať súbežne s tigecyklínom cez rovnaké rameno trojcestného kohútika: amfotericín B, lipidový komplex amfotericínu B, diazepam, ezomeprazol, omeprazol a intravenózne roztoky, ktoré môžu zvýšiť pH na viac ako 7.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

2 roky

Po rekonštitúcii a riedení vo vaku alebo inej vhodnej infúznej nádobe (napr. sklenenej fľaši) sa má

tigecyklín ihneď použiť.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

10 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I s 20 mm brómbutylovou sivou zátkou a hliníkovým/plastovým vyklápacím viečkom.

Tigecyklin Galenika sa dodáva v baleniach po 10 injekčných liekoviek.

a iné zaobchádzanie s liekom

Prášok sa má rekonštituovať s 5,3 ml 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného, 50 mg/ml (5 %) injekčného roztoku glukózy alebo s injekčným Ringerovým roztokom s laktátom, aby sa dosiahla koncentrácia 10 mg/ml tigecyklínu. Injekčnou liekovkou sa má jemne krúžiť, kým sa liek nerozpustí. Následne sa má ihneď odobrať z injekčnej liekovky 5 ml rekonštituovaného roztoku

a pridať do 100 ml vaku na intravenóznu infúziu alebo do inej vhodnej infúznej nádoby (napr. sklenenej fľaše).

Na prípravu dávky 100 mg rekonštituujte dve injekčné liekovky do 100 ml vaku na intravenóznu infúziu alebo do inej vhodnej infúznej nádoby (napr. sklenenej fľaše). Poznámka: Injekčná liekovka obsahuje 6 % prebytok. Preto 5 ml rekonštituovaného roztoku zodpovedá 50 mg liečiva.

Rekonštituovaný roztok má byť žltej až oranžovej farby; ak taký nie je, roztok sa má zlikvidovať. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť častíc a zmenu farby (napr. zelená alebo čierna).

Tigecyklín sa má podávať intravenózne cez samostatnú linku alebo cez rameno trojcestného kohútika. Ak sa použije rovnaká intravenózna linka pre sekvenčnú infúziu niekoľkých liečiv, má sa pred infúziou tigecyklínu a po nej prepláchnuť buď 9 mg/ml (0,9%) injekčným roztokom chloridu sodného alebo

50 mg/ml (5 %)injekčným roztokom glukózy. Injekcia sa má podať s infúznym roztokom kompatibilným s tigecyklínom a ktorýmkoľvek iným liekom (liekmi) cez túto spoločnú linku (pozri časť 6.2).

Tento liek je len na jednorazové použitie; všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má

zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Kompatibilné intravenózne roztoky zahŕňajú: 9 mg/ml (0,9 %) injekčný roztok chloridu sodného, 50 mg/ml (5 %) injekčný roztok glukózy a injekčný Ringerov roztok s laktátom.

Ak sa podáva cez rameno trojcestného kohútika, kompatibilita tigecyklínu zriedeného 0,9 % injekčným roztokom chloridu sodného sa preukázala s nasledujúcimi liekmi alebo roztokmi na riedenie: amikacín, dobutamín, dopamínium-chlorid, gentamicín, haloperidol, Ringerov roztok s laktátom, lidokaínium-chlorid, metoklopramid, morfín, noradrenalín, piperacilín/tazobaktám (s obsahom EDTA), chlorid draselný, propofol, ranitidínium-chlorid, teofylín a tobramycín.