Delanxara 75 mg/25 mg filmom obalené tablety

Symptomatická krátkodobá liečba akútnej bolesti stredne silnej až silnej intenzity u dospelých pacientov, u ktorých bolesť vyžaduje kombináciu tramadolu a dexketoprofénu.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je jedna filmom obalená tableta (čo zodpovedá 75 mg tramadólium-chloridu a 25 mg dexketoprofénu). V prípade potreby sa môžu podať ďalšie dávky, pričom interval medzi dávkami nesmie byť kratší ako 8 hodín. Celková denná dávka nemá prekročiť tri filmom obalené tablety za deň (čo zodpovedá 225 mg tramadólium-chloridu a 75 mg dexketoprofénu).

Delanxara je určená iba na krátkodobú liečbu a liečba musí byť prísne limitovaná na dobu pretrvávania symptómov a v žiadnom prípade nemá byť dlhšia ako 5 dní. Prechod na analgéziu s jedným liečivom je potrebné zvážiť na základe intenzity bolesti a reakcie pacienta.

Nežiaduce účinky je možné minimalizovať užívaním najnižšieho počtu dávok počas čo najkratšieho obdobia, ktoré je potrebné na kontrolu symptómov (pozri časť 4.4).

Starší pacienti:

Odporúčaná úvodná dávka u starších pacientov je jedna filmom obalená tableta; v prípade potreby sa môžu podať ďalšie dávky, pričom interval medzi dávkami nesmie byť kratší ako 8 hodín a celková denná dávka nesmie prekročiť 2 filmom obalené tablety (čo zodpovedá 150 mg tramadólium-chloridu a 50 mg dexketoprofénu). Dávku je možné zvýšiť na maximálne 3 filmom obalené tablety denne, ako je odporúčané pre bežnú populáciu, len ak sa zistí dobrá celková znášanlivosť lieku. U pacientov nad 75 rokov sú k dispozícii iba obmedzené údaje, preto má byť Delanxara u týchto pacientov užívaná s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene:

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa má liečba začať zníženým počtom dávok (celková denná dávka 2 filmom obalené tablety Delanxary) a pacientov je potrebné starostlivo monitorovať.

Delanxara sa nemá podávať pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek:

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 60 – 89 ml/min) sa má úvodná

celková denná dávka znížiť na 2 filmom obalené tablety Delanxary (pozri časť 4.4).

Delanxara sa nemá podávať pacientom so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≤ 59 ml/min) (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia:

Bezpečnosť a účinnosť Delanxary u detí a dospievajúcich nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Delanxara sa preto nemá používať u detí a dospievajúcich.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Delanxara sa má prehltnúť s dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohárom vody). Podávanie súčasne s jedlom spomaľuje rýchlosť absorpcie lieku (pozri časť 5.2), preto sa na zabezpečenie rýchlejšieho účinku odporúča užitie lieku najmenej 30 minút pred jedlom.

Ciele liečby a jej ukončenie

Pred začatím liečby s Delanxarou, sa má spolu s pacientom dohodnúť stratégia liečby vrátane trvania liečby, cieľov liečby a plán ukončenia liečby, v súlade s usmerneniami pre liečbu bolesti. Počas liečby má byť medzi lekárom a pacientom častý kontakt s cieľom zhodnotiť potrebu pokračovania liečby, zvážiť jej ukončenie a v prípade potreby upraviť dávkovanie. Ak pacient už nepotrebuje liečbu Delanxarou, môže byť vhodné znižovať dávku postupne, aby sa predišlo abstinenčným príznakom.

Ak chýba dostatočná kontrola bolesti, má sa zvážiť možnosť hyperalgézie, tolerancie a progresie

základného ochorenia (pozri časť 4.4).

Do úvahy je potrebné vziať kontraindikácie hlásené pre dexketoprofén a tramadol ako samostatné liečivá.

Dexketoprofén sa nesmie podávať v nasledovných prípadoch:

• pri precitlivenosti na dexketoprofén, na ktorékoľvek nesteroidné protizápalové lieky (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAID) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;

• pacientom, u ktorých liečivá s podobným účinkom (napr. kyselina acetylsalicylová alebo iné NSAID) vyvolávajú astmatické záchvaty, bronchospazmus, akútnu rinitídu alebo spôsobujú nosové polypy, urtikáriu alebo angioneurotický edém;

• pri známych fotoalergických alebo fototoxických reakciách počas liečby ketoprofénom alebo

  fibrátmi;

• pacientom s aktívnym peptickým vredom/gastrointestinálnym krvácaním alebo s gastrointestinálnym krvácaním, s ulceráciou alebo perforáciou v anamnéze;

• pacientom s gastrointestinálnym krvácaním alebo perforáciou v anamnéze v súvislosti s predchádzajúcou liečbou NSAID;

• pacientom s chronickou dyspepsiou;

• pacientom s iným aktívnym krvácaním alebo poruchami zrážavosti krvi;

• pacientom s Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou;

• pacientom so závažným zlyhávaním srdca;

• pacientom so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≤ 59

  ml/min);

• pacientom so závažným poškodením pečene (Childovo-Pughovo skóre C);

• pacientom s hemoragickou diatézou a inými koagulačnými poruchami;

• pacientom so závažnou dehydratáciou (spôsobenou vracaním, hnačkou alebo nedostatočným

  príjmom tekutín).

  Tramadol sa nesmie podávať v nasledujúcich prípadoch:

• pri precitlivenosti na tramadol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;

• pri akútnej intoxikácii alkoholom, hypnotikami, analgetikami, opioidmi alebo psychotropnými liekmi;

• u pacientov, ktorí užívajú inhibítory MAO alebo ich užívali počas posledných 14 dní (pozri

  časť 4.5);

• u pacientov s epilepsiou, ktorá nie je adekvátne kontrolovaná liečbou (pozri časť 4.4);

• závažná respiračná depresia.

  Počas gravidity a laktácie je Delanxara kontraindikovaná (pozri časť 4.6).

Do úvahy je potrebné vziať upozornenia a opatrenia pre dexketoprofén a tramadol ako samostatné liečivá.

Dexketoprofén

U pacientov, ktorí majú v anamnéze alergické ochorenia, je nutné podávať liek s opatrnosťou. Súbežnému užívaniu dexketoprofénu s inými NSAID, vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy 2, sa treba vyhnúť (pozri časť 4.5).

Nežiaduce účinky sa môžu minimalizovať užívaním najnižšej účinnej dávky počas čo najkratšieho obdobia, ktoré je potrebné na kontrolu symptómov (pozri časť 4.2 a gastrointestinálne a kardiovaskulárne riziká nižšie).

Gastrointestinálna bezpečnosť

Gastrointestinálne krvácanie, ulcerácia alebo perforácia, ktoré môžu byť smrteľné, boli hlásené pri všetkých NSAID kedykoľvek počas liečby s alebo bez varovných symptómov alebo predchádzajúcej anamnézy závažných gastrointestinálnych udalostí. Ak sa u pacientov užívajúcich dexketoprofén vyskytne gastrointestinálne krvácanie alebo ulcerácia, liečba sa má ukončiť.

Riziko gastrointestinálneho krvácania, ulcerácie alebo perforácie sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou NSAID, u pacientov s vredom v anamnéze, najmä ak bol skomplikovaný krvácaním alebo perforáciou (pozri časť 4.3), a u starších pacientov.

Tak ako pri všetkých NSAID, je potrebné preskúmať anamnézu na výskyt ezofagitídy, gastritídy a/alebo peptického vredu, aby sa zabezpečilo ich úplné vyliečenie ešte pred začatím liečby dexketoprofénom. Pacienti s gastrointestinálnymi symptómami alebo s gastrointestinálnym ochorením v anamnéze sa majú monitorovať, či u nich nedochádza k tráviacim poruchám, najmä ku gastrointestinálnemu krvácaniu.

U pacientov s gastrointestinálnym ochorením (ulcerózna kolitída, Crohnova choroba) je potrebné

NSAID podávať s opatrnosťou, pretože ich stav sa môže zhoršiť (pozri časť 4.8).

U týchto pacientov a tiež u pacientov, ktorí vyžadujú súbežnú liečbu nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylovej alebo inými liekmi, ktoré môžu zvýšiť gastrointestinálne riziko, je potrebné zvážiť kombinovanú liečbu ochrannými liečivami (napr. mizoprostolom alebo inhibítormi protónovej pumpy) (pozri nižšie a časť 4.5).

Pacienti s gastrointestinálnou toxicitou v anamnéze, najmä starší, majú hlásiť akékoľvek nezvyčajné abdominálne symptómy (najmä gastrointestinálne krvácanie) predovšetkým na začiatku liečby.

Opatrnosť je potrebná u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré môžu zvýšiť riziko ulcerácie

alebo krvácania, ako sú perorálne kortikosteroidy, antikoagulanciá ako je warfarín, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu alebo liečivá proti zhlukovaniu krvných doštičiek, ako je kyselina acetylsalicylová (pozri časť 4.5).

Renálna bezpečnosť

U pacientov s poruchou funkcie obličiek je potrebná opatrnosť. U týchto pacientov môže mať užívanie NSAID za následok zhoršenie funkcie obličiek, retenciu tekutín a edém. Opatrnosť je tiež potrebná u pacientov, ktorí užívajú diuretiká alebo u tých, u ktorých môže vzniknúť hypovolémia, keďže u nich existuje zvýšené riziko nefrotoxicity.

Počas liečby sa má zabezpečiť dostatočný príjem tekutín, aby sa zabránilo dehydratácii a prípadne súvisiacej zvýšenej renálnej toxicite.

Tak ako pri všetkých NSAID, v plazme môže dôjsť k zvýšeniu dusíka močoviny a kreatinínu. Tak ako pri iných inhibítoroch syntézy prostaglandínov, liečba môže byť spojená s nežiaducimi účinkami na renálny systém, čo môže viesť ku glomerulárnej nefritíde, intersticiálnej nefritíde, renálnej papilárnej nekróze, nefrotickému syndrómu a k akútnemu renálnemu zlyhaniu.

Hepatálna bezpečnosť

U pacientov s poruchou funkcie pečene je potrebná opatrnosť. Tak ako pri iných NSAID, liek môže spôsobiť prechodné mierne zvýšenie niektorých parametrov funkcie pečene a tiež významné zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) tiež známej ako sérová glutamátoxaloacetáttransferáza (SGOT) a alanínaminotransferázy (ALT) tiež známej ako sérová glutamátpyruváttransferáza (SGPT). V prípade významného zvýšenia týchto parametrov sa musí liečba ukončiť.

Kardiovaskulárna a cerebrovaskulárna bezpečnosť

U pacientov s hypertenziou a/alebo miernym až stredne závažným kongestívnym srdcovým zlyhávaním v anamnéze je potrebné vhodné monitorovanie a poučenie pacientov, keďže v súvislosti s liečbou s NSAID boli hlásené retencia tekutín a edém. Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov so srdcovým ochorením v anamnéze, najmä u tých s predchádzajúcimi epizódami zlyhávania srdca, keďže u nich existuje zvýšené riziko srdcového zlyhania.

Klinické skúšanie a epidemiologické údaje naznačujú, že užívanie niektorých NSAID (obzvlášť pri vysokých dávkach a pri dlhodobej liečbe) môže byť spojené s miernym zvýšením rizika arteriálnych trombotických príhod (napr. infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda). Dostatočné údaje na vylúčenie takéhoto rizika pri dexketoproféne nie sú k dispozícii.

Pacienti s nekontrolovanou hypertenziou, kongestívnym zlyhávaním srdca, s diagnostikovanou ischemickou chorobou srdca, ochorením periférnych artérií a/alebo cerebrovaskulárnym ochorením majú byť liečení dexketoprofénom len po starostlivom zvážení. Podobne sa má zvážiť začatie dlhodobej liečby u pacientov s rizikovými faktormi pre kardiovaskulárne ochorenie (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes mellitus, fajčenie).

Všetky neselektívne NSAID môžu inhibovať agregáciu krvných doštičiek a predlžovať čas krvácania prostredníctvom inhibície syntézy prostaglandínov. Preto sa neodporúča užívanie dexketoprofénu

u pacientov, ktorí užívajú iné lieky, ktoré interferujú s hemostázou, ako je warfarín alebo iné kumaríny alebo heparíny (pozri časť 4.5).

U pacientov liečených dexketoprofénom boli hlásené prípady Kounisovho syndrómu. Kounisov syndróm je definovaný ako kardiovaskulárne príznaky sekundárne k alergickej alebo hypersenzitívnej reakcii spojenej so zúžením koronárnych tepien a potenciálne vedúcej k infarktu myokardu.

Kožné reakcie

V súvislosti s užívaním NSAID boli veľmi zriedkavo hlásené závažné kožné reakcie (niektoré z nich smrteľné) vrátane exfoliatívnej dermatitídy, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy (pozri časť 4.8). Zdá sa, že najvyššie riziko týchto reakcií u pacientov je na

začiatku liečby, vo väčšine prípadov sa reakcie objavili počas prvého mesiaca liečby. Liečba dexketoprofénom sa má ukončiť pri prvom výskyte kožnej vyrážky, slizničných lézií alebo akýchkoľvek iných prejavov hypersenzitivity.

Starší pacienti

U starších pacientov je zvýšený výskyt nežiaducich reakcií na NSAID, najmä gastrointestinálneho krvácania a perforácie, ktoré môžu byť smrteľné (pozri časť 4.2). U týchto pacientov sa má liečba začať najnižšou možnou dávkou.

U starších ľudí je vyššia pravdepodobnosť zhoršenia funkcií obličiek, kardiovaskulárneho systému alebo pečene (pozri časť 4.2).

Maskovanie symptómov existujúcich infekcií

Dexketoprofén môže maskovať symptómy infekcie, čo môže viesť k oneskorenému začatiu vhodnej liečby, a tým aj k zhoršeniu výsledku infekcie. Táto skutočnosť sa pozorovala v prípade bakteriálnej pneumónie získanej v komunite a bakteriálnych komplikácií súvisiacich s ovčími kiahňami. Ak sa tento liek podáva na zmiernenie bolesti súvisiacej s infekciou, odporúča sa sledovanie infekcie.

V podmienkach mimo nemocnice je potrebné, aby sa pacient obrátil na lekára, pokiaľ symptómy pretrvávajú alebo sa zhoršujú.

Vo výnimočných prípadoch môžu byť ovčie kiahne pôvodcom vzniku závažných infekčných komplikácií kože a mäkkých tkanív. V súčasnosti nie je možné vylúčiť, či NSAID prispievajú

k zhoršeniu týchto infekcií. Preto sa odporúča vyhnúť sa užívaniu dexketoprofénu v prípade ovčích

kiahní.

Ďalšie informácie:

Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov:

• s kongenitálnou poruchou metabolizmu porfyrínu (napr. akútna intermitentná porfýria),

• s dehydratáciou,

• bezprostredne po veľkom chirurgickom zákroku.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa pozorovali závažné akútne hypersenzitívne reakcie (napr. anafylaktický šok). Pri prvých prejavoch závažných reakcií hypersenzitivity po užití dexketoprofénu sa liečba musí ukončiť. V závislosti od symptómov musia akýkoľvek nutný medicínsky postup začať odborní zdravotnícki pracovníci.

U pacientov s astmou kombinovanou s chronickou rinitídou, chronickou sínusitídou a/alebo nosovou polypózou, je v porovnaní so zvyškom populácie vyššie riziko alergie na kyselinu acetylsalicylovú a/alebo NSAID. Podanie tohto lieku môže spôsobiť astmatické záchvaty alebo bronchospazmus, najmä u ľudí alergických na kyselinu acetylsalicylovú alebo NSAID (pozri časť 4.3).

U pacientov s poruchami krvotvorby, systémovým lupus erythematosus alebo so zmiešaným ochorením spojivového tkaniva je potrebné dexketoprofén podávať s opatrnosťou.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Delanxary u detí a dospievajúcich nebola stanovená. Delanxara sa preto nemá používať u detí a dospievajúcich.

Tramadol

Tramadol sa má používať s veľkou opatrnosťou u závislých pacientov, pacientov s poranením hlavy, v šokovom stave, so zníženým stavom vedomia z neznámych príčin, s poruchami dýchacieho centra alebo dýchacích funkcií alebo so zvýšeným intrakraniálnym tlakom.

U pacientov citlivých na opioidy je potrebné liek používať s opatrnosťou.

U pacientov s útlmom dýchania alebo pri súbežnom podávaní liekov s tlmivým účinkom na CNS (pozri časť 4.5) alebo pri významnom prekročení odporúčanej dávky (pozri časť 4.9) je potrebná opatrnosť, pretože sa v týchto situáciách nedá vylúčiť možnosť útlmu dýchania.

U pacientov užívajúcich tramadol v odporúčaných dávkach sa zaznamenali kŕče. Riziko sa zvyšuje pri prekročení odporúčanej dennej dávky (400 mg).

Okrem toho môže tramadol zvýšiť riziko vzniku kŕčových záchvatov u pacientov súbežne užívajúcich iné lieky, ktoré znižujú prah pre vznik kŕčových záchvatov (pozri časť 4.5). Pacientom s epilepsiou alebo pacientom so sklonom ku kŕčovým záchvatom sa má podávať tramadol iba vo výnimočných prípadoch.

Tolerancia a porucha užívania opioidov (zneužívanie a závislosť)

Pri opakovanom podávaní opioidov ako je Delanxara sa môže rozvinúť tolerancia, fyzická a psychická závislosť a porucha užívania opioidov (opioid use disorder, OUD). Vyššia dávka a dlhšie trvanie liečby opioidmi môžu zvýšiť riziko vzniku OUD. Zneužívanie alebo úmyselné nesprávne užívanie Delanxary môže viesť k predávkovaniu a/alebo smrti. Riziko vzniku OUD je zvýšené u pacientov

s poruchami užívania návykových látok (vrátane poruchy užívania alkoholu) v osobnej alebo rodinnej anamnéze (rodičia alebo súrodenci), u súčasných užívateľov tabaku alebo u pacientov s inými poruchami duševného zdravia v osobnej anamnéze (napr. závažná depresia, úzkosť a poruchy osobnosti).

Pred začatím liečby s Delanxarou a počas liečby, sa majú s pacientom dohodnúť ciele liečby a plán jej ukončenia (pozri časť 4.2). Pred liečbou a počas liečby má byť pacient informovaný aj o rizikách a prejavoch OUD. Ak sa tieto prejavy vyskytnú, pacientov treba informovať, aby sa obrátili na svojho lekára.

U pacientov je potrebné sledovať prejavy správania s cieľom získať liek (napr. príliš skoré žiadosti

o doplnenie lieku). To zahŕňa kontrolu súbežného používania opioidov a psychoaktívnych liekov (ako sú benzodiazepíny). U pacientov s prejavmi a príznakmi OUD je potrebné zvážiť konzultáciu so špecialistom na závislosti.

Riziko spojeného so súbežným užívaním sedatívnych liekov, ako sú benzodiazepíny alebo príbuzné liečivá:

Súbežné užívanie Delanxary a sedatívnych liekov, ako sú benzodiazepíny alebo príbuzné liečivá, môže vyústiť do sedácie, respiračnej depresie, kómy až smrti. Vzhľadom na tieto riziká má byť súbežné predpisovanie týchto sedatívnych liekov určené iba pre pacientov, pre ktorých nie sú možné alternatívne možnosti liečby. V prípade rozhodnutia predpísať Delanxaru súbežne so sedatívnymi liekmi sa má použiť najnižšia účinná dávka a dĺžka liečby má byť čo najkratšia.

U pacientov majú byť starostlivo sledované prejavy a príznaky respiračnej depresie a sedácie. V tejto súvislosti sa tiež dôrazne odporúča informovať pacientov a ich opatrovateľov, aby sledovali tieto príznaky (pozri časť 4.5).

Sérotonínový syndróm

Sérotonínový syndróm, potenciálne život ohrozujúci stav, bol hlásený u pacientov užívajúcich tramadol v kombinácii s inými sérotonínergnými liekmi alebo tramadol samostatne (pozri časti 4.5, 4.8 a 4.9).

Ak je klinicky opodstatnená súbežná liečba inými sérotonínergnými liekmi, odporúča sa pozorné sledovanie pacienta, najmä na začiatku liečby a pri zvyšovaní dávky.

Príznaky sérotonínového syndrómu môžu zahŕňať zmeny duševného stavu, autonómnu nestabilitu,

neuromuskulárne abnormality a/alebo gastrointestinálne príznaky.

Ak existuje podozrenie na sérotonínový syndróm, je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby v závislosti od závažnosti príznakov. Vysadenie sérotonínergného lieku zvyčajne prináša rýchle zlepšenie.

Poruchy dýchania počas spánku

Opioidy môžu spôsobiť poruchy dýchania súvisiace so spánkom vrátane centrálneho spánkového apnoe (CSA) a hypoxémie spojenej so spánkom. Užívanie opioidov zvyšuje riziko CSA v závislosti od dávky. U pacientov s CSA zvážte zníženie celkovej dávky opioidov.

Adrenálna insuficiencia

Opioidné analgetiká môžu príležitostne spôsobiť reverzibilnú adrenálnu insuficienciu vyžadajúcu sledovanie a substitučnú liečbu glukokortikoidmi. K príznakom akútnej alebo chronickej adrenálnej insuficiencie môže patriť napr. silná bolesť brucha, nevoľnosť a vracanie, nízky krvný tlak, extrémna únava, znížená chuť do jedla a strata hmotnosti.

Metabolizácia CYP2D6

Tramadol sa metabolizuje enzýmom CYP2D6, ktorý vylučuje pečeň. Ak má pacient nedostatok tohto enzýmu alebo sa mu vôbec netvorí, nemusí sa dostaviť primeraný analgetický účinok. Z odhadov vyplýva, že nedostatkom tohto enzýmu môže trpieť až 7 % kaukazskej populácie. Ak má však pacient veľmi rýchly metabolizmus, existuje riziko rozvoja vedľajších účinkov intoxikácie opioidmi už pri bežne predpisovaných dávkach.

Bežné príznaky intoxikácie opioidmi zahŕňajú: zmätenosť, ospalosť, plytké dýchanie, zúžené zreničky, nevoľnosť, vracanie, zápchu a stratu chuti do jedla. V závažných prípadoch to môže zahŕňať príznaky obehovej a respiračnej depresie, ktoré môžu ohroziť život a veľmi zriedkavo môžu spôsobiť smrť.

Zhrnutie odhadov prevalencie pacientov s veľmi rýchlym metabolizmom v rôznych populáciách sa uvádza nižšie:

Užívanie u detí v pooperačnej starostlivosti

V publikovanej literatúre boli uvedené správy o tom, že tramadol podávaný pooperačne deťom po tonzilektómii a/alebo po adenoidektómii kvôli obštrukčnému syndrómu spánkového apnoe viedol k zriedkavým, ale život ohrozujúcim nežiaducim udalostiam. Je nutné byť mimoriadne obozretný

v prípade, keď sa tramadol podáva deťom na zmiernenie pooperačnej bolesti, pričom u týchto detí sa má dôsledne sledovať, či sa nedostavia príznaky intoxikácie opioidmi a príznaky respiračnej depresie.

Deti s narušenou respiračnou funkciou

Tramadol sa neodporúča používať u detí, ktoré môžu mať narušenú respiračnú funkciu vrátane detí

s nervovosvalovými poruchami, závažnými srdcovými alebo respiračnými stavmi, infekciami horných dýchacích ciest alebo pľúc, početnou traumou alebo podstupujúcich rozsiahle chirurgické výkony.

Tieto faktory môžu zhoršiť príznaky intoxikácie opioidmi.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie, ktoré by hodnotili potenciálny vplyv liekových interakcií na bezpečnostný profil Delanxary. Do úvahy je však potrebné vziať interakcie hlásené pre dexketoprofén a tramadol ako samostatné liečivá.

Dexketoprofén

Nasledovné interakcie platia všeobecne pre nesteroidné protizápalové lieky (NSAID):

Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú:

• Iné NSAID (vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy 2) vrátane vysokých dávok salicylátov (≥ 3 g/deň): podávanie niekoľkých NSAID súbežne môže v dôsledku synergického účinku zvýšiť riziko gastrointestinálnych vredov a krvácania.

• Antikoagulanciá: NSAID môžu zvýšiť účinok antikoagulancií, ako je warfarín, v dôsledku silnej väzby dexketoprofénu na plazmatické bielkoviny a inhibície funkcie krvných doštičiek a poškodenia gastroduodenálnej sliznice. Ak sa nedá tejto kombinácii vyhnúť, je potrebné starostlivé klinické sledovanie a monitorovanie laboratórnych hodnôt.

• Heparíny: zvýšené riziko krvácania (následkom inhibície funkcie krvných doštičiek a poškodenia gastroduodenálnej sliznice). Ak sa nedá tejto kombinácii vyhnúť, je potrebné starostlivé klinické sledovanie a monitorovanie laboratórnych hodnôt.

• Kortikosteroidy: existuje zvýšené riziko gastrointestinálnej ulcerácie alebo krvácania.

• Lítium (opísané pri niekoľkých NSAID): NSAID zvyšujú hladinu lítia v krvi, ktorá môže dosiahnuť až toxické hodnoty (znížená renálna exkrécia lítia). Tento parameter je preto potrebné monitorovať na začiatku liečby, pri úprave liečby a pri ukončení liečby dexketoprofénom.

• Metotrexát, užívaný vo vysokých dávkach 15 mg/týždeň alebo vyšších: všeobecne zvýšená hematologická toxicita metotrexátu v dôsledku zníženia jeho renálneho klírensu protizápalovými liečivami.

• Hydantoíny (vrátane fenytoínu) a sulfónamidy: toxické účinky týchto liečiv sa môžu zvýšiť.

  Kombinácie vyžadujúce opatrnosť:

• Diuretiká, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), antibakteriálne aminoglykozidy a antagonisty receptorov angiotenzínu II: dexketoprofén môže znížiť účinok diuretík a antihypertenzných liekov. U niektorých pacientov s poruchou funkcie obličiek (napr. dehydrovaní pacienti alebo starší pacienti s poruchou funkcie obličiek) môže mať súbežné podávanie látok, ktoré inhibujú cyklooxygenázu a ACE inhibítorov, antagonistov receptorov angiotenzínu II alebo antibakteriálnych aminoglykozidov za následok ďalšie zhoršenie renálnej funkcie, ktoré je zvyčajne reverzibilné. Pri predpisovaní kombinácie dexketoprofénu a diuretika je nutné zabezpečiť, aby bol pacient adekvátne hydratovaný a monitorovať jeho renálnu funkciu na začiatku liečby a potom v pravidelných intervaloch. Súbežné podávanie dexketoprofénu a draslík šetriacich diuretík môže viesť ku hyperkaliémii. Je potrebné monitorovanie koncentrácie draslíka v krvi (pozri časť 4.4).

• Metotrexát, užívaný v nízkych dávkach, menej ako 15 mg/týždeň: všeobecne zvýšená hematologická toxicita metotrexátu v dôsledku zníženia jeho renálneho klírensu protizápalovými liečivami. Počas prvých týždňov tejto kombinovanej liečby je potrebné týždenné monitorovanie krvného obrazu. Aj u pacientov s miernou poruchou renálnej funkcie, rovnako ako u starších pacientov, je potrebný zvýšený dohľad.

• Pentoxifylín: zvýšené riziko krvácania. Je potrebné zvýšené klinické monitorovanie a častejšia

  kontrola doby krvácania.

• Zidovudín: riziko zvýšenej toxicity červených krviniek v dôsledku pôsobenia na retikulocyty so vznikom závažnej anémie vyskytujúcej sa týždeň po začatí liečby NSAID. Je potrebná kontrola kompletného krvného obrazu a počtu retikulocytov jeden až dva týždne po začatí liečby

  s NSAID.

• Deriváty sulfonylmočoviny: NSAID môžu zvyšovať hypoglykemický účinok derivátov sulfonylmočoviny vytesnením z väzbových miest na plazmatických proteínoch.

  Kombinácie, ktoré je potrebné vziať do úvahy:

• Betablokátory: liečba NSAID môže znížiť ich antihypertenzný účinok inhibíciou syntézy

  prostaglandínov.

• Cyklosporín a takrolimus: NSAID môžu zvýšiť nefrotoxicitu týchto liečiv účinkami sprostredkovanými renálnymi prostaglandínmi. Počas kombinovanej liečby sa musia sledovať renálne funkcie.

• Trombolytiká: zvýšené riziko krvácania.

• Lieky proti zhlukovaniu krvných doštičiek a selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI): zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania (pozri časť 4.4).

• Probenecid: plazmatické koncentrácie dexketoprofénu sa môžu zvýšiť; táto interakcia môže byť spôsobená inhibičným mechanizmom v mieste renálnej tubulárnej sekrécie a glukuronidovou konjugáciou a vyžaduje úpravu dávky dexketoprofénu.

• Srdcové glykozidy: NSAID môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu srdcových glykozidov.

• Mifepristón: pretože existuje teoretické riziko, že inhibítory prostaglandínsyntetázy môžu zmeniť účinnosť mifepristónu, NSAID sa nemajú užívať 8 – 12 dní po podaní mifepristónu. Limitované dôkazy naznačujú, že súbežné podanie NSAID v deň podania prostaglandínov nemá nepriaznivý vplyv na účinky mifepristónu alebo prostaglandínov na cervikálne dozrievanie alebo na kontraktilitu maternice a neznižuje klinickú účinnosť lekársky ukončenej gravidity.

• Chinolónové antibiotiká: údaje získané zo štúdií na zvieratách naznačujú, že vysoké dávky chinolónov v kombinácii s NSAID môžu zvýšiť riziko vzniku kŕčov.

• Tenofovir: pri súbežnom použití s NSAID sa v plazme môže zvýšiť dusík močoviny a kreatinín. Je potrebné monitorovať renálnu funkciu, aby sa kontroloval potenciálny synergický vplyv na renálnu funkciu.

• Deferasirox: pri súbežnom použití s NSAID sa môže zvýšiť riziko gastrointestinálnej toxicity. Pri súbežnom podávaní deferasiroxu s týmito liečivami je potrebné starostlivé klinické sledovanie.

• Pemetrexed: pri súbežnom použití s NSAID sa môže znížiť eliminácia pemetrexedu, a preto je potrebné podávať vyššie dávky NSAID s opatrnosťou. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu v rozsahu od 45 do 79 ml/min) je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu pemetrexedu s dávkami NSAID 2 dni pred a 2 dni po podaní pemetrexedu.

  Tramadol

  Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú:

• Tramadol sa nemá kombinovať s inhibítormi monoaminooxidázy (MAO) (pozri časť 4.3). Pri premedikácii inhibítormi MAO 14 dní pred podaním opioidu petidínu sa zaznamenali život ohrozujúce interakcie na centrálny nervový systém, funkcie respiračného a kardiovaskulárneho systému. Rovnaké interakcie s inhibítormi MAO nie je možné počas liečby tramadolom vylúčiť.

• Pri súbežnej liečbe tramadolom a derivátmi kumarínu (napr. warfarínom) je potrebná opatrnosť, pretože sa u niektorých pacientov hlásili zvýšené hodnoty medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalized Ratio, INR) so závažným krvácaním a ekchymózami.

• Neodporúča sa podávať kombináciu zmiešaných agonistov/antagonistov opioidných receptorov (napr. buprenorfín, nalbufín, pentazocín) s tramadolom, pretože za týchto okolností môže teoreticky dôjsť k zníženiu analgetického účinku čistého agonistu.

  Kombinácie vyžadujúce opatrnosť:

• Tramadol môže indukovať kŕče a zvyšovať schopnosť selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI), tricyklických antidepresív, antipsychotík a iných liekov, ktoré znižujú prah pre vznik záchvatov (napr. bupropión, mirtazapín, tetrahydrokanabinol), vyvolať kŕče.

• Súbežné terapeutické použitie tramadolu a sérotonínergných liekov, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI), inhibítory MAO (pozri časť 4.3), tricyklické antidepresíva a mirtazapín, môže vyvolať sérotonínový syndróm, potenciálne život ohrozujúci stav (pozri časti 4.4 a 4.8).

• Súbežné užívanie opioidov so sedatívnymi liekmi, ako sú gabapentinoidy (gabapentín a pregabalín), benzodiazepíny alebo podobné lieky, môže viesť k respiračnej depresii, hypotenzii,

  hlbokej sedácii, kóme alebo smrti v dôsledku aditívneho tlmiaceho účinku na CNS. Dávka

  a trvanie súbežného užívania majú byť obmedzené (pozri časť 4.4).

  Kombinácie, ktoré je potrebné vziať do úvahy:

• Súbežné podanie tramadolu a iných liekov s centrálnym utlmujúcim účinkom alebo alkoholu môže zosilniť účinok na centrálny nervový systém (pozri časť 4.8).

• Výsledky farmakokinetických štúdií preukázali, že pri súbežnom alebo predchádzajúcom podaní cimetidínu (inhibítor enzýmov) je výskyt klinicky relevantných interakcií nepravdepodobný.

• Súčasné alebo predchádzajúce podanie karbamazepínu (induktor enzýmov) môže znížiť analgetický účinok a skrátiť dĺžku jeho trvania.

• V obmedzenom počte štúdií zvýšilo pred- a pooperačné podanie antiemetického antagonistu 5-HT3 ondansetrónu potrebu tramadolu u pacientov s pooperačnou bolesťou.

• Iné liečivá známe ako inhibítory CYP3A4, ako sú ketokonazol a erytromycín, môžu inhibovať metabolizmus tramadolu (N-demetyláciu) a pravdepodobne tiež metabolizmus aktívneho O-demetylovaného metabolitu. Klinický význam tejto interakcie nie je známy.

Gravidita

Počas klinického vývoja tramadolu/dexketoprofénu sa nevyskytol žiadny prípad gravidity. V klinických skúšaniach zaradených do tejto časti nebol bezpečnostný profil tramadolu/dexketoprofénu počas gravidity stanovený. Do úvahy je potrebné vziať údaje hlásené pre dexketoprofén a tramadol ako samostatné liečivá.

Dexketoprofén

Inhibícia syntézy prostaglandínov môže nepriaznivo ovplyvniť graviditu a/alebo vývin embrya/plodu. Údaje z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko potratu a srdcových malformácií a gastroschízy pri užívaní inhibítorov syntézy prostaglandínov v skorom štádiu gravidity. Absolútne riziko kardiovaskulárnych malformácií sa zvýšilo z menej ako 1 % až na približne 1,5 %. Predpokladá sa, že riziko sa zvyšuje s dávkou a dĺžkou liečby. U zvierat sa preukázalo, že podávanie inhibítorov syntézy prostaglandínov má za následok zvýšenie pre- a postimplantačnej straty a úmrtia embrya/plodu. Navyše u zvierat, ktorým bol podávaný inhibítor syntézy prostaglandínov počas organogenézy, bol hlásený zvýšený výskyt rôznych malformácií vrátane kardiovaskulárnych. Štúdie na zvieratách s dexketoprofénom však nepreukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Od 20. týždňa tehotenstva môže užívanie dexketoprofénu spôsobiť oligohydramnión v dôsledku poruchy funkcie obličiek plodu. Táto situácia sa môže objaviť krátko po začatí liečby a po jej ukončení je zvyčajne reverzibilná. Okrem toho boli po liečbe v druhom trimestri hlásené prípady zúženia ductus arteriosus, z ktorých väčšina ustúpila po ukončení liečby.

Počas tretieho trimestra tehotenstva môžu všetky inhibítory syntézy prostaglandínov spôsobiť u plodu:

• kardiopulmonálnu toxicitu (predčasné zúženie/uzavretie ductus arteriosus a pľúcnu

  hypertenziu);

• renálnu dysfunkciu (pozri nižšie).

  Na konci gravidity môžu byť matka a novorodenec vystavení:

• možnému predĺženiu doby krvácania, antiagregačnému účinku, ktorý sa môže vyskytnúť aj pri veľmi nízkych dávkach;

• inhibícii kontrakcií maternice, ktorá môže mať za následok oddialenie alebo predĺženie pôrodu.

Tramadol

V štúdiách na zvieratách sa prejavil vplyv vysokých dávok tramadolu na vývin orgánov, osifikáciu a

neonatálnu mortalitu.

Teratogénne účinky sa nezistili. Tramadol prechádza placentou. Neexistujú dostatočné dôkazy o bezpečnosti užívania tramadolu u ľudí počas gravidity.

Tramadol, podávaný pred alebo počas pôrodu, neovplyvňuje kontraktilitu maternice. U novorodencov môže vyvolať zmeny dychovej frekvencie, ktoré zvyčajne nie sú klinicky významné. Dlhodobé užívanie počas gravidity môže viesť k vzniku novorodeneckých abstinenčných príznakov.

Vzhľadom na vyššie uvedené je Delanxara počas gravidity kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Dojčenie

Neuskutočnili sa kontrolované štúdie skúmajúce vylučovanie tramadolu/dexketoprofénu do ľudského mlieka. Do úvahy je potrebné vziať údaje hlásené pre dexketoprofén a tramadol ako samostatné liečivá.

Dexketoprofén

Nie je známe, či sa dexketoprofén vylučuje do ľudského mlieka.

Tramadol

Tramadol a jeho metabolity sa zistili v malých množstvách v ľudskom materskom mlieku.

Približne 0,1 % dávky tramadolu podanej matke sa vylučuje do materského mlieka. Pri užití perorálnej dennej dávky do 400 mg tramadolu matkou prijme dojčené dieťa bezprostredne po pôrode priemernú dávku tramadolu odpovedajúcu 3 % dávky užitej matkou stanovenej podľa jej hmotnosti. Z tohto dôvodu sa tramadol nemá užívať počas laktácie alebo dojčenie počas liečby tramadolom sa má prerušiť. Prerušenie dojčenia zvyčajne nie je potrebné po jednej dávke tramadolu.

Vzhľadom na vyššie uvedené je Delanxara počas dojčenia kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Fertilita

Tak ako pri iných NSAID, užívanie dexketoprofénu môže ovplyvniť plodnosť žien a jeho podávanie sa neodporúča ženám, ktoré sa snažia otehotnieť. U žien, ktorým sa nedarí otehotnieť alebo u žien, u ktorých sa vyšetruje neplodnosť, je potrebné zvážiť ukončenie podávania dexketoprofénu.

Účinky známe pre jednotlivé liečivá Delanxary sa vzťahujú aj na fixnú kombináciu.

Dexketoprofén

Dexketoprofén má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, keďže sa môžu vyskytnúť závraty alebo ospalosť.

Tramadol

Aj pri užívaní lieku podľa odporúčania môže tramadol vyvolať ospalosť a závraty, a tým nepriaznivo ovplyvniť reakcie človeka pri vedení vozidiel a obsluhe strojov.

To platí najmä v spojitosti s inými psychotropnými látkami a alkoholom.

V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce udalosti aspoň potenciálne súvisiace a hlásené počas klinického skúšania tramadolu/dexketoprofénu a nežiaduce účinky, ktoré sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku (SPC) perorálnych liekových foriem s obsahom dexketoprofénu alebo tramadolu, pričom sú zoradené podľa tried orgánových systémov.

Frekvencie sú definované nasledovne:

- Veľmi časté (≥ 1/10)

- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

- Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

- Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

• Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

• Neznáme (z dostupných údajov)

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Lieková závislosť

Opakované užívanie Delanxary môže viesť k liekovej závislosti aj pri terapeutických dávkach. Riziko závislosti od lieku sa môže líšiť v závislosti od individuálnych rizikových faktorov pacienta, dávkovania a trvania liečby opioidmi (pozri časť 4.4).

Dexketoprofén-tramadol

V klinickom skúšaní medzi najčastejšie pozorované nežiaduce účinky patrili vracanie (2,9 % pacientov), nauzea (2,7 % pacientov) a závraty (1,1 % pacientov).

Dexketoprofén

Gastrointestinálne: najčastejšie pozorované nežiaduce udalosti sa týkajú gastrointestinálneho traktu. Najmä u starších pacientov sa môžu vyskytnúť peptické vredy, perforácia alebo gastrointestinálne krvácanie, niekedy smrteľné (pozri časť 4.4). Po podaní lieku boli hlásené nauzea, vracanie, hnačka, plynatosť, zápcha, dyspepsia, bolesť brucha, meléna, hemateméza, ulcerózna stomatitída, zhoršenie kolitídy a Crohnovej choroby (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní). Menej často sa pozorovala gastritída. V súvislosti s liečbou s NSAID sa hlásili edém, hypertenzia a srdcové zlyhanie.

Tak ako pri iných NSAID sa môžu vyskytnúť nasledovné nežiaduce účinky: aseptická meningitída, ktorá sa môže vyskytnúť najmä u pacientov so systémovým lupus erythematosus alebo so zmiešaným ochorením spojivového tkaniva, a hematologické reakcie (purpura, aplastická a hemolytická anémia a zriedkavo agranulocytóza a medulárna hypoplázia).

Bulózne reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy

(veľmi zriedkavé).

Klinické skúšanie a epidemiologické údaje naznačujú, že užívanie niektorých NSAID (obzvlášť pri vysokých dávkach a pri dlhodobej liečbe) môže byť spojené s miernym zvýšením rizika arteriálnych trombotických príhod (napr. infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda) (pozri časť 4.4).

Tramadol

Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce účinky súvisiace s tramadolom patria nauzea a závraty, pričom oba nežiaduce účinky sa vyskytli u viac ako 10 % pacientov.

Ak sa významne prekročí odporúčaná dávka a súbežne sa podávajú iné látky s centrálnym utlmujúcim účinkom (pozri časť 4.5), môže dôjsť k respiračnému útlmu.

Bolo zaznamenané zhoršenie astmy, hoci kauzálny vzťah nebol potvrdený.

Epileptiformné kŕče sa vyskytovali najmä po podaní vysokých dávok tramadolu alebo po súbežnom podaní liekov, ktoré môžu znižovať prah pre vznik záchvatov alebo sami vyvolávajú cerebrálne konvulzie (pozri časti 4.4 a 4.5).

Symptómy z vysadenia lieku sú podobné tým, ktoré sa vyskytujú pri vysadení opiátov. Môžu to byť: agitácia, úzkosť, nervozita, nespavosť, hyperkinéza, tremor a gastrointestinálne symptómy.

Medzi ostatné symptómy, ktoré sa pozorovali veľmi zriedkavo po vysadení tramadolu, patria: záchvaty paniky, závažná úzkosť, halucinácie, parestézia, tinitus a nezvyčajné CNS symptómy (t. j. zmätenosť, bludy, depersonalizácia, derealizácia, paranoja).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Počas klinického skúšania sa nezaznamenali žiadne prípady predávkovania. Do úvahy je potrebné vziať údaje hlásené pre dexketoprofén a tramadol ako samostatné liečivá.

Príznaky

Dexketoprofén

Symptomatológia po predávkovaní dexketoprofénom nie je známa.

Lieky obsahujúce dexketoprofén spôsobujú gastrointestinálne poruchy (vracanie, anorexia, bolesť brucha) a neurologické poruchy (somnolencia, vertigo, dezorientácia, bolesť hlavy).

Tramadol

V zásade sa pri intoxikácii tramadolom môžu vyskytnúť rovnaké symptómy ako pri centrálne pôsobiacich analgetikách (opioidoch). Zahŕňajú hlavne miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až kómu, kŕče a útlm dýchania až zastavenie dýchania. Bol hlásený aj sérotonínový syndróm.

Liečba

Dexketoprofén

V prípade náhodného alebo nadmerného užitia lieku je potrebné ihneď začať symptomatickú liečbu podľa klinického stavu pacienta. V prípade užitia viac ako 5 mg/kg dospelým alebo dieťaťom sa

v priebehu 1 hodiny od požitia má podať aktívne uhlie. Dexketoprofén sa môže odstrániť dialýzou.

Tramadol

Je potrebné zaistiť priechodnosť dýchacích ciest (a zabrániť aspirácii) a v závislosti od príznakov zaistiť dýchanie a cirkuláciu. Antidotum pri útlme dýchania je naloxón. V štúdiách na zvieratách nemal naloxón žiadny účinok na kŕče. V týchto prípadoch sa má intravenózne podať diazepam. V prípade perorálnej intoxikácie sa v priebehu dvoch hodín od požitia tramadolu odporúča gastrointestinálna dekontaminácia aktívnym uhlím.

Tramadol sa môže odstrániť dialýzou, ale zo séra sa len minimálne eliminuje hemodialýzou alebo hemofiltráciou. Liečba akútnej intoxikácie tramadolom len samotnou hemodialýzou alebo hemofiltráciou nie je preto vhodná na detoxikáciu.