Zokinvy 75 mg tvrdé kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Zokinvy 75 mg
Liek Zokinvy je indikovaný na liečbu pacientov vo veku od 12 mesiacov s geneticky potvrdenou diagnózou Hutchinsonovho-Gilfordovho syndrómu progérie alebo s progeroidnou laminopatiou s chybným spracovaním spojenou buď s heterozygotnou mutáciou LMNA s hromadením proteínu podobného progerínu alebo s homozygotnou alebo zloženou heterozygotnou mutáciou ZMPSTE24.
Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s potvrdenými progeroidnými syndrómami alebo pacientov so zriedkavými genetickými metabolickými syndrómami.
Dávkovanie
Začiatočná dávka
Odporúčaná začiatočná dávka pre všetky indikácie je 115 mg/m2 dvakrát denne. V klinických skúšaniach sa používal Du Boisov vzorec, ktorý sa má použiť na výpočet plochy povrchu tela na účely dávkovania. Všetky celkové denné dávky sa majú zaokrúhliť na najbližší prírastok 25 mg a rozdeliť do dvoch rovnakých alebo takmer rovnakých dávok (pozri tabuľku 1). Dávky sa majú užívať približne v 12-hodinovom časovom odstupe (ráno a večer).
Tabuľka 1: Odporúčaná začiatočná dávka a režim podávania pri dávkovaní 115 mg/m2 plochy povrchu tela| Plocha povrchu tela (m2) | Celková denná dávka zaokrúhlená na najbližších 25mg | Počet kapsúlna rannú dávku | Počet kapsúlna večernú dávku | ||
| lonafarnib 50 mg | lonafarnib75 mg | lonafarnib 50 mg | lonafarnib75 mg | ||
| 0,30 – 0,38 | 75 | 1* | 1* | ||
| 0,39 – 0,48 | 100 | 1 | 1 | ||
| 0,49 – 0,59 | 125 | 1 | 1 | ||
| 0,6 – 0,7 | 150 | 1 | 1 | ||
| 0,71 – 0,81 | 175 | 2 | 1 | ||
| 0,82 – 0,92 | 200 | 2 | 2 | ||
| 0,93 – 1 | 225 | 1 | 1 | 2 | |
* U pacientov s plochou povrchu tela od 0,30 m2 do 0,38 m2 sa obsah 75 mg kapsuly musí zmiešať s 10 ml mäkkej stravy (pozri Spôsob podávania). Táto dávka sa pripraví a spotrebuje dvakrát denne (pozri časť 6.6).
Udržiavacia dávka
Po štyroch mesiacoch liečby začiatočnou dávkou 115 mg/m2 dvakrát denne sa má dávka zvýšiť na udržiavaciu dávku 150 mg/m2 dvakrát denne (ráno a večer). Všetky celkové denné dávky sa majú zaokrúhliť na najbližší prírastok 25 mg a rozdeliť do dvoch rovnakých alebo takmer rovnakých dávok (pozri tabuľku 2).
Tabuľka 2: Odporúčaná udržiavacia dávka a režim podávania pri dávkovaní 150 mg/m2 plochy povrchu tela| Plocha povrchu tela (m2) | Celková denná dávka zaokrúhlená nanajbližších 25 mg | Počet kapsúlna rannú dávku | Počet kapsúlna večernú dávku | ||
| lonafarnib 50 mg | lonafarnib75 mg | lonafarnib 50 mg | lonafarnib75 mg | ||
| 0,30 – 0,37 | 100 | 1 | 1 | ||
| 0,38 – 0,45 | 125 | 1 | 1 | ||
| 0,46 – 0,54 | 150 | 1 | 1 | ||
| 0,55 – 0,62 | 175 | 2 | 1 | ||
| 0,63 – 0,7 | 200 | 2 | 2 | ||
| 0,71 – 0,79 | 225 | 1 | 1 | 2 | |
| 0,8 – 0,87 | 250 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 0,88 – 0,95 | 275 | 2 | 1 | 1 | |
| 0,96 – 1 | 300 | 2 | 2 | ||
Vynechaná dávka
Ak sa dávka vynechá, má sa užiť čo najskôr, najmenej 8 hodín pred ďalšou plánovanou dávkou, s jedlom. Ak pred ďalšou plánovanou dávkou zostáva menej ako 8 hodín, vynechaná dávka sa má preskočiť v dávkovacom režime sa má pokračovať nasledujúcou plánovanou dávkou.
Pacienti užívajúci začiatočnú dávku 115 mg/m2s plochou povrchu tela od 0,30 m2do 0,38 m2
Pacienti budú musieť užívať dennú dávku 75 mg (37,5 mg dvakrát denne). Obsah kapsuly 75 mg sa musí zmiešať s 10 ml mäkkej stravy (pozri Spôsob podávania). Táto dávka sa pripraví a užije dvakrát denne (pozri časť 6.6).
Úprava dávky u pacientov s pretrvávajúcim vracaním a/alebo hnačkou, ktoré vedú k dehydratácii alebo úbytku hmotnosti
V prípade pacientov, u ktorých sa dávka zvýšila na 150 mg/m2 dvakrát denne a u ktorých sa vyskytujú opakované epizódy vracania a/alebo hnačky vedúce k dehydratácii alebo úbytku hmotnosti (pozri časť 4.4), možno dávku znížiť na začiatočnú dávku 115 mg/m2 dvakrát denne. Všetky denné dávky sa majú zaokrúhliť na najbližší prírastok 25 mg a rozdeliť do dvoch rovnakých alebo takmer rovnakých dávok (pozri tabuľku 1).
Prevencia alebo liečba vracania a/alebo hnačky, ktoré vedú k dehydratácii alebo úbytku hmotnosti Možno zvážiť prevenciu alebo liečbu vracania a/alebo hnačky antiemetickým a/alebo antidiaroickým liekom (pozri časť 4.4).
Úprava dávky u pacientov, ktorí už užívajú stredne silný inhibítor CYP3A (pozri časť 4.5)
Pri pridávaní lonafarnibu k existujúcemu liečebnému režimu obsahujúcemu stredne silný inhibítor CYP3A môže byť primeraná nižšia počiatočná dávka lonafarnibu. Ak sa súbežne užívaný stredne silný inhibítor CYP3A vysadí, dávka lonafarnibu sa môže zvýšiť (dávkovanie na základe povrchu tela).
Úprava dávky u pacientov so známymi dysfunkčnými polymorfizmami v CYP3A4
Pacientova denná dávka lonafarnibu sa má znížiť o 50 % a znížená denná dávka sa má rozdeliť na dve rovnaké dávky. Každá dávka sa má zaokrúhliť na najbližší prírastok 25 mg. Dávkovací režim bude buď 25 mg dvakrát denne, 50 mg dvakrát denne alebo 75 mg dvakrát denne. Napríklad, pacienti, ktorí majú zníženú dennú dávku 50 mg (25 mg dvakrát denne), si majú zmiešať obsah kapsuly lonafarnibu 50 mg s 10 ml mäkkej stravy (pozri Spôsob podávania). Podá sa polovica zo zmesi (5 ml alebo
1 čajová lyžička), čo zodpovedá dávke 25 mg lonafarnibu. Zvyšok zmesi sa zlikviduje a na každé podanie je potrebné pripraviť novú dávku (pozri časť 6.6). Odporúča sa monitorovanie QTc.
Úprava dávky u pacientov, ktorí potrebujú parenterálny midazolam pri chirurgickom zákroku Súbežné podanie midazolamu je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Pacienti, ktorí potrebujú parenterálny midazolam pri chirurgickom zákroku, majú prerušiť liečbu lonafarnibom na 14 dní pred podaním midazolamu a 2 dni po ňom.
Špecifické interakcie s potravinami a nápojmi
Lonafarnib sa nemá užívať s jedlom alebo šťavami, ktoré obsahujú grapefruity, brusnice, granátové jablká alebo sevillské pomaranče (napr. pomarančové marmelády), známe tiež ako kyslé alebo horké pomaranče (pozri časť 4.5). Užívanie lonafarnibu s jedlom alebo nápojmi obsahujúcimi toto ovocie alebo ovocné šťavy môže zvýšiť nežiaduce reakcie súvisiace s lonafarnibom.
Úprava dávky u pacientov s predĺžením QTc intervalu
Pred začatím liečby lonafarnibom je potrebné získať elektrokardiogram (EKG) a počas liečby je EKG potrebné monitorovať (pozri časť 4.4). U pacientov s QTc intervalmi ≥ 500 ms sa má liečba lonafarnibom prerušiť, kým sa pri opakovanom monitorovaní EKG nepozorujú normálne QTc intervaly. Následne sa má liečba lonafarnibom obnoviť v rovnakej dávke. Ak sa u pacientov pri opakovanom monitorovaní EKG pozorujú QTc intervaly ≥ 500 ms, má sa zvážiť ukončenie liečby lonafarnibom.
Osobitné populácie
Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda A alebo B podľa Childa-Pugha, v uvedenom poradí) nie je potrebná úprava dávky. Lonafarnib je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Lonafarnib sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže sa lonafarnib a metabolit HM21 vylučujú močom len v obmedzenej miere, u pacientov s poruchou funkcie obličiek nie sú potrebné žiadne úpravy dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Dávkovanie je rovnaké u dospelých a detí vo veku 12 mesiacov a starších.
Bezpečnosť a účinnosť lonafarnibu u detí mladších ako 12 mesiacov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časť 5.1).
Spôsob podávania
Lonafarnib je určený na perorálne použitie. Kapsula sa má prehltnúť celá. Kapsula sa nemá žuvať. Každá dávka lieku sa má užívať s jedlom.
V prípade pacientov, ktorí nedokážu prehltnúť celú kapsulu, sa v časti 6.6 uvádzajú pokyny na miešanie obsahu kapsuly s pomarančovou šťavou, rozpučeným banánom, jogurtom alebo krupičnou kašou.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek inú látku z triedy farnezyltransferáz alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie liekov, ktoré sú metabolizované prevažne prostredníctvom CYP3A4, ako sú midazolam, atorvastatín, lovastatín a simvastatín (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).
Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časť 5.2).
Vek na začiatku liečby
Liečba lonafarnibom sa má začať ihneď po stanovení diagnózy. Z klinických údajov vyplýva, že očakávaný prínos z hľadiska prežívania pri liečbe Hutchinsonovho-Gilfordovho syndrómu progérie (HGPS) lonafarnibom je u pacientov, ktorí začali liečbu vo veku 10 a viac rokov, menší ako u pacientov, ktorí začali liečbu v mladšom veku (pozri časť 5.1).
Začatie liečby lonafarnibom u starších pacientov sa má zvážiť s ohľadom na vedľajšie účinky (t. j.
vracanie, nauzea a hnačka) v prvých mesiacoch liečby. Predĺženie QTc intervalu
U zdravých dospelých dobrovoľníkov sa preukázalo, že lonafarnib predlžuje repolarizáciu srdcových komôr, ktorá je na povrchovom EKG meraná intervalom QTc, v závislosti od koncentrácie. Predĺženie QTc intervalu zvyšuje riziko torsade de pointes, iných závažných arytmií a náhlej smrti. Pri subterapeutických expozíciách sa pozorovalo predĺženie QTc intervalu až o 20 ms (pozri časť 5.1).
Na základe tohto zistenia sa lonafarnib nemá podávať pacientom s anamnézou srdcových arytmií alebo so stavmi, ktoré zvyšujú riziko torsade de pointes či náhlej smrti, ako je syndróm dlhého QT intervalu, symptomatická bradykardia, hypokaliémia, hypomagneziémia alebo kongestívne
srdcové zlyhanie. K významnému predĺženiu QTc intervalu môže dôjsť, ak sa lonafarnib užíva spolu so silnými inhibítormi CYP3A4 alebo inými liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (pozri časť 4.5). Toto riziko sa môže zvýšiť v prítomnosti hypokalémie alebo hypomagnezémie, čo ďalej zvyšuje potenciál život ohrozujúcich arytmií.
Pred začatím liečby lonafarnibom je potrebné vyhodnotiť EKG a hladinu elektrolytov v sére a počas liečby lonafarnibom je potrebné ich monitorovať, pričom akékoľvek poruchy rovnováhy elektrolytov sa majú okamžite upraviť.
Gastrointestinálne nežiaduce reakcie a dehydratácia
Boli hlásené abnormality elektrolytov (hypermagneziémia, hypokaliémia, hyponatriémia) (pozri časť 4.8). Závažnosť gastrointestinálnych nežiaducich reakcií, najmä počas prvých štyroch mesiacov liečby, sa má starostlivo monitorovať. Ak sa vyskytnú gastrointestinálne nežiaduce reakcie, má sa pravidelne monitorovať hmotnosť pacienta, spotreba kalórií a príjem tekutín. V niektorých prípadoch môže pretrvávajúca hnačka viesť k hypovolémii, ktorá sa má liečiť infúziou alebo perorálne.
U pacientov s hnačkou a liečených antidiaroikom loperamidom je potrebné sledovať nežiaduce reakcie spojené so zvýšenou expozíciou loperamidu (pozri časť 4.5).
Pacienti, ktorí potrebujú parenterálny midazolam pri chirurgickom zákroku
Súbežné podávanie lonafarnibu a midazolamu je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5) vzhľadom na zvýšené riziko extrémnej sedácie a respiračného útlmu. U pacientov, ktorí potrebujú midazolam ako zložku anestézie pri chirurgickom zákroku, sa má liečba lonafarnibom prerušiť na 14 dní
pred parenterálnym podaním midazolamu a 2 dni po ňom. Abnormálna funkcia pečene
Boli hlásené zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, napríklad aspartátaminotransferázy alebo alanínaminotransferázy (pozri časť 4.8). Prejavy a príznaky zníženej funkcie pečene sa majú posudzovať konzistentne. Funkcia pečene sa má merať raz ročne alebo pri nástupe akýchkoľvek nových alebo zhoršujúcich sa prejavov alebo príznakov dysfunkcie pečene.
Nefrotoxicita
U potkanov so zmenami parametrov klinickej chémie a analýzy moču spôsobil lonafarnib nefrotoxicitu pri plazmatických expozíciách, ktoré sa približne rovnali dávke pre človeka (pozri časť 5.3). Prejavy a príznaky zníženej funkcie obličiek sa majú posudzovať konzistentne. Funkcia obličiek sa má merať raz ročne alebo pri nástupe akýchkoľvek nových alebo zhoršujúcich sa prejavov alebo príznakov súvisiacich s poruchou funkcie obličiek.
Retinálna toxicita
Lonafarnib spôsobil u opíc pri plazmatických expozíciách podobných ľudskej dávke zhoršenie videnia pri tlmenom svetle závislého od tyčiniek (pozri časť 5.3). Oftalmologické vyšetrenie sa má vykonávať raz ročne a pri nástupe akýchkoľvek nových porúch zraku počas liečby.
Súbežné podávanie stredne silných a silných induktorov CYP3A
Súbežné podávanie stredne silných a silných induktorov CYP3A môže znížiť účinnosť lonafarnibu a treba sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie inhibítorov CYP3A
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu lonafarnibu a silných inhibítorov CYP3A (pozri časti 4.3 a 4.5).
Súbežné podávanie slabých induktorov CYP3A
Súbežné podávanie slabých induktorov CYP3A môže znížiť účinnosť lonafarnibu a treba sa mu vyhnúť. Ak je ich podávanie nevyhnutné, nie je potrebná úprava dávky lonafarnibu (pozri časť 4.5).
Osoby so známymi dysfunkčnými polymorfizmami v CYP3A4
Osoby so známym dysfunkčným polymorfizmom v CYP3A4 majú začať liečbu s 50 % indikovanej dávky. Je potrebné sledovať interval QTc (pozri časti 4.2 a 4.5).
Iné progeroidné syndrómy
Nepredpokladá sa, že by lonafarnib bol účinný pri liečbe progeroidných syndrómov spôsobených mutáciami v iných génoch ako LMNA alebo ZBMSTE24 a laminopatií, ktoré nie sú spojené s hromadením proteínov podobných progerínu. Nepredpokladá sa, že by lonafarnib bol účinný pri liečbe týchto progeroidných syndrómov: Wernerov syndróm, Bloomov syndróm, Rothmundov-Thomsonov syndróm, Cockaynov syndróm, xeroderma pigmentosum, trichotiodystrofia a ataxia-telangiektázia.
Pomocné látky so známym účinkom
Liek Zokinvy obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Lonafarnib sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 a 3A5 a je tiež známy ako stredne silný inhibítor CYP3A4. Preto autoinhibuje svoj metabolizmus. Po podaní viacerých dávok lonafarnibu (75 mg dvakrát denne počas 6 dní) dochádza k približne 4-násobnému zvýšeniu Cmax v porovnaní s jednorazovou dávkou lonafarnibu (75 mg). Na základe hodnôt Cmax a AUC bolo zrejmé hromadenie účinnej látky v rovnovážnom stave. To isté platilo aj pre hlavný metabolit lonafarnibu, avšak v menšom rozsahu.
Lonafarnib ako liek ovplyvnený liekovými interakciami
Silné inhibítory CYP3A
Keď sa lonafarnib podával súbežne s ketokonazolom, silným inhibítorom CYP3A, zdravým dospelým osobám, ketokonazol (200 mg na 5 dávok) zvýšil Cmax lonafarnibu (jedna 50 mg dávka) 3,7-násobne a AUC 5,3-násobne. To môže viesť k zvýšenému riziku nežiaducich reakcií. Súbežné podávanie lonafarnibu a silných inhibítorov CYP3A je preto kontraindikované (pozri časť 4.3).
Stredne silné inhibítory CYP3A
Keď sa flukonazol (200 mg jedenkrát denne počas 4 dní), stredne silný inhibítor CYP3A4, pridá
k viacnásobnému dávkovaciemu režimu lonafarnibu (75 mg dvakrát denne počas 6 dní, následne podávaný súbežne s flukonazolom počas 4 dní), rozdiely v expozícii lonafarnibu sa nepovažujú za klinicky relevantné (žiadna zmena v Cmax a 1,2-násobný pokles AUC). Pri pridávaní stredne silného inhibítora CYP3A4 flukonazolu k režimu sa okrem autoinhibičného účinku po viacnásobnom podaní lonafarnibu nepozoruje žiadna ďalšia inhibícia. Pridávanie lonafarnibu k existujúcemu režimu obsahujúcemu stredne silný inhibítor CYP3A si však vyžaduje opatrnosť a môže byť vhodné zvoliť nižšiu začiatočnú dávku (pozri časti 4.2 a 4.4).
Slabé inhibítory CYP3A
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie liekov so slabým inhibítorom CYP3A. Úprava dávky sa nepovažuje za potrebnú; ak však súbežné užívanie slabého inhibítora CYP3A vyvolá pretrvávajúcu toxicitu, dávka lonafarnibu by sa mala znížiť o 50 % a odporúča sa monitorovanie QTc (pozri časti 4.2 a 6.6).
Silné induktory CYP3A
Súbežné podanie jednej perorálnej dávky 50 mg lonafarnibu (v kombinácii s jednou perorálnou dávkou 100 mg ritonaviru) po podávaní 600 mg rifampínu raz denne počas 8 dní viedlo k zníženiu Cmax lonafarnibu 12,5-násobne a AUC 50-násobne v porovnaní s rifampínom samotným podávaným zdravým dospelým osobám. K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinnosti, ktoré by dokazovali, že lonafarnib je naďalej účinný, ak sa podáva súbežne so silným induktorom CYP3A. Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu lonafarnibu a silného induktora CYP3A a hľadať terapeutické alternatívy (pozri časť 4.4).
Stredne silné induktory CYP3A
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie so stredne silným induktorom CYP3A. K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinnosti, ktoré by dokazovali, že lonafarnib je naďalej účinný, ak sa podáva súbežne so stredne silným induktorom CYP3A. Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu lonafarnibu a stredne silného induktora CYP3A a hľadať terapeutické alternatívy (pozri časť 4.4).
Slabé induktory CYP3A
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie so slabým induktorom CYP3A. K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinnosti, ktoré by dokazovali, že lonafarnib je naďalej účinný, ak sa podáva súbežne so slabým induktorom CYP3A. Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu lonafarnibu a slabého induktora CYP3A a hľadať terapeutické alternatívy (pozri časti 4.2 a 4.4). Ak sa nedá vyhnúť súbežnému podávaniu so slabým induktorom CYP3A, zachovajte súčasnú dávku lonafarnibu. Ak sa pacientovi ešte nezvýšila dávka na udržiavaciu dávku 150 mg/m2 dvakrát denne, má sa načasovanie plánovaného zvýšenia dávky zachovať.
Potraviny a vybrané šťavy, ktoré ovplyvňujú metabolizmus lonafarnibu
Grapefruity, brusnice, granátové jablká a sevillské pomaranče (napr. pomarančové marmelády), známe tiež ako kyslé alebo horké pomaranče, inhibujú systém CYP3A. Konzumácii potravy alebo štiav s obsahom týchto plodov sa treba počas užívania lonafarnibu vyhnúť (pozri časť 4.2).
Lonafarnib ako liek spôsobujúci liekové interakcie
Substráty CYP3A4
Lonafarnib je inhibítor CYP3A4. Keď bol lonafarnib podávaný súbežne so substrátom CYP3A4 midazolamom u zdravých dospelých jedincov, viacnásobné podávanie lonafarnibu (100 mg dvakrát denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní) zvýšilo Cmax midazolamu (jednorazová perorálna 3 mg dávka) 2,8-násobne a AUC 7,4-násobne. Táto interakcia tým zvyšuje riziko výraznej sedácie
a respiračnej depresie. Preto je súbežné užívanie lonafarnibu a midazolamu kontraindikované (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Inhibítory HMG-CoA reduktázy atorvastatín, lovastatín a simvastatín sú metabolizované v závislosti od CYP3A. Lonafarnib je silný inhibítor CYP3A in vivo a pri súbežnom podávaní s atorvastatínom, lovastatínom alebo simvastatínom sa očakáva, zvýšenie plazmatických koncentrácií týchto statínov. To vedie
k zvýšenému riziku myopatie vrátane rabdomyolýzy. Preto je súbežné užívanie lonafarnibu a atorvastatínu, lovastatínu a simvastatínu kontraindikované (pozri časť 4.3).
Loperamid
Keď sa lonafarnib podával súbežne s loperamidom zdravým dospelým osobám, viacnásobná dávka lonafarnibu (100 mg dvakrát denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní) zvýšila Cmax loperamidu (jedna 2 mg perorálna dávka) 3,1-násobne a AUC 4-násobne. Dávka loperamidu nemá prekročiť 1 mg denne (pozri časť 4.4). V prípade, že sa má podávať viac ako 1 mg loperamidu denne, má sa dávka opatrne pomaly zvyšovať tak, ako je potrebné na liečbu hnačky.
Substráty CYP2C19
Keď sa lonafarnib podával súbežne so substrátom CYP2C19 omeprazolom zdravým dospelým osobám, viacnásobná dávka lonafarnibu (75 mg dvakrát denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní) zvýšila Cmax omeprazolu (jedna 40 mg perorálna dávka) o 28 % a AUC o 60 %. Pacienti užívajúci lieky, ktoré sú substrátmi CYP2C19, majú byť počas tohto obdobia sledovaní z hľadiska možných nežiaducich reakcií, pričom sa dávka upraví podľa potreby.
MATE1 a MATE2-K
Na základe in vitro údajov je lonafarnib inhibítor MATE1/MATE2-K pri klinicky relevantných maximálnych systémových koncentráciách a mohol by potenciálne urýchliť klinicky významnú interakciu. V súčasnosti je jediným identifikovaným klinicky významným substrátom MATE1/MATE2-K metformín. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu metformínu a lonafarnibu. Ak je nutné podávať metformín, lekári majú pacienta starostlivo sledovať z hľadiska interakcií s lonafarnibom.
Substráty P-glykoproteínu
Keď sa lonafarnib podával súbežne so substrátom P-glykoproteínu fexofenadínom zdravým dospelým osobám, viacnásobná dávka lonafarnibu (100 mg dvakrát denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní) zvýšila Cmax fexofenadínu (jedna 180 mg perorálna dávka) o 21 % a AUC o 24 %. Keď sa lonafarnib podáva súbežne so substrátmi P-glykoproteínu (napr. digoxín, dabigatran), pri ktorých minimálne zmeny koncentrácie môžu viesť k závažným alebo život ohrozujúcim toxicitám, monitorujte nežiaduce reakcie a znižujte dávku substrátu P-glykoproteínu v súlade so schváleným označením lieku.
Substráty OCT1
Štúdie in vitro naznačujú, že lonafarnib je inhibítor OCT1 pri klinicky relevantných systémových koncentráciách. Klinický význam však v súčasnosti nie je známy.
Antiarytmiká a iné látky, ktoré môžu predlžovať QT interval
Lonafarnib sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú alebo u ktorých sa môže vyvinúť predĺženie QT intervalu, vrátane pacientov užívajúcich antiarytmiká, ako je amiodarón, dizopyramid, prokaínamid, chinidín a sotalol, alebo iné lieky, ktoré môžu viesť k predĺženiu QT intervalu, ako je chlorochín, halofantrín, klaritromycín, haloperidol, metadón a moxifloxacín (pozri časť 4.4). Tento zoznam nie je úplný a všetky antiarytmiká je potrebné vyhodnotiť z hľadiska potenciálnej aktivity na predĺženie QT intervalu.
Perorálne antikoncepčné prípravky
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na hodnotenie interakcie pri súbežnom podávaní lonafarnibu a perorálnej antikoncepcie. Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby liekom Zokinvy a aspoň 1 týždeň po poslednej dávke používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Ženy vo fertilnom veku / antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby liekom Zokinvy a aspoň 1 týždeň po poslednej dávke používať účinnú antikoncepciu. Muži s partnerkami v reprodukčnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby liekom Zokinvy a aspoň tri mesiace po podaní poslednej dávky.
Účinky lieku Zokinvy na antikoncepčné steroidy sa neskúmali. Ak sa na antikoncepciu používajú systémové steroidy, musí sa doplniť bariérová metóda.
Gravidita
Údaje o používaní lonafarnibu u gravidných žien nie sú k dispozícii alebo sú obmedzené. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Lonafarnib sa neodporúča gravidným ženám a ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa lonafarnib vylučuje do materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie lonafarnibu do mlieka (podrobnosti pozri v časti 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemožno vylúčiť.
Po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu sa musí prijať rozhodnutie, či sa má ukončiť dojčenie alebo liečba lonafarnibom.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch lonafarnibu na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách viedol lonafarnib k zmenám v mužských a ženských reprodukčných traktoch a resorpciách (pozri časť 5.3). Potenciálny účinok lonafarnibu na fertilitu u ľudí nie je v súčasnosti známy.
Lonafarnib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní lonafarnibu sa môže vyskytnúť únava (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie sú: vracanie (86 %), hnačka (78 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (64 %), zvýšená hladina alanínaminotransferázy (50 %), znížená chuť do jedla (41 %), nevoľnosť (38 %), bolesť brucha (35 %), únava (29 %), znížená hmotnosť (27 %), zápcha (18 %) a infekcia horných dýchacích ciest (11 %). Väčšina nežiaducich reakcií sa vyskytla počas prvých 4 týždňov po začatí liečby a ich výskyt vo všeobecnosti stabilne klesal s rastúcou dĺžkou liečby.
Najzávažnejšie nežiaduce reakcie sú zvýšená hladina alanínaminotransferázy (3,6 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (3,6 %), cerebrálna ischémia (3,2 %), pyrexia (1,6 %) a dehydratácia (1,6
%).
Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli v klinických skúšaniach, sú uvedené v tabuľke 3 podľa triedy orgánových systémov a preferovaného termínu. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v každej triede orgánových systémov v poradí klesajúcej frekvencie.
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté |
| Infekcie a nákazy | Infekcia horných dýchacích ciest | Infekcia Rinitída Gastroenteritída ChrípkaPustuly v ústach Perirektálny absces Pneumónia Sinusitída |
| Poruchy krvi alymfatického systému | Znížená hladina hemoglobínu | Znížený počet bielych krviniek |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Znížená chuť do jedla Zníženie hmotnosti | Dehydratácia Hypermagneziémia HypokaliémiaHypoalbuminémia Hyponatriémia |
| Psychické poruchy | Depresívna nálada | |
| Poruchy nervového systému | Cerebrálna ischémia Bolesť hlavyZávrat Parestézia | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Kašeľ EpistaxaLaryngálna/orofaryngálna bolesť Nazálna kongescia | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Vracanie Hnačka Nevoľnosť Bolesť bruchaa Zápcha | Plynatosť Kolitída Dyspepsia GastritídaKrvácanie z dolnej časti gastrointestinálneho traktu |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy Zvýšená hladina alanínaminotransferázy Znížená hladinahydrogenuhličitanu v krvi | Znížená hladina kreatinínu v krvi |
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | Vyrážka Pruritus Suchá kožaHyperpigmentácia kože | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy aspojivového tkaniva | Bolesť svalov a kostí Bolesť chrbtaBolesť v končatine | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Únava | HorúčkaBolesť v hrudníku Zimnica |
| Úrazy, otravy a komplikácieliečebného postupu | Zubná fraktúra |
a Bolesť brucha zahŕňa bolesť brucha a bolesť v hornej časti brucha. Opis vybraných nežiaducich reakcií
Gastrointestinálne nežiaduce reakcie
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli gastrointestinálne nežiaduce reakcie (vracanie [85,7 %], hnačka [77,8 %], nevoľnosť [38,1 %]). Z pacientov s vracaním súvisiacim s liečbou malo 29 (53,7 %) pacientov vracanie 1. stupňa (definované ako nevyžadujúce intervenciu) a 25 (46,3 %) pacientov vracanie 2. stupňa (definované ako vyžadujúce ambulantnú intravenóznu hydratáciu; vyžadujúce lekársky zásah). Z týchto pacientov s nauzeou súvisiacou s liečbou malo 23 (95,8 %) nauzeu 1. stupňa (definovanú ako strata chuti do jedla bez zmeny stravovacích návykov) a 1 (4,2 %) pacient mal nauzeu
2. stupňa (definovanú ako znížený príjem perorálne bez významného zníženia hmotnosti, dehydratácie alebo malnutrície). Počas prvých štyroch mesiacov liečby v štúdii ProLon1 vracalo 19 (67,9 %) pacientov a 10 (35,7 %) pacientov malo nevoľnosť. Na konci liečby potrebovali štyria (14,3 %) pacienti antiemetiká alebo lieky proti nevoľnosti (pozri časť 4.4). Liečbu ukončili celkovo štyria pacienti, väčšinou kvôli nevoľnosti alebo vracaniu.
Väčšina pacientov s hnačkou súvisiacou s liečbou (približne 94 %) mala miernu alebo stredne závažnú hnačku; 38 (77,6 %) pacientov uvádzalo 1. stupeň (definovaný ako zvýšenie o menej ako 4 stolice za deň oproti východiskovému stavu) a 8 (16,3 %) pacientov uvádzalo 2. stupeň hnačky súvisiacej s liečbou (definovaný ako zvýšenie o 4 až 6 stolíc za deň oproti východiskovému stavu; obmedzenie dôležitých činností každodenného života). Traja (6,1 %) pacienti uviedli hnačku 3. stupňa (definovanú ako zvýšenie o 7 alebo viac stolíc za deň oproti východiskovému stavu; indikovaná hospitalizácia; závažné zvýšenie produkcie stómie v porovnaní s východiskovým stavom; obmedzenie samoobslužných činností každodenného života). Počas prvých štyroch mesiacov liečby v štúdii ProLon1 malo 23 (82,1 %) pacientov hnačku; na konci liečby mali hnačku traja (10,7 %) pacienti.
Dvanásť (42,9 %) pacientov bolo liečených loperamidom.
Abnormality elektrolytov
U štyroch (6,3 %) pacientov sa vyskytli abnormality elektrolytov (hypermagneziémia, hypokaliémia, hyponatriémia). Z dvoch pacientov, u ktorých sa vyskytla hypermagneziémia, mali dvaja (100 %) pacienti hypermagneziémiu 1. stupňa (definovanú ako > horná hranica normy [upper limit of normal, ULN] až 3,0 mg/dl; > ULN až 1,23 mmol/l). Z dvoch pacientov, u ktorých sa vyskytla hypokaliémia, sa u jedného (50 %) pacienta vyskytla hypokaliémia 1. stupňa (definovaná ako < dolná hranica normy [lower limit of normal, LLN] až 3,0 mmol/l) a u jedného (50 %) pacienta sa vyskytla hypokaliémia 3. stupňa (definovaná ako < 3,0 až 2,5 mmol/l; indikovaná hospitalizácia). Z jedného pacienta, u ktorého sa vyskytla hyponatriémia, mal jeden (100 %) pacient hyponatriémiu 1. stupňa (definovanú ako
< LLN až 130 mmol/l). Dehydratácia sa vyskytla u troch (4,8 %) pacientov. Z troch pacientov, u ktorých sa vyskytla dehydratácia, u jedného (33,3 %) pacienta došlo k dehydratácii 1. stupňa (definovaná ako indikácia zvýšeného perorálneho príjmu tekutín; suché sliznice; znížený kožný turgor) a u dvoch (66,7 %) pacientov došlo k dehydratácii 2. stupňa (definovaná ako indikácia intravenózneho podania tekutín).
Zvýšená hladina aminotransferáz
Zvýšená hladina alanínaminotransferázy bola zaznamenaná u 14 (50,0 % pacientov) pacientov liečených v štúdii ProLon1. Z pacientov so zvýšenou hladinou alanínaminotransferázy malo 11 (78,6
%) pacientov zvýšenie 1. stupňa (definované ako vyššie než ULN až 3,0-násobok ULN, ak bola východisková hodnota normálna; 1,5- až 3,0-násobok východiskovej hodnoty, ak bola východisková hodnota abnormálna), jeden (7,1 %) pacient mal zvýšenie 2. stupňa (definované ako > 3,0- až 5,0-násobok ULN, ak bola východisková hodnota normálna; > 3,0- až 5,0-násobok východiskovej hodnoty, ak bola východisková hodnota abnormálna) a dvaja (14,3 %) pacienti mali zvýšenie 3. stupňa (definované ako > 5,0 až 20,0 x ULN, ak bola východisková hodnota normálna; > 5,0 až 20,0 x východisková hodnota, ak bola východisková hodnota abnormálna).
Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy bola zaznamenaná u 18 (64,3 %) pacientov liečených v štúdii ProLon1. Z týchto pacientov malo 17 (94,4 %) pacientov zvýšenie 1. stupňa (definované ako vyššie než ULN až 3,0-násobok ULN, ak bola východisková hodnota normálna; 1,5- až 3,0-násobok východiskovej hodnoty, ak bola východisková hodnota abnormálna) a jeden (5,6 %) pacient mal zvýšenie 3. stupňa (definované ako > 5,0- až 20,0-násobok ULN, ak bola východisková hodnota normálna; > 5,0- až 20,0-násobok východiskovej hodnoty, ak bola východisková hodnota abnormálna).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V prípade akútneho predávkovania je potrebné poskytnúť podpornú lekársku starostlivosť podľa klinickej indikácie vrátane výmeny tekutín, aby sa zabránilo elektrolytovej nerovnováhe, a pozorného sledovania vitálnych funkcií. Na zvrátenie predávkovania neexistuje žiadne antidotum proti lonafarnibu.
Farmakologické vlastnosti - Zokinvy 75 mg
Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, rôzne liečivá tráviaceho traktu a metabolizmu, ATC kód: A16AX20
Mechanizmus účinku
Lonafarnib je liek modifikujúci ochorenie, ktorý zabraňuje farnezylácii a tým znižuje hromadenie aberantného progerínu a proteínov podobných progerínu vo vnútornej jadrovej membráne bunky. Výsledkom je zachovanie integrity a normálnej funkcie buniek. Hromadenie progerínu a proteínov podobných progerínu v bunkách v stenách veľkých krvných ciev spôsobuje zápal a fibrózu.
Farmakodynamické účinky
Predĺženie QTc intervalu
Po podávaní 200 mg lonafarnibu dvakrát denne (celková dávka 400 mg/deň) zdravým dobrovoľníkom bola pozorovaná Cmax na 10. deň 2 233 ng/ml, čo je porovnateľné s priemernou Cmax 2 695 ng/ml pozorovanou v populácii pacientov s HGPS. Pri tejto expozícii lonafarnibu sa zmena hodnoty QTc intervalu korigovanej na srdcovú frekvenciu pomocou Fridericiovho vzorca (QTcF) v rozmedzí 0
a 20 ms od východiskovej hodnoty na základe metódy najmenších štvorcov korigovanej placebom pozorovala na 10. deň.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinická účinnosť a bezpečnosť lonafarnibu sa hodnotila v dvoch štúdiách fázy 2 (ProLon1 a ProLon2). Obe štúdie boli jednocentrové, otvorené štúdie s jedným ramenom, v ktorých sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť lonafarnibu u pacientov s geneticky potvrdeným HGPS alebo progeroidnou laminopatiou s chybným spracovaním. Analýza sa vykonala spojením týchto štúdií do súhrnnej analýzy s cieľom vyhodnotiť rozdiely v prežívaní medzi tými pacientmi s HGPS, ktorí boli liečení lonafarnibom, a tými, ktorí neboli liečení lonafarnibom. Analýzy prežívania sa uskutočnili v 1., 2. a 3. roku podľa obdobia monoterapie lonafarnibom v štúdii ProLon1 alebo ProLon2 a s použitím vitálneho stavu k 1. augustu 2021, čiže poslednému sledovaniu.
Štúdie ProLon1 sa zúčastnilo 28 pacientov (26 pacientov s klasickým HGPS, 1 pacient s neklasickým HGPS a 1 pacient s progeroidnou laminopatiou s heterozygotnou mutáciou LMNA s hromadením progerínu podobných proteínov). Pacienti dostávali lonafarnib počas 24 až 30 mesiacov. Pacienti začali liečbu lonafarnibom v dávke 115 mg/m2 dvakrát denne. Po štyroch mesiacoch liečby sa u pacientov, ktorí tolerovali liečbu, dávka zvýšila na 150 mg/m2 dvakrát denne. Z 28 liečených pacientov bolo do hodnotenia prežívania zaradených 27 pacientov s HGPS (16 žien, 11 mužov).
Priemerný vek týchto 27 pacientov na začiatku liečby bol 7,5 roka (rozpätie: 3 až 16 rokov). Na začiatku štúdie boli všetci pacienti mladší ako 18 rokov.
Štúdie ProLon2 sa zúčastnilo 35 pacientov (34 pacientov s klasickým HGPS a 1 pacient s neklasickým HGPS). Pacienti dostávali lonafarnib počas 12 až 36 mesiacov. Pacienti boli liečení lonafarnibom v dávke 150 mg/m2 dvakrát denne. Z 35 liečených pacientov boli všetci zahrnutí do hodnotenia prežívania. Priemerný vek na začiatku liečby bol 6,0 roka (rozpätie: 2 až 17 rokov). Na začiatku štúdie boli všetci pacienti mladší ako 18 rokov.
Zo 63 pacientov v štúdiách ProLon1 a ProLon2 bola u 15 (24 %) pacientov potrebná nejaká forma úpravy dávkovania. Jeden (2 %) pacient ukončil liečbu, u 11 (17 %) pacientov sa dávka prerušila a u 3 (5 %) pacientov sa dávka znížila. U 10 pacientov (10/63, 16 %) prijaté opatrenie súviselo
s gastrointestinálnou poruchou, ktorá je známym a častým vedľajším účinkom lonafarnibu.
Retrospektívna analýza trojročného prežívania vychádzala z údajov o mortalite od 62 pacientov s HGPS (27 predtým neliečených pacientov v štúdii ProLon1 a 35 predtým neliečených pacientov
v štúdii ProLon2) liečených lonafarnibom v monoterapii a z údajov od zodpovedajúcich neliečených pacientov v samostatnej kohorte s prirodzeným priebehom.
Priemerná dĺžka života pacientov s HGPS liečených lonafarnibom sa zvýšila priemerne o 0,44 až 0,47 roka (bez úpravy z hľadiska veku na začiatku liečby a s úpravou z hľadiska veku na začiatku liečby,
v uvedenom poradí) počas prvých troch rokov sledovania. Vzhľadom na nejasnosti dostupných údajov to však môže byť len 2,4 mesiaca.
V čase posledného sledovania (t. j., 1. augusta 2021) sa priemerná dĺžka života pacientov s HGPS liečených lonafarnibom zvýšila v priemere o 4,3 roka. Vzhľadom na obmedzené informácie v dátových súboroch to môže byť len 2,6 roka. Výsledky v čase posledného sledovania je potrebné interpretovať s určitou opatrnosťou, pretože pacienti podstúpili ďalšiu (potenciálne prospešnú) liečbu.
Súhrn analýzy prežívania je uvedený v tabuľke 4.
Tabuľka 4: Súhrn analýzy prežívania pacientov s Hutchinsonovým-Gilfordovým syndrómom progérie (skupina liečených lonafarnibom oproti externej kohorte s prirodzeným priebehom)| Rozdiel v RMST* v rokoch (95 % CI) | Pomer rizík* (95 % CI) | |
| 3-ročné sledovanie | 0,466 (0,204; 0,728) P1 + P20,414 (0,042; 0,785) P10,172 (-0,101; 0,445) P2 | 0,28 (0,107; 0,756) P1 + P20,15 (0,017; 1,263) P10,71 (0,199; 2,556) P2 |
| Posledné sledovanie (1.augusta 2021) | 4,338 (2,551; 6,126) P1 + P2 | 0,28 (0,154; 0,521) P1 + P2 |
| 2-ročné sledovanie | 0,237 (0,074; 0,401) P1 + P2 | 0,29 (0,097; 0,838) P1 + P2 |
| 1-ročné sledovanie | 0,094 (0,034; 0,154) P1 + P2 | 0,20 (0,054; 0,732) P1 + P2 |
CI (confidence interval ) – interval spoľahlivosti; P1 – ProLon1, P2 – ProLon2, RMST (restricted mean survival time) – obmedzený priemerný čas prežitia
V štúdii ProLon1 bolo 27 pacientov a v štúdii ProLon2 35 pacientov.
* Odhady sú založené na tomto párovaní: na každého pacienta liečeného lonafarnibom bol náhodným výberom priradený neliečený pacient rovnakého pohlavia z rovnakého kontinentu. Pacienti liečení lonafarnibom boli postupne spárovaní od pacienta s lonafarnibom, ktorý bol na začiatku liečby najstarší, po najmladšieho pacienta. Vek na začiatku liečby neliečeného pacienta v rámci zodpovedajúceho páru bol rovnaký ako vek pacienta liečeného lonafarnibom. Ak bolo sledovanie neliečeného pacienta dlhšie ako sledovanie pacienta liečeného lonafarnibom v zodpovedajúcom páre, potom bolo toto sledovanie cenzurované v dĺžke sledovania pacienta liečeného lonafarnibom. V regresnej analýze RMST a Coxovej regresii proporcionálneho rizika pre pomer rizík boli stratifikačnými faktormi pohlavie a svetadiel a kovariátom bol vek na začiatku liečby.
Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť sa neposudzovala. Lonafarnib sa absorbuje perorálnou cestou. Medián času do dosiahnutia maximálnej vrcholovej koncentrácie (tmax) bol 2 až 4 hodiny. Po podaní viacerých dávok lonafarnibu (100 mg dvakrát denne počas 5 dní) zdravým dobrovoľníkom bola priemerná maximálna vrcholová koncentrácia 964 ng/ml pozorovaná v mediáne po 4 hodinách (rozpätie 2 až 5 hodín).
U zdravých dobrovoľníkov sa expozícia po jednej perorálnej dávke 75 mg lonafarnibu, ktorá sa užije ako neporušená kapsula, porovnávala s expozíciou po jednej perorálnej dávke obsahu kapsuly lonafarnibu 75 mg zmiešaného s pomarančovou šťavou, rozpučeným banánom, jogurtom a krupicovou kašou (pokyny na zmiešanie obsahu kapsuly s pomarančovou šťavou, rozpučeným banánom, jogurtom a krupicovou kašou pozri v časti 6.6). Po takomto zmiešaní sa expozícia lonafarnibu zvýšila alebo znížila, ako je uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5: Účinok na expozíciu lonafarnibu, keď sa obsah kapsuly zmieša s jedlom| Mäkká strava | Cmax | AUC |
| Pomarančový džús | ↓9 % | ↓8 % |
| Rozpučený banán | ↓11 % | ↓7 % |
| Krupicová kaša | ↑7 % | ↓9 % |
| Jogurt | ↑4 % | ↓12 % |
↑ = nárast; ↓ = pokles; AUC = plocha pod krivkou koncentrácie; Cmax = maximálna pozorovaná koncentrácia
U zdravých dobrovoľníkov po jednej perorálnej 100 mg dávke lonafarnibu znížilo jedlo absorpciu lonafarnibu a relatívnu perorálnu biologickú dostupnosť v podmienkach užívania lieku s jedlom v porovnaní s užívaním nalačno o 48 % v prípade Cmax a o 77 % v prípade AUC. Podanie viacerých dávok lonafarnibu s jedlom zdravým dospelým osobám nemalo významný vplyv na biologickú dostupnosť a viedlo k nižšej variabilite medzi jednotlivcami (~16 %).
U zdravých dobrovoľníkov sa pomer akumulácie odhaduje na 4,46 pre AUCTAU/AUC0-12 a na 3,36 pre
Cmax.
Intraindividuálna variabilita je 20,79 % pre Cmax a 21,13 % pre AUCTAU a interindividuálna variabilita je 36,92 % pre Cmax a 50,75 % pre AUCTAU.
Distribúcia
Väzba lonafarnibu in vitro na plazmatické proteíny bola ≥ 99 % v rozsahu koncentrácie od 0,5 do 40,0 mikrogramov/ml. Pomer krv – plazma bol 0,992 až 1,56.
Lonafarnib vykazuje farmakokinetiku závislú od času. Z porovnania štúdií so zdravými dospelými dobrovoľníkmi s jednou dávkou 75 mg lonafarnibu až dávkou 75 mg lonafarnibu dvakrát denne počas 5 dní vyplýva, že zjavný distribučný objem lonafarnibu sa po viacnásobnej dávke lonafarnibu počas 5 dní znížil o 60 % (242 l a 97,4 l, v uvedenom poradí).
Biotransformácia
Lonafarnib sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni. Lonafarnib predstavoval 50 až 57 % profilovanej plazmatickej rádioaktivity. Celková plazmatická výťažnosť dvoch skúmaných metabolitov: HM17 (15,1 %) a HM21 (13,9 %); preto sa celkovo vyťažilo 79 % až 86 % plazmatickej rádioaktivity. Časté metabolické cesty zahŕňali oxidáciu, dehydrogenáciu a kombinácie týchto dvoch procesov. Väčšina metabolitov bola výsledkom štrukturálnych zmien v oblasti pendantnej piperidínovej skupiny lonafarnibu.
HM21 je farmakologicky aktívny metabolit. Po perorálnom podaní 100 mg lonafarnibu dvakrát denne počas 5 dní má HM21 maximálnu plazmatickú koncentráciu 94,8 ng/ml približne po 4 hodinách (rozpätie: 3 až 6) s AUCTAU 864 ng·h/ml. Po perorálnom podaní 75 mg lonafarnibu dvakrát denne počas 5 dní má HM21 maximálnu plazmatickú koncentráciu 82,1 ng/ml približne po 3 hodinách (rozpätie: 3 až 5) s AUCTAU 767 ng·h/ml.
Štúdie metabolizmu in vitro naznačujú, že CYP3A4 a CYP3A5 sú zodpovedné najmä za oxidačný metabolizmus lonafarnibu a že lonafarnib je in vivo citlivý substrát CYP3A4.
V moči a stolici bolo charakterizovaných/identifikovaných dvadsaťjeden metabolitov. Ani jeden necharakterizovaný metabolit nepredstavoval viac ako 5 % dávky.
Transportéry
Na základe údajov in vitro je lonafarnib s najväčšou pravdepodobnosťou substrátom P-glykoproteínu a nie je substrátom BCRP, OCT1, OATP1B1 a OATP1B3.
Eliminácia
Štúdia absorpcie, metabolizmu a vylučovania 14C, ktorá sa uskutočnila u zdravých dobrovoľníkov
po podaní jednej dávky lonafarnibu, ukázala, že rádioaktivita odvodená od lieku sa vylučovala primárne stolicou. Priemerná kumulovaná exkrécia rádioaktivity bola 61 % v stolici a menej ako 1 % v moči do 24 hodín po podaní dávky (celková výťažnosť bola ~62 % v štúdii hmotnostnej bilancie).
Lonafarnib vykazuje farmakokinetiku závislú od času. Z porovnania štúdií so zdravými dospelými dobrovoľníkmi s jednou dávkou 75 mg lonafarnibu až dávkou 75 mg lonafarnibu dvakrát denne počas 5 dní vyplýva, že klírens lonafarnibu sa po viacnásobnej dávke lonafarnibu počas 5 dní znížil o 75 % (48,2 l/h a 12,1 l/h, v uvedenom poradí) a t1/2 sa zvýšil o 60 % (3,5 h oproti 5,6 h, v uvedenom poradí).
Osobitné populácie
Porucha funkcie pečene
Lonafarnib sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pri súbežnom podávaní jednej perorálnej dávky 50 mg lonafarnibu (v kombinácii s jednou perorálnou dávkou 100 mg ritonaviru) u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa preukázali podobné expozície lonafarnibu v porovnaní so zodpovedajúcou normálnou kontrolnou skupinou (normálna funkcia pečene). Tieto výsledky naznačujú, že u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 4.2). Lonafarnib je kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3) vzhľadom na predpokladaný bezpečnostný problém, ktorým je dekompenzácia v dôsledku rizika hnačky (pozri časti 4.4 a 4.8).
Lonafarnib (a s najväčšou pravdepodobnosťou HM21) sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni. Znížená funkcia pečene preto s najväčšou pravdepodobnosťou povedie k zvýšeniu expozície lonafarnibu (účinok na HM21 nie je známy) (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek
Lonafarnib sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4). Lonafarnib a HM21 sa vylučujú močom len v obmedzenej miere. Preto sa neočakáva, že porucha funkcie obličiek bude mať vplyv na expozíciu lonafarnibu a HM21.
Pohlavie
Farmakokinetické údaje u zdravých dobrovoľníkov po jednej perorálnej dávke 100 mg lonafarnibu naznačujú, že expozície lonafarnibu (AUC0-inf) sú vyššie u žien (o 44 % vyššie) než mužov. Pohlavie malo na Cmax menší vplyv (26 %) než na AUC0-inf.
Vek
Farmakokinetické údaje u zdravých dobrovoľníkov po jednej perorálnej dávke 100 mg lonafarnibu ukazujú, že expozície lonafarnibu (AUC0-inf) sú vyššie u starších osôb (o 59 % vyššie u osôb vo veku 65 rokov alebo starších) než u mladších osôb vo veku 18 až 45 rokov. Vek mal na Cmax menší vplyv (27 %) než na AUC0-inf.
Farmaceutické informácie - Zokinvy 75 mg
Obsah kapsuly
povidón poloxamér
sodná soľ kroskaramelózy koloidný bezvodý oxid kremičitý stearát horečnatý
Obal kapsuly
želatína (E 171) oxid titaničitý
žltý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172) (len 75 mg kapsuly) slnečnicový lecitín (E 322)
Čierna farba
šelak
čierny oxid železitý (E 172) propylénglykol
roztok amoniaku hydroxid draselný
Uchovávať v pôvodnom obale. Fľašku uchovávajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou. Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Fľaška z HDPE obsahujúca vysúšadlo v nádobke a kapsuly, s indukčným tesnením a polypropylénovým viečkom. Veľkosť balenia: 30 tvrdých kapsúl.
a iné zaobchádzanie s liekom
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Pacienti, ktorí nedokážu prehltnúť celé kapsuly
Ak sa kapsuly nemôžu prehltnúť celé, môžu sa kapsuly otvoriť a obsah kapsuly sa môže zmiešať
s pomarančovou šťavou, rozpučeným banánom, jogurtom alebo krupicovou kašou. Obsah kapsuly sa
nemá zmiešať s jablkovým pyré, arašidovým maslom ani ovsenými vločkami.
-
krok: Ak sa mieša s pomarančovou šťavou, pomocou čistej odmerky odmerajte 5 ml alebo 10 ml
pomarančovej šťavy. Môžete si vybrať, či použijete 5 ml alebo 10 ml pomarančovej šťavy.
Ak sa mieša s mäkkou stravou, odmerajte 1 alebo 2 čajové lyžičky rozpučeného banánu, jogurtu alebo krupicovej kaše. Môžete si vybrať, či použijete 1 alebo 2 čajové lyžičky rozpučeného banánu, jogurtu alebo krupicovej kaše.
-
krok: Dajte pomarančovú šťavu, rozpučený banán, jogurt alebo krupicovú kašu odmeranú v
1. kroku do čistého pohára.
-
krok: Podržte kapsulu nad pohárom s pomarančovou šťavou, rozpučeným banánom, jogurtom alebo krupicovou kašou. Držte kapsulu medzi palcom a ukazovákom na oboch stranách. Kapsulu jemne pootočením a potiahnutím otvorte.
-
krok: Vyprázdnite obsah kapsuly priamo do pohára s pomarančovou šťavou, rozpučeným banánom, jogurtom alebo krupicovou kašou.
-
krok: Čistou lyžičkou dôkladne zmiešajte obsah kapsuly s pomarančovou šťavou, rozpučeným banánom, jogurtom alebo krupicovou kašou. Ak sa má užiť len jedna kapsula, prejdite na 7. krok. Ak sa majú užiť 2 kapsuly, pokračujte 6. krokom.
-
krok: Ak sa užívajú 2 kapsuly, zopakujte 1. až 5. krok s druhou kapsulou. Po skončení prejdite na
-
, 8. a 9. krok.
-
krok: Celú zmes užite s jedlom do 10 minút po príprave. Každá dávka sa musí zmiešať a spotrebovať do 10 minút. Zmes sa má pripraviť len v čase, keď sa má spotrebovať.
-
krok: Ak sa použije pomarančový džús, vypláchnite odmerku použitú na odmeranie pomarančovej šťavy a naplňte ju 5 ml vody na každú kapsulu zmiešanú s pomarančovou šťavou. Ak sa použije mäkká strava, naplňte čistú odmerku 5 ml vody na každú kapsulu a zmiešajte ju s rozpučeným banánom, jogurtom alebo krupicovou kašou.
-
krok: Nalejte vodu odmeranú v 8. kroku do pohára, ktorý ste použili na zmiešanie lieku Zokinvy a pomarančovej šťavy alebo mäkkej stravy. Krúživým pohybom jemne zvírte vodu v pohári. Vodu vypite.
Pacienti, ktorí vyžadujú zníženú dennú dávku lieku Zokinvy
-
krok: Ak sa mieša s pomarančovou šťavou odmerajte čistou odmerkou 10 ml pomarančovej šťavy. Ak sa mieša s mäkkou stravou, odmerajte 2 čajové lyžičky rozpučeného banánu, jogurtu alebo krupicovej kaše.
-
krok: Dajte pomarančovú šťavu, rozpučený banán, jogurt alebo krupicovú kašu odmeranú v
1. kroku do čistého pohára na zmiešanie.
-
krok: V závislosti od usmernenia lekára podržte nad pohárom s pomarančovou šťavou, rozpučeným banánom, jogurtom alebo krupicovou kašou. buď kapsulu Zokinvy 75 mg alebo 50 mg. Držte kapsulu medzi palcom a ukazovákom na oboch stranách. Kapsulu jemne pootočením a potiahnutím otvorte.
-
krok: Vyprázdnite obsah kapsuly priamo do pohára s pomarančovou šťavou, rozpučeným banánom, jogurtom alebo krupicovou kašou.
-
krok: Čistou lyžičkou dôkladne zmiešajte obsah kapsuly s pomarančovou šťavou, rozpučeným banánom, jogurtom alebo krupicovou kašou.
-
krok: Polovicu zmesi z miešacieho pohára dajte do čistej odmerky (5 ml zmesi pomarančovej šťavy alebo 1 čajová lyžička mäkkej stravy).
-
krok: Užite týchto 5 ml zmesi alebo 1 čajovú lyžičku s jedlom, a to približne do 10 minút po príprave. Každá dávka sa musí zmiešať a spotrebovať do 10 minút. Zmes sa má pripraviť len v čase, keď sa má spotrebovať.
-
krok: Do odmerky použitej na konzumáciu zmesi naplňte 5 ml vody.
-
krok: Krúživým pohybom jemne zvírte vodu v odmerke. Vodu vypite.