Deltyba 25 mg dispergovateľné tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Deltyba 25 mg
Deltyba je indikovaná na použitie v rámci vhodného kombinovaného režimu liečby multirezistentnej pľúcnej tuberkulózy (multi-drug resistant tuberculosis, MDR-TB) u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat s telesnou hmotnosťou aspoň 10 kg v prípadoch, keď nemožno stanoviť iný účinný liečebný režim z dôvodu rezistencie alebo znášanlivosti (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).
Treba brať ohľad na oficiálne usmernenia týkajúce sa vhodného použitia antibakteriálnych látok.
Liečbu delamanidom musí nariadiť a sledovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečením infekcií spôsobených multirezistentnou baktériou Mycobacterium tuberculosis.
Delamanid sa musí vždy podávať v rámci režimu vhodnej kombinácie na liečbu multirezistentnej tuberkulózy (MDR-TB) (pozri časti 4.4 a 5.1). Podľa pokynov WHO po skončení 24-týždňového obdobia liečby pomocou delamanidu má pokračovať liečba pomocou vhodného kombinovaného režimu.
Odporúčaný spôsob podávania delamanidu je terapia pod priamym dohľadom (directly observed therapy –DOT).
Dávkovanie
Dospelí
U dospelých pacientov sa odporúča používať filmom obalené tablety, pozrite si Súhrn charakteristických vlastností lieku pre Deltyba 50 mg filmom obalené tablety.
Dospievajúci, deti a dojčatá
Pediatrický pacienti s telesnou hmotnosťou
-
10 kg a viac a menej ako 20 kg: odporúčaná dávka je 25 mg dvakrát denne počas 24 týždňov,
-
20 kg a viac a menej ako 30 kg: odporúčaná dávka je 50 mg každé ráno a 25 mg každý večer počas 24 týždňov.
U pacientov s telesnou hmotnosťou 30 kg alebo viac si pozrite Súhrn charakteristických vlastností lieku Deltyba 50 mg filmom obalené tablety.
Starší pacienti (> 65 rokov)
K dispozícii nie sú žiadne údaje u starších pacientov. V prípade dospelých pacientov si pozrite Súhrn charakteristických vlastností lieku pre Deltyba 50 mg filmom obalené tablety.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. O užívaní delamanidu v prípade pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne údaje a jeho užívanie sa neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Delamanid sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Deltyba u detí s telesnou hmotnosťou menej ako 10 kg ešte nebola stanovená. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
Spôsob podávania
Na vnútorné použitie.
Delamanid sa má užívať s jedlom.
Dispergovateľné tablety sa musia rozpustiť v 10 až 15 ml vody na 25 mg dispergovateľnú tabletu a výsledná belavá suspenzia sa musí ihneď užiť. Potom sa do pohára musí pridať ďalších 10 až 15 ml vody na dispergovateľnú tabletu, aby sa zabezpečilo, že potenciálne zostávajúca suspenzia sa rozpustí a výsledná suspenzia sa musí tiež užiť.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Sérový albumín < 2,8 g/dl (informácie o podávaní liečiva pacientom so sérovým albumínom ≥ 2,8 g/dl nájdete v časti 4.4).
-
Súbežné podávanie liekov, ktoré sú silnými induktormi CYP3A4 (napr. karbamazepín).
Neexistujú žiadne údaje o liečbe delamanidom po dobu dlhšiu než 24 po sebe nasledujúcich týždňov (pozri časť 4.2).
Neexistujú žiadne klinické údaje týkajúce sa použitia delamanidu na liečbu
-
mimopľúcnej tuberkulózy (napr. centrálneho nervového systému, kostí),
-
infekcií spôsobených kmeňmi mykobaktérií, ktoré nepatria do skupiny M. tuberculosis,
-
latentných infekcií spôsobených baktériou M. tuberculosis.
Neexistujú žiadne klinické údaje týkajúce sa použitia delamanidu v rámci kombinovaných režimov určených na liečbu ochorení spôsobených kmeňmi baktérie M. tuberculosis citlivými na lieky.
Rezistencia voči delamanidu
Delamanid sa môže používať iba v rámci vhodného kombinačného režimu na liečbu MDR-TB podľa odporúčaní WHO, aby sa zabránilo vzniku rezistencie voči delamanidu.
Predĺženie intervalu QT
U pacientov liečených delamanidom bolo pozorované predĺženie intervalu QT. Toto predĺženie sa pomaly zvyšuje počas prvých 6 až 10 týždňov liečby, potom sa stabilizuje. Predĺženie QTc veľmi úzko súvisí s tvorbou hlavného metabolitu delamanidu, DM-6705. Plazmatický albumín riadi tvorbu a CYP3A4 metabolizovanie metabolitu DM-6705 (pozri časť Osobitné upozornenia uvedenú nižšie).
Všeobecné odporúčania
Pred začiatkom liečby a každý mesiac počas celého priebehu liečby delamanidom sa odporúča sledovať elektrokardiogram (EKG). Ak sa pozoruje QTcF > 500 ms buď pred prvou dávkou delamanidu alebo počas liečby delamanidom, liečba delamanidom sa nesmie začať alebo sa musí prerušiť. Ak trvanie intervalu QTc počas liečby delamanidom prekročí hodnotu 450/470 ms
u pacientov/pacientok, u týchto pacientov/pacientok je potrebné zabezpečiť častejšie sledovanie EKG. Taktiež sa odporúča zistiť počiatočný stav sérových elektrolytov, napr. draslíka, a v prípade abnormálneho stavu ich korigovať.
Osobitné upozornenia
Rizikové kardiologické faktory
Liečba delamanidom sa nemá začať u pacientov s nasledujúcimi rizikovými faktormi s výnimkou tých prípadov, v ktorých prínos delamanidu môže vyvážiť potenciálne riziká. U takýchto pacientov je potrebné zabezpečiť veľmi časté monitorovanie EKG počas celej doby trvania liečby delamanidom.
-
Zistené vrodené predĺženie intervalu QTc alebo akékoľvek klinické podmienky, ktoré spôsobujú predĺženie QTc, alebo QTc > 500 ms.
-
V minulosti pozorované symptomatické srdcové arytmie alebo klinicky relevantná bradykardia.
-
Akékoľvek srdcové predispozície podporujúce vznik arytmie, ako napr. závažná hypertenzia, ľavostranná ventrikulárna hypertrofia (vrátane hypertrofickej kardiomyopatie) alebo kongestívne srdcové zlyhanie sprevádzané ejekčnou frakciou ľavej komory.
-
Poruchy elektrolytov, predovšetkým hypokaliémia, hypokalciémia alebo hypomagneziémia.
-
Užívanie liekov, ktoré preukázateľne spôsobujú predĺženie intervalu QTc. Do tejto skupiny patria (mimo iného):
-
Antiarytmiká (napr. amiodarón, dizopyramid, dofetilid, ibutilid, prokaínamid, chinidín, hydrochinidín, sotalol).
-
Neuroleptiká (napr. fenotiazíny, sertindol, sultoprid, chlórpromazín, haloperidol, mezoridazín, pimozid alebo tioridazín), antidepresíva.
-
Určité antibakteriálne látky vrátane nasledovných:
-
makrolidy (napr. erytromycín, klaritromycín),
-
moxifloxacín, sparfloxacín (informácie o použití s inými fluórochinolónmi sú uvedené v časti 4.4),
-
bedachilín,
-
triazolové antifungálne látky,
-
pentamidín,
-
sachinavir.
-
-
Určité nesedatívne antihistaminiká (napr. terfenadín, astemizol, mizolastín).
-
Určité antimalariká s potenciálom predlžovania intervalu QT (napr. halofantrín, chinín, chlorochín, artesunát/amodiachín, dihydroartemisinín/piperachín).
-
Cisaprid, droperidol, domperidón, bepridil, difemanil, probukol, levometadyl, metadón, vinkové alkaloidy, oxid arzenitý.
Hypoalbuminémia
V klinickom skúšaní bola prítomnosť hypoalbuminémie u pacientov liečených delamanidom spojená so zvýšeným rizikom predĺženia intervalu QTc. Delamanid je kontraindikovaný u pacientov
s hodnotou albumínu < 2,8 g/dl (pozri časť 4.3). Pacientom, ktorí začnú užívať delamanid so sérovým albumínom < 3,4 g/dl alebo majú pokles sérového albumínu do tohto rozsahu počas liečby, treba veľmi často monitorovať EKG počas celej doby trvania liečby delamanidom.
Súbežné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A4
Spoločné podávanie delamanidu so silným inhibítorom CYP3A4 (lopinavir/ritonavir) bolo spojené s expozíciou metabolitu DM-6705 o 30 % vyššou, čo bolo spojené s predĺžením QTc. Ak je teda potrebné spoločné podávanie delamanidu s nejakým silným inhibítorom CYP3A4, odporúča sa veľmi časté monitorovanie EKG počas celej doby trvania liečby delamanidom.
Súbežné podávanie delamanidu s chinolónmi
Všetky predĺženia intervalu QTcF nad 60 ms súviseli so súbežným podávaním fluórochinolónov. Ak teda nemožno vytvoriť vhodný režim liečby MDR-TB bez súbežného podávania, odporúča sa veľmi časté monitorovanie EKG počas celej doby trvania liečby delamanidom.
Porucha funkcie pečene
Deltyba sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o používaní delamanidu v prípade pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a jeho používanie sa neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).
Paradoxná rekcia na liek
Po uvedení lieku na trh boli pri lieku Deltyba hlásené prípady paradoxných reakcií na liek (klinické alebo rádiologické zhoršenie existujúcich lézií alebo rozvoj nových lézií u pacienta, u ktorého sa predtým preukázalo zlepšenie vhodnou antimykobakteriálnou liečbou). Paradoxné reakcie na liek sú často prechodné a nemali by sa nesprávne interpretovať ako zlyhanie odpovede na liečbu. Ak existuje podozrenie na paradoxnú odpoveď, odporúča sa pokračovať v plánovanej kombinovanej liečbe
a v prípade potreby sa má začať symptomatická liečba na potlačenie prehnanej imunitnej reakcie (pozri časť 4.8).
-
Účinky iných liekov na delamanid
Induktory cytochrómu P450 3A4
Klinické skúšania liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkoch naznačili, že súbežné užívanie silných induktorov cytochrómu P450 (CYP) 3A4 (300 mg rifampicínu denne) s delamanidom
(200 mg denne) po dobu 15 dní znižuje expozíciu delamanidu až o 45 %. V prípade užívania slabého induktora efavirenzu v dávke 600 mg denne po dobu 10 dní spolu so 100 mg delamanidu dvakrát denne nebolo pozorované žiadne klinicky relevantné zníženie expozície delamanidu.
Lieky proti HIV
Počas klinických skúšaní liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov bol delamanid podávaný samostatne (100 mg dvakrát denne) a v kombinácii s tenofovir dizoproxilom (245 mg denne) alebo lopinavirom/ritonavirom (400/100 mg denne) po dobu 14 dní a s efavirenzom po dobu 10 dní (600 mg denne). Expozícia delamanidu zostala nezmenená (rozdiel < 25 %) pri liekoch proti HIV tenofovir dizoproxile a efavirenze, no mierne sa zvýšila pri kombinácii liekov proti HIV obsahujúcich lopinavir/ritonavir.
Účinky delamanidu na iné lieky
In vitro skúšania preukázali, že delamanid neinhibuje izoenzýmy CYP450.
Počas in vitro skúšaní bolo preukázané, že delamanid a metabolity nemali žiadny účinok na transportéry MDR1 (p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 a BSEP
v koncentráciách približne 5 až 20-násobne väčších než Cmax v rovnovážnom stave. Keďže koncentrácie v črevách však môžu byť potenciálne oveľa väčšie než tieto násobky Cmax, existuje potenciál, že delamanid bude na tieto transportéry mať vplyv.
Lieky proti tuberkulóze
Počas klinických skúšaní liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov bol delamanid podávaný samostatne (200 mg denne) a v kombinácii s rifampicínom/izoniazidom/pyrazinamidom (300/720/1 800 mg denne) alebo etambutolom (1 100 mg denne) po dobu 15 dní. Expozícia súbežných antituberkulotík (rifampicín [R]/ izoniazid [H]/ pyrazinamid [Z]) nebola ovplyvnená.
Spoločné podávanie s delamanidom výrazne zvýšilo plazmové koncentrácie etambutolu
v rovnovážnom stave o približne 25 %, klinická relevancia nie je známa.
Lieky proti HIV
Počas klinických skúšaní liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov bol delamanid podávaný samostatne (100 mg dvakrát denne) a v kombinácii s tenofovir dizoproxilom (245 mg denne) alebo lopinavirom/ritonavirom (400/100 mg denne) po dobu 14 dní a s efavirenzom (600 mg denne) po dobu 10 dní. Delamanid podávaný v kombinácii s liekmi proti HIV, tenofovir dizoproxilom, lopinavirom/ritonavirom a efavirenzom nemal vplyv na expozíciu týmto liekom.
Lieky s potenciálom predlžovania QTc
Pri používaní delamanidu u pacientov, ktorí už dostávajú lieky spojené s predĺžením intervalu QT, je nutné postupovať opatrne (pozri časť 4.4). Spoločné podávanie moxifloxacínu a delamanidu
u pacientov s MDR-TB nebolo predmetom skúšania. Moxifloxacín sa neodporúča používať u pacientov liečených delamanidom.
Gravidita
O používaní delamanidu u gravidných žien neexistujú žiadne alebo existuje iba obmedzené množstvo údajov. Skúšania na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Deltyba sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa delamanid alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Dostupné farmakokinetické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie delamanidu a/alebo jeho metabolitov do mlieka (podrobnosti pozri v časti 5.3). Riziko pre novorodencov/dojčatá nemožno vylúčiť. Odporúča sa, aby ženy počas užívania Deltyby nedojčili.
Fertilita
Deltyba nemala žiadny účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu u zvierat (pozri časť 5.3). O účinkoch delamanidu na fertilitu u ľudí nie sú žiadne klinické údaje.
Predpokladá sa, že Deltyba má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, ak pocítia akúkoľvek nežiaducu reakciu s potenciálnym vplyvom na schopnosť vykonávať tieto činnosti (napr. bolesť hlavy je veľmi častá a tremor je častý).
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie pozorované nežiaduce účinky lieku u pacientov liečených pomocou delamanidu + optimalizovaným základným režimom (Optimised Background Regimen [OBR]) (t. j. výskyt > 10 %) sú nevoľnosť (32,9 %), vracanie (29,9 %), bolesť hlavy (28,4 %), poruchy spánku (28,2 %), závraty (22,4 %), gastritída (15,9 %) a znížená chuť do jedla (13,1 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov
Zoznam nežiaducich účinkov liekov a frekvencií výskytu je založený na výsledkoch z 2 dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaní a zo spontánnych hlásení. Nežiaduce účinky lieku sú označené triedou orgánových systémov a terminológiou používanou v databáze medicínskej terminológie MedDRA. Nežiaduce účinky v rámci každej triedy orgánových systémov sú zaradené do kategórií frekvencie výskytu, ktoré zodpovedajú veľmi častým (≥ 1/10), častým (≥ 1/100 až < 1/10), menej častým (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavým (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavým (< 1/10 000) a neznámym (nie je možné z dostupných údajov odhadnúť). V rámci každej skupiny frekvencie sú uvedené nepriaznivé účinky podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka: Nežiaduce účinky delamanidu
| Trieda orgánových systémov | Frekvenciaveľmi časté | Frekvenciačasté | Frekvenciamenej časté | Frekvencianeznáma |
| Poruchyendokrinného systému | - | Hypotyreózaa | - | - |
| Poruchy metabolizmua výživy | Znížená chuť do jedla | - | - | - |
| Psychické poruchy | Poruchy spánkub | Psychotická poruchac Úzkosťd Depresiae Halucináciaf | - | - |
| Poruchynervového systému | Závraty Bolesť hlavyg | Hypoestézia Tremor | Letargia | - |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | - | Atrioventrikulárn a blokáda prvého stupňa Ventrikulárna extrasystola Palpitácie | - | - |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníkaa mediastína | - | Podráždené hrdlo | - | - |
| Trieda orgánových systémov | Frekvenciaveľmi časté | Frekvenciačasté | Frekvenciamenej časté | Frekvencianeznáma |
| Poruchygastrointestinálne ho traktu | NauzeaVracanie Gastritídah | Dyspepsia | - | - |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | - | Svalová slabosť Svalové spazmy | - | - |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | - | Bolesť na prsiach | Paradoxná reakcia na liek | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | - | Zvýšený kortizolv krviiPredĺženie QT na elektrokardiogra me | - | - |
Výrazy udalostí, ktoré opisujú rovnaký medicínsky koncept alebo stav, boli v tabuľke „Nežiaduce účinky delamanidu“ zoskupené a hlásené ako jedna nežiaduca reakcia na liek. Preferované výrazy skutočne hlásené v dvojito zaslepených klinických skúšaniach a prispievajúce k relevantnej nežiaducej reakcii na liek sú uvedené v zátvorkách, ako je uvedené nižšie:
-
Hypotyreóza (hypotyreóza, primárna hypotyreóza)
-
Poruchy spánku (počiatočná nespavosť, nespavosť, porucha spánku, nočná mora)
-
Psychotická porucha (akútna psychóza, psychotická porucha, reaktívna psychóza, psychotická porucha vyvolaná látkou)
-
Úzkosť (úzkosť, úzkostná porucha, generalizovaná úzkostná porucha)
-
Depresia (porucha prispôsobenia s depresívnou náladou, depresívna nálada, depresia, veľká depresia, zmiešaná úzkostná a depresívna porucha, pretrvávajúca depresívna porucha, schizoafektívna porucha depresívneho typu)
-
Halucinácia (halucinácie, sluchové halucinácie, zrakové halucinácie, hmatové halucinácie, zmiešané halucinácie, hypnopompická halucinácia, hypnagogická halucinácia)
-
Bolesť hlavy (hlavový diskomfort, bolesť hlavy, migréna, sínusová bolesť hlavy, tenzná bolesť hlavy, vaskulárna bolesť hlavy)
-
Gastritída (chronická gastritída, gastritída, erozívna gastritída)
-
Zvýšený kortizol v krvi (Cushingov syndróm, hyperadrenokorticizmus, zvýšený kortizol v krvi) Popis vybraných nežiaducich reakcií
Predĺženie intervalu QT EKG
U pacientov, ktorí dostávali 200 mg delamanidu v celkovej dennej dávke počas skúšaní fázy 2 a 3, bol priemerný nárast QTcF v porovnaní s placebom, oproti východiskovej hodnote v rozmedzí od 4,7 do 7,6 ms počas 1 mesiaca a v rozmedzí od 5,3 ms do 12,1 ms počas 2 mesiacov. Výskyt intervalu
QTcF > 500 ms bol v rozmedzí od 0,6 % (1/161) do 2,1 % (7/341) u pacientov, ktorí dostávali delamanid 200 mg v celkovej dennej dávke, v porovnaní s rozmedzím od 0 % (0/160) do 1,2 % (2/170) u pacientov, ktorí dostávali placebo + OBR, pričom výskyt zmeny QTcF od východiskovej hodnoty > 60 ms bol v rozmedzí od 3,1 % (5/161) do 10,3 % (35/341) u pacientov, ktorí dostávali delamanid 200 mg v celkovej dennej dávke v porovnaní s rozmedzím od 0 % (0/160) do 7,1 % (12/170) u pacientov, ktorí dostávali placebo.
Palpitácie
U pacientov, ktorí dostávali delamanid + OBR v skúšaniach fázy 2 a 3 bola frekvencia 7,9 % (častá frekvencia) v porovnaní s frekvenciou 6,7 % u pacientov, ktorí dostávali placebo + OBR.
Pediatrická populácia
Na základe skúšania (pozri časť 5.1) u 37 pediatrických pacientov vo veku 0 až 17 rokov sa očakáva, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí je rovnaká ako u dospelých.
Po uvedení na trh boli hlásené prípady halucinácie, predovšetkým u pediatrickej populácie. Incidencia halucinácií v klinických skúšaniach bola častá u detí (5,4 %) i dospelých (1 %).
Po uvedení na trh boli hlásené prípady nočnej mory, predovšetkým u pediatrickej populácie. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických skúškach neboli pozorované žiadne prípady predávkovania delamanidom. Ďalšie klinické údaje však preukázali, že u pacientov, ktorí dostávali 200 mg dvakrát denne, čiže celkovo 400 mg delamanidu na deň, je celkový bezpečnostný profil porovnateľný s bezpečnostným profilom u pacientov, ktorí dostávali odporúčanú dávku 100 mg dvakrát denne. Niektoré reakcie však boli pozorované pri vyššej frekvencii a miera predĺženia QT sa zvýšila v závislosti od dávky. Liečba predávkovania musí zahŕňať okamžité opatrenia na odstránenie delamanidu z tráviaceho traktu
a podpornú starostlivosť podľa potreby. Musí sa vykonávať časté monitorovanie EKG.
Farmakologické vlastnosti - Deltyba 25 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antituberkulotiká a antileprotiká, antituberkulotiká ATC kód: J04AK06.
Mechanizmus účinku
Farmakologický účinok delamanidu zahŕňa inhibíciu syntézy komponentov mykobakteriálnych bunkových stien, kyseliny metoxy-mykolovej a keto-mykolovej. V prípade identifikovaných metabolitov delamanidu neboli pozorované žiadne známky antimykobakteriálnej aktivity.
Aktivita proti určitým patogénom
Delamanid nemá žiadnu aktivitu in vitro proti bakteriálnym druhom okrem mykobaktérií. Rezistencia
Ako na mechanizmus na rezistenciu voči delamanidu u mykobaktérií sa poukazuje na mutáciu jedného z 5 génov koenzýmu F420. Frekvencie spontánnej rezistencie na delamanid in vitro boli u mykobaktérií podobné ako v prípade izoniazidu a boli vyššie než v prípade rifampicínu. Počas
liečby bol zaznamenaný výskyt rezistencie voči delamanidu (pozri časť 4.4). Delamanid nevykazuje skríženú rezistenciu so žiadnym zo súčasne používaných antituberkulotík okrem pretomanidu. In vitro skúšania preukázali skríženú rezistenciu s pretomanidom. Je to pravdepodobne spôsobené tým, že delamanid a pretomanid sú aktivované rovnakou cestou.
Hraničné hodnoty testovania citlivosti
Interpretačné kritériá MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) pre testovanie citlivosti stanovil European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pre delamanid a sú uvedené tu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Údaje z klinických skúšaní
Delamanid bol hodnotený v dvoch dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaniach na liečbu MDR-TB. Analýzy dvojmesačnej konverzie spúta (SCC) boli vykonané v populácii pacientov v modifikovanom zámere liečby, ktorí boli s pozitívnym nálezom kultúry spúta pri začiatku liečby
a ktorých izolát bol rezistentný voči izoniazidu aj rifampicínu, t. j. mali MDR-TB.
V prvom skúšaní (skúšanie 204), 64/141 (45,4 %) pacientov randomizovaných na podávanie delamanidu 100 mg dvakrát denne + OBR a 37/125 (29,6 %) pacientov randomizovaných na podávanie placeba (PLC) + OBR, dosiahli dvojmesačnú konverziu spúta (SCC) (t. j. zastavenie rastu Mycobacterium tuberculosis počas prvých 2 mesiacov a zachovanie tejto situácie počas ďalšieho
1 mesiaca) (p = 0,0083). Čas dosiahnutia SCC v skupine randomizovanej na 100 mg dvakrát denne bol kratší, ako v skupine randomizovanej na podávanie placeba + OBR (p = 0,0056).
V druhom skúšaní (skúšanie 213) bol delamanid podávaný perorálne v dávke 100 mg dvakrát denne ako doplnková liečba k OBR počas 2 mesiacov a následne 200 mg raz denne počas 4 mesiacov.
Priemerný čas do SCC bol 51 dní v skupine liečenej delamanidom + OBR v porovnaní s 57 dňami v skupine s PLC + OBR (p = 0,0562 pomocou stratifikovanej upravenej Peto-Peto modifikácie Gehanovho Wilcoxonovho testu súčtu poradí). Pomer pacientov, ktorí dosiahli SCC (konverziu spúta) po 6-mesačnom období liečby, bol 87,6 % (198/226) v skupine liečenej delamanidom + OBR v porovnaní s 86,1 % (87/101) v skupine s placebom + OBR (p = 0,7131).
Všetky chýbajúce kultúry až do bodu SCC boli považované za pozitívne v primárnej analýze. Boli vykonané dve analýzy citlivosti – analýza LOCF (posledné dokumentované vyšetrenie) a analýza pomocou metodiky „bookending“ (t. j. aby bol výsledok považovaný za negatívny, museli byť predchádzajúce aj nasledujúce kultúry negatívne, v opačnom prípade sa výsledok považuje za pozitívny). Obidve analýzy preukázali o 13 dní kratší priemerný čas dosiahnutia SCC v skupine
s delamanidom + OBR (p = 0,0281 pre LOCF a p = 0,0052 pre „bookending“).
Rezistencia voči delamanidu (definovaná ako MIC ≥ 0,2 µg/ml) bola pozorovaná pri východiskovej hodnote u 2 z 316 pacientov v skúšaní 204 a u 2 z 511 pacientov v skúšaní 213 (4 z 827 pacientov [0,48 %]). Rezistencia voči delamanidu sa vytvorila u 4 z 341 pacientov (1,2 %) randomizovaných na podávanie delamanidu počas 6 mesiacov v skúšaní 213. Štyria uvedení pacienti dostávali iba dva ďalšie lieky okrem delamanidu.
Štúdia end-TB (Evaluating Newly Approved Drugs for Multidrug-Resistant TB; hodnotenie novo schválených liekov na multirezistentnú TBC)
Štúdia end-TB bola nezaslepená, randomizovaná, kontrolovaná štúdia neinferiority fázy 3 iniciovaná nezávislým skúšajúcim lekárom vykonávaná vo viacerých krajinách u pacientov vo veku 15 rokov a starších s pľúcnou TBC spôsobenou baktériou Mycobacterium tuberculosis rezistentnou voči rifampicínu a citlivou na fluorochinolóny. Hodnotilo sa päť 9-mesačných perorálnych režimov v porovnaní s vtedy odporúčaným štandardom starostlivosti (standard of care, SoC) WHO (väčšinou individualizované režimy s trvaním ≥ 18 mesiacov). Tri z 9-mesačných režimov obsahovali delamanid: BDLLfxZ (bedachilín, delamanid, linezolid, levofloxacín a pyrazinamid), DCLLfxZ (delamanid, klofazimín, linezolid, levofloxacín a pyrazinamid) a DCMZ (delamanid, klofazimín, moxifloxacín a pyrazinamid). Dávkovanie delamanidu bolo 100 mg dvakrát denne.
Primárnym výsledkom účinnosti bol podiel účastníkov s priaznivým výsledkom v 73. týždni definovaný ako neprítomnosť nepriaznivého výsledku a buď dve po sebe nasledujúce negatívne kultúry (vrátane jednej medzi 65. a 73. týždňom), alebo priaznivý bakteriologický, rádiologický a klinický vývoj. Medzi nepriaznivé výsledky patrili smrť (z akejkoľvek príčiny), nahradenie alebo pridanie jedného lieku v experimentálnom režime alebo dvoch liekov v štandardnom režime liečby alebo začatie novej liečby tuberkulózy rezistentnej voči rifampicínu. Maximálne trvanie ďalšieho sledovania bolo 104 týždňov.
Upravená populácia s úmyslom liečiť sa (modified intention-to-treat, mITT) zahŕňala všetkých účastníkov, ktorí podstúpili randomizáciu a dostali aspoň jednu dávku skúšanej liečby a ktorí mali kultúru pred randomizáciou pozitívnu na Mycobacterium tuberculosis.
V populácii mITT bolo 37,8 % žien. Medián veku bol 32 rokov a 25 účastníkov (3,6 %) bolo mladších ako 18 rokov, 14,0 % žilo s infekciou HIV a 57,1 % účastníkov malo kavitáciu na rádiografii hrudníka.
| BDLLfxZ (N = 122) | DCLLfxZ (N = 118) | DCMZ (N = 107) | Štandardnáliečba(N = 119) | |
| Účastníci s priaznivým výsledkom – n(%) | 104 (85,2) | 93 (78,8) | 89 (83,2) | 96 (80,7) |
| Rozdiel oproti štandardnej liečbe (95 % IS) | 4,6(−4,9 až 14,1) | −1,9(−12,1 až 8,4) | 2,5(−7,5 až 12,5) |
Výsledok primárnej analýzy účinnosti je uvedený v tabuľke nižšie. Tabuľka 2. Primárna analýza účinnosti pre štúdiu endTB (mITT)
Na základe hierarchického testovania sa zistilo, že štyri experimentálne režimy sú v analýze mITT neinferiórne oproti štandardnej liečbe. Neinferiorita oproti štandardnej liečbe bola stanovená pre dva z troch režimov obsahujúcich delamanid (BDLLfxZ a DCMZ). Údaje zo 104. týždňa potvrdili tieto výsledky.
Analýza WHO údajov zo 104. týždňa ukázala, že režimy DCMZ aj DCLLfxZ mali vyššie úrovne zlyhania (zlyhanie konverzie kultúry alebo reverzie kultúry) alebo recidívy a vyššie úrovne amplifikovanej rezistencie ako skupina so SoC a nie sú preferované pred liečbou SoC. Úrovne zlyhania alebo recidívy boli 2,5 % pre SoC, 1,6 % pre BDLLfxZ, 11,0 % pre DCLLfxZ a 11,2 % pre DCMZ. Amplifikácia rezistencie voči lieku sa ukázala v 0,0 % pre SoC a BDLLfxZ, 4,0 % pre DCLLfxZ a 6,7 % pre DCMZ.
Štúdia BEAT-TB v Juhoafrickej republike
Štúdia BEAT-TB bola multicentrická, nezaslepená, pragmatická, randomizovaná, kontrolovaná štúdia neinferiority fázy 3 iniciovaná nezávislým skúšajúcim lekárom u pacientov vo veku 6 rokov a starších s pľúcnou TBC spôsobenou baktériou Mycobacterium tuberculosis rezistentnou aspoň voči rifampicínu. Účastníci boli randomizovaní na užívanie šesťmesačného režimu BDLLfxC (bedachilín, delamanid, linezolid, levofloxacín, klofazimín) alebo vtedy aktuálneho deväťmesačného alebo dlhšieho kontrolného režimu v Juhoafrickej republike. Po získaní výsledku FQ DST bol z režimu vynechaný (t. j. bol vysadený alebo nebol začatý, v závislosti od toho, kedy boli k dispozícii výsledky DST) buď levofloxacín (v prípade rezistencie voči FQ) alebo klofazimín (v prípade citlivosti na FQ). Ak nedošlo ku klinickému alebo bakteriologickému zlepšeniu, režim sa mohol podávať 6 mesiacov alebo sa predĺžiť na 9 mesiacov.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo úspešné dokončenie liečby nasledované úspešným výsledkom na konci ďalšieho sledovania. Úspešný výsledok liečby meraný na konci liečby bol definovaný buď ako „vyliečený“, t. j. dostatočné dodržiavanie liečby (≥ 80 % užitých dávok) podľa protokolu bez dôkazu zlyhania a posledné 2 vzorky hlienu na konci liečby (s odstupom ≥ 14 dní) vyhodnotené ako negatívne, alebo ako „dokončená liečba“, t. j. dostatočné dodržiavanie liečby (ako je uvedené vyššie) bez dôkazu o zlyhaní, ale bez dôkazu, že ≥ 2 po sebe nasledujúce kultúry odobraté s odstupom ≥ 14 dní boli negatívne. Úspešný výsledok na konci ďalšieho sledovania meraný
76 týždňov po začatí liečby bol definovaný buď ako „vyliečený“, t. j. kultivačne negatívny na konci ďalšieho sledovania, alebo ako „kultivačne negatívny“, keď bol pacient naposledy vyšetrený (ak bol pacient nedostupný pred koncom ďalšieho sledovania a za predpokladu, že mal úspešný výsledok liečby na poslednej dostupnej návšteve v skúšaní).
V tejto štúdii bolo 42 % žien. Medián veku bol 35,0 rokov, 30 (7 %) pacientov bolo vo veku
| BDLLfxC (N = 202) | Kontrolná skupina (N = 200) | |
| Úspešný výsledok na konci liečby a ďalšieho sledovania –n (%) | 174 (86,1 %) | 172 (86,0 %) |
| Upravený rozdiel rizika (95 %IS) | −0,2 % (−6,9 %, 6,5 %) |
< 18 rokov. Polovica pacientov (51 %) bola HIV pozitívna. Výsledok primárnej analýzy účinnosti je uvedený v tabuľke nižšie. Tabuľka 3. Primárna analýza účinnosti pre štúdiu BEAT-TB (ITT)
V populácii ITT sa preukázalo, že režim BDLLfxC je neinferiórny voči kontrolnej skupine. Úrovne zlyhania (zlyhanie konverzie kultúry alebo reverzie kultúry) alebo recidívy boli 8,4 % pre BDLLfxC a 7,0 % pre kontrolnú skupinu.
Amplifikácia rezistencie voči lieku bola 2,5 % v skupine BDLLfxC a 3,0 % v kontrolnej skupine. Pediatrická populácia
Farmakokinetika, bezpečnosť a účinnosť delamanidu v kombinácii so základným režimom (ZR) sa hodnotili v skúšaní 242-12 -232 (10-dňová farmakokinetika), po ktorom nasledovalo skúšanie -233 (farmakokinetika, účinnosť a bezpečnosť), obidve boli otvorené skúšania s jedným ramenom, ktoré zahŕňali 37 pacientov s priemerným vekom 4,55 rokov (rozsah 0,78 až 17,60 rokov), 25 (67,6 %) boli aziati a 19 (51,4 %) boli ženského pohlavia.
Pediatrický pacienti boli zaradení do štyroch skupín:
Skupina 1: 12 až 17 rokov (7 pacientov), skupina 2: 6 až 11 rokov (6 pacientov), skupina 3: 3 až
5 rokov (12 pacientov) a skupina 4: 0 až 2 roky (12 pacientov). Celková priemerná telesná hmotnosť účastníkov na začiatku skúšania bola 19,5 kg a v skupinách bola priemerná telesná hmotnosť nasledovná: skupina 1: 38,4 kg, skupina 2: 25,1 kg, skupina 3: 14,8 kg a skupina 4: 10,3 kg.
Pacienti mali potvrdenú alebo pravdepodobnú infekciu MDR-TB a mali dokončiť 26 týždňov liečby delamanidom + OBR, po ktorej nasledovala OBR iba v súlade s odporúčaním WHO. Pacienti
v skupinách 1a 2 dostávali filmom obalené tablety. Dávka delamanidu v skupine 1 bola 100 mg dvakrát denne a 50 mg dvakrát denne v skupine 2. Tieto podávané dávky boli vyššie ako v súčasnosti odporúčané dávky na základe hmotnosti u detskej populácie. Pacienti v skupinách 3 a 4 dostávali dispergovateľné tablety. Táto pediatrická formulácia nie je bio-ekvivalentná s filmom obalenými tabletami. Pacienti v skupine 3 dostávali 25 mg dvakrát denne a pacienti v skupine 4 dostávali podľa telesnej hmotnosti dávky medzi 10 mg dvakrát denne a 5 mg raz denne. Dávky podávané v skupine 4 boli nižšie ako v súčasnosti odporúčané dávky na základe hmotnosti u detskej populácie.
Populačná FK analýza sa uskutočnila na základe údajov z 2 pediatrických skúšaní s cieľom určiť dávky u pediatrických účastníkov, ktoré by poskytli expozície delamanidu podobné tým, ktoré sa pozorovali u dospelých účastníkov s MDR-TB. Údaje u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 10 kg boli príliš obmedzené na stanovenie dávok pre túto populáciu pacientov.
Absorpcia
Biologická dostupnosť delamanidu po perorálnom podaní sa zlepšuje pri podávaní so štandardným jedlom, približne 2,7-násobne v porovnaní so stavmi nalačno. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne 5 hodín po podaní dávky, bez ohľadu na príjem potravy.
Distribúcia
Delamanid sa vysoko viaže na všetky plazmatické proteíny s väzbou na všetky proteíny ≥ 99,5 %. Delamanid má vysoký zdanlivý objem distribúcie (Vz/F 2 100 l).
Biotransformácia
Delamanid sa metabolizuje v plazme predovšetkým pomocou albumínu a v menšom rozsahu pomocou CYP3A4. Kompletný metabolický profil delamanidu zatiaľ nebol objasnený a existuje potenciál liekových interakcií s inými spoločne podávanými liekmi, ak budú objavené významné neznáme metabolity. Zistené metabolity nevykazujú antimykobakteriálnu aktivitu, ale niektoré prispievajú k predlžovaniu QTc, hlavne DM-6705. Koncentrácie zistených metabolitov sa postupne zvyšujú na rovnovážny stav po 6 až 10 týždňoch.
Eliminácia
Delamanid mizne z plazmy po t1/2, ktorý zodpovedá 30 až 38 hodinám. Delamanid sa nevylučuje v moči.
Linearita/nelinearita
Plazmatická expozícia delamanidu sa so zvyšujúcou sa dávkou zvyšuje menej ako proporcionálne. Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia
Počas liečby odporúčanými dávkami delamanidu sa u dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou aspoň 10 kg (pozri časť 4.2) získali podobné plazmatické expozície ako u dospelých.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
V moči sa vyskytuje menej než 5 % perorálnej dávky delamanidu. Zdá sa, že mierne porucha funkcie obličiek (50 ml/min < CrCLN < 80 ml/min) nemá vplyv na expozíciu voči delamanidu. Preto
u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Nie je známe, či sa delamanid a metabolity budú vo veľkom množstve odstraňovať hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Úprava dávky v prípade pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa nepovažuje za potrebnú. Delamanid sa u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene neodporúča.
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Klinických skúšok sa nezúčastnili žiadni pacienti vo veku ≥ 65 rokov.
Farmaceutické informácie - Deltyba 25 mg
hypromelóza ftalát povidón (K-25)
all-rac-α-Tokoferol manitol krospovidón sukralóza
oxid kremičitý, koloidný, hydratovaný čerešňový mikrón OT-22685
stearát vápenatý
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.