Bendamustine Glenmark 2,5 mg/ml Prášok na prípravu infúzneho koncentrátu
- Bendamustín
- A+AS
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore klinická onkológia radiačná onkológia pediatrická hematológia a onkológia onkológia v gynekológii onkológia v chirurgii detská onkológia onkológia vo vnútornom lekárstve neurologická onkológia
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Bendamustine 25 mg
Liečba prvej línie chronickej lymfocytickej leukémie (v štádiu B alebo C podľa Bineta) u pacientov, pre ktorých nie je vhodná kombinovaná chemoterapia fludarabínom.
Indolentné nehodgkinovské lymfómy ako monoterapia u pacientov s progredujúcim ochorením počas alebo do 6 mesiacov po liečbe rituximabom alebo režimom zahŕňajúcim rituximab.
Liečba prvej línie mnohopočetných myelómov (progredujúcich v štádiu II alebo v štádiu III podľa Durie-Salmon) v kombinácii s prednizónom u pacientov starších ako 65 rokov, ktorí nespĺňajú kritériá na transplantáciu autológnych kmeňových buniek a ktorí mali v čase diagnózy klinickú neuropatiu, vylučujúcu použitie liečby talidomidom alebo bortezomibom.
Dávkovanie
Monoterapia chronickej lymfocytickej leukémie
100 mg bendamustínium-chloridu na 1 m² plochy povrchu tela 1. a 2. deň; každé 4 týždne maximálne 6-krát.
Monoterapia indolentných nehodgkinovských lymfómov nereagujúcich na rituximab
120 mg bendamustínium-chloridu na 1 m² plochy povrchu tela 1. a 2. deň; každé 3 týždne minimálne 6-krát.
Mnohopočetný myelóm
120 mg – 150 mg bendamustínium-chloridu na 1 m² plochy povrchu tela v dňoch 1 a 2; 60 mg prednizónu na 1 m² plochy povrchu tela i.v. alebo per os 1. až 4. deň; každé 4 týždne minimálne 3-
krát.
Porucha funkcie pečene
Na základe farmakokinetických údajov nie je potrebná žiadna zmena dávkovania u pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín < 1,2 mg/dl). 30 % zníženie dávky sa odporúča u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín 1,2 – 3,0 mg/dl).
Nie sú k dispozícií žiadne údaje týkajúce sa pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (hodnoty sérového bilirubínu > 3,0 mg/dl) (pozri časť 4.3).
Porucha funkcie obličiek
Na základe farmakokinetických údajov nie sú potrebné žiadne zmeny dávkovania u pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené skúsenosti.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť bendamustínium-chloridu sa u detí nestanovila. Aktuálne dostupné údaje nie sú dostatočné na stanovenie odporučenia pre dávkovanie.
Starší pacienti
Neexistujú žiadne dôkazy o potrebe zmeny dávkovania u starších pacientov (pozri tiež časť 5.2).
Spôsob podávania
Na intravenóznu infúziu v priebehu 30 – 60 minút (pozri časť 6.6).
Infúzia sa musí podávať pod dohľadom lekára s kvalifikáciou a skúsenosťami s používaním chemoterapie.
Nedostatočná funkcia kostnej drene súvisí so zvýšenou hematologickou toxicitou vyvolanou chemoterapiou. Liečba sa nesmie začať, ak počty leukocytov a/alebo krvných doštičiek klesli pod
< 3000/µl alebo < 75 000/µl, v uvedenom poradí (pozri časť 4.3).
Liečba sa musí ukončiť alebo odložiť, ak počty leukocytov a/alebo krvných doštičiek klesli pod
< 3000/µl alebo < 75 000/µl, v uvedenom poradí. V liečbe sa môže pokračovať až keď sa počet leukocytov zvýši na > 4000/µl a počet krvných doštičiek na > 100 000/µl.
Najnižšia hodnota (nadir) leukocytov a krvných doštičiek sa dosahuje po 14 – 20 dňoch s regeneráciou po 3 – 5 týždňoch. V období bez terapie sa odporúča prísne monitorovanie krvného obrazu (pozri časť 4.4).
V prípade nehematologickej toxicity sa redukcia dávkovania musí zakladať na najhorších CTC stupňoch toxicity v predchádzajúcom cykle. V prípade toxicity CTC 3. stupňa sa odporúča 50 % zníženie dávky. Prerušenie liečby sa odporúča v prípade toxicity CTC 4. stupňa.
Ak pacient vyžaduje zmenu dávkovania, individuálne vypočítaná znížená dávka sa musí podať v 1. a 2. deň príslušného cyklu liečby.
Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním pozri v časti 6.6.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Dojčenie.
-
Závažná porucha funkcie pečene (sérový bilirubín > 3,0 mg/dl).
-
Žltačka.
-
Závažné potlačenie funkcie kostnej drene a závažné zmeny krvného obrazu (pokles počtu leukocytov a/alebo krvných doštičiek < 3000/µl alebo < 75 000/µl, v uvedenom poradí).
-
Závažný chirurgický zákrok menej ako 30 dní pred začatím liečby.
-
Infekcie, predovšetkým zahŕňajúce leukocytopéniu.
-
Očkovanie proti žltej zimnici.
Myelosupresia
U pacientov liečených bendamustínium-chloridom sa môže prejaviť myelosupresia. V prípade výskytu
myelosupresie súvisiacej s liečbou sa musia najmenej raz týždenne monitorovať leukocyty, krvné doštičky, hemoglobín a neutrofily. Pred začatím ďalšieho cyklu terapie sa odporúčajú nasledujúce parametre: hodnoty leukocytov a/alebo krvných doštičiek > 4 000/µl alebo > 100 000/µl, v uvedenom poradí.
Infekcie
S užívaním bendamustínium-chloridu sa objavili závažné a smrteľné infekcie, vrátane bakteriálnych (sepsa, penumónia) a oportúnnych infekcií ako je pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii (PJP), vírus varicella zoster (VZV) a cytomegalovírus (CMV). Po použití bendamustínu, najmä v kombinácii s rituximabom alebo obinutuzumabom, boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML), vrátane prípadov so smrteľnými následkami. Liečba bendamustínium- chloridom môže spôsobiť predĺženú lymfocytopéniu (< 600/µl) a znížiť počet CD4+ T-lymfocytov (pomocných T-lymfocytov) (< 200/µl) až na 7 – 9 mesiacov po ukončení liečby. Lymfocytopénia
a pokled počtu CD4+ T-lymfocytov sú výraznejšie pri kombinácii bendamustínium-chloridu s rituximabom. Pacienti s lymfopéniou a nížkym počtom CD4+ T-lymfocytov po liečbe
bendamustínium-chloridom sú náchylnejšie na (oportúnne) infekcie. V prípade nízkeho počtu CD4- pozitívnych T-buniek (< 200/μl) sa má zvážiť profylaxia pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (PJP). Všetci pacienti majú byť počas liečby sledovaní kvôli výskytu respiračných prejavov
a príznakov. Pacientov je potrebné inštruovať, aby ihneď hlásili nové prejavy infekcie, vrátane horúčky alebo respiračných príznakov. Ak existujú príznaky na (oportúnne) infekcie, je potrebné zvážiť vysadenie bendamustínium-chloridu.
U pacientov s novými alebo zhoršujúcimi sa neurologickými, kognitívnymi alebo behaviorálnymi prejavmi alebo príznakmi sa má pri diferenciálnej diagnostike zvážiť PML. V prípade podozrenia na PML je potrebné uskutočniť príslušné diagnostické vyšetrenia a prerušiť liečbu až do vylúčenia PML.
Reaktivácia hepatitídy B
U pacientov, ktorí sú chronickými prenášačmi vírusu sa po užití bendamustínium-chloridu objavila reaktivácia hepatitídy B. Niektoré prípady vyústili do akútneho zlyhania pečene alebo smrti. Pred začatím liečby bendamustínium-chloridom je potrebné pacientov testovať na HBV infekciu. Pred začatím liečby u pacietov s pozitívnym testom na hepatitídu B (vrátane tých s aktívnym ochorením) a u pacientov, u ktorých sa zistí pozitívny test na HBV infekciu počas liečby je potrebné osloviť odborníkov na ochorenia pečene a liečbu hepatitídy B. Prenášači HBV, u ktorých je potrebná liečba
bendamustínium-chloridom, sa musia pozorne sledovať pre príznaky a prejavy aktívnej infekcie HBV počas liečby a niekoľko mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.8).
Kožné reakcie
Bolo nahlásených viacero kožných reakcií. Tieto prípady zahŕňali vyrážku, závažné kožné reakcie
a bulózny exantém. Po užití bendamustínu boli hlásené prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN), liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS), niektoré aj smrteľné. Pacienti majú byť upozornení na prejavy a príznaky týchto reakcií zo strany predpisujúcich lekárov a má sa im povedať, aby ihneď vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich prejavia tieto príznaky. K niektorým príhodám došlo po podaní bendamustínium-chloridu
v kombinácii s inými chemoterapeutikami, preto presná súvislosť nie je známa. Ak dochádza ku kožným reakciám, pri ďalšej liečbe môžu progredovať a ich závažnosť sa môže zvyšovať. Ak kožné reakcie progredujú, liečba bendamustínium-chloridom sa musí prerušiť alebo ukončiť. V prípade závažných kožných reakcií s podozrením na súvislosť s bendamustínium-chloridom sa musí liečba ukončiť.
Nemelanómová rakovina kože
V klinických štúdiách bolo u pacientov liečených bendamustínom pozorované zvýšené riziko nemelanómovej rakoviny kože (karcinóm bazálnych a skvamóznych buniek). U všetkých pacientov, ale najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik rakoviny kože, sa odporúčajú pravidelné vyšetrenia kože.
Poruchy srdcovej činnosti
Počas liečby bendamustínium-chloridom je nutné u pacientov s poruchami srdcovej činnosti monitorovať koncentrácie draslíka v krvi a ak K+ < 3,5 mEq/l, musí sa podať draslíková náhrada a urobiť EKG vyšetrenie.
S liečbou bendamustínium-chloridom boli hlásené smrteľné prípady infarktu myokardu a srdcového zlyhania. Pacientov s ochorením srdca alebo ak ho mali v minulosti je potrebné starostlivo sledovať.
Nauzea, vracanie
Na symptomatickú liečbu nauzey a vracania sa môže podávať antiemetikum.
Syndróm lýzy tumoru
Pri klinických skúškach bol u pacientov liečených Bendamustinom Glenmark 2,5 mg/ml pozorovaný syndróm lýzy tumoru (SLT). Jeho nástup sa dostavuje do 48 hodín po prvej dávke Bendamustinu Glenmark 2,5 mg/ml a bez intervencie môže viesť k akútnemu zlyhaniu obličiek a ku smrti. Medzi preventívne opatrenia patrí primeraná hydratácia, podrobné monitorovanie krvných chemických parametrov, predovšetkým hladín draslíka a kyseliny močovej a pred začatím liečby sa má zvážiť užívanie hypourikemických látok (alopurinolu a rasburikázy). Pri súbežnom podávaní bendamustínu a alopurinolu bolo pozorovaných niekoľko prípadov Stevens-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.
Anafylaxia
Pri klinických štúdiách sa často vyskytovali infúzne reakcie na bendamustínium-chlorid. Príznaky sú spravidla mierne a zahŕňajú horúčku, triašku, svrbenie a exantém. V zriedkavých prípadoch dochádzalo k závažným anafylaktickým a pseudoanafylaktickým reakciám. Je potrebné opýtať sa pacientov na príznaky a infúzne reakcie po ich prvom cykle liečby. Pri následných cykloch je potrebné zvážiť opatrenia na prevenciu závažných reakcií, vrátane podania antihistaminík, antipyretík
a kortikosteroidov pacientom, u ktorých sa predtým prejavili infúzne reakcie.
Pacienti, u ktorých sa prejavili alergické reakcie 3. stupňa alebo horšie, spravidla neboli opätovne vystavení tejto stimulácii.
Antikoncepcia
Bendamustíniumchlorid je teratogénny a mutagénny.
Ženy nesmú počas liečby otehotnieť. Pacienti mužského pohlavia nesmú počas liečby a 6 mesiacov po jej ukončení počať dieťa. Majú sa poradiť o konzervácii spermií pred liečbou bendamustínium- chloridom s ohľadom na možnosť ireverzibilnej neplodnosti.
Extravazácia
Podávanie extravazálnej injekcie musí byť okamžite zastavené. Po krátkej aspirácii sa ihla musí vybrať. Postihnutú oblasť tkaniva je potrebné následne ochladzovať. Rameno musí byť zdvihnuté. Prídavné liečby, ako je používanie kortikosteroidov, nemajú jednoznačný prínos.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné in vivo štúdie.
Keď sa Bendamustine Glenmark 2,5 mg/ml podáva v kombinácii s myelosupresívnymi látkami, účinok Bendamustinu Glenmark 2,5 mg/ml a/alebo súbežne podávaného lieku na kostnú dreň sa môže znásobiť. Každá liečba znižujúca stav výkonnosti pacienta alebo narušujúca funkciu kostnej drene
môže zvyšovať toxicitu Bendamustinu Glenmark 2,5 mg/ml.
Kombinácia Bendamustinu Glenmark 2,5 mg/ml s cyklosporínom alebo takrolimom môže spôsobiť prílišnú imunosupresiu s rizikom lymfoproliferácie.
Cytostatiká môžu znižovať tvorbu protilátok po očkovaní živým vírusom a zvyšovať riziko infekcie, ktorá môže viesť k fatálnemu následku. Toto riziko je zvýšené u osôb už postihnutých imunosupresiou spôsobenou ich ochorením.
Metabolizmus bendamustínu zahŕňa aj izoenzým CYP 1A2 cytochrómu P450 (pozri časť 5.2). Z tohto dôvodu existuje potenciál interakcie s CYP1A2 inhibítormi ako je fluvoxamín, ciprofloxacín, acyklovir, cimetidín.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa vykonali len u dospelých pacientov.
Gravidita
Nie sú k dispozícií dostatočné údaje o použití Bendamustinu Glenmark 2,5 mg/ml u gravidných žien.
V predklinických štúdiách bol bendamustínium-chlorid pre embryo a plod letálny, teratogénny a genotoxický (pozri časť 5.3). Bendamustine Glenmark 2,5 mg/ml sa počas gravidity nesmie
používať, iba ak v absolútne nevyhnutných prípadoch. Matka musí byť informovaná o riziku pre plod. Ak je liečba Bendamustinom Glenmark 2,5 mg/ml počas gravidity absolútne nevyhnutná, alebo ak dôjde k otehotneniu v priebehu liečby, pacientka musí byť informovaná o rizikách pre nenarodené dieťa a musí byť starostlivo sledovaná. Je potrebné zvážiť prípadné genetické poradenstvo.
Fertilita
Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinné antikoncepčné metódy pred aj počas liečby Bendamustinom Glenmark 2,5 mg/ml.
Mužom, ktorí sa liečia Bendamustinom Glenmark 2,5 mg/ml, sa preto neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po jej ukončení. Liečba Bendamustinom Glenmark 2,5 mg/ml môže spôsobiť ireverzibilnú neplodnosť, preto sa odporúča pred začatím liečby poradiť sa o možnosti konzervácie spermií.
Dojčenie
Nie je známe, či bendamustín prechádza do materského mlieka, preto je Bendamustine Glenmark 2,5 mg/ml počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Dojčenie sa má počas liečby Bendamustinom Glenmark 2,5 mg/ml ukončiť.
Bendamustin Glenmark 2,5 mg/ml má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Počas liečby Bendamustinom Glenmark 2,5 mg/ml bola hlásená ataxia, periférna neuropatia
a ospanlivosť (pozri časť 4.8). Pacientov je treba poučiť, ak pocítia tieto príznaky, že sa musia vyhýbať potenciálne nebezpečným úlohám ako je vedenie vozidiel a obsluha strojov.
Najčastejšie nežiaduce reakcie na bendamustínium-chlorid sú hematologické nežiaduce reakcie (leukopénia, trombopénia), dermatologická toxicita (alergické reakcie), konštitucionálne príznaky (horúčka), gastrointestinálne príznaky (nauzea, vracanie).
Nasledujúca tabuľka odráža údaje získané s bendamustínium-chloridom.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených bendamustínium-chloridom
| Trieda orgánových systémov podľadatabázy MedDRA | Veľmi časté (≥ 1/10) | Časté(≥ 1/100 až < 1/10) | Menej časté (≥ 1/1 000 až< 1/100) | Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) | Veľmi zriedkavé (< 1/10 000) | Neznáme (z dostupných údajov) |
| Infekcie a nákazy | infekcia NOSvrátane oportún- nych infekcií (napr.Herpes zoster, cytomegalo-vírus, hepatitída B | pneumónia spôsobená Pneumocyst is jirovecii | sepsa | primárna atypická pneumónia | ||
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifi- kovaných novotvarov (vrátane cýst apolypov) | syndróm lýzy tumoru | myelodys- plastický syndróm, akútna myeloidná pneumónia | ||||
| Poruchy krvia lymfatic- kéhosystému | leukopénia NOS,trombocyto- pénia,lymfopénia | hemorágia, anémia, neutropénia | pancytopé- nia | zlyhanie kostnej drene | hemolýza | |
| Poruchy imunitného systému | hypersenzi- tivita NOS | anafylaktická reakcia, anafylaktoid-ná reakcia | anafylaktic- ký šok | |||
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | nespavosť, závrat | somnolen- cia, afónia | dysgeúzia, parestézia, periférna senzorická neuropatia, anticholinerg-ný syndróm, neurologické poruchy,ataxia, encefalitída | ||
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | srdcová dysfunkcia ako sú palpitácie, angínapectoris, arytmia | perikardiál- na efúzia, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie | tachykardia | atriálna fibrilácia |
| Poruchy ciev | hypotenzia, hypertenzia | akútne obehovézlyhanie | flebitída | |||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníkaa mediastína | pulmonálna dysfunkcia | pulmonálna fibróza | pneumoni- tídapulmonálna alveolárna hemorágia | |||
| Poruchy gastrointesti nálneho traktu | nauzea, vracanie | hnačka, zápcha, stomatitída | hemoragická ezofagitída, gastrointesti- nálnahemorágia | |||
| Poruchy kožea podkožné ho tkaniva | alopécia, kožné poruchy NOS,urtikária | erytém, dermatitída, svrbenie, makulo- papulárna vyrážka, hyperhidróza | Stevensov- Johnsonov syndróm, toxická epidermál-na nekrolýza (TEN),lieková reakcias eozino- fílioua systémo- vými príznakmi(DRESS) | |||
| Poruchy reprodukč- ného systémua prsníkov | amenorea | neplodnosť | ||||
| Poruchy pečenea žlčových ciest | hepatálne zlyhanie | |||||
| Celkové poruchy a reakciev mieste podania | zápal sliznice, únava, pyrexia | bolesť, triaška, dehydratá-cia, anorexia | multiorgáno- vé zlyhanie | |||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | zníženie hemoglobínu, zvýšená hladina kreatinínu, zvýšená močovina | zvýšenie AST,zvýšenie ALT,zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšeniebilirubínu, hypokalémia | ||||
| Poruchy obličieka močových | renálne zlyhanie,nefrogénny |
| ciest | diabetes insipidus |
NOS = Bližšie nešpecifikovaný (-á)
(* = Kombinovaná liečba s rituximabom)
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Boli hlásené izolované prípady nekrózy po neúmyselnom extravaskulárnom podaní a toxickej epidermálnej nekrolýzy, syndrómu lýzy tumoru a anafylaxie.
Riziko myelodysplastického syndrómu a akútnej myeloidnej leukémie je zvýšené u pacientov, ktorí sa liečia alkylujúcimi látkami (vrátane bendamustínu. Sekundárna malignita sa môže objaviť aj niekoľko rokov po ukonční chemoterapie.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Po podaní 30-minútovej infúzie Bendamustinu Glenmark 2,5 mg/ml raz za 3 týždne bola maximálna tolerovaná dávka (MTD) 280 mg/m². Vyskytli sa srdcové príhody 2. stupňa podľa CTC, ktoré boli kompatibilné s ischemickými zmenami EKG, považovanými za obmedzujúce dávku.
V následnej štúdii s 30-minútovou infúziou Bendamustinu Glenmark 2,5 mg/ml v 1. a 2. deň každé
3 týždne bola zistená MTD 180 mg/m2. Toxicita obmedzujúca dávku bola trombocytopénia 4. stupňa. Kardiálna toxicita pri tomto režime neobmedzovala dávku.
Protiopatrenia
Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Ako efektívne protiopatrenia na obmedzenie hematologických vedľajších účinkov sa môže uskutočniť transplantácia kostnej drene a transfúzie (doštičky, koncentrované erytrocyty) alebo môžu byť podávané hematologické rastové faktory.
Bendamustínium-chlorid a jeho metabolity sú v malom rozsahu dialyzovateľné.
Farmakologické vlastnosti - Bendamustine 25 mg
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, alkylačné látky, ATC kód: L01AA09
Bendamustínium-chlorid je alkylačná protinádorová látka s jedinečnou aktivitou. Cytostatický a cytocidný účinok bendamustínium-chloridu sa zakladá v zásade na krížovom naviazaní
jednoduchých a dvojitých reťazcov DNA alkyláciou. V dôsledku toho sú narušené funkcie matrixu DNA, syntéza a oprava DNA. Protinádorový účinok bendamustínium-chloridu bol preukázaný vo viacerých štúdiách in vitro s rôznymi ľudskými líniami nádorových buniek (rakovina prsníka, nemalobunkový a malobunkový karcinóm pľúc, karcinóm vaječníka a rôzne leukémie) a in vivo
v rôznych experimentálnych modeloch nádorov myšacieho, potkanieho a ľudského pôvodu (melanóm, rakovina prsníka, sarkóm, lymfóm, leukémia a malobunkový karcinóm pľúc).
Bendamustínium-chlorid preukázal profil aktivity v líniách ľudských nádorových buniek, odlišný od iných alkylujúcich látok. Liečivo nevykazovalo žiadnu alebo len veľmi nízku krížovú rezistenciu
v líniách ľudských nádorových buniek s rôznymi rezistenčnými mechanizmami, prinajmenšom v dôsledku pomerne perzistentnej interakcie DNA. Okrem toho bolo pri klinických štúdiách
preukázané, že neexistuje žiadna úplná krížová rezistencia bendamustínu s antracyklínmi, alkylačnými látkami ani s rituximabom. Počet hodnotených pacientov je však nízky.
Chronická lymfocytická leukémia
Indikácia na použitie lieku pri chronickej lymfocytickej leukémii sa opiera o jednu otvorenú štúdiu porovnávajúcu bendamustín s chlorambucilom. Do prospektívnej multicentrickej randomizovanej štúdie bolo zaradených 319 predtým neliečených pacientov s chronickou lymfocytickou leukémiou v štádiu B alebo C podľa Bineta, ktorí si vyžadovali liečbu. Bola porovnávaná liečba prvej línie bendamustínium-chloridom 100 mg/m² i.v. v 1. a 2. deň (BEN) s liečbou chlorambucilom 0,8 mg/kg v dňoch 1 a 15 (CLB) počas 6 cyklov v oboch vetvách. Pacienti dostávali alopurinol na prevenciu syndrómu lýzy tumoru.
Pacienti s BEN mali významne dlhší medián prežívania bez progresie ako pacienti s liečbou CLB (21,5 mesiacov v porovnaní s 8,3 mesiacmi, p < 0,0001 pri najnovšom následnom vyšetrení). Celkové prežívanie nebolo štatisticky významne odlišné (medián nebol dosiahnutý). Medián doby trvania remisie je 19 mesiacov s BEN a 6 mesiacov s liečbou CLB (p < 0,0001). Hodnotenie bezpečnosti oboch vetiev liečby neodhalilo žiadne neočakávané nežiaduce účinky z hľadiska charakteru
a frekvencie. Dávkovanie BEN bolo znížené u 34 % pacientov. Liečba BEN bola predčasne ukončená u 3,9 % pacientov v dôsledku alergických reakcií.
Indolentné nehodgkinovské lymfómy
Indikácia na indolentné nehodgkinovské lymfómy sa opiera na dve nekontrolované skúšania fázy II.
V pilotnej prospektívnej multicentrickej otvorenej štúdii bolo 100 pacientov s indolentnými B- bunkovými nehodgkinovskými lymfómami, refaktérnymi na mono- alebo kombinovanú terapiu rituximabom, liečených jedným preparátom BEN. Pacienti už dostávali v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Medián počtu predchádzajúcich cyklov s rituximabom bol 2. Pacienti nezaznamenali žiadnu odpoveď alebo zaznamenali progresiu ochorenia v priebehu
6 mesiacov po liečbe rituximabom. Dávkovanie BEN bolo 120 mg/m² i.v. v 1. a 2. deň, plánované najmenej na 6 cyklov. Dĺžka trvania liečby závisela od odpovede (bolo naplánovaných 6 cyklov). Celkový podiel odpovedí bol 75 %, z toho 17 % úplných (CR a CRu) a 58 % čiastočných odpovedí hodnotených nezávislou kontrolnou komisiou. Medián dĺžky trvania remisie bol 40 týždňov. BEN bol všeobecne dobre tolerovaný, ak sa podával v uvedenom dávkovaní a podľa časového rozvrhu.
Táto indikácia sa opiera aj o ďalšiu prospektívnu multicentrickú otvorenú štúdiu so 77 pacientmi. Skupina pacientov bola heterogénnejšia a zahŕňala: indolentné alebo transformované B-bunkové nehodgkinovské lymfómy refraktérne na monoterapiu alebo kombinovanú terapiu rituximabom. Pacienti nemali žiadnu odpoveď ani progresiu v priebehu 6 mesiacov alebo mali nežiaducu reakciu na predchádzajúcu liečbu rituximabom. Pacienti už dostávali v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Medián počtu predchádzajúcich cyklov s rituximabom bol 2. Celkový podiel odpovedí bol 76 %, pričom medián trvania odpovede bol 5 mesiacov (29 [95 % CI 22,1, 43,1] týždňov).
Mnohopočetné myelómy
Do prospektívnej, multicentrickej, randomizovanej otvorenej štúdie bolo zaradených 131 pacientov s mnohopočetnými myelómami v pokročilom štádiu (štádium II podľa Durie-Salmon s progresiou alebo štádium III). Bola porovnávaná liečba prvej línie bendamustínium-chloridom v kombinácii
s prednizónom (BP) s liečbou melfalanom a prednizónom (MP).
Znášanlivoť pri obidvoch liečebných líniách bola v súlade so známym bezpečnostným profilom príslušného lieku s významne zníženými dávkami v ramene s BP. Dávkovanie bolo 150 mg/m² bendamustínium-chloridu i.v. v 1. a 2. deň, alebo 15 mg/m² melfalanu i.v. v 1. deň, obe v kombinácii s prednizónom. Dĺžka liečby závisela od odpovede a v priemere dosiahla 6,8 cyklov v skupine BP
a 8,7 cyklov v skupine MP.
Pacienti liečení BP mali dlhší medián prežívania bez progresie ako pacienti s MP (15 mesiacov [95 % CI 12 – 21] v porovnaní s 12 mesiacmi [95 % CI 10 – 14]) (p = 0,0566). Medián času do zlyhania liečby BP je 14 mesiacov, zatiaľ čo u MP je to 9 mesiacov. Dĺžka trvania remisie u BP je 18 mesiacov, zatiaľ čo u MP je to 12 mesiacov. Rozdiel v celkovom prežívaní nie je významne odlišný
(35 mesiacov v prípade BP v porovnaní s 33 mesiacmi v prípade MP). Tolerovateľnosť v oboch
vetvách liečby zodpovedala známemu profilu bezpečnosti príslušných liekov s významne väčším počtom znížených dávok vo vetve BP.
Distribúcia
Polčas vylučovania t1/2ß po 30-minútovej i.v. infúzii 120 mg/m2 oblasť u 12 subjektov bol 28,2 minút. Po 30 minútovej i.v. infúzii bol centrálny distribučný objem 19,3 l. Pri stabilných podmienkach nasledujúcich po i.v. bolusovej injekcii bol distribučný objem 15,8 – 20,5 l.
Viac ako 95 % látky je viazaných na plazmové proteíny (prevažne albumín).
Biotransformácia
Hlavnou cestou vylučovania bendamustínu je hydrolýza na monohydroxy- a dihydroxybendamustín. Tvorba N-desmetyl-bendamustínu a gama-hydroxybendamustínu hepatickým metabolizmom zahŕňa aj izoenzým CYP 1A2 cytochrómu P450. Súčasťou ďalšej významnej cesty metabolizmu bendamustínu je konjugácia s glutatiónom.
In vitro bendamustín neinhibuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 3A4. Eliminácia
Priemerný celkový klírens po 30-minútovej i.v. infúzii 120 mg/m2 plochy povrchu tela u 12 osôb bol 639,4 ml/minúta. Približne 20 % podávanej dávky bolo nájdených v moči do 24 hodín. Množstvá vylučované v moči nasledovali v poradí monohydroxybendamustín > bendamustín > dihydroxybendamustín > oxidované metabolity > N-desmetylbendamustín. V žlči sa eliminujú predovšetkým polárne metabolity.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s 30 - 70 %-ným nádorovým napadnutím pečene a u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín < 1,2 mg/dl) sa farmakokinetické správanie nezmenilo. Nepozorovali sa významnejšie rozdiely z hľadiska Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, distribučného objemu a klírensu u pacientov s normálnou funkciou pečene a obličiek. Medzi AUC a celkovým klírensom bendamustínu je obrátená korelácia so sérovým bilirubínom.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min vrátane pacientov odkázaných na dialýzu neboli pozorované významnejšie rozdiely z hľadiska Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, distribučného objemu a klírensu oproti pacientom s normálnou funkciou pečene a obličiek.
Staršie osoby
Do farmakokinetických štúdií boli zaradení jedinci vo veku až do 84 rokov. Vysoký vek nemá vplyv na farmakokinetiku bendamustínu.
Farmaceutické informácie - Bendamustine 25 mg
3 roky. Infúzny roztok
Chemická a fyzikálna stabilita po rekonštitúcii a riedení bola preukázaná počas 3,5 hodín pri 25 °C/60 % relatívnej vlhkosti a 2 dní pri 2 °C až 8 °C v polyetylénových vakoch.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za dobu
a podmienky uchovávania lieku pred jeho použitím zodpovedá užívateľ a za normálnych okolností nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, ak rekonštitúcia/riedenie neprebehlo
v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
Injekčnú liekovku uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii alebo zriedení lieku, pozri časť 6.3.
25 ml sklenená injekčná liekovka typu I jantárovej farby s bromobutylovou gumovou zátkou a hliníkovým otváracím viečkom.
50 ml sklenená injekčná liekovka typu I jantárovej farby s bromobutylovou gumovou zátkou a hliníkovým otváracím viečkom.
25 ml injekčné liekovky obsahujú 25 mg bendamustínium-chloridu a dodávajú sa v škatuľkách po 1, 5, 10 a 20 injekčných liekoviek.
50 ml injekčné liekovky obsahujú 100 mg bendamustínium-chloridu a dodávajú sa v škatuľkách s 1 alebo 5 injekčnými liekovkami.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Pri manipulácii s bendamustínium-chloridom sa treba vyhýbať vdýchnutiu, kontaktu s kožou alebo kontaktu so sliznicami (noste rukavice a ochranné odevy!). Kontaminované časti tela sa musia dôkladne umyť vodou a mydlom, oči sa musia vymyť fyziologickým roztokom. Ak je to možné, odporúča sa pracovať na špeciálnych bezpečnostných pracovných stoloch (s laminárnym prúdením) s absorpčnou fóliou na jedno použitie nepriepustnou pre vodu. Tehotné pracovníčky nesmú manipulovať s cytostatikami.
Prášok na prípravu infúzneho koncentrátu sa musí rekonštituovať vodou na injekciu, nariediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a následne sa podáva intravenóznou infúziou. Musia sa dodržiavať aseptické podmienky.
-
Rekonštitúcia
Prášok sa má rekonštituovať ihneď po otvorení injekčnej liekovky.
Každú injekčnú liekovku Bendamustinu Glenmark 2,5 mg/ml obsahujúcu 25 mg bendamustínium- chloridu rekonštituujte pretrepaním s 10 ml vody na injekciu.
Každú injekčnú liekovku Bendamustinu Glenmark 2,5 mg/ml obsahujúcu 100 mg bendamustínium- chloridu rekonštituujte pretrepaním so 40 ml vody na injekciu.
Rekonštituovaný koncentrát obsahuje 2,5 mg bendamustínium-chloridu na 1 ml a vyzerá ako číry bezfarebný roztok.
-
Riedenie
Ihneď po získaní číreho roztoku (spravidla po 5 – 10 minútach) narieďte celú odporúčanú dávku Bendamustinu Glenmark 2,5 mg/ml 0,9 % roztokom NaCl na získanie konečného objemu približne 500 ml.
Bendamustine Glenmark 2,5 mg/ml sa musí riediť 0,9 % roztokom NaCl a žiadnym iným injekčným roztokom.
-
Spôsob podávania
Roztok sa podáva intravenóznou infúziou počas 30 – 60 minút. Injekčné liekovky sú určené iba na jednorazové použitie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.