Tolak je indikovaný na lokálnu liečbu nehyperkeratotickej, nehypertrofickej aktinickej keratózy (AK; 1. a 2. stupeň podľa Olsena) tváre, uší a/alebo kože na temene hlavy u dospelých.

Dávkovanie

Tolak sa má nanášať jedenkrát denne v množstve postačujúcom na pokrytie celej oblasti postihnutej aktinickej kože na tvári a/alebo ušiach a/alebo kože na temene hlavy, kde sa identifikovali AK lézie v tenkej vrstve, použitím končekov prstov jemne vmasírujte liek rovnomerne do kože.

Pri hodnotení možností liečby recidivujúcich lézií má lekár zvážiť fakt, že opakovaná liečba Tolakom v prípade recidívy nebola oficiálne stanovená. Čas trvania medzi začiatočnou liečbou a opakovanou liečbou Tolakom v klinických štúdiách sa pohyboval v rozmedzí 7 až 13 mesiacov (priemer: 9,4 mesiaca). Počet opakovaných liečení Tolakom zostáva na rozhodnutí ošetrujúceho lekára.

Trvanie liečby

Tolak nanášajte počas obdobia 4 týždňov, podľa toho ako je tolerovaný.

Rozvoj zápalovej odpovede súvisí s farmakologickým účinkom 5-fluóruracilu (5-FU) na dysplastické

AK bunky. Klinická manifestácia odpovede je charakterizovaná lokálnymi kožnými reakciami vrátane

erytému, tvorby šupín, chrást, svrbenia, pálenia, edému a erózií (pozri časť 4.8). Tieto lokálne reakcie sú v podstate mierne až stredne závažné s maximálnym výskytom v 4. týždni liečby. Sú prechodné

a vymiznú počas 2 – 4 týždňoch po ukončení liečby (pozri tiež zvyčajný priebeh odpovede v časti

4.4).

V prípade závažných ťažkostí počas liečby alebo kožných reakcií trvajúcich viac ako 4 týždne je

potrebné poskytnúť symptomatickú liečbu (ako napríklad emolienciá alebo lokálne kortikosteroidy). Zhodnotenie terapeutického účinku sa môže posúdiť približne 4 týždne po ukončení liečby.

Spôsob podávania

Pred nanesením Tolaku umyte, opláchnite a vysušte liečené oblasti. Po nanesení krému Tolak si dôkladne umyte ruky (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Použitie Tolaku v pediatrickej populácii nie je relevantné. K dispozícii nie sú žiadne údaje

o pediatrickej populácii, keďže deti nemajú aktinickú keratózu.

Staršie osoby

Neuskutočnili sa žiadne štúdie zamerané na starších pacientov. Na základe výsledkov klinických štúdií

sa u starších pacientov (65 rokov a starší) nevyžaduje žiadna úprava dávky (pozri časť 5.1).

Porucha funkcie pečene a obličiek

U pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania.

Tolak je kontraindikovaný:

• u pacientov s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených

  v časti 6.1;

• u pacientov s alergiou na arašidy alebo sóju (pozri časť 6.1);

• počas gravidity (pozri časť 4.6);

• počas dojčenia (pozri časť 4.6);

• pri súbežnom podávaní s brivudínom, sorivudínom a analógmi, pretože môže viesť

  k významnému zvýšeniu plazmatickej hladiny 5-FU a súvisiacich toxických účinkov.

  Antivírusové nukleozidové liečivá brivudín a sorivudín sú silné inhibítory

  dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD), enzýmu metabolizujúceho 5-FU (pozri časti 4.4 a 4.5).

Nenanášajte Tolak priamo do očí, nosa, úst alebo na iné sliznice, pretože sa môže objaviť podráždenie, miestny zápal a ulcerácia. Ak k takémuto kontaktu dôjde, krém sa má zmyť veľkým množstvom vody.

Tolak sa nemá nanášať na otvorené rany alebo poškodenú kožu, kde je kožná bariéra oslabená.

Normálny priebeh odpovede na liečbu zahŕňa: skorú zápalovú fázu (charakterizovanú typickým

erytémom, ktorý môže byť intenzívny a škvrnitý), apoptickú fázu (charakterizovanú kožnou eróziou) a konečnú hojacu fázu (keď sa objaví epitelizácia). Klinická manifestácia odpovede sa obvykle

prejavuje počas druhého týždňa liečby. Niekedy však môžu byť tieto účinky liečby závažnejšie (pozri

časť 4.8). V prípade závažného nepríjemného pocitu počas liečby alebo kožných reakcií trvajúcich

dlhšie ako 4 týždne je potrebné poskytnúť symptomatickú liečbu (ako napríklad emolienciá alebo

lokálne kortikosteroidy) (pozri časť 4.2).

Okluzívne krytie môže zosilniť zápalové reakcie kože.

Nežiaduce účinky na oči

V súvislosti s lokálnym 5-FU sa objavili poruchy funkcie rohovky a spojovky. Vyhnite sa naneseniu

na periokulárnu oblasť. Po použití Tolaku si pacienti majú dôkladne umyť ruky, aby nedošlo

k zaneseniu lieku do očí a/alebo na kontaktné šošovky a do periokulárnej oblasti. Ak náhodou dôjde

k expozícii, pacient si má vypláchnuť oko (oči) veľkým množstvom vody.

Reakcie z precitlivenosti

Alergická kontaktná dermatitída (oneskorený typ reakcie z precitlivenosti) sa zaznamenala pri použití lokálnych liekov s 5-FU. V prípade závažného svrbenia alebo ekzému v mieste podania alebo

vo vzdialenejšom mieste sa má predpokladať výskyt oneskoreného typu reakcie z precitlivenosti. Hoci existuje potenciálna možnosť vzniku oneskorenej reakcie z precitlivenosti na 5-FU, náplasťový test potvrdzujúci precitlivenosť môže byť nejednoznačný.

Fotosenzitivita

Lokálny 5-FU je spojený s fotosenzitívnymi reakciami. Počas liečby Tolakom sa treba vyhnúť

expozícii UV žiareniu vrátane slnečného svetla, lampám vyžarujúcim UV žiarenie (horské slnko) a soláriám.

Nedostatok dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD)

Pri podávaní Tolaku v súlade so schválenými informáciami o predpisovaní nie je pravdepodobná

významná systémová toxicita lieku spôsobená perkutánnou absorpciou fluóruracilu. Pravdepodobnosť sa však zvyšuje, ak sa liek používa v oblastiach s porušenou funkciou kožnej bariéry (napr. škrabance, rezné rany), ak sa liek nanáša pod okluzívne krytie a/alebo u pacientov s nedostatkom

dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD). DPD je kľúčovým enzýmom, ktorý sa podieľa

na metabolizme a eliminácii fluóruracilu. Stanovenie aktivity DPD sa môže zvážiť v prípade potvrdenia alebo podozrenia na systémovú toxicitu lieku. Bola zaznamenaná zvýšená toxicita

u pacientov so zníženou aktivitou enzýmu dihydropyrimidíndehydrogenáza. V prípade podozrenia

na systémovú toxicitu lieku sa má liečba Tolakom ukončiť.

Pacienti so známym nedostatkom DPD majú byť intenzívne sledovaní kvôli prejavom a príznakom systémovej toxicity počas liečby lokálnym 5-FU.

Medzi liečbou antivírusovými nukleozidovými analógmi brivudínom alebo sorivudínom a lokálnym kožným podaním Tolaku musí byť odstup minimálne štyri týždne.

Tolak obsahuje:

˗ butylhydroxytoluén (E321), ktorý môže vyvolať miestne kožné reakcie (napr. kontaktnú dermatitídu) alebo podráždenie očí a slizníc;

˗ cetylalkohol a stearylalkohol, ktoré môžu vyvolať miestne kožné reakcie (napr. kontaktnú dermatitídu);

˗ metyl-parahydroxybenzoát (E218) a propyl-parahydroxybenzoát, ktoré môžu vyvolať alergické

reakcie (možno oneskorené).

Antivírusové nukleozidové analógy brivudín a sorivudín sú silné inhibítory DPD, enzýmu metabolizujúceho 5-FU (pozri časť 4.4). Súbežné používanie týchto liekov s Tolakom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje použití lokálneho 5-FU u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali teratogenitu 5-FU (pozri časť 5.3).

Potenciálne riziko u ľudí nie je známe, preto sa Tolak nesmie používať počas gravidity (pozri časť

4.3).

Ak pacientka počas liečby otehotnie, liečba sa musí prerušiť a pacientka má byť informovaná o riziku

pre dieťa v dôsledku nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou a odporúča sa genetické poradenstvo.

Antikoncepcia u mužov a žien

Vzhľadom na genotoxický potenciál fluóruracilu nesmú ženy vo fertilnom veku počas liečby

lokálnym 5-FU otehotnieť a musia počas liečby 5-FU a 6 mesiacov po jej ukončení používať účinnú metódu antikoncepcie.

Muži musia počas liečby 5-FU a 3 mesiace po jej ukončení používať účinnú metódu antikoncepcie

a nesmú splodiť dieťa.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o vylučovaní 5-FU do materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali, že 5-FU je teratogénny (pozri časť 5.3). Riziko u dojčaťa nemožno vylúčiť, preto sa Tolak nesmie používať u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3). Ak je použitie počas dojčenia absolútne nevyhnutné, dojčenie sa musí ukončiť.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o účinkoch lokálneho 5-FU na fertilitu u ľudí.

Pokusy na rôznych druhoch odhalili poruchu fertility a reprodukčného správania po systémovom použití 5-FU. Použitie lokálneho 5-FU môže spôsobiť poruchu fertility u žien aj mužov. U mužov a žien, ktorí sa pokúšajú splodiť dieťa, sa neodporúča používať lokálny 5-FU.

Ak sa dodržiavajú pokyny na dávkovanie lieku, nie je pravdepodobné, že by liečba mala akýkoľvek účinok na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené prípady u osôb liečených Tolakom v primárnych klinických štúdiách boli reakcie v mieste podania. Hodnotenie znášanlivosti v mieste podania sa uskutočnilo v primárnych klinických štúdiách (pozri časť 5.1). Lokálne reakcie spojené so znášanlivosťou súvisiace s farmakologickým

účinkom 5-FU zahŕňali erytém, tvorbu šupín/suchosť, edém, tvorbu chrást, erózie, pichanie/pálenie

a svrbenie s incidenciou 62 % až 99 % podľa príznaku. Tieto lokálne reakcie boli mierne s incidenciou 17 % až 37 % podľa príznaku, stredne závažné s incidenciou 22 % až 44 % podľa príznaku a závažné s incidenciou 6 % až 38 % podľa príznaku. Boli prechodné s maximálnym výskytom v 4. týždni liečby a vymizli počas 2 – 4 týždňov po ukončení liečby (pozri tiež zvyčajný priebeh odpovede v časti 4.4).

Okrem reakcií v mieste podania sa s frekvenciou nižšou ako 1 % hlásila nespavosť, nepríjemné pocity

v nose, faryngitída, nevoľnosť, periorbitálny edém, impetigo, vyrážka a pľuzgiere na perách.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené počas primárnych klinických štúdií

u pacientov s AK liečených Tolakom jedenkrát denne počas 4 týždňov a hlásené spontánne.

Ich frekvencia je definovaná použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až

< 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé

(< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

• podráždenie,

• bolesť,

• reakcie,

• erytém,

• svrbenie,

• zápal,

• edém.

• hemorágia,

• erózia,

• dermatitída,

• nepríjemné pocity,

• suchosť,

• parestézia,

• fotosenzitívne reakcie.

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Reakcie z precitlivenosti

Hoci sa v primárnych klinických štúdiách s Tolakom nezaznamenali žiadne prípady, alergická

kontaktná dermatitída (oneskorený typ reakcie z precitlivenosti) sa zaznamenala s lokálnymi liekmi s obsahom 5-FU a s Tolakom od prvej registrácie.

Fotosenzitivita

Lokálny 5-FU sa spája s fotosenzitívnymi reakciami vrátane závažného spálenia kože od slnka.

Fotosenzitívna reakcia sa zaznamenala u jednej osoby (0,3 %) v primárnych klinických štúdiách

s Tolakom. Je potrebné poznamenať, že fotosenzitívna reakcia bola tiež hlásená osobou v skupine s vehikulom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Ak sa nanáša na kožu podľa odporúčaní, systémová intoxikácia 5-FU je nepravdepodobná. Nanesenie významne vyšších dávok, ako sa odporúča, môže spôsobiť zvýšenie frekvencie výskytu reakcií

v mieste podania a ich závažnosť.

Neexistujú žiadne známe klinické prípady náhodného požitia Tolaku. Ak však dôjde k jeho požitiu, medzi prejavy predávkovania 5-FU môže patriť nevoľnosť, vracanie, hnačka a stomatitída.

Krvná dyskrázia sa môže vyskytnúť v závažných prípadoch. Je potrebné denne stanoviť počet bielych krviniek a následne prijať vhodné opatrenia kvôli prevencii systémovej infekcie.