Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká – iné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FX07.

Mechanizmus účinku

Blinatumomab je bišpecifická T-lymfocyty angažujúca molekula vo formáte BiTE (z anglického Bispecific T-cell Engager molecule), ktorý sa špecificky viaže na CD19 s expresiou na povrchu buniek z B línie a na CD3 s expresiou na povrchu T-lymfocytov. Aktivuje endogénne T-lymfocyty spojením CD3 s antigénovým receptorom T-lymfocytov (TCR) v komplexe s CD19 na benígnych a malígnych B-lymfocytoch. Protinádorový účinok imunoterapie blinatumomabom nezávisí od T-lymfocytov nesúcich špecifický TCR alebo od peptidových antigénov prezentovaných nádorovými bunkami, ale je polyklonálnej povahy a nezávislý od molekúl ľudského leukocytového antigénu (HLA) na cieľových bunkách. Blinatumomab sprostredkúva tvorbu cytolytickej synapsy medzi T-lymfocytom a nádorovou bunkou, pričom uvoľňuje proteolytické enzýmy, aby usmrtil tak proliferujúce, ako aj pokojové cieľové bunky. Blinatumomab sa spája s prechodnou zvýšenou reguláciou molekúl bunkovej adhézie, produkciou cytolytických proteínov, uvoľňovaním zápalových cytokínov a proliferáciou T-lymfocytov a vedie k eliminácii buniek CD19+.

Farmakodynamické účinky

U skúmaných pacientov sa pozorovali konzistentné farmakodynamické odpovede v imunite. Počas kontinuálnej intravenóznej infúzie počas 4 týždňoch bola farmakodynamická odpoveď charakteristická aktiváciou a iniciálnou redistribúciou T-lymfocytov, rýchlou depléciou periférnych B-lymfocytov a prechodným zvýšením hladiny cytokínov.

Redistribúcia periférnych T-lymfocytov (t. j. adhézia T-lymfocytov k endotelu krvných ciev a/alebo

transmigrácia do tkaniva) nastala po začatí infúzie blinatumomabu alebo zvýšení dávky. Počet

T-lymfocytov sprvu v priebehu 1 až 2 dní klesol a potom sa vrátil na východiskové hodnoty do 7 až 14 dní u väčšiny pacientov. U niekoľkých pacientov sa pozoroval nárast počtu T-lymfocytov nad východiskové hodnoty (expanzia T-lymfocytov).

Počet periférnych B-lymfocytov rýchlo klesol na nezistiteľnú úroveň počas liečby v dávkach

≥ 5 µg/m²/deň alebo ≥ 9 µg/deň u väčšiny pacientov. Počas 2-týždňového obdobia bez liečby medzi liečebnými cyklami sa nepozorovala normalizácia počtu periférnych B-lymfocytov. Neúplná deplécia B-lymfocytov nastala v dávkach 0,5 µg/m²/deň a 1,5 µg/m²/deň a u niekoľkých pacientov neodpovedajúcich na liečbu pri vyšších dávkach.

U pediatrických pacientov sa nemerali periférne lymfocyty.

Merali sa hladiny cytokínov IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α a IFN-γ a najviac zvýšené

boli hladiny IL-6, IL-10 a IFN-γ. Prechodné zvýšenie hladín cytokínov sa pozorovalo v prvých 2 dňoch po začatí infúzie blinatumomabu. Zvýšené hladiny cytokínov sa vrátili na východiskové

hodnoty do 24 až 48 hodín počas infúzie. V ďalších liečebných cykloch sa zvýšenie hladín cytokínov vyskytlo u menšieho počtu pacientov s nižšou intenzitou v porovnaní s prvými 48 hodinami prvého liečebného cyklu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Relabujúca alebo refraktérna ALL z prekurzorov B-buniek s negatívnym chromozómom Philadelphia

Počas klinických štúdií fázy II a fázy III uvedených ďalej bolo BLINCYTU vystavených spolu

456 pacientov vo veku ≥ 18 rokov s relabujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek.

Bezpečnosť a účinnosť BLINCYTA v porovnaní so štandardnou (Standard Of Care, SOC) chemoterapeutickou liečbou sa hodnotili v randomizovanej otvorenej multicentrickej štúdii fázy III (TOWER). Vhodní pacienti s relabujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek boli vo veku ≥ 18 rokov a mali stav podľa ECOG ≤ 2 (mali > 5 % blastov v kostnej dreni a buď relaps kedykoľvek po alogénnej transplantácii krvotvorných kmeňových buniek (HSCT), neliečený prvý relaps s trvaním prvej remisie < 12 mesiacov, alebo boli refraktérni na poslednú liečbu).

Pacienti boli randomizovaní v pomere 2 : 1 na podávanie BLINCYTA alebo 1 zo 4 vopred špecifikovaných, skúšajúcim vybraných nosných chemoterapeutických režimov v rámci SOC. Randomizácia bola stratifikovaná podľa veku (vek < 35 rokov oproti veku ≥ 35 rokov), predchádzajúcej záchrannej liečby (áno oproti nie) a predchádzajúcej alogénnej HSCT (áno oproti nie), čo sa hodnotilo v čase informovaného súhlasu. Demografické a základné charakteristiky boli dobre vyvážené medzi oboma skupinami (pozri tabuľku 7).

Tabuľka 7. Demografické a základné charakteristiky v štúdii fázy III (TOWER)

alloHSCT = alogénna transplantácia krvotvorných kmeňových buniek

SOC = štandardná liečba

Liek BLINCYTO sa podával vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie. V prvom cykle bola začiatočná dávka 9 µg/deň 1. týždeň, potom 28 µg/deň zvyšné 3 týždne. Cieľová dávka 28 µg/deň bola podaná v 2. cykle a v ďalších cykloch od 1. dňa každého cyklu. V prípade nežiaducich reakcií bola možná úprava dávky. Z 267 pacientov, ktorým sa podával liek BLINCYTO, bol priemerný počet ukončených liečebných cyklov 2,0; zo 109 pacientov, ktorí dostávali štandardnú liečbu chemoterapiou, bol priemerný počet liečebných cyklov 1,3.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie (Overall Survival, OS). Medián OS bol 4,0 mesiaca (95 % CI: 2,9; 5,3) v skupine so štandardnou chemoterapeutickou liečbou v porovnaní so 7,7 mesiaca (95 % CI: 5,6; 9,6) v skupine s BLINCYTOM. Pomer rizík (95 % CI) bol 0,71 (0,55; 0,93) medzi liečebnými skupinami v prospech BLINCYTA, čo svedčilo o 29 % znížení pomeru rizík v skupine s BLINCYTOM (p-hodnota = 0,012 (stratifikovaný log-rank test)), pozri obrázok 1.

Konzistentnosť výsledkov OS bola preukázaná v podskupinách na základe stratifikačných faktorov.

Konzistentné výsledky sa pozorovali po cenzurovaní v čase HSCT; medián OS, cenzurovaný v čase

HSCT, bol 6,9 mesiaca (95 % CI: 5,3; 8,8) v skupine s BLINCYTOM a 3,9 mesiaca (95 % CI: 2,8;

4,9) v skupine so SOC (HR, 0,66; 95 % CI: 0,50; 0,88; p-hodnota = 0,004). Mortalita po alogénnej

transplantácii krvotvorných kmeňových buniek (allogeneic Haematopoietic Stem Cell Transplantation, alloHSCT) medzi všetkými respondérmi, ktorí neabsolvovali antileukemickú liečbu, bola 10/38 (26,3 %; 95 % CI: 13,4; 43,1) v skupine s BLINCYTOM a 3/12 (25 %; 95 % CI: 5,5; 57,2)

v skupine so SOC; mortalita 100 dní po alloHSCT bola 4/38 (12,4 %; 95 % CI: 4,8 %; 29,9 %) v skupine s BLINCYTOM a 0/12 (0 %, 95 % CI: nehodnotiteľné) v skupine so SOC. Výsledky účinnosti z iných hlavných koncových ukazovateľov štúdie sú zhrnuté v tabuľke 8.

Pravdepodobnosť prežitia

Obrázok 1. Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania

Mesiace

Počet pacientov v riziku

Cenzurovaný pacient je označený zvislou čiarou I.

Tabuľka 8. Výsledky účinnosti u pacientov vo veku ≥ 18 rokov s relabujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek s negatívnym chromozómom Philadelphia (TOWER)

a CR bola definovaná ako ≤ 5 % blastov v kostnej dreni, žiadny dôkaz o ochorení a úplná obnova počtu krviniek

v periférnej krvi (trombocyty > 100 000/mikroliter a absolútny počet neutrofilov [ANC] > 1 000/mikroliter). ^b CRh* (úplná remisia s čiastočnou obnovou krvotvorby) bola definovaná ako ≤ 5 % blastov v kostnej dreni, žiadny dôkaz o ochorení, čiastočná obnova počtu krviniek v periférnej krvi (trombocyty > 50 000/mikroliter a ANC > 500/mikroliter).

c CRi (úplná remisia s neúplnou obnovou krvotvorby) bola definovaná ako ≤ 5 % blastov v kostnej dreni, žiadny dôkaz o ochorení a neúplná obnova počtu krviniek v periférnej krvi (trombocyty > 100 000/mikroliter alebo ANC > 1 000/mikroliter).

d Doba EFS bola vypočítaná od času randomizácie do dátumu hodnotenia ochorenia svedčiaceho o relapse po dosiahnutí CR/CRh*/CRi alebo do úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr. Pacienti, ktorí nedosiahli CR/CRh*/CRi v priebehu 12 týždňov od začiatku liečby, sa považujú za zlyhanie liečby a bolo im pridelené trvanie EFS 1 deň. e Odpoveď MRD (minimálne reziduálne ochorenie) bola definovaná ako MRD na základe PCR alebo prietokovej cytometrie < 1 × 10-4.

f Pacienti, ktorí dosiahli CR/CRh*/CRi a mali hodnotiteľné posúdenie MRD po začatí liečby.

Kvalita života súvisiaca so zdravím

V tejto otvorenej štúdii sa kvalita života súvisiaca so zdravím (Health Related Quality of Life, HRQoL) hlásená pacientmi merala pomocou Dotazníka kvality života – 30 hlavných položiek Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire - Core 30, EORTC QLQ-C30). V post hoc analýze citlivosti liek BLINCYTO v porovnaní so SOC konzistentne oddialil čas do klinicky významného zhoršenia HRQoL (≥ 10-bodové zhoršenie oproti východiskovému stavu) v celkovom zdravotnom stave [medián BLINCYTO oproti SOC: 8,1 mesiaca oproti 1,0 mesiaca; HR = 0,60 (95 % CI = 0,42; 0,85)], škálach funkcií, škálach príznakov a v jednotlivých položkách. Vzhľadom na to, že výsledky kvality života súvisiacej so zdravím sa zakladajú na post hoc analýze citlivosti, majú sa interpretovať s opatrnosťou.

Liek BLINCYTO sa hodnotil aj v otvorenej multicentrickej štúdii fázy II s jednou skupinou so 189 pacientmi (MT103-211). Vhodní pacienti boli vo veku ≥ 18 rokov s relabujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek s negatívnym chromozómom Philadelphia (relabujúcou

s trvaním prvej remisie ≤ 12 mesiacov v prvej záchrannej liečbe, relabujúcou alebo refraktérnou po prvej záchrannej liečbe alebo relabujúcou počas 12 mesiacov od alogénnej transplantácie krvotvorných kmeňových buniek (HSCT) a s ≥ 10 % blastov v kostnej dreni).

Premedikácia, dávka BLINCYTA na liečebný cyklus a spôsob podávania boli rovnaké ako v štúdii fázy III. Pacienti boli premedikovaní povinnou profylaktickou liečbou cerebrospinálnej tekutiny skladajúcou sa z intratekálneho režimu počas 1 týždňa pred začiatkom liečby BLINCYTOM podľa ústavných alebo národných smerníc. Liek BLINCYTO sa podával vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie. V prvom cykle bola začiatočná dávka 9 µg/deň 1. týždeň, potom 28 µg/deň zvyšné 3 týždne. Cieľová dávka 28 µg/deň bola podaná v 2. cykle a v ďalších cykloch od 1. dňa každého cyklu. V prípade nežiaducich reakcií bola možná úprava dávky. Liečená populácia zahŕňala

189 pacientov, ktorí dostali najmenej 1 infúziu BLINCYTA; priemerný počet cyklov na pacienta bol 1,6. Pacienti, ktorí na BLINCYTO odpovedali, ale neskôr sa u nich vyskytol relaps, mali možnosť opakovanej liečby BLINCYTOM. Medzi liečenými pacientmi bol medián veku 39 rokov (rozpätie: 18 až 79 rokov vrátane 25 pacientov vo veku ≥ 65 rokov), 64 zo 189 (33,9 %) podstúpili transplantácie krvotvorných kmeňových buniek (HSCT) pred používaním BLINCYTA a 32 zo 189 (16,9 %) absolvovali viac ako 2 predchádzajúce záchranné liečby.

Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera úplnej remisie/úplnej remisie s čiastočnou obnovou krvotvorby (CR/CRh*) počas 2 cyklov liečby BLINCYTOM. Osemdesiatjeden zo 189 (42,9 %) pacientov dosiahlo CR/CRh* v priebehu prvých 2 liečebných cyklov, pričom väčšina odpovedí

(64 z 81) sa vyskytla v priebehu 1 cyklu liečby. U staršej populácie (vo veku ≥ 65 rokov)

11 z 25 pacientov (44,0 %) dosiahlo CR/CRh* v priebehu prvých 2 liečebných cyklov (bezpečnosť u starších pacientov, pozri časť 4.8). Štyria pacienti dosiahli CR počas konsolidačných cyklov, čo viedlo ku kumulatívnej miere CR 35,4 % (67/189; 95 % CI: 28,6 % – 42,7 %). Tridsaťdva zo

189 (17 %) pacientov podstúpilo alogénnu HSCT počas CR/CRh* indukovanej BLINCYTOM (pozri tabuľku 9).

Tabuľka 9. Výsledky účinnosti u pacientov vo veku ≥ 18 rokov s relabujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek s negatívnym chromozómom Philadelphia (MT103-211)

1 CR bola definovaná ako ≤ 5 % blastov v kostnej dreni, žiadny dôkaz o ochorení a úplná obnova počtu krviniek

v periférnej krvi (trombocyty > 100 000/mikroliter a absolútny počet neutrofilov [ANC] > 1 000/mikroliter). ² CRh* bola definovaná ako ≤ 5 % blastov v kostnej dreni, žiadny dôkaz o ochorení, čiastočná obnova počtu krviniek v periférnej krvi (trombocyty > 50 000/mikroliter a ANC > 500/mikroliter).

3 Hypoplastická alebo aplastická kostná dreň bez blastov bola definovaná ako blasty v kostnej dreni ≤ 5 %, žiadny dôkaz o ochorení, nedostatočná obnova počtu krviniek v periférnej krvi: trombocyty ≤ 50 000/mikroliter a/alebo ANC ≤ 500/mikroliter.

4 Čiastočná remisia bola definovaná ako blasty v kostnej dreni 6 % až 25 % najmenej s 50 % znížením od začiatku liečby.

5 Relaps bol definovaný ako hematologický relaps (blasty v kostnej dreni väčšie ako 5 % po CR) alebo extramedulárny relaps.

Vo vopred špecifikovanej exploratórnej analýze malo 60 zo 73 pacientov hodnotiteľných na MRD s CR/CRh* (82,2 %) aj odpoveď MRD (definovanú ako minimálne reziduálne ochorenie (MRD) na základe PCR < 1 × 10^-4).

Pacienti s predchádzajúcou alogénnou HSCT mali podobné miery odpovedí ako pacienti bez predchádzajúcej HSCT, starší pacienti mali podobné miery odpovedí ako mladší pacienti a na základe počtu línií predchádzajúcej záchrannej liečby sa v mierach remisie nepozoroval podstatný rozdiel.

U pacientov s extramedulárnym ochorením bez postihnutia CNS/semenníkov (definovaným ako najmenej 1 lézia ≥ 1,5 cm) pri skríningu (N = 8/189) boli miery klinickej odpovede (25 % [95 % CI: 3,2 – 65,1]) nižšie v porovnaní s pacientmi bez dôkazu o extramedulárnom postihnutí (N = 181, 43,6 % [95 % CI: 36,3 – 51,2]) (pozri obrázok 2).

Pacienti s najvyšším nádorovým zaťažením stanoveným na základe percentuálneho podielu blastov v kostnej dreni na začiatku liečby (≥ 90 %) ešte stále mali klinicky významnú odpoveď s mierou CR/CRh* 21,6 % (95 % CI: 12,9 – 32,7) (pozri obrázok 2). Pacienti s nízkym nádorovým zaťažením

(< 50 %) odpovedali na liečbu BLINCYTOM najlepšie s mierou CR/CRh* 72,9 % (95 % CI: 59,7 –

83,6).

Obrázok 2. Znázornenie „Forest plot“ miery CR/CRh* počas prvých 2 cyklov v štúdii

Miera a 95 % interval spoľahlivosti (CI)

MT103-211 (súbor na primárnu analýzu)

GRH0148v3

n = počet pacientov, ktorí dosiahli CR alebo CRh* v prvých 2 cykloch liečby v špecifikovanej podskupine.

N = celkový počet pacientov v špecifikovanej podskupine.

Obmedzené údaje sú u pacientov s oneskoreným prvým relapsom ALL z prekurzorov B-buniek definovaným ako relaps, ktorý sa vyskytne viac ako 12 mesiacov po prvej remisii alebo viac ako 12 mesiacov po HSCT v prvej remisii. V klinických štúdiách fázy II 88,9 % (8/9) pacientov

s oneskoreným prvým relapsom, ako sa uvádza v jednotlivých štúdiách, dosiahlo CR/CRh* v priebehu prvých 2 liečebných cyklov, pričom 62,5 % (6/9) dosiahlo odpoveď MRD a 37,5 % (3/9) podstúpilo alogénnu HSCT po liečbe BLINCYTOM. Medián celkového prežívania (OS) bol 17,7 mesiaca

(95 % CI: 3,1 – nehodnotiteľné).

V randomizovanej otvorenej multicentrickej štúdii fázy III (TOWER) 70 % (7/10) pacientov po transplantácii v období neskorého prvého relapsu liečených BLINCYTOM v porovnaní s 20 % (1/5) liečenými SOC chemoterapiou dosiahlo CR/CRh* v priebehu prvých 2 liečebných cyklov. Päťdesiat percent (5/10) v porovnaní s 0 % (0/5) dosiahlo odpoveď MRD a 20 % (2/10) v porovnaní so

40 % (2/5) podstúpilo alogénnu HSCT po liečbe. Medián OS bol 15,6 mesiaca (95 % CI: 5,5 – nehodnotiteľné) pre skupinu s BLINCYTOM a 5,3 mesiaca (95 % CI: 1,1 – nehodnotiteľné) pre skupinu s SOC chemoterapiou.

Relabujúca alebo refraktérna ALL z prekurzorov B-buniek s pozitívnym chromozómom Philadelphia u dospelých pacientov

Bezpečnosť a účinnosť BLINCYTA sa hodnotila v otvorenej multicentrickej štúdii fázy II s jednou skupinou (ALCANTARA). Vhodní pacienti boli vo veku ≥ 18 rokov s ALL z prekurzorov B-buniek s pozitívnym chromozómom Philadelphia: relabujúcou alebo refraktérnou po minimálne 1 inhibítore tyrozínkinázy (TKI) druhej alebo vyššej generácie; alebo intolerantní na druhú generáciu TKI,

a intolerantní alebo refraktérni na imatinib mesylát.

Liek BLINCYTO sa podával vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie. V prvom cykle bola začiatočná dávka 9 µg/deň 1. týždeň, potom 28 µg/deň zvyšné 3 týždne. Dávka 28 µg/deň bola podaná v 2. cykle a v ďalších cykloch od 1. dňa každého cyklu. V prípade nežiaducich reakcií bola možná úprava dávky. Liečená populácia zahŕňala 45 pacientov, ktorí dostali najmenej jednu infúziu

BLINCYTA; priemerný počet liečebných cyklov bol 2,2 (pozri tabuľku 10 s demografickými a základnými charakteristikami pacientov).

Tabuľka 10. Demografické a základné charakteristiky v štúdii fázy II (ALCANTARA)

a Počet pacientov s neúspešnou liečbou ponatinibom = 23 (51,1 %)

b alloHSCT = alogénna transplantácia krvotvorných kmeňových buniek

c posudzované na centrálnej úrovni

Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera CR/CRh* počas 2 cyklov liečby BLINCYTOM. Šestnásť zo 45 (35,6 %) pacientov dosiahlo mieru CR/CRh* počas prvých 2 liečebných cyklov.

Z týchto 16 pacientov s CR/CRh* počas prvých 2 cyklov dosiahlo 12 zo 14 (85,7 %) pacientov s CR a 2 z 2 (100 %) pacientov s CRh* aj úplnú odpoveď MRD (pozri tabuľku 11).

Dvaja pacienti dosiahli CR počas ďalších cyklov, čo viedlo ku kumulatívnej miere CR 35,6 % (16 zo 45; 95 % CI: 21,9 – 51,2). Päť zo 16 (31,3 %) pacientov podstúpilo alogénnu HSCT počas CR/CRh* indukovanej BLINCYTOM.

Tabuľka 11. Výsledky účinnosti u pacientov vo veku ≥ 18 rokov s relabujúcou alebo refraktérnou akútnou lymfoblastovou leukémiou (ALL) z prekurzorov B-buniek s pozitívnym chromozómom Philadelphia (ALCANTARA)

a CR bola definovaná ako ≤ 5 % blastov v kostnej dreni, žiadny dôkaz o ochorení a úplná obnova počtu krviniek

v periférnej krvi (trombocyty > 100 000/mikroliter a absolútny počet neutrofilov [ANC] > 1 000/mikroliter). ^b CRh* bola definovaná ako ≤ 5 % blastov v kostnej dreni, žiadny dôkaz o ochorení a čiastočná obnova počtu krviniek v periférnej krvi (trombocyty > 50 000/mikroliter a ANC > 500/mikroliter).

c. CRi (úplná remisia s neúplnou obnovou krvotvorby) bola definovaná ako ≤ 5 % blastov v kostnej dreni, žiadny dôkaz o ochorení a neúplná obnova počtu krviniek v periférnej krvi (trombocyty > 100 000/mikroliter alebo ANC > 1 000/mikroliter).

d Hypoplastická alebo aplastická kostná dreň bez blastov bola definovaná ako blasty v kostnej dreni ≤ 5 %, žiadny dôkaz o ochorení, nedostatočná obnova počtu krviniek v periférnej krvi: trombocyty ≤ 50 000/mikroliter a/alebo ANC ≤ 500/mikroliter.

e Čiastočná remisia bola definovaná ako blasty v kostnej dreni 6 % až 25 % najmenej s 50 % znížením od začiatku liečby.

f MRD kompletná odpoveď bola definovaná ako absencia detegovateľného MRD potvrdená analýzou

s minimálnou citlivosťou 10^-4.

g Relaps bol definovaný ako hematologický relaps (blasty v kostnej dreni väčšie ako 5 % po CR) alebo extramedulárny relaps.

h NE = nehodnotiteľné.

Pacienti s najvyšším nádorovým zaťažením stanoveným na základe percentuálneho podielu blastov v kostnej dreni na začiatku liečby (≥ 50 %) mali ešte stále klinicky významnú odpoveď s mierou CR/CRh* 26,5 % (95 % CI: 12,9 – 44,4). Pacienti s nízkym nádorovým zaťažením (< 50 %) odpovedali na liečbu BLINCYTOM najlepšie s mierou CR/CRh* 63,6 % (95 % CI: 30,8 – 89,1).

V prípade pacientov s vysokým počtom bielych krviniek v periférnej krvi (≥ 3,0 × 10⁹/l) bola miera odpovede 27,3 % (95 % CI: 10,7 – 50,2), zatiaľ čo percentuálny podiel odpovede u pacientov s nižším počtom bielych krviniek (< 3,0 × 10⁹/l) bol 43,5 % (95 % CI: 23,2 – 65,5).

Účinky liečby v prípade hodnotiteľných podskupín (napr. mutačný stav, počet predchádzajúcich TKI,

predchádzajúca HSCT a relaps bez predchádzajúcej HSCT) boli vo všeobecnosti konzistentné

s výsledkami u celkovej populácie. Pacienti s mutáciou T315I, inými mutáciami alebo ďalšími cytogénnymi abnormalitami reagovali v podobnej miere ako tí pacienti, ktorí takéto mutácie alebo abnormality nemali.

ALL z prekurzorov B-buniek s pozitívnym MRD

Bezpečnosť a účinnosť BLINCYTA u dospelých pacientov s ALL z prekurzorov B-buniek

s pozitívnym MRD bola vyhodnocovaná v rámci otvorenej multicentrickej štúdie fázy II s jednou skupinou (BLAST). Vhodní pacienti boli vo veku ≥ 18 rokov bez predchádzajúcej HSCT, dostali aspoň 3 bloky štandardnej indukčnej liečby ALL, nachádzali sa v kompletnej hematologickej remisii (definovaná ako < 5 % blastov v kostnej dreni, absolútny počet neutrofilov ≥ 1 000/mikroliter, krvné doštičky ≥ 50 000/mikroliter a hladina hemoglobínu ≥ 9 g/dl) a mali molekulové zlyhanie alebo molekulárny relaps (definovaný ako MRD ≥ 10^-3). Pozri tabuľku 12. Na základe hodnotení miestneho pracoviska sa stav MRD pri skríningu stanovil z aspirácií kostnej drene pomocou prietokovej cytometrie alebo polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) s minimálnou citlivosťou 10^-4. Následne centrálne laboratórium potvrdilo hladiny MRD podľa PCR. Konečná interpretácia výsledkov MRD prebehla v súlade s nariadeniami EuroMRD Consortium.

Tabuľka 12. Demografické a základné charakteristiky v štúdii MRD (BLAST)

* Centrálne hodnotené v rámci analýzy s minimálnou citlivosťou 10^-4

Liek BLINCYTO sa podával vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie. Pacienti dostali BLINCYTO v konštantnej dávke 15 µg/m²/deň (ekvivalentná odporúčanému dávkovaniu 28 µg/deň) pre všetky liečebné cykly. Pacienti dostali až 4 cykly liečby. V prípade nežiaducich reakcií bola možná úprava dávky. Liečená populácia zahŕňala 116 pacientov, ktorí dostali najmenej jednu infúziu BLINCYTA; priemerný počet dokončených liečebných cyklov bol 1,8 (rozsah: 1 až 4).

Primárnym koncovým ukazovateľom bol počet pacientov, ktorí dosiahli kompletnú MRD odpoveď v priebehu jedného cyklu liečby BLINCYTOM. Osemdesiatosem zo 113 (77,9 %) hodnotiteľných pacientov dosiahlo kompletnú MRD odpoveď po jednom cykle liečby; pozri tabuľku 13. Dvaja

pacienti dosiahli kompletnú MRD odpoveď pomocou 1 ďalšieho cyklu s BLINCYTOM. Miera MRD

odpovede podľa veku a hladina MRD u podskupín na začiatku liečby boli zhodné s výsledkami

v celkovej populácii. RFS u pacientov s ALL z prekurzorov B-buniek s negatívnym chromozómom Philadelphia po 18 mesiacoch cenzurované v čase HSCT alebo chemoterapie po liečbe BLINCYTOM bolo 54 % (33 %, 70 %). RFS po 18 mesiacoch necenzurované v čase HSCT alebo chemoterapie po liečbe BLINCYTOM bolo 53 % (44 %, 62 %).

Tabuľka 13. Výsledky účinnosti u pacientov ≥ 18 rokov s ALL z prekurzorov B-buniek s pozitívnym MRD (BLAST)

a MRD kompletná odpoveď bola definovaná ako absencia detegovateľného MRD potvrdená analýzou

s minimálnou citlivosťou 10^-4.

b Do série úplnej analýzy s primárnym koncovým ukazovateľom bolo zahrnutých stotrinásť pacientov (97,4 %; 113/116).

ALL z prekurzorov B-buniek v konsolidačnej fáze

Účinnosť BLINCYTA v konsolidačnej fáze liečby ALL z prekurzora B-buniek u dospelých

a pediatrických pacientov sa hodnotila v štúdii E1910 a štúdii 20120215. Výsledky účinnosti zo štúdie E1910 sú opísané nižšie a pediatrické štúdie a štúdie u mladých dospelých sú opísané v časti pediatrická populácia.

V štúdii E1910 (20129152) sa bezpečnosť a účinnosť BLINCYTA hodnotila vo fáze III,

randomizovanej, kontrolovanej štúdie u dospelých pacientov s novodiagnostikovanou ALL

z prekurzorov B-buniek s negatívnym chromozómom Philadelphia. Vhodní pacienti dostávali indukčnú chemoterapiu. Po indukcii pacienti v hematologickej kompletnej remisii (Complete Remission, CR) alebo CR s neúplným obnovením periférneho krvného obrazu (CRi) pokračovali v štúdii a dostávali intenzifikačnú chemoterapiu. Po intenzifikačnej terapii bolo 286 pacientov randomizovaných alebo pridelených na liečbu BLINCYTOM striedavo s konsolidačnou chemoterapiou (n = 152) alebo len na štandardnú (Standard Of Care, SOC) konsolidačnú

chemoterapeutickú liečbu (n = 134). Chemoterapeutické režimy použité v štúdii E1910 boli založené na protokole UKALL12/ECOG2993. Každá skupina dostala udržiavaciu liečbu v celkovom trvaní liečby 2,5 roka po začiatku intenzifikácie. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu MRD (negativita MRD definovaná ako < 1 × 10^-4), veku (< 55 rokov oproti ≥ 55 rokov), stavu CD20, užívania rituximabu a plánovanej alogénnej transplantácie kmeňových buniek (Stem Cell Transplant, SCT).

Skúšaná liečba v skupine s BLINCYTOM pozostávala zo 4 cyklov blinatumomabu a 4 cyklov chemoterapie v nasledujúcom poradí. Zahŕňala 2 cykly BLINCYTA (každý cyklus pozostával z 28 μg BLINCYTA/deň podávaného ako kontinuálna intravenózna infúzia počas 28 dní, so 14-dňovým intervalom bez liečby medzi cyklami), po ktorých nasledovali 3 cykly konsolidačnej chemoterapie. Po nich nasledoval tretí cyklus BLINCYTA a ďalší cyklus konsolidačnej chemoterapie a potom štvrtý cyklus BLINCYTA. V post hoc analýze pacientov, ktorí nedostali HSCT, sa pozorovalo numericky vyššie celkové prežívanie (OS) u pacientov, ktorí dostali 4 cykly oproti 1 – 2 cyklom BLINCYTA

v rámci konsolidácie v prvej línii. Pacienti dostali v priemere 3,04 cykla BLINCYTA. Ak pacient

pokračoval s alogénnou SCT, dôrazne sa odporúčalo, aby pacienti randomizovaní do skupiny

s blinatumomabom dostali oba cykly liečby blinatumomabom predtým, ako budú pokračovať

s alogénnou SCT. V štúdii liečba v skupine so štandardnou liečbou (SOC) pozostávala zo 4 cyklov konsolidačnej chemoterapie. Pacienti v každej skupine dostali rovnaký počet cyklov a dávok konsolidačnej chemoterapie. Pacienti, ktorí boli randomizovaní do skupiny SOC, mohli prejsť priamo na alogénnu SCT alebo na konsolidačnú chemoterapiu.

Základné demografické údaje a charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné.

Demografické údaje a informácie o charakteristikách sú uvedené v tabuľke 14.

Tabuľka 14. Demografické údaje a charakteristiky (E1910)

a SOC = štandardná liečba.

b alogénna SCT = alogénna transplantácia kmeňových buniek.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie (OS) u pacientov s negatívnym MRD.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali prežívanie bez relapsu (Relapse-Free Survival, RFS) u pacientov s negatívnym MRD, OS a RFS u pacientov s pozitívnym MRD.

Štúdia preukázala zlepšenie OS a RFS. V tabuľke 15 sú uvedené stratifikované pomery rizika

a Kaplanove-Meierove odhady pre OS a RFS u pacientov s negatívnym MRD, pozitívnym MRD

a u všetkých pacientov spolu bez ohľadu na stav MRD. Na obrázku 3 je Kaplanova-Meierova krivka pre OS u pacientov s negatívnym MRD. Na obrázku 4 je Kaplanova-Meierova krivka pre OS

u všetkých pacientov v kombinácii bez ohľadu na stav MRD.

Obrázok 3. Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania u pacientov s negatívnym MRD

Stratifikovaný log-rank: p = 0,001

Pomer rizík (95 % CI) zo stratifikovaného modelu Coxovej regresie: 0,44 (0,25; 0,76)

Počet pacientov v riziku:

Pravdepodobnosť prežitia

pri randomizácii (pred začiatkom konsolidácie) (E1910)

Roky

SOC = štandardná liečba, KM = Kaplan-Meier, CI = interval spoľahlivosti, N = počet pacientov v súbore

analýzy, cenzúra označená zvislou čiarou.

Obrázok 4. Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania kombinujúca pacientov

Pomer rizík (95 % CI) zo stratifikovaného modelu Coxovej regresie: 0,47 (0,30; 0,74)

Počet pacientov v riziku:

Pravdepodobnosť prežitia

s pozitívnym aj negatívnym MRD pri randomizácii (pred začiatkom konsolidácie) (E1910)

Roky

SOC = štandardná liečba, KM = Kaplan-Meier, CI = interval spoľahlivosti, N = počet pacientov v súbore

analýzy, cenzúra označená zvislou čiarou.

Tabuľka 15. Celkové prežívanie a prežívanie bez relapsu u pacientov s negatívnym MRD a s pozitívnym MRD (E1910)

Kompletný súbor analýzy zahŕňa všetkých randomizovaných alebo priradených pacientov, ktorí sú po indukčnej a intenzifikačnej chemoterapii centrálne hodnotení ako MRD negatívni alebo MRD pozitívni. CI = interval spoľahlivosti. Prežívanie bez relapsu (RFS) sa počíta od času randomizácie alebo registrácie až po relaps alebo smrť z akejkoľvek príčiny. Celkové prežívanie (OS) sa počíta od času randomizácie alebo registrácie až po smrť z akejkoľvek príčiny.

Pozitívne MRD je definované ako hodnota MRD ≥ 1 × 10^-4 a negatívne MRD je definované ako hodnota MRD

< 1 × 10^-4.

a Roky sa počítajú ako dni od dátumu randomizácie po dátum udalosti/cenzúry, delené 365,25.

b Čas do cenzúry meria čas sledovania vypočítaný obrátením indikátora stavu pre cenzurované a udalosti.

c Odhady pomeru rizika sa získavajú zo stratifikovaného Coxovho regresného modelu. Pomer rizika < 1,0 naznačuje nižšiu priemernú úmrtnosť a dlhšie prežívanie u pacientov v skupine s BLINCYTOM v porovnaní s pacientmi v skupine so SOC.

d Odhady pomeru rizika sa získavajú zo stratifikovaného Coxovho regresného modelu. Pomer rizika < 1,0 naznačuje nižší priemerný výskyt udalostí a dlhšie prežívanie bez relapsu u pacientov v skupine s BLINCYTOM v porovnaní s pacientmi v skupine so SOC.

e Roky sa počítajú ako dni od dátumu randomizácie alebo registrácie po dátum udalosti/cenzúry, delené 365,25.

f Odhady pomeru rizika sa získavajú zo stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. Pomer rizika

< 1,0 naznačuje nižšiu priemernú úmrtnosť a dlhšie prežívanie u pacientov v skupine s BLINCYTOM v porovnaní s pacientmi v skupine so SOC.

g Odhady pomeru rizika sa získavajú zo stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík. Pomer rizika

< 1,0 naznačuje nižší priemerný výskyt udalostí a dlhšie prežívanie bez relapsu u pacientov v skupine s BLINCYTOM v porovnaní s pacientmi v skupine so SOC.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť BLINCYTA boli stanovené u pediatrických pacientov s relabujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek s negatívnym chromozómom Philadelphia v dvoch otvorených štúdiách: štúdia fázy I/II s jednou skupinou (MT103-205) a randomizovaná, kontrolovaná štúdia fázy III (20120215).

Bezpečnosť a účinnosť BLINCYTA v porovnaní so štandardnou (Standard Of Care, SOC) konsolidačnou chemoterapeutickou liečbou sa hodnotili v randomizovanej kontrolovanej otvorenej multicentrickej štúdii (20120215). Vhodní pacienti s relabujúcou ALL z prekurzorov B-buniek

s negatívnym chromozómom Philadelphia s vysokým rizikom v prvom relapse boli vo veku 28 dní až 18 rokov a mali < 25 % blastov v kostnej dreni. Vysokorizikoví pacienti boli definovaní podľa kritérií IntReALL. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s klinicky relevantnou patológiou CNS, ktorá vyžaduje liečbu (napr. nestabilná epilepsia) alebo s dôkazom aktuálneho postihnutia CNS na základe ALL. Pacienti boli zaradení a randomizovaní po indukčnej liečbe a 2 blokoch konsolidačnej chemoterapie.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1 na podávanie BLINCYTA alebo tretieho bloku konsolidačnej chemoterapie v rámci SOC (konsolidácia vysokého rizika 3, HC3). Pacienti v skupine s BLINCYTOM dostávali jeden cyklus BLINCYTA vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie

v dávke 15 µg/m²/deň v priebehu 4 týždňov (maximálna denná dávka neprekročila 28 µg/deň).

V prípade nežiaducich reakcií bola možná úprava dávky. Randomizácia bola stratifikovaná podľa

veku (< 1 rok, 1 až 9 rokov a > 9 rokov), stavu kostnej drene určeného na konci druhého bloku

konsolidačnej chemoterapie a stavu MRD určeného na konci indukčnej liečby (blasty < 5 % pri úrovni MRD < 10^-3, blasty < 5 % pri úrovni MRD ≥ 10^-3 a blasty ≥ 5 % a < 25 %). Demografické a základné charakteristiky boli dobre vyvážené medzi oboma skupinami (pozri tabuľku 16). Žiadny pacient nemal predchádzajúcu HSCT.

Tabuľka 16. Demografické a základné charakteristiky v štúdii 20120215

N = počet pacientov v súbore analýzy; n = počet pacientov s pozorovanými údajmi; MRD = minimálne reziduálne ochorenie; PCR = polymerázová reťazová reakcia.

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez udalosti (Event-Free Survival, EFS). Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie EFS u pacientov liečených BLINCYTOM v porovnaní

s konsolidačnou chemoterapiou v rámci SOC. Účinky liečby v prípade podskupín (napr. vek, nádorové

zaťaženie/stav MRD, čas od prvej diagnózy po relaps) boli vo všeobecnosti konzistentné s výsledkami

u celkovej populácie. Pozri obrázok 5 a tabuľku 17 pre výsledky účinnosti primárnej analýzy vyplývajúce zo štúdie 20120215.

Počet pacientov v riziku

Mesiace

Pravdepodobnosť prežitia

Obrázok 5. Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez udalosti

GRH2386 v1

CI = interval spoľahlivosti, HC3 = konsolidácia vysokého rizika 3, N = počet pacientov v súbore analýzy, NE = nehodnotiteľné.

Tabuľka 17. Výsledky účinnosti u pediatrických pacientov s ALL z prekurzorov B-buniek s vysokým rizikom v prvom relapse (20120215)

Poznámka: Výsledky účinnosti vyplývajúce z primárnej analýzy (zber údajov ukončený 17. júla 2019).

a Čas EFS bol vypočítaný od času randomizácie do dátumu relapsu alebo do nádorového zaťaženia ≥ 5 % a < 25 % blastov po dosiahnutí úplnej remisie (CR), v prípade zlyhania dosiahnutia CR na konci liečby, sekundárnej malignity alebo smrti z akýchkoľvek príčin, podľa toho, čo nastalo skôr.

b NE = nehodnotiteľné.

c Na základe stratifikovaného Coxovho modelu.

d Aktualizovaný pomer rizík pre OS (zber údajov ukončený 14. septembra 2020) bol 0,33 (95 % CI: 0,15

až 0,72).

e p-hodnota bola odvodená s použitím stratifikovaného log-rank testu.

f Koncový ukazovateľ nebol formálne testovaný. p-hodnota nebola upravená z dôvodu multiplicity.

g Odpoveď MRD (minimálne reziduálne ochorenie) bola definovaná ako MRD na základe PCR < 1 × 10-4.

h n1: počet pacientov, ktorí dosiahli MRD odpoveď potom, čo mali MRD na začiatku liečby ≥ 10-4 alebo < 10-4; n2: počet hodnotených pacientov.

i p-hodnota bola odvodená pomocou Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu.

Celkový medián času následného sledovania bol v prípade EFS 51,9 mesiaca (95 % CI: 47,2; 62,1). U pacientov, ktorí dostávali konsolidačnú chemoterapiu v rámci SOC (HC3), 5-ročný

Kaplanov-Meierov odhad EFS s pomerom rizika (95 % CI) 0,35 (0,20; 0,61) predstavoval 27,6 %

(95 % CI: 16,2; 40,3) v porovnaní s 57,8 % (95 % CI: 42,5; 70,4) u pacientov, ktorí dostávali BLINCYTO.

Medián času následného sledovania bol v prípade OS 55,2 mesiaca pre celkovú populáciu a medzi liečebnými skupinami bol podobný. 5-ročný Kaplanov-Meierov odhad OS s pomerom rizika (95 % CI) 0,33 (0,16; 0,66) predstavoval 41,4 % (95 % CI: 26,3 až 55,9) v skupine s chemoterapiou (HC3) a 78,4 % (95 % CI: 64,2 až 87,4) v skupine s BLINCYTOM. Medián času do transplantácie bol

1,7 mesiaca (rozsah: 1 až 4 mesiace) v skupine s HC3 a 1,9 mesiaca (rozsah: 1 až 3 mesiace) v skupine s BLINCYTOM.

Numericky vyšší výskyt alloHSCT po začatí liečby bol hlásený v skupine s BLINCYTOM

v porovnaní so skupinou s HC3; 82,5 % účastníkov (47 z 57) v skupine s HC3 a 94,4 % účastníkov

(51 z 54) v skupine s BLINCYTOM. V skupine s HC3 podstúpilo transplantáciu v úplnej remisii

39 z 57 účastníkov (68,4 %), zatiaľ čo v skupine s BLINCYTOM podstúpilo transplantáciu v úplnej remisii 51 z 54 účastníkov (94,4 %).

Miera úmrtnosti 100 dní po transplantácii dosiahla úroveň 3,9 % (95 % CI: 1,0 až 14,8) v skupine s BLINCYTOM a úroveň 5,1 % (95 % CI: 1,3 až 19,0) v skupine s chemoterapiou (HC3). Medián

času do úmrtia podľa Kaplana-Meiera bol 1 558,0 dňa v skupine s HC3 (95 % CI: 431,0 dňa až NE)

a v skupine s blinatumomabom nebol dosiahnutý (95 % CI: NE; NE).

Bezpečnosť a účinnosť BLINCYTA sa hodnotili aj v otvorenej multicentrickej štúdii s jednou skupinou u 93 pediatrických pacientov s relabujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek (druhý alebo neskorší relaps kostnej drene, v akomkoľvek dreňovom relapse po alogénnej transplantácii krvotvorných kmeňových buniek (HSCT) alebo refraktérnej na iné liečby a tiež

s > 25 % blastov v kostnej dreni) (MT103-205). Išlo o štúdiu pozostávajúcu z dvoch častí, časti na zistenie dávky na určenie vhodnej dávkovacej schémy, po ktorej nasledovala časť účinnosti s jednou skupinou s použitím tejto schémy.

Liek BLINCYTO sa podával vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie. V časti štúdie zameranej na zistenie dávky sa hodnotili dávky až do výšky 30 µg/m²/deň. Odporúčaná dávka pre časti farmakokinetického (FK) rozšírenia a účinnosti štúdie bola určená na 5 µg/m²/deň v 1. – 7. deň

a 15 µg/m²/deň v 8. – 28. deň 1. cyklu, a 15 µg/m²/deň v 1. – 28. deň ďalších cyklov. V prípade nežiaducich reakcií bola možná úprava dávky. Pacienti, ktorí na BLINCYTO odpovedali, ale neskôr sa u nich vyskytol relaps, mali možnosť opakovanej liečby BLINCYTOM.

Liečená populácia (v častiach na zistenie dávky, FK rozšírenia a účinnosti) zahŕňala 70 pacientov, ktorí dostali aspoň 1 infúziu BLINCYTA v odporúčanej dávke; priemerný počet liečebných cyklov bol 1,5. Medzi liečenými pacientmi bol medián veku 8 rokov (rozpätie: 7 mesiacov až 17 rokov),

40 zo 70 (57,1 %) podstúpilo alogénnu HSCT pred liečbou BLINCYTOM a 39 zo 70 (55,7 %) malo refraktérne ochorenie. Väčšina pacientov mala vysoké nádorové zaťaženie (≥ 50 % leukemických blastov v kostnej dreni) na začiatku liečby s mediánom 75,5 % blastov v kostnej dreni.

Dvadsať zo 70 (28,6 %) pacientov dosiahlo CR/CRh* v priebehu prvých 2 liečebných cyklov, pričom 17 z 20 (85 %) sa vyskytlo v priebehu 1. cyklu liečby. Štyria pacienti dosiahli kostnú dreň typu M1, nesplnili však kritériá obnovy počtu krviniek v periférnej krvi pre CR alebo CRh*. Jedenásť z

20 pacientov (55 %), ktorí dosiahli CR/CRh*, absolvovali alogénnu HSCT. CR/CRh* pre pacientov mladších ako 2 roky bola 40,0 % (4/10), pre pacientov vo veku 2 až 6 rokov bola 30,0 % (6/20) a pre pacientov vo veku 7 až 17 rokov bola 25,0 % (10/40). Traja pacienti mladší ako 1 rok boli refraktérni

na predchádzajúcu liečbu a bez predchádzajúcej alloHSCT absolvovali jeden cyklus liečby BLINCYTOM v dávke 5 – 15 µg/m²/deň. Žiaden z 3 pacientov mladších ako 1 rok nedosiahol CR/CRh*, 1 pacient mal progresívne ochorenie (OS 2,3 mesiaca) a 2 na liečbu neodpovedali (OS 1,1 mesiaca a 8,7 mesiaca, v danom poradí). Typ nežiaducich reakcií pozorovaný u dojčiat bol podobný typom pozorovaným v celkovej pediatrickej populácii. Výsledky účinnosti nájdete

v tabuľke 18.

Tabuľka 18. Výsledky účinnosti u pacientov vo veku < 18 rokov s relabujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek (MT103-205)

a CR bola definovaná ako dreň M1 (≤ 5 % blastov v kostnej dreni), žiadny dôkaz o cirkulujúcich blastoch ani

extramedulárnom postihnutí, úplná obnova počtu krviniek v periférnej krvi (trombocyty > 100 000/mikroliter

a absolútny počet neutrofilov [ANC] > 1 000/mikroliter), a žiadny relaps do 28 dní.

b CRh* bola definovaná ako dreň M1 (≤ 5 % blastov v kostnej dreni), žiadny dôkaz o cirkulujúcich blastoch ani extramedulárnom ochorení, čiastočná obnova počtu krviniek v periférnej krvi (trombocyty > 50 000/mikroliter a ANC > 500/mikroliter) a žiadny relaps do 28 dní.

c Úplná odpoveď MRD. Bez detegovateľného signálu leukemickým bunkám na základe PCR alebo prietokovej

cytometrie.

d n1: počet pacientov, ktorí dosiahli odpoveď MRD a príslušný stav remisie; n2: počet pacientov, ktorí dosiahli príslušný stav remisie. Jeden CR/CRh*respondér s chýbajúcimi údajmi o MRD sa považoval za pacienta, ktorý neodpovedal na MRD.

e Relaps bol definovaný ako hematologický relaps (blasty v kostnej dreni väčšie ako 25 % po CR) alebo extramedulárny relaps.

f Zahrnutí boli iba pacienti s HSCT v remisii CR/CRh* (bez použitia antileukemických látok pred HSCT).

Zdá sa, že farmakokinetika blinatumomabu je u dospelých pacientov lineárna v rozpätí dávok od 5 do 90 µg/m²/deň (približne ekvivalentná s dávkou 9 – 162 µg/deň). Po kontinuálnej intravenóznej infúzii sa rovnovážna koncentrácia v sére (Css) dosiahla v priebehu jedného dňa a postupom času ostala stabilná. Nárast priemerných hodnôt Css bol približne úmerný dávke v skúmanom rozsahu.

V klinických dávkach 9 µg/deň a 28 µg/deň na liečbu relabujúcej alebo refraktérnej ALL bola priemerná (SD) Css 228 (356) pg/ml a 616 (537) pg/ml, v príslušnom poradí. Farmakokinetika blinatumomabu u pacientov s ALL z prekurzorov B-buniek s pozitívnym MRD bola podobná ako

u pacientov s relabujúcou alebo refraktérnou ALL. Farmakokinetika blinatumomabu v konsolidačnej fáze u dospelých pacientov s ALL z prekurzorov B-buniek, vrátane pacientov s novodiagnostikovanou ALL a pacientov s prvým relapsom ALL, bola podobná ako u dospelých pacientov s relabujúcou alebo refraktérnou ALL.

Distribúcia

Odhadovaný priemerný (SD) distribučný objem na základe terminálnej fázy (Vz) pri kontinuálnej intravenóznej infúzii blinatumomabu bol 5,27 (4,37) l.

Biotransformácia

Metabolická cesta blinatumomabu nebola charakterizovaná. Tak ako pri iných proteínových terapeutikách, aj pri blinatumomabe sa predpokladá, že sa katabolickými cestami bude degradovať na malé peptidy a aminokyseliny.

Eliminácia

Odhadovaný priemerný (SD) systémový klírens pri kontinuálnej intravenóznej infúzii u pacientov dostávajúcich blinatumomab v klinických štúdiách bol 3,10 (2,94) l/hodina. Priemerný (SD) polčas bol 2,20 (1,34) hodiny. Zanedbateľné množstvá blinatumomabu sa vylučovali močom pri skúšaných klinických dávkach.

Špecifické populácie

Neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike blinatumomabu na základe veku, pohlavia, rasy, etnickej príslušnosti, stavu chromozómu Philadelphia alebo len mierne (celkový bilirubín ≤ horná hranica normy [ULN] a AST > ULN alebo celkový bilirubín > 1 až 1,5 × ULN

a akákoľvek AST) alebo stredne závažná porucha funkcie pečene (celkový bilirubín > 1,5 až 3 × ULN a akékoľvek AST). Farmakokinetiku blinatumomabu ovplyvňuje plocha povrchu tela (0,4 až 2,9 m²), čo podporuje dávkovanie založené na BSA u pacientov s hmotnosťou < 45 kg.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevykonali žiadne formálne farmakokinetické štúdie

s blinatumomabom.

Farmakokinetické analýzy preukázali približne 2-násobný rozdiel v priemerných hodnotách klírensu blinatumomabu medzi pacientmi so stredne závažnou renálnou dysfunkciou a normálnou funkciou obličiek. Keďže sa však zaznamenala vysoká variabilita medzi pacientmi (CV % až 98,4 %) a hodnoty klírensu u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa v podstate pohybovali v rámci rozpätia pozorovaného u pacientov s normálnou funkciou obličiek, neočakáva sa klinicky významný vplyv funkcie obličiek na klinické výsledky. Účinok závažnej poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku blinatumomabu sa neskúmal.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevykonali žiadne formálne farmakokinetické štúdie užívania blinatumomabu. Vplyv poruchy funkcie pečene na klírens blinatumomabu bol hodnotený populačnou farmakokinetickou analýzou u pacientov s miernou a stredne závažnou dysfunkciou pečene v porovnaní s normálnou funkciou pečene pomocou kritérií definovaných pracovnou skupinou pre dysfunkciu orgánov Národného onkologického inštitútu (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group). Medzi pacientmi s miernou a stredne závažnou dysfunkciou pečene

a pacientmi s normálnou funkciou sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v klírense blinatumomabu. Účinok závažnej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku blinatumomabu sa neskúmal.

Pediatrická populácia

Zdá sa, že farmakokinetika blinatumomabu je u pediatrických pacientov lineárna v rozpätí dávok od 5 do 30 μg/m²/deň. V odporúčaných dávkach 5 a 15 µg/m²/deň pri liečbe relabujúcej alebo refraktérnej ALL z prekurzorov B-buniek boli hodnoty priemernej (SD) rovnovážnej koncentrácie (Css) 162 (179) a 533 (392) pg/ml, v danom poradí. Odhadovaný priemerný (SD) distribučný objem (Vz), klírens (CL) a terminálny polčas (t1/2,z) boli 4,14 (3,32) l/m², 1,65 (1,62) l/hod/m²

a 2,14 (1,44) hodín, v danom poradí.

Farmakokinetika blinatumomabu v konsolidačnej fáze u pediatrických pacientov s ALL z prekurzorov B-buniek, vrátane pacientov s prvým relapsom ALL z prekurzorov B-buniek, bola podobná ako

u pediatrických pacientov s relabujúcou alebo refraktérnou ALL z prekurzorov B-buniek.

Prášok

monohydrát kyseliny citrónovej (E330) dihydrát trehalózy

lyzínium-chlorid polysorbát 80 (E433)

hydroxid sodný (na úpravu pH) Roztok (stabilizátor)

monohydrát kyseliny citrónovej (E330) lyzínium-chlorid

polysorbát 80 (E433)

hydroxid sodný (na úpravu pH) voda na injekcie

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Neotvorené injekčné liekovky

5 rokov

Rekonštituovaný roztok

Bola preukázaná chemická a fyzikálna stabilita po rekonštituovaní po dobu 24 hodín pri teplote 2 °C –

8 °C alebo 4 hodiny pri teplote 27 °C alebo nižšej.

Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný roztok nariediť okamžite, pokiaľ metóda rekonštituovania nevylúči riziko mikrobiálnej kontaminácie. Ak sa nenariedi okamžite, za dobu a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

Nariedený roztok (pripravený infúzny vak)

Bola preukázaná chemická a fyzikálna stabilita po nariedení po dobu 10 dní pri teplote 2 °C – 8 °C alebo 96 hodín pri teplote 27 °C alebo nižšej.

Z mikrobiologického hľadiska sa majú pripravené infúzne vaky použiť okamžite. Ak sa nepoužijú okamžite, za dobu a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych okolností by to nemalo byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, pokiaľ sa nariedenie neuskutočnilo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčné liekovky uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie lieku po rekonštitúcii a nariedení, pozri časť 6.3.

Každé balenie BLINCYTA obsahuje 1 injekčnú liekovku s práškom na koncentrát na infúzny roztok a 1 injekčnú liekovku s roztokom (stabilizátorom):

• 38,5 mikrogramov prášku blinatumomab v injekčnej liekovke (zo skla typu I) so zátkou (z elastomérovej gumy), tesnením (z hliníka) a odklápacím viečkom a

• 10 ml roztoku v injekčnej liekovke (zo skla typu I) so zátkou (z elastomérovej gumy), tesnením (z hliníka) a odklápacím viečkom.

a iné zaobchádzanie s liekom

Aseptická príprava

Pri príprave infúzie sa musí zabezpečiť aseptické zaobchádzanie. Príprava BLINCYTA sa má vykonávať:

• za aseptických podmienok školeným personálom v súlade s pravidlami správnej praxe,

  predovšetkým pokiaľ ide o aseptickú prípravu parenterálnych produktov.

• v boxe alebo biologicky bezpečnej miestnosti s laminárnym prúdením vzduchu s použitím štandardných opatrení na bezpečné zaobchádzanie s intravenóznymi látkami.

Na minimalizovanie chýb v liečbe (vrátane poddávkovania a predávkovania) je veľmi dôležité, aby sa dôsledne dodržiavali pokyny na prípravu a podávanie uvedené v tejto časti.

Iné pokyny

• BLINCYTO je kompatibilné s infúznymi vakmi/kazetami pumpy z polyolefínu, PVC bez obsahu dietylhexylftalátu (non-DEHP) alebo z etylvinylacetátu (EVA).

• Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má po skončení infúzie zlikvidovať

  v súlade s národnými požiadavkami.

  Príprava infúzneho roztoku

  Potrebné sú aj nasledujúce pomôcky, nie sú však súčasťou balenia:

• Sterilné jednorazové injekčné striekačky

• Ihla (ihly) s hrúbkou 21 – 23 G (odporúčané)

• Voda na injekcie

• Infúzny vak s 250 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %);

  • Na minimalizovanie počtu aseptických transferov použite 250 ml naplnený infúzny vak. Vypočítanie dávky BLINCYTA vychádza zo zvyčajného celkového objemu 265 až 275 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

  • Používajte iba infúzne vaky/kazety pumpy z polyolefínu, PVC bez obsahu dietylhexylftalátu (non-DEHP) alebo z etylvinylacetátu (EVA).

• Intravenózne hadičky vyrobené z polyolefínu, PVC bez DEHP alebo EVA so sterilným,

  nepyrogénnym in-line filtrom s nízkou afinitou k bielkovinám s veľkosťou pórov

  0,2 mikrometra.

  • Zabezpečte, aby boli hadičky kompatibilné s infúznou pumpou.

BLINCYTO rekonštituujte vodou na injekcie. Injekčné liekovky s BLINCYTOM nerekonštituujte

roztokom (stabilizátorom).

Na naplnenie intravenóznej hadičky používajte len roztok vo vaku obsahujúci FINÁLNY pripravený infúzny roztok BLINCYTO. Nenaplňte injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Rekonštitúcia BLINCYTA

1. Určite počet injekčných liekoviek BLINCYTA potrebných pre dávku a trvanie infúzie.

2. Každú injekčnú liekovku s práškom na koncentrát BLINCYTO rekonštituujte tak, že do injekčnej striekačky natiahnete 3 ml vody na injekcie. Vodu smerujte na steny injekčnej liekovky BLINCYTA, nie priamo na lyofilizovaný prášok.

   • Prášok na koncentrát BLINCYTO nerekonštituujte roztokom (stabilizátorom).

   • Pridaním vody na injekcie k prášku na koncentrát dostanete celkový objem 3,08 ml pri

     konečnej koncentrácii BLINCYTA 12,5 µg/ml.

3. Obsahom jemne krúžte, aby ste predišli nadmernému speneniu.

   • Netraste.

4. Rekonštituovaný roztok počas rekonštitúcie a pred prípravou infúzneho vaku vizuálne skontrolujte na prítomnosť častíc a zmenu sfarbenia. Výsledný roztok má byť číry až mierne opaleskujúci, bezfarebný až žltkastý.

   • Nepoužite, ak je roztok zakalený alebo sa vyzrážal.

     Príprava infúzneho vaku BLINCYTO

     Skontrolujte predpísanú dávku a trvanie infúzie pre každý infúzny vak BLINCYTO. Na minimalizovanie chýb použite špecifické objemy uvedené v tabuľkách 19 a 20 na prípravu infúzneho vaku BLINCYTO.

   • Tabuľka 19 pre pacientov s hmotnosťou vyššou ako alebo rovnajúcou sa 45 kg

   • Tabuľka 20 pre pacientov s hmotnosťou nižšou ako 45 kg

1. Použite infúzny vak naplnený 250 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %),

   ktorý zvyčajne obsahuje celkový objem 265 až 275 ml.

2. Infúzny vak potiahnete tak, že injekčnou striekačkou asepticky prenesiete 5,5 ml roztoku (stabilizátora) do infúzneho vaku. Obsah vaku jemne premiešajte, aby ste predišli speneniu. Zvyšný roztok (stabilizátor) zlikvidujte.

3. S použitím injekčnej striekačky asepticky preneste požadovaný objem rekonštituovaného

   roztoku BLINCYTO do infúzneho vaku obsahujúceho injekčný roztok chloridu

   sodného 9 mg/ml (0,9 %) a roztok (stabilizátor). Obsah vaku jemne premiešajte, aby ste predišli

   speneniu.

   • Špecifický objem rekonštituovaného BLINCYTA pre pacientov s hmotnosťou vyššou

     ako alebo rovnajúcou sa 45 kg je uvedený v tabuľke 19.

   • Špecifický objem rekonštituovaného BLINCYTA pre pacientov s hmotnosťou nižšou ako

     45 kg (dávka podľa BSA) je uvedený v tabuľke 20.

   • Injekčné liekovky obsahujúce akýkoľvek nepoužitý rekonštituovaný roztok BLINCYTA

     zlikvidujte.

4. Z infúzneho vaku odstráňte vzduch. Obzvlášť dôležité je to pri používaní ambulantnej infúznej

   pumpy.

5. Za aseptických podmienok pripojte intravenóznu hadičku k infúznemu vaku so sterilným 0,2 mikrónovým in-line filtrom. Zabezpečte, aby boli intravenózne hadičky kompatibilné s infúznou pumpou.

6. Intravenóznu infúznu súpravu naplňte iba roztokom vo vaku obsahujúcom FINÁLNY

   pripravený infúzny roztok BLINCYTO.

7. Ak sa pripravený infúzny roztok nepoužije okamžite, uchovávajte ho v chladničke pri teplote

2 °C – 8 °C.

Tabuľka 19. Pre pacientov s hmotnosťou vyššou ako alebo rovnajúcou sa 45 kg: objemy

injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), roztoku (stabilizátora) a rekonštituovaného lieku BLINCYTO na pridanie do infúzneho vaku

Tabuľka 20. Pre pacientov s hmotnosťou nižšou ako 45 kg: objemy injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), roztoku (stabilizátora) a rekonštituovaného lieku BLINCYTO na pridanie do infúzneho vaku

BSA = plocha povrchu tela

*Bezpečnosť podávania BLINCYTA pri BSA menšej ako 0,4 m² nebola stanovená.