FIRMAGON 120 mg Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v špecializačnom odbore onkológia v urológii
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v špecializačnom odbore urológia pediatrická urológia
Indikačné obmedzenie úhrady
a)dospelých mužov s pokročilým karcinómom prostaty (lokálne pokročilým, metastatickým alebo recidivujúcim po kuratívnej liečbe)
b)pacientov s lokalizovaným, nízkodiferencovaným karcinómom prostaty v kombinácii s rádioterapiou; maximálna dĺžka hradenej liečby je tri roky.
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - FIRMAGON 120 mg+solv.
FIRMAGON je antagonista gonadotropín uvoľňujúceho hormónu (GnRH) a je indikovaný:
-
na liečbu dospelých mužov s pokročilým hormonálne závislým karcinómom prostaty.na liečbu vysoko rizikového lokalizovaného a lokálne pokročilého hormonálne závislého karcinómu prostaty v kombinácii s rádioterapiou.
-
ako neoadjuvantná liečba pred rádioterapiou u pacientov s vysoko rizikovým lokalizovaným alebo lokálne pokročilým hormonálne závislým karcinómom prostaty.
Dávkovanie
| Štartovacia dávka | Udržiavacia dávka – podávaná v mesačnýchintervaloch |
| 240 mg podaných ako dve samostatné subkutánne injekcie bezprostredne po sebe, každás obsahom 120 mg | 80 mg podaných ako jedna subkutánna injekcia |
Prvá udržiavacia dávka sa má podať jeden mesiac po štartovacej dávke.
FIRMAGON sa môže použiť ako neoadjuvantná alebo adjuvantná liečba v kombinácii s rádioterapiou pri vysoko rizikovom lokalizovanom a lokálne pokročilom karcinóme prostaty.
Terapeutický účinok degarelixu sa má monitorovať klinickými parametrami a meraním hladín prostatického špecifického antigénu (PSA) v sére. Klinické štúdie ukázali, že supresia testosterónu (T) nastáva ihneď po podaní štartovacej dávky, u 96 % pacientov je hladina testosterónu v sére na úrovni kastračnej hladiny
(T ≤ 0,5 ng/ml) po troch dňoch a u 100 % po jednom mesiaci. Dlhodobá liečba do 1 roka s udržiavacou dávkou ukázala, že u 97 % pacientov sa udržali znížené hladiny testosterónu (T ≤ 0,5 ng/ml).
V prípade, že klinická odpoveď pacienta nie je optimálna, je potrebné overiť, či hladiny testosterónu v sére
zostávajú dostatočne znížené.
Pretože degarelix neindukuje zvýšenie testosterónu, nie je potrebné pridať antiandrogén na zabránenie jeho
nárastu na začiatku liečby.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti, pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek:
U starších pacientov alebo u pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie pečene alebo obličiek nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2). U pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo obličiek neboli vykonané štúdie, a preto je u nich potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Neexistuje relevantné použitie FIRMAGONU u detí a dospievajúcich, pretože FIRMAGON sa používa na
liečbu dospelých mužov s pokročilým hormonálne závislým karcinómom prostaty.
Spôsob podania
FIRMAGON sa musí pred podaním riediť. Návod na riedenie a podávanie je uvedený v časti 6.6.
FIRMAGON sa podáva LEN subkutánne a nesmie sa podávať intravenózne. Intramuskulárne podanie sa neodporúča, nakoľko sa neskúmalo.
FIRMAGON sa podáva ako podkožná injekcia do oblasti brucha. Miesto podania injekcie sa má pravidelne meniť. Injekcie sa majú podávať do oblastí, ktoré nie sú vystavené tlaku, napr. nemajú sa podávať okolo pásu alebo opasku alebo do oblasti v blízkosti rebier.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Účinok na QT/QTc interval
Dlhodobá androgénová deprivačná liečba môže predĺžiť QT interval. V konfirmačnej štúdii porovnávajúcej
FIRMAGON s leuprorelínom sa v pravidelných intervaloch (mesačne) robili elektrokardiogramy (EKG); v obidvoch liečebných postupoch sa ukázalo, že QT/QTc intervaly presiahli 450 ms u približne 20 % pacientov a 500 ms u 1 % pacientov liečených degarelixom a u 2 % pacientov liečených leuprorelínom (pozri časť 5.1).
Neboli vykonané štúdie s FIRMAGONOM u pacientov s anamnézou korigovaného QT intervalu nad
450 ms, u pacientov s anamnézou alebo s rizikovými faktormi pre torsades de pointes a u pacientov súbežne užívajúcich lieky, ktoré môžu predĺžiť QT interval. Preto sa u týchto pacientov musí dôkladne zvážiť pomer prospechu a rizika liečby FIRMAGONOM (pozri časti 4.5 a 4.8).
Podrobná QT štúdia nepreukázala vlastný účinok degarelixu na QT/QTc interval (pozri časť 4.8). Poškodenie funkcie pečene
Do dlhodobých klinických štúdií s degarelixom neboli zaradení pacienti s potvrdeným alebo suspektným
ochorením pečene. Pozorovalo sa mierne, prechodné zvýšenie ALT a AST, ktoré nebolo sprevádzané
vzostupom bilirubínu alebo klinickými príznakmi. U pacientov s potvrdeným alebo suspektným ochorením pečene sa počas liečby odporúča sledovanie funkcie pečene. Farmakokinetika degarelixu sa skúmala po jednorazovom intravenóznom podaní u jednotlivcov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Poškodenie funkcie obličiek
Neboli vykonané štúdie s degarelixom u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek, a preto sa
odporúča u týchto pacientov opatrnosť. Precitlivenosť
Degarelix sa neskúmal u pacientov s anamnézou závažnej neliečenej astmy, anafylaktických reakcií alebo závažnej žihľavky alebo angioedému.
Zmeny denzity kostí
V medicínskej literatúre sa uvádza znížená denzita kostí u mužov po orchiektómii alebo po liečbe s GnRH agonistom. Predpokladá sa, že dlhodobá supresia testosterónu u mužov bude mať vplyv na denzitu kostí. Počas liečby degarelixom sa nemerala denzita kostí.
Glukózová tolerancia
U mužov po orchiektómii alebo po liečbe GnRH agonistom sa pozorovalo zníženie glukózovej tolerancie. Môže dôjsť k vývoju alebo zhoršeniu diabetes; preto u pacientov s diabetes, ktorí podstupujú androgénovú deprivačnú liečbu, sa musí častejšie kontrolovať hladina glukózy v krvi. Účinok degarelixu na hladiny inzulínu a glukózy sa neskúmal.
Kardiovaskulárne ochorenie
V medicínskej literatúre sa uvádza kardiovaskulárne ochorenie ako mozgová príhoda a infarkt myokardu u pacientov, ktorí podstupujú androgénovú deprivačnú liečbu. Preto treba zvážiť všetky kardiovaskulárne rizikové faktory.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Pretože androgénová deprivačná liečba môže predĺžiť QTc interval, je potrebné dôkladne zvážiť súbežné podávanie degarelixu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval alebo liekmi indukujúcimi torsades de pointes, ako sú antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, disopyramid) alebo triedy III (napr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadón, moxifloxacín, antipsychotiká, atď. (pozri časť 4.4).
Degarelix nie je substrátom pre ľudský CYP450 systém a za in vitro podmienok nepreukázal v žiadnom rozsahu indukciu alebo inhibíciu CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4/5. Preto klinicky významné farmakokinetické liekové interakcie v metabolizme súvisiacom
s týmito izoenzýmami sú nepravdepodobné.
Gravidita a laktácia
Neexistuje klinicky relevantná indikácia pre použitie FIRMAGONU u žien. Fertilita
FIRMAGON môže potláčať fertilitu u mužov počas celej doby supresie testosterónu.
FIRMAGON nemá žiaden alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Avšak únava a závraty sú časté nežiaduce reakcie, ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie počas liečby degarelixom v konfirmačnej štúdii fázy III (N=409), vzhľadom na očakávané fyziologické účinky supresie testosterónu, zahŕňali návaly tepla a zvýšenie telesnej hmotnosti (hlásené u 25 % a 7 % pacientov liečených počas jedného roka) alebo nežiaduce reakcie v mieste podania injekcie. Hlásené boli prechodná zimnica, horúčka alebo chrípke podobné ochorenie, ktoré sa objavili hodiny po podaní (u 3 %, 2 % a 1 % pacientov).
Hlásené nežiaduce reakcie v mieste podania injekcie boli predovšetkým bolesť a erytém, hlásené u 28 % a 17 % pacientov, menej často hlásené nežiaduce účinky boli opuch (6 %), indurácia (4 %) a hrčka (3 %). Tieto nežiaduce reakcie sa objavili hlavne po štartovacej dávke, pričom počas udržiavacej liečby s 80 mg dávkou incidencia nežiaducich reakcií na 100 injekcií bola: 3 pre bolesť a < 1 pre erytém, opuch, hrčku
a induráciu. Hlásené nežiaduce účinky mali väčšinou prechodný charakter, ich intenzita bola mierna až stredne silná a len vo veľmi málo prípadoch viedli k ukončeniu liečby (< 1 %). Závažné reakcie v mieste podania injekcie, ako infekcia v mieste podania injekcie, absces v mieste podania injekcie alebo nekróza v mieste podania injekcie, ktoré môžu vyžadovať chirurgickú liečbu/drenáž, boli hlásené veľmi zriedkavo.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencia nežiaducich účinkov uvedená nižšie je definovaná podľa nasledovných konvencií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Frekvencia nežiaducich účinkov hlásených u 1 259 pacientov liečených celkovo 1 781 paciento- rokov (štúdie fázy II a III) a zo sledovaní po uvedení lieku na trh
| Trieda orgánovýchsystémov podľaMedDRA (SOC) | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé |
| Poruchy krvia lymfatického systému | anémia* | neutropenickáhorúčka | ||
| Poruchy imunitného systému | precitlivenosť | anafylaktické reakcie | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | zvýšenie telesnej hmotnosti* | hyperglykémia/ diabetes mellitus, zvýšenie cholesterolu, zníženie telesnej hmotnosti, znížená chuť do jedla,zmeny hladiny vápnika v krvi | ||
| Psychické poruchy | insomnia | depresia, zníženie libida* |
| Poruchy nervového systému | závraty, bolesťhlavy | mentálne poškodenie, hypoestézia | ||
| Poruchy oka | rozmazané videnie | |||
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | arytmia srdca (vrátane fibrilácie predsiení), palpitácie, predĺženie QT intervalu* (pozričasti 4.4 a 4.5) | infarkt myokardu, zlyhanie srdca | ||
| Cievne poruchy | návaly tepla* | hypertenzia, vazovagálna reakcia (vrátane hypotenzie) | ||
| Poruchy dýchacejsústavy, hrudníka a mediastína | dyspnoe | |||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | hnačka, nauzea | zápcha, vracanie, bolesť brucha, brušný diskomfort, sucho v ústach | ||
| Poruchy pečenea žlčových ciest | zvýšeniepečeňovýchtransamináz | zvýšenie bilirubínu, zvýšenie alkalickejfosfatázy | ||
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | hyperhidróza(vrátane nočnéhopotenia), vyrážka | urtikária, kožnáhrčka, alopécia,pruritus, erytém | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | bolesť svalov a kostí a diskomfort | osteoporóza/osteop énia, artralgia, svalová slabosť, svalové kŕče, opuchkĺbov/stuhnutosť | rabdomyolýza | |
| Poruchy obličieka močových ciest | polakizúria, naliehavé nutkanie na močenie, dyzúria, noktúria, poškodenie funkcie obličiek,inkontinencia | |||
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | gynekomastia*, atrofia semenníkov*,erektilná dysfunkcia* | bolesť v testes, bolesť pŕs, pelvická bolesť, podráždeniegenitálií, zlyhanie ejakulácie | ||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | nežiaduce reakciev mieste podania injekcie | zimnica, pyrexia, únava*, chrípke podobné ochorenie | malátnosť, periférny edém |
*Známy fyziologický dôsledok supresie testosterónu Opis vybraných nežiaducich reakcií
Zmeny v laboratórnych parametroch
Zmeny v laboratórnych hodnotách pozorované počas jedného roka liečby v konfirmačnej štúdii fázy III
(N=409) sa nachádzali v rovnakom rozsahu pre degarelix a GnRH agonistu (leuprorelín), ktorý sa použil ako
komparátor. Závažné zhoršenie (> 3-násobok hornej hranice normy) hodnôt pečeňových transamináz (ALT, AST a GMT) sa pozorovalo po liečbe s obidvoma liekmi u 2 – 6 % pacientov, ktorí mali normálne hodnoty pred liečbou. Výrazné zníženie hematologických hodnôt, hematokritu (≤ 0,37) a hemoglobínu (≤ 115 g/l) sa pozorovalo po liečbe obidvoma liekmi u 40 % a 13 – 15 % pacientov, ktorí mali normálne hodnoty pred liečbou. Nie je známe, v akom rozsahu bolo toto zníženie hematologických hodnôt spôsobené základným ochorením, rakovinou prostaty a v akom rozsahu to bol dôsledok androgénovej deprivačnej liečby.
Patologické hodnoty draslíka (≥ 5,8 mmol/l), kreatinínu (≥ 117 μmol/l) a močovinového dusíka v krvi (BUN) (≥ 10,7 mmol/l), u pacientov s normálnymi hodnotami pred liečbou, sa pozorovali u 6 %, 2 % a 15 % pacientov liečených degarelixom a u 3 %, 2 % a 14 % pacientov liečených leuprorelínom.
Zmeny v EKG meraniach
Zmeny v EKG meraniach pozorované počas jedného roka liečby v konfirmačnej štúdii fázy III (N=409) sa nachádzali v rovnakom rozsahu pre degarelix a GnRH agonistu (leuprorelín), ktorý sa použil ako komparátor. Traja (< 1 %) zo 409 pacientov v skupine s degarelixom a štyria (2 %) z 201 pacientov v skupine s 7,5 mg leuprorelínu mali QTcF ≥ 500 ms. Od začiatku štúdie až do jej ukončenia bol medián zmeny QTcF u degarelixu 12,0 ms a u leuprorelínu 16,7 ms.
Nedostatok vlastného účinku degarelixu na repolarizáciu srdca (QTcF), srdcovú frekvenciu, AV kondukciu, depolarizáciu srdca alebo na morfológiu T alebo U vlny bol potvrdený v podrobnej QT štúdii na zdravých jedincoch (N=80), ktorí dostávali i.v. infúziu degarelixu viac ako 60 minút, pričom sa dosiahla priemerná Cmax 222 ng/ml, čo je približne 3 – 4 násobok Cmax dosiahnutej počas liečby rakoviny prostaty.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V*.
Farmakologické vlastnosti - FIRMAGON 120 mg+solv.
Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba. Iné hormonálne antagonisty a podobné látky, ATC kód: L02BX02
Mechanizmus účinku
Degarelix je selektívny antagonista gonadotropín uvoľňujúceho hormónu (GnRH), ktorý sa kompetitívne
a reverzibilne viaže na GnRH receptory hypofýzy, v dôsledku čoho dochádza k výraznej inhibícii sekrécie gonadotropínov, luteinizačného hormónu (LH) a folikuly stimulujúceho hormónu (FSH), čo má za následok zníženie sekrécie testosterónu (T) semenníkmi. O nádore prostaty je známe, že je androgén senzitívny
a odpovedá na liečbu, pri ktorej sa odstráni zdroj androgénu. Na rozdiel od GnRH agonistov, GnRH antagonisty neindukujú po začatí liečby nárast hladiny LH s následným zvýšením hladiny testosterónu/stimulácia nádoru a možný symptomatický nárast.
Jednorazová dávka 240 mg degarelixu a následná udržiavacia dávka 80 mg spôsobujú prudké zníženie koncentrácie LH, FSH a následne testosterónu. Koncentrácia dihydrotestosterónu (DHT) v sére klesá podobným spôsobom ako u testosterónu.
Degarelix je účinný na dosiahnutie a udržanie supresie testosterónu pod kastračnou úrovňou 0,5 ng/ml.
Udržiavacie mesačné dávky 80 mg vedú k udržaniu supresie testosterónu u 97 % pacientov po dobu
najmenej jedného roka. Po opätovnom podávaní degarelixu sa nepozoroval prechodný nárast testosterónu nad kastračnú hladinu ("microsurges"). Medián hladín testosterónu po jednom roku liečby bol 0,087 ng/ml (medzikvartilové rozpätie 0,06 – 0,15) pre N=167.
Výsledky konfirmačnej štúdie fázy III
Účinnosť a bezpečnosť degarelixu sa hodnotila v otvorenej, multicentrickej, randomizovanej, aktívnym komparátorom porovnávacej štúdii s paralelnou skupinou. Štúdia skúmala účinnosť a bezpečnosť degarelixu v dvoch rozdielnych mesačných dávkovacích režimoch so štartovacou dávkou 240 mg (40 mg/ml)
a následnými mesačnými dávkami 160 mg (40 mg/ml) alebo 80 mg (20 mg/ml) podávanými subkutánne v porovnaní s mesačným intramuskulárnym podávaním 7,5 mg leuprorelínu u pacientov s rakovinou
prostaty, ktorí si vyžadovali androgénovú deprivačnú liečbu. Celkovo 620 pacientov bolo randomizovaných do jednej z troch skupín, z nich 504 (81 %) pacientov ukončilo štúdiu. V skupine liečenej degarelixom 240/80 mg štúdiu predčasne ukončilo 41 (20 %) pacientov a v skupine s leuprorelínom 32 (16 %) pacientov.
Zo 610 liečených pacientov
-
31 % malo lokalizovaný nádor prostaty
-
29 % malo lokálne pokročilý nádor prostaty
-
20 % malo metastatický nádor prostaty
-
7 % nebol zisťovaný výskyt metastáz
-
13 % po predchádzajúcom chirurgickom zásahu alebo rádioterapii a vzrastajúcom PSA
Základné demografické údaje medzi skupinami boli podobné. Medián veku bol 74 rokov (rozsah 47 až 98 rokov). Hlavným cieľom bolo preukázať, že degarelix je účinný na dosiahnutie a udržanie supresie testosterónu pod hranicou 0,5 ng/ml počas 12 mesiacov liečby.
Vybrala sa najnižšia účinná udržiavacia dávka 80 mg degarelixu. Dosiahnutie hladiny testosterónu (T) v sére ≤ 0,5 ng/ml
| Čas | Degarelix 240/80 mg | Leuprorelín 7,5 mg |
| Deň 1 | 52 % | 0 % |
| Deň 3 | 96 % | 0 % |
| Deň 7 | 99 % | 1 % |
| Deň 14 | 100 % | 18 % |
| Deň 28 | 100 % | 100 % |
FIRMAGON je účinný na dosiahnutie rýchlej supresie testosterónu, pozri tabuľku 2. Tabuľka 2: Percento pacientov s T ≤ 0,5 ng/ml po začatí liečby.
Zamedzenie nárastu testosterónu
Nárast bol definovaný ako prekročenie východiskovej hodnoty testosterónu o ≥ 15 % počas prvých
2 týždňov.
U žiadneho z pacientov liečených degarelixom sa nezaznamenalo zvýšenie hladiny testosterónu; preukázalo sa v priemere 94 % zníženie hladiny testosterónu na deň 3. U väčšiny pacientov liečených leuprorelínom sa zaznamenalo zvýšenie hladiny testosterónu; preukázalo sa v priemere 65 % zvýšenie hladiny testosterónu na deň 3. Rozdiel bol štatisticky významný (p < 0,001).
Obrázok 1: Percentuálna zmena testosterónu v liečenej skupine počas prvých 28 dní (medián s medzikvartilovým rozpätím).
Percentuálna zmena
Percentuálna zmena testosterónu v dňoch 0 až 28
Čas od podania prvej dávky (dni)
Liečená skupina –––––––– Degarelix 240@40 / 80@20 Leuprorelín 7,5 mg
Hlavným cieľom štúdie bolo zistenie miery supresie testosterónu po jednom roku liečby s degarelixom alebo leuprorelínom. Klinický prínos degarelixu v porovnaní s leuprorelínom plus antiandrogén v počiatočnej fáze liečby nebol dosiaľ preukázaný.
Reverzibilita testosterónu
Pacientom zahrnutým v štúdii, ktorí mali stúpajúce hodnoty PSA po tzv. lokalizovanej liečbe (najmä po
radikálnej prostatektómii a rádioterapii) sa podával FIRMAGON sedem mesiacov a následne sa sedem mesiacov monitoroval ich stav. Medián času obnovenia hladín testosterónu (> 0,5 ng/ml, nad
kastračnú úroveň) po ukončení liečby bol 112 dní (počítaný od začiatku monitorovania, t.j. 28 dní po podaní poslednej injekcie). Medián času testosterónu > 1,5 ng/ml (nad dolný limit normálneho rozsahu) bol 168 dní.
Dlhodobý účinok
Úspešná odpoveď v štúdii bola definovaná ako dosiahnutie kastračnej hladiny na deň 28 a jej udržanie počas
364 dní, kedy ani jedna zo stanovených hodnôt koncentrácie testosterónu nebola vyššia ako 0,5 ng/ml.
Tabuľka 3: Kumulatívna pravdepodobnosť udržania hladiny testosterónu ≤ 0,5 ng/ml odo dňa 28 do dňa
364.
| Degarelix 240/80 mg N=207 | Leuprorelín 7,5 mg N=201 | |
| Počet respondentov | 202 | 194 |
| Miera odpovedí | 97,2 % | 96,4 % |
| (interval spoľahlivosti)* | (93,5; 98,8 %) | (92,5; 98,2 %) |
*Hodnotenie podľa Kaplan Meiera v rámci skupiny
Dosiahnutie redukcie špecifického prostatického antigénu (PSA)
Počas klinickej štúdie sa veľkosť nádoru nemerala priamo, ale sa použila nepriama odpoveď nádoru, ktorá
poukázala na 95 % redukciu mediánu PSA po 12 mesiacoch užívania degarelixu.
Medián východiskovej hodnoty PSA v štúdii bol nasledovný
-
v skupine liečenej 240/80 mg degarelixu 19,8 ng/ml (medzikvartilové rozpätie: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml)
-
v skupine liečenej 7,5 mg leuprorelínu 17,4 ng/ml (medzikvartilové rozpätie: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml)
Obrázok 2: Percentuálna zmena PSA v liečenej skupine počas prvých 56 dní (medián s medzikvartilovým rozpätím).
Percentuálna zmena
Percentuálna zmena PSA v dňoch 0 až 56
Čas od podania prvej dávky (dni)
Liečená skupina ––––––– Degarelix 240@40 / 80@20 Leuprorelín 7,5 mg
Tento rozdiel bol pri predbežnej analýze štatisticky významný (p < 0,001) v deň 14 a 28.
Hladiny prostatického špecifického antigénu (PSA) sa znížili o 64 % po 2 týždňoch po podaní degarelixu, o 85 % po jednom mesiaci, o 95 % po troch mesiacoch a zostali znížené (približne o 97 %) počas jedného roka liečby.
Odo dňa 56 až po deň 364 sa nepozorovali signifikantné rozdiely medzi degarelixom a porovnávacím liekom vyjadrené ako percentuálna zmena východiskovej hodnoty.
Účinok na objem prostaty, úmrtnosť súvisiaca s ochorením a *predĺženie obdobia prežitia bez chorôb
Ukázalo sa, že neoadjuvantná androgénová deprivačná liečba pred rádioterapiou ovplyvňuje zníženie objemu prostaty, zníženie úmrtnosti súvisiacej s ochorením a predĺženie obdobia prežitia bez ochorenia u pacientov s vysoko rizikovým lokalizovaným alebo lokálne pokročilým karcinómom prostaty (RTOG 86-10, TROG 96- 01, RTOG 92-02, Mason M et al. Clinical Oncology 2013).
V randomizovanej, aktívne kontrolovanej, otvorenej štúdii s paralelným ramenom, uskutočnenej u 244 mužov s rakovinou prostaty UICC TNM kategórie T2 (b alebo c)/T3/T4, N0, M0, Gleasonovo skóre> 7 alebo špecifické pre antigén prostaty> 10 ng/ml a celkový objem prostaty> 30. 3-mesačná liečba degarelixom (dávkovací režim 240/80 mg) mala za následok 37 % redukciu objemu prostaty, čo bolo zistené transrektálnou ultrasonografiou (TRUS) u pacientov s potrebou hormonálnej liečby pred rádioterapiou
a u pacientov, ktorých stav si vyžadoval medikamentóznu kastráciu. Redukcia objemu prostaty bola porovnateľná s gosarelínom, ktorý sa podával spolu s antiandrogénom k zabráneniu prvotného nárastu hladín testosterónu ("flare up" efektu") (Mason M a kolektív, Clinical Oncology 2013).
Kombinácia s rádioterapiou
Účinok degarelixu v kombinácii s rádioterapiou je založený na nepriamom porovnaní s údajmi o účinnosti agonistov LHRH s použitím náhradných koncových bodov klinickej účinnosti; supresia testosterónu a zníženie PSA, ktoré preukazujú non-inferioritu voči agonistom LHRH a nepriamo stanovujú účinnosť.
U pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty poskytuje niekoľko randomizovaných dlhodobých klinických štúdií dôkazy o prínose liečby androgén depriváciou (ADT) v kombinácii s rádioterapiou (RT) v porovnaní so samotnou RT (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863).
Klinické údaje z klinického skúšania fázy III (EORTC 22961) u 970 pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty (hlavne T2c-T4 s niektorými pacientmi s T1c až T2b s patologickým regionálnym ochorením uzlín) ukázali, že rádioterapia s následnou dlhodobou liečbou (3 roky ) je vhodnejšia ako krátkodobá liečba (6 mesiacov). Celková úmrtnosť po 5 rokoch v skupinách krátkodobej hormonálnej liečby bola 19,0% a dlhodobej hormonálnej liečby 15,2%, s relatívnym rizikom 1,42 (horný jednostranný 95,71% CI = 1,79; alebo obojstranný 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 pre non-inferioritu ap = 0,0082 pre post-hoc test rozdielov medzi skupinami liečby). 5-ročná úmrtnosť špecificky súvisiaca s rakovinou prostaty v skupinách krátkodobej hormonálnej liečby bola 4,78% a dlhodobej hormonálnej liečby 3,2%, s relatívnym rizikom 1,71 (95% CI = [1,14 až 2,57], p = 0,002).
Odporúčaná dĺžka liečby depriváciou androgénov v lekárskych odporúčaniach pre pacientov T3-T4
liečených rádioterapiou je 2 - 3 roky.
Dôkazy o indikácii vysoko rizikového lokalizovaného karcinómu prostaty sú založené na množstve publikovaných štúdií rádioterapie kombinovaných s analógmi GnRH. Boli analyzované klinické údaje z piatich publikovaných štúdií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 a D'Amico a kol., JAMA 2004), ktoré všetky preukazujú prínos pre kombináciu analógu GnRH s rádioterapiou.
V publikovaných štúdiách nebol jasný rozdiel medzi príslušných populácií štúdie v indikáciách lokálne
pokročilý karcinóm prostaty a vysoko rizikový lokalizovaný karcinóm prostaty. Účinok na QT/QTc intervaly
V konfirmačnej štúdii porovnávajúcej FIRMAGON s leuprorelínom sa v pravidelných intervaloch robili elektrokardiogramy. V obidvoch liečebných postupoch sa ukázalo, že QT/QTc intervaly presiahli 450 ms približne u 20 % pacientov. Od začiatku až do konca štúdie bol medián zmeny u FIRMAGONU 12,0 ms a u leuprorelínu 16,7 ms.
Protilátky proti degarelixu
Vznik protilátok proti degarelixu sa pozoroval u 10 % pacientov liečených FIRMAGONOM počas jedného roka a u 29 % pacientov liečených FIRMAGONOM až do 5,5 roka. Nepreukázal sa vplyv protilátok na účinnosť a bezpečnosť liečby FIRMAGONOM po 5,5rokoch liečby.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s FIRMAGONOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Po subkutánnom podaní 240 mg degarelixu s koncentráciou 40 mg/ml pacientom s rakovinou prostaty v pivotnej štúdii CS21 bola AUC0-28dní 635 (602 – 668) deň*ng/ml, Cmax bola 66,0 (61,0 – 71,0) ng/ml a dosiahla sa pri tmax 40 (37 – 42) hodín. Priemerné hodnoty poklesu boli približne 11– 12 ng/ml po
štartovacej dávke a 11 – 16 ng/ml po udržiavacom dávkovaní 80 mg s koncentráciou 20 mg/ml. Cmax klesá koncentrácia degarelixu v plazme bifázickým spôsobom, pričom priemerný terminálny polčas (t½) je 29 dní pre udržiavaciu dávku. Dlhý polčas po subkutánnom podaní je v dôsledku veľmi pomalého uvoľňovania degarelixu z depotnej formy v mieste podania injekcie. Farmakokinetické správanie lieku je ovplyvnené jeho koncentráciou v injekčnom roztoku. Preto Cmax a biologická dostupnosť majú tendenciu klesať so vzrastajúcou koncentráciou dávky, pričom polčas sa zvyšuje. Z toho dôvodu sa nesmie používať žiadna iná ako odporúčaná koncentrácia dávky.
Distribúcia
Distribučný objem u zdravých starších mužov je približne 1 l/kg. Väzba na plazmatické proteíny sa odhaduje približne na 90 %.
Biotransformácia
Degarelix počas prechodu hepatobiliárnym systémom podlieha bežnej degradácii peptidov a peptidové fragmenty sa vylučujú najmä stolicou. Vo vzorkách plazmy sa po subkutánnom podaní nestanovili žiadne signifikantne dôležité metabolity. In vitro štúdie ukázali, že degarelix nie je substrátom pre ľudský CYP450 systém.
Eliminácia
U zdravých mužov sa po podaní jednorazovej intravenóznej dávky vylučuje močom približne
20 – 30 %, čo poukazuje na 70 – 80 % vylučovanie hepatobiliárnym systémom. Klírens degarelixu po podaní
jednorazových intravenóznych dávok (0,864 – 49,4 μg/kg) zdravým starším mužom bol
35 – 50 ml/h/kg. Osobitné populácie
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Nevykonali sa žiadne farmakokinetické štúdie u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Len približne 20 – 30 % podanej dávky degarelixu sa vylučuje v nezmenenej forme obličkami. Populačná farmakokinetická analýza údajov z konfirmačnej štúdie fázy III ukázala, že klírens degarelixu u pacientov s miernym
až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa znížil približne o 23 %; preto sa neodporúča úprava dávkovania u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek. Údaje u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sú nedostatočné, a preto u tejto skupiny pacientov je potrebná opatrnosť.
Pacienti s poškodením funkcie pečene
Degarelix sa skúmal vo farmakokinetickej štúdii u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Nezaznamenali sa žiadne príznaky zvýšenej expozície u pacientov s poškodením funkcie pečene v porovnaní so zdravými jedincami. Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s miernym
až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Neboli vykonané štúdie u pacientov s ťažkým poškodením
funkcie pečene, preto u tejto skupiny pacientov je potrebná opatrnosť.
Farmaceutické informácie - FIRMAGON 120 mg+solv.
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
3 roky
Po nariedení
Chemická a fyzikálna stabilita pripraveného roztoku bola preukázaná počas 2 hodín pri teplote 25ºC.
Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť okamžite, pokiaľ spôsob prípravy lieku nevylúčil riziko mikrobiologickej kontaminácie. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania nariedeného roztoku zodpovedá používateľ.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.
FIRMAGON 80 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Sklená (typ I) injekčná liekovka s brómbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým odklápacím uzáverom s obsahom 80 mg prášku na injekčný roztok.
Sklená (typ I) naplnená injekčná striekačka s elastomérovým piestovým uzáverom, koncovým uzáverom a
ryskou označujúcou 4 ml obsahujúca 4,2 ml rozpúšťadla. Piest.
Adaptér na injekčnú liekovku. Injekčná ihla (25G 0,5 x 25 mm).
FIRMAGON 120 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Sklená (typ I) injekčná liekovka s brómbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým odklápacím uzáverom s obsahom 120 mg prášku na injekčný roztok.
Sklená (typ I) naplnená injekčná striekačka s elastomérovým piestovým uzáverom, koncovým uzáverom a
ryskou označujúcou 3 ml obsahujúca 3 ml rozpúšťadla. Piest.
Adaptér na injekčnú liekovku. Injekčná ihla (25G 0,5 x 25 mm).
Veľkosť balenia
FIRMAGON 80 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Balenie s 1 tvarovanou plastovou vložkou obsahuje: 1 injekčnú liekovku s práškom,1 naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom, 1 piest, 1 adaptér na injekčnú liekovku a 1 injekčnú ihlu.
Balenie s 3 tvarovanými plastovými vložkami obsahuje: 3 injekčné liekovky s práškom, 3 naplnené injekčné striekačky s rozpúšťadlom, 3 piesty, 3 adaptéry na injekčnú liekovku a 3 injekčné ihly.
FIRMAGON 120 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Veľkosť balenia s 2 tvarovanými plastovými vložkami obsahujúcimi 2 injekčné liekovky s práškom, 2 naplnené injekčné striekačky s rozpúšťadlom, 2 piesty, 2 adaptéry na injekčné liekovky a 2 injkečné ihly.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Pokyny na použitie sa musia dôsledne dodržiavať.
Podanie iných koncentrácií sa neodporúča, pretože koncentrácia vplýva na tvorbu gélovej depotnej formy.
Pripravený roztok má byť číry bez nerozpustených čiastočiek.
UPOZORNENIE: INJEKČNÝMI LIEKOVKAMI NETREPTE
Balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku s práškom a jednu naplnenú injekčnú striekačku s rozpúšťadlom, ktoré treba použiť na prípravu injekcie na subkutánne podanie.
| 1. Vyberte adaptér na injekčnú liekovku z obalu. Pripojte adaptér na injekčnú liekovku s práškom tak, že zatlačíte na adaptér smerom dolu, až kým hrot adaptéra neprepichne gumovú zátku a adaptér nezapadne na miesto. | |
| 2. Pripravte naplnenú injekčnú striekačku tak, že k nej pripevníte piest. | |
| 3. Odstráňte koncový uzáver z naplnenej injekčnej striekačky. Naskrutkujte injekčnú striekačku na adaptér injekčnej liekovky s práškom. Vytlačte celý objem rozpúšťadla do injekčnejliekovky s práškom. | |
| 4. Injekčnú striekačku ponechajte pripojenúk adaptéru a opatrne otáčajte injekčnou liekovkou, až kým kvapalina nebude číra a bez nerozpusteného prášku alebo čiastočiek. Ak sa prášok zachytí na stene injekčnej liekovky nad povrchom kvapaliny, liekovku možno opatrne nakloniť. Vyhýbajte sa pretrepávaniu, aby nedošlo k speneniu roztoku.Malé vzduchové bubliny na povrchu kvapaliny sú prípustné. Postup riedenia obyčajne trvá len niekoľko minút, ale v niektorých prípadoch môže trvať až 15 minút. | |
| 5. Prevráťte injekčnú liekovku hore dnom a odoberteroztok po rysku na injekčnej striekačke.Vždy sa uistite, že ste odobrali presný objema odstráňte akékoľvek vzduchové bubliny.FIRMAGON 80 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnýroztok: odoberať až do vyznačenej línie 4 mlFIRMAGON 120 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok: odoberať až do vyznačenej línie 4 m | |
| 6. Oddeľte injekčnú striekačku od adaptéra a nasaďte na ňu ihlu na podanie injekcie hlboko pod kožu. | |
| 7. Podajte subkutánnu injekciu hlboko pod kožu. Postupujte nasledovne: uchopte kožu na bruchu, vytvorte kožný záhyb a vpichnite ihlu hlboko pod uhlom nie menej ako 45 stupňov.FIRMAGON 80 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok: Podajte 4 ml FIRMAGONU 80 mg pomaly, ihneď po nariedení.FIRMAGON 120 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok: Podajte 3 ml FIRMAGONU 120 mg pomaly, ihneď po nariedení. | |
| 8. Injekcie sa nesmú podať do oblastí, ktoré sú vystavené tlaku, napr. okolo pásu alebo opasku alebo v blízkosti rebier.Nepodávajte priamo do žily. Pomaly povytiahnite piest injekčnej striekačky, aby ste sa presvedčili, že sa nenasala krv. Ak sa v injekčnej striekačke objaví krv, liek sa viac nesmie použiť. Prerušte postup a zlikvidujte injekčnú striekačku a ihlu (pre pacienta pripravte novú dávku). | |
| 9. FIRMAGON 120 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztokZopakujte postup rekonštitúcie pre druhú dávku. Vyberte iné miesto vpichu a vstreknite 3 ml. | |
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.