Idiosynkratická pečeňová toxicita

Tolvaptan bol spájaný s idiosynkratickým zvýšením hladiny alanínaminotransferázy (ALT)

a aspartátaminotransferázy (AST) v krvi s občasnými prípadmi súčasného zvýšenia hladiny celkového bilirubínu (BT).

V dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom skúšaní u pacientov s ADPKD sa pozorovalo zvýšenie (> 3 x horná hranica normálu [upper limit of normal, ULN]) hladiny ALT u 4,4 % (42/958) pacientov liečených tolvaptanom a u 1,0 % (5/484) pacientov dostávajúcich placebo, kým zvýšenie (> 3 x ULN) hladiny AST sa pozorovalo u 3,1 % (30/958) pacientov liečených tolvaptanom a u 0,8 % (4/484) pacientov dostávajúcich placebo. U dvoch (2/957, 0,2 %) z týchto pacientov liečených tolvaptanom a u tretieho pacienta z rozšíreného otvoreného skúšania došlo k zvýšeniu hladiny pečeňových enzýmov (> 3 x ULN) za súčasného zvýšenia hladiny BT (> 2 x ULN). Obdobie nástupu hepatocelulárneho poškodenia (na základe zvýšenia hladiny ALT > 3 x ULN) bolo do 3 až 14 mesiacov od začiatku liečby a toto zvýšenie bolo vratné s návratom hladiny ALT na úroveň < 3 x ULN v priebehu 1 až 4 mesiacov. Hoci tieto súčasné zvýšenia boli v prípade rýchleho ukončenia liečby tolvaptanom vratné, predstavujú potenciál závažného poškodenia pečene. Podobné zmeny

v prípade iných liekov boli spojené s potenciálom spôsobiť nevratné a potenciálne život ohrozujúce poškodenie pečene.

Predpisujúci lekári musia v plnej miere dodržiavať nevyhnutné bezpečnostné opatrenia uvedené ďalej.

Na zmiernenie rizika závažného a/alebo nevratného poškodenia pečene sa pred začatím liečby Jinarcom vyžadujú krvné testy na pečeňové transaminázy a bilirubín, v ktorých sa má pokračovať v mesačných intervaloch počas 18 mesiacov a potom v pravidelných 3-mesačných intervaloch.

Odporúča sa súbežné monitorovanie príznakov, ktoré môžu nasvedčovať poškodeniu pečene (ako sú únava, anorexia, nauzea, nepohodlie v pravej hornej časti brucha, vracanie, horúčka, vyrážka, pruritus, tmavý moč alebo žltačka).

Ak má pacient pred začatím liečby abnormálnu hladinu ALT, AST alebo BT, ktorá spĺňa kritériá na trvalé ukončenie (pozri ďalej), použitie tolvaptanu je kontraindikované (pozri časť 4.3). V prípade abnormálnej východiskovej úrovne nižšej ako hranica pre trvalé ukončenie možno liečbu začať iba vtedy, keď potenciálny prínos liečby prevažuje nad možnými rizikami, a testy funkcie pečene sa musia vykonávať vo zvýšenej frekvencii. Odporúča sa získať vyjadrenie hepatológa.

Počas prvých 18 mesiacov liečby možno Jinarc podávať iba pacientom, u ktorých lekár zistil, že funkcia pečene umožňuje nepretržitú liečbu.

V prípade nástupu príznakov alebo prejavov zodpovedajúcich poškodeniu pečene, alebo ak sa počas liečby zistí abnormálny nárast hladiny ALT alebo AST, sa podávanie Jinarcu musí prerušiť a čo najskôr sa musia znova vykonať testy vrátane ALT, AST, BT a alkalickej fosfatázy (AP) (ideálne do 48 – 72 hodín). Testovanie musí pokračovať v zvýšenej frekvencii, kým sa príznaky/prejavy/laboratórne abnormality neustália alebo kým nezmiznú. Potom možno znova začať liečbu Jinarcom.

Ak hladiny ALT a AST zostanú na úrovni nižšej ako 3-násobok hornej hranice normálu (ULN), v liečbe Jinarcom možno s opatrnosťou pokračovať pri rovnakej alebo nižšej dávke s častým monitorovaním, pretože sa zdá, že hladiny transamináz sa počas pokračujúcej liečby u niektorých pacientov ustália.

Podľa súčasnej klinickej praxe sa liečba Jinarcom má prerušiť, ak sa potvrdia trvalo zvýšené alebo zvyšujúce sa hladiny transamináz, a natrvalo ukončiť, ak pretrváva výrazné zvýšenie týchto hladín a/alebo klinické príznaky poškodenia pečene.

Hodnoty, pri ktorých sa odporúča trvalé ukončenie liečby:

ALT alebo AST > 8-násobok ULN,
ALT alebo AST > 5-násobok ULN počas viac ako 2 týždňov,
ALT alebo AST > 3-násobok ULN a (BT > 2-násobok ULN alebo medzinárodný normalizovaný pomer [INR] > 1,5),
ALT alebo AST > 3-násobok ULN s pretrvávajúcimi príznakmi poškodenia pečene uvedenými vyššie.

Prístup k vode

Tolvaptan môže spôsobiť nežiaduce reakcie súvisiace so stratou vody, ako je smäd, polyúria, noktúria a polakizúria (pozri časť 4.8). Pacienti preto musia mať prístup k vode (alebo iným vodným tekutinám) a musia byť schopní vypiť dostatočné množstvo týchto tekutín (pozri časť 4.2). Pacienti musia byť poučení, aby pili vodu alebo iné vodné tekutiny pri prvom náznaku smädu, aby predišli nadmernému smädu alebo dehydratácii.

Pacienti navyše musia vypiť 1 – 2 poháre tekutiny pred spaním bez ohľadu na vnímaný smäd a dopĺňať tekutiny cez noc pri každej epizóde noktúrie.

Dehydratácia

U pacientov užívajúcich tolvaptan sa musí monitorovať stav objemu, lebo liečba tolvaptanom môže viesť k závažnej dehydratácii, ktorá predstavuje rizikový faktor dysfunkcie obličiek. Ak je dehydratácia zjavná, prijmite vhodné opatrenia, ktoré môžu zahŕňať prerušenie alebo zníženie dávky tolvaptanu a zvýšenie príjmu tekutín. Osobitná pozornosť sa musí venovať pacientom s ochoreniami, ktoré narušujú primeraný príjem tekutín, alebo pacientom, ktorým hrozí zvýšené riziko straty vody, napr. v prípade vracania alebo hnačky.

Upchatie močového výstupu

Musí sa zabezpečiť priechodnosť močového výstupu. Pacientom s čiastočným upchatím močového výstupu, napríklad pacientom s hypertrofiou prostaty alebo poruchou močenia, hrozí zvýšené riziko rozvoja akútnej retencie.

Rovnováha tekutín a elektrolytov

U všetkých pacientov sa musí monitorovať stav tekutín a elektrolytov. Podávanie tolvaptanu vyvoláva výdatné vylučovanie vody a môže spôsobiť dehydratáciu a zvýšenie hladiny sodíka v sére (pozri časť 4.8) a je kontraindikované u pacientov s hypernatrémiou (pozri časť 4.3). Pred začatím a po začatí užívania tolvaptanu je preto nutné vyhodnotiť hladinu kreatinínu v sére, hladinu elektrolytov

a príznaky nerovnováhy elektrolytov (napr. závraty, mdloby, palpitácie, zmätenosť, slabosť, nestabilita chôdze, hyperreflexia, záchvaty, kóma) na účely monitorovania dehydratácie.

Počas dlhodobej liečby sa elektrolyty musia monitorovať aspoň každé tri mesiace. Abnormality hladiny sodíka v sére

Pred začatím liečby tolvaptanom sa musia odstrániť prípadné existujúce abnormality hladiny sodíka (hyponatrémia alebo hypernatrémia).

Anafylaxia

V rámci skúseností po uvedení na trh sa po podaní tolvaptanu veľmi zriedkavo hlásila anafylaxia (vrátane anafylaktického šoku a generalizovanej vyrážky). Tento druh reakcie sa vyskytol po prvom podaní tolvaptanu. Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia alebo iné závažné alergické reakcie, podávanie tolvaptanu sa musí ihneď ukončiť a musí sa začať vhodná liečba. Keďže precitlivelosť je kontraindikovaná (pozri časť 4.3), po anafylaktickej reakcii alebo iných závažných alergických reakciách sa už liečba nikdy nesmie znova začať.

Laktóza

Jinarc obsahuje laktózu ako pomocnú látku. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovou intoleranciou, laponským deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Diabetes mellitus

U diabetických pacientov so zvýšenou koncentráciou glukózy (napr. viac ako 300 mg/dl) sa môže vyskytnúť pseudohyponatrémia. Tento stav sa musí vylúčiť pred začiatkom liečby tolvaptanom i počas nej.

Tolvaptan môže spôsobiť hyperglykémiu (pozri časť 4.8). Diabetickí pacienti sa preto musia liečiť tolvaptanom so zvýšenou opatrnosťou. Platí to najmä pre pacientov s nedostatočne kontrolovaným diabetom typu II.

Zvýšenie hladiny kyseliny močovej

Zníženie klírensu kyseliny močovej obličkami je známym účinkom tolvaptanu. V dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom skúšaní u pacientov s ADPKD bolo hlásené potenciálne klinicky významné zvýšenie hladiny kyseliny močovej (viac ako 10 mg/dl) s vyšším výskytom u pacientov liečených tolvaptanom (6,2 %) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (1,7 %). Dna bola ako nežiaduca reakcia hlásená častejšie u pacientov liečených tolvaptanom (28/961, 2,9 %) ako u pacientov dostávajúcich placebo (7/483, 1,4 %). V dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom skúšaní sa navyše pozorovalo zvýšené používanie alopurinolu a iných liekov slúžiacich na liečbu dny. Účinky na hladinu kyseliny močovej v sére možno pripísať vratným zmenám hemodynamiky obličiek, ktoré sa vyskytujú v reakcii na účinky tolvaptanu na osmolalitu moču a môžu byť klinicky významné. Epizódy zvýšenej hladiny kyseliny močovej a/alebo dny v dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom skúšaní však neboli závažné a neviedli k ukončeniu liečby. Koncentrácia kyseliny močovej sa má vyhodnotiť pred začatím liečby Jinarcom a podľa potreby počas liečby na základe príznakov.

Vplyv tolvaptanu na rýchlosť glomerulárnej filtrácie

V skúšaniach s pacientmi s ADPKD sa na začiatku liečby tolvaptanom pozorovalo vratné zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie.