Xenpozyme 20 mg Prášok na infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Xenpozyme 20 mg
Xenpozyme je indikovaný pediatrickým a dospelým pacientom ako enzýmová substitučná terapia na liečbu prejavov deficitu kyslej sfingomyelinázy (Acid Sphingomyelinase Deficiency, ASMD) s typom A/B alebo typom B, ktorá nepostihuje centrálny nervový systém (CNS).
Na liečbu Xenpozymom má dohliadať zdravotnícky pracovník so skúsenosťami v liečbe ASMD alebo
iných dedičných metabolických porúch. Infúziu Xenpozymu má podávať zdravotnícky pracovník s prístupom k vhodnému lekárskemu vybaveniu na zvládnutie možných závažných reakcií, ako sú závažné systémové reakcie z precitlivenosti.
Dávkovanie
Rýchly metabolizmus nahromadeného sfingomyelínu (SM) pomocou olipudázy alfa vedie k tvorbe prozápalových degradačných produktov, ktoré môžu vyvolať reakcie súvisiace s podaním infúzie a/alebo prechodné zvýšenia hladín pečeňových enzýmov.
Na minimalizáciu rizika reakcií súvisiacich s podaním infúzie vrátane reakcií akútnej fázy a zvýšení hladín pečeňových transamináz sa liečba Xenpozymom vždy musí začať režimom s postupným zvyšovaním dávky (pozri nižšie). Majú sa dodržiavať všetky pokyny dávkovania a podávania (pozri nižšie) a prípravy a zaobchádzania (pozri časť 6.6), aby sa predišlo riziku predávkovania (pozri
časť 4.9). Je potrebné vziať do úvahy, že postupné zvyšovanie dávky u pediatrických pacientov sa líši od postupného zvyšovania dávky pre dospelých. Okrem režimu postupného zvyšovania dávky sa každá dávka musí podávať s postupným zvyšovaním rýchlosti podávania infúzie (pozri tabuľky 3 a 4). Informácie týkajúce sa vynechaných dávok, pozri tiež nižšie. Infúzia podávaná v domácom prostredí u pacientov sa má zvážiť až po fáze postupného zvyšovania dávky.
Dávka Xenpozymu je založená na aktuálnej telesnej hmotnosti pacienta s indexom telesnej hmotnosti (body mass index, BMI) ≤ 30 alebo na optimálnej telesnej hmotnosti u pacienta s BMI > 30 (pozri časť o pacientoch s BMI > 30).
Dospelí
Fáza zvyšovania dávky
Odporúčaná začiatočná dávka Xenpozymu u dospelých je 0,1 mg/kg* (ďalšie usmernenie, pozri aj podčasť týkajúcu sa vynechaných dávok) a následne sa má dávka zvyšovať podľa režimu zvyšovania dávky uvedeného v tabuľke 1:
Tabuľka 1: Režim zvyšovania dávky u dospelých
| Dospelí pacienti (vo veku ≥ 18 rokov) | |
| Prvá dávka (1. deň/0. týždeň) | 0,1 mg/kg* |
| Druhá dávka (2. týždeň) | 0,3 mg/kg* |
| Tretia dávka (4. týždeň) | 0,3 mg/kg* |
| Štvrtá dávka (6. týždeň) | 0,6 mg/kg* |
| Piata dávka (8. týždeň) | 0,6 mg/kg* |
| Šiesta dávka (10. týždeň) | 1 mg/kg* |
| Siedma dávka (12. týždeň) | 2 mg/kg* |
| Ôsma dávka (14. týždeň) | 3 mg/kg* (odporúčaná udržiavacia dávka) |
*Aktuálna telesná hmotnosť sa použije u pacientov s BMI ≤ 30. U pacientov s BMI > 30 sa použije optimálna telesná hmotnosť, ako je uvedené nižšie.
Udržiavacia fáza
Odporúčaná udržiavacia dávka Xenpozymu je 3 mg/kg* každé 2 týždne.
*Aktuálna telesná hmotnosť sa použije u pacientov s BMI ≤ 30. U pacientov s BMI > 30 sa použije optimálna telesná hmotnosť, ako je uvedené nižšie.
Pediatrická populácia
Fáza zvyšovania dávky
Odporúčaná začiatočná dávka Xenpozymu u pediatrických pacientov je 0,03 mg/kg* a následne sa má
dávka zvyšovať podľa režimu zvyšovania dávky uvedeného v tabuľke 2A:
Tabuľka 2A: Režim zvyšovania dávky u pediatrických pacientov
| Pediatrickí pacienti (vo veku 0 až < 18 rokov) | |
| Prvá dávka (1. deň/0. týždeň) | 0,03 mg/kg* |
| Druhá dávka (2. týždeň) | 0,1 mg/kg* |
| Tretia dávka (4. týždeň) | 0,3 mg/kg* |
| Štvrtá dávka (6. týždeň) | 0,3 mg/kg* |
| Piata dávka (8. týždeň) | 0,6 mg/kg* |
| Šiesta dávka (10. týždeň) | 0,6 mg/kg* |
| Siedma dávka (12. týždeň) | 1 mg/kg* |
| Ôsma dávka (14. týždeň) | 2 mg/kg* |
| Deviata dávka (16. týždeň) | 3 mg/kg* (odporúčaná udržiavacia dávka) |
*Aktuálna telesná hmotnosť sa použije u pacientov s BMI ≤ 30. U pacientov s BMI > 30 sa použije optimálna telesná hmotnosť, ako je uvedené nižšie.
Udržiavacia fáza
Odporúčaná udržiavacia dávka Xenpozymu je 3 mg/kg* každé 2 týždne.
*Aktuálna telesná hmotnosť sa použije u pacientov s BMI ≤ 30. U pacientov s BMI > 30 sa použije optimálna telesná hmotnosť, ako je uvedené nižšie.
Pacienti s BMI > 30
U dospelých a pediatrických pacientov s indexom telesnej hmotnosti (BMI) > 30 sa telesná hmotnosť, ktorá sa používa na výpočet dávky Xenpozymu, odhadne nasledovným spôsobom (pre fázu zvyšovania dávky a udržiavaciu fázu).
Telesná hmotnosť (kg), ktorá sa má použiť na výpočet dávky = 30 × (aktuálna telesná výška v m)2
Príklad:
U pacienta s:
BMI 38
telesnou hmotnosťou 110 kg
telesnou výškou 1,7 m
Dávka, ktorá sa má podať, sa vypočíta pomocou telesnej hmotnosti 30 × 1,72 = 86,7 kg.
Vynechané dávky
Dávka sa považuje za vynechanú, ak sa nepodá do 3 dní od naplánovaného dátumu. Ak sa vynechá dávka Xenpozymu, ďalšia dávka sa má podať čo najskôr, ako je uvedené nižšie. Následne sa má podávanie naplánovať na každé 2 týždne od dátumu posledného podania lieku.
Režim zvyšovania dávky pri podávaní Xenpozymu zabraňuje rýchlemu uvoľneniu katabolitov, ktoré môžu spôsobiť závažnú toxicitu, ako je zápal pečene/zvýšenie hladín transamináz, závažné a život ohrozujúce reakcie súvisiace s podávaním infúzie alebo dokonca smrť (pozri časť 4.4, 4.8 a 4.9).
U pacienta, u ktorého nedošlo k výraznému zníženiu objemu sfingomyelínu, alebo u ktorého je v dôsledku vynechania dávok lieku podozrenie na opätovnú akumuláciu sfingomyelínu, je potrebné obnoviť liečbu nižšou dávkou.
Tabuľka 2B: Odporúčania dávkovania Xenpozymu pre dospelých a pediatrických pacientov po jednej vynechanej dávke alebo viacerých vynechaných dávkach.
| Vynechanie po sebe nasledujúcich dávok | Fáza zvyšovania dávky | Udržiavacia dávka |
| Ak sa vynechá 1 infúzia*: | Pred opätovným zvyšovaním dávky podľa režimu pre dospelých (tabuľka 1) alebo pre pediatrických pacientov (tabuľka 2A) sa má podať posledná tolerovaná dávka. | Udržiavacia dávka sa má podaťa harmonogram liečby sa má zodpovedajúcim spôsobom upraviť. |
| Ak sa vynechajú 2 po sebe nasledujúce infúzie*: | Pred opätovným zvyšovaním dávky podľa tabuľky 1 alebo tabuľky 2A sa má podať 1 dávka nižšia ako posledná tolerovaná dávka (s použitím minimálnej dávky0,3 mg/kg). | Má sa podať 1 dávka pred udržiavacou dávkou (t. j. 2 mg/kg). Pri nasledujúcich infúziách sa má potom podávať udržiavacia dávka (3 mg/kg) každé 2 týždne. |
| Ak sa vynechajú 3 alebo viac po sebe nasledujúcich infúzií: | U dospelých pacientov, ktorí neukončili režim zvyšovania dávky, začnite opätovne režim zvyšovania dávky počnúc prvou zvyšovacou dávkou podľa opisu v tabuľke 1.U pediatrických pacientov, ktorí nedokončili režim zvyšovania dávky, opätovne začnite režim zvyšovania dávky počnúc prvou zvyšovacou dávkou podľa opisu v tabuľke 2A. | U dospelých pacientov, ktorí vynechali 3 alebo viac po sebe nasledujúcich udržiavacích dávok, počas ktorých sa mohol sfingomyelín znovu naakumulovať, sa ošetrujúcemu lekárovi odporúča, aby začal opätovne režim zvyšovania dávky počnúc prvou zvyšovacou dávkou podľa opisu v tabuľke 1.U pediatrických pacientov, ktorí vynechali 3 alebo viac po sebe nasledujúcich udržiavacích dávok, počas ktorých sa mohol sfingomyelín znovu naakumulovať, sa ošetrujúcemu lekárovi odporúča, aby začal opätovne režim zvyšovania dávky počnúc prvou zvyšovacou dávkou podľa opisu v tabuľke 2A. |
* V prípade, ak je nasledujúca plánovaná infúzia po vynechanej dávke v dávke 0,3 alebo 0,6 mg/kg, táto dávka sa má podať dvakrát, ako je uvedené v tabuľke 1 a v tabuľke 2A.
Sledovanie hladiny transamináz
Pred začatím liečby sa majú stanoviť hladiny transamináz (alanínaminotransferázy [ALT] a aspartátaminotransferázy [AST]) a majú sa sledovať počas každej z fáz zvyšovania dávky (pozri časť 4.4). Ak sú hladiny transamináz pred podaním infúzie vyššie ako hladiny stanovené na začiatku liečby a vyššie o > 2-násobok hornej hranice normálu (upper limit of normal, ULN), dávka
Xenpozymu sa môže upraviť (opätovné podanie alebo zníženie predchádzajúcej dávky) alebo sa liečba môže dočasne pozastaviť podľa stupňa zvýšenia hladiny transamináz. Ak sa u pacienta vyžaduje úprava dávky alebo prerušenie liečby, opätovné začatie liečby sa má vykonať podľa režimu zvyšovania dávky uvedeného v tabuľke 1 pre dospelých pacientov a v tabuľke 2A pre pediatrických pacientov, a podľa odporúčaní v prípade vynechaných dávok (pozri časť vynechané dávky).
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U pacientov vo veku nad 65 rokov sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Spôsob podávania
Xenpozyme je len na intravenózne použitie. Infúzie sa majú podávať postupne, pokiaľ možno pomocou infúznej pumpy.
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Po rekonštitúcii a riedení sa má roztok podávať ako intravenózna infúzia. Rýchlosti podávania infúzie sa môžu postupne zvyšovať počas podávania infúzie len v prípade, ak nie sú prítomné reakcie súvisiace s podávaním infúzie (v prípade výskytu reakcií súvisiacich s podaním infúzie, pozri
časť 4.4). Rýchlosť podávania infúzie a dĺžka trvania infúzie (+/- 5 min.) pri každom kroku podávania infúzie je uvedená v tabuľke 3 a tabuľke 4.
Na určenie rýchlosti podávania infúzie v tabuľkách 3 a 4 použite veľkosť dávky z režimu postupného
zvyšovania dávky, ktorý sa nachádza v tabuľke 1 (dospelí) alebo v tabuľke 2A (pediatrickí pacienti).
Tabuľka 3: Rýchlosti podávania a dĺžka trvania infúzie u dospelých pacientov
| Dávka* (mg/kg) | Rýchlosť podávania infúzieDĺžka trvania infúzie | Približná dĺžkatrvania infúzie | |||
| 1. krok | 2. krok | 3. krok | 4. krok | ||
| 0,1 | 20 ml/hod.počas 20 min. | 60 ml/hod.počas 15 min. | NA | NA | 35 min. |
| 0,3 až 3 | 3,33 ml/hod.počas 20 min. | 10 ml/hod.počas 20 min. | 20 ml/hod.počas 20 min. | 33,33 ml/hod.počas 160 min. | 220 min. |
hod.: hodina; min.: minúta; NA: netýka sa
* Veľkosť dávky z režimu postupného zvyšovania dávky v tabuľke 1
Tabuľka 4: Rýchlosti podávania a dĺžka trvania infúzie u pediatrických pacientov
| Dávka* (mg/kg) | Rýchlosť podávania infúzieDĺžka trvania infúzie | Približná dĺžkatrvania infúzie | |||
| 1. krok | 2. krok | 3. krok | 4. krok | ||
| 0,03 | 0,1 mg/kg/hod.počas celejinfúzie | NA | NA | NA | 18 min. |
| 0,1 | 0,1 mg/kg/hod.počas 20 min. | potom 0,3 mg/kg/hod. | NA | NA | 35 min. |
| 0,3 | 0,1 mg/kg/hod.počas 20 min. | 0,3 mg/kg/ hod. počas20 min. | potom 0,6 mg/kg/hod. | NA | 60 min. |
| 0,6 | 0,1 mg/kg/hod.počas 20 min. | 0,3 mg/kg/ hod. počas 20 min. | 0,6 mg/kg/ hod. počas 20 min. | potom 1 mg/kg/hod. | 80 min. |
| 1 | 100 min. | ||||
| 2 | 160 min. | ||||
| 3 | 220 min. | ||||
hod.: hodina; min.: minúta; NA: netýka sa
* Veľkosť dávky z režimu postupného zvyšovania dávky v tabuľke 2A
Počas podávania infúzie sa majú sledovať prejavy a symptómy reakcií súvisiacich s podávaním infúzie (infusion-associated reactions, IARs), ako je bolesť hlavy, žihľavka, pyrexia, nevoľnosť a vracanie
a iné prejavy a symptómy z precitlivenosti. V závislosti od závažnosti symptómu sa podávanie infúzie
môže spomaliť, pozastaviť alebo prerušiť a podľa potreby začať s vhodnou lekárskou liečbou.
V prípade závažnej precitlivenosti a/alebo anafylaktickej reakcie sa má liečba Xenpozymom okamžite prerušiť (pozri časť 4.4).
Na konci podávania infúzie (po vyprázdnení injekčnej striekačky alebo infúzneho vaku) sa má infúzna linka prepláchnuť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) s rovnakou rýchlosťou infúzie ako bola rýchlosť použitá pri podávaní poslednej časti infúzie.
Infúzia podávaná v domácom prostredí počas udržiavacej fázy
U pacientov s udržiavacou dávkou a tí, ktorí dobre tolerujú infúzie, možno zvážiť podávanie infúzie
v domácom prostredí pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka. Rozhodnutie o presunutí pacientov na podávanie infúzie v domácom prostredí sa má vykonať po vyhodnotení a odporučení predpisujúcim lekárom.
Pri podávaní Xenpozymu má byť ľahko dostupné vhodné lekárske vybavenie vrátane personálu zaškoleného na núdzové opatrenia. Ak sa vyskytnú anafylaktické alebo iné akútne reakcie, okamžite prerušte podávanie infúzie Xenpozymu, začnite s vhodnou lekárskou liečbou a vyhľadajte lekársku pomoc. Ak sa vyskytnú závažné reakcie z precitlivenosti, následné infúzie sa majú podávať len
v zariadení, v ktorom sú dostupné opatrenia na resuscitáciu. Pri podávaní infúzie v domácom prostredí má byť dávka a rýchlosť infúzie rovnaká, ako boli použité pod dohľadom lekára v zdravotníckom zariadení a nemá sa meniť bez dohľadu predpisujúceho lekára. V prípade vynechaných dávok alebo oneskoreného podania infúzie je potrebné kontaktovať predpisujúceho lekára, pretože podanie nasledujúcich infúzií môže byť potrebné pod dohľadom lekára v zdravotníckom zariadení.
Život ohrozujúca precitlivenosť (anafylaktická reakcia) na olipudázu alfa alebo na ktorúkoľvek
z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri časť 4.4).
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Absencia prenosu hematoencefalickou bariérou
Nepredpokladá sa, že Xenpozyme bude prestupovať hematooencefalickou bariérou alebo meniť
prejavy ochorenia v CNS.
Reakcie súvisiace s podávaním infúzie (infusion associated reactions, IARs)
V klinických štúdiách sa u 60 % pacientov liečených Xenpozymom vyskytli IARs. Tieto IARs zahŕňali reakcie z precitlivenosti a reakcie akútnej fázy (pozri časť 4.8). Najčastejšími IARs boli bolesť hlavy, žihľavka, pyrexia, nevoľnosť a vracanie (pozri časť 4.8). IARs sa zvyčajne vyskytovali medzi časom podávania infúzie a do 24 hodín po ukončení podávania infúzie.
Po predávkovaní počas fázy postupného zvyšovania dávky sa vyskytli závažné nežiaduce reakcie vrátane úmrtia (pozri časti 4.2 a 4.9).
Precitlivenosť/anafylaxia
U pacientov liečených Xenpozymom sa hlásili reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie (pozri
časť 4.8). V klinických štúdiách sa reakcie z precitlivenosti vyskytli u 9 (22,5 %) dospelých a 9 (45 %) pediatrických pacientov vrátane jedného pediatrického pacienta, u ktorého sa vyskytla anafylaxia.
Liečba
Počas podávania infúzie a počas primeraného času po podaní infúzie sa majú na základe klinického posúdenia pacienti pozorne sledovať. Pacienti musia byť informovaní o možných symptómoch z precitlivenosti/anafylaxie a poučení o tom, aby v prípade výskytu symptómov okamžite vyhľadali lekársku pomoc. Liečba IARs sa má zakladať na závažnosti prejavov a symptómov a môže zahŕňať dočasné prerušenie podávania infúzie Xenpozymu, spomalenie rýchlosti podávania infúzie a/alebo vhodnú lekársku liečbu.
Ak sa vyskytne závažná precitlivenosť alebo anafylaxia, podávanie Xenpozymu sa má okamžite prerušiť a má sa začať vhodná lekárska liečba. Predpisujúci lekár má vyhodnotiť riziká a prínosy opätovného podávania Xempozymu po anafylaxii alebo závažnej reakcii z precitlivenosti. Pri zvažovaní opätovného podávania Xenpozymu po anafylaxii má predpisujúci lekár kontaktovať lokálneho zástupcu spoločnosti Sanofi, aby sa poradil o opätovnom začatí podávania lieku. U pacientov so závažnou precitlivenosťou sa môže zvážiť desenzibilizácia na Xenpozyme (pozri časť 4.8). U takýchto pacientov sa má pri opätovnom začatí podávania Xenpozymu postupovať s extrémnou opatrnosťou, s dostupnými vhodnými opatreniami na resuscitáciu.
Ak sa objavia mierne alebo stredne závažné IARs, rýchlosť podávania infúzie sa má spomaliť alebo sa má podávanie infúzie dočasne zastaviť, trvanie každého kroku pri jednotlivej infúzii sa má predĺžiť a/alebo znížiť dávka Xenpozymu. Ak sa u pacienta vyžaduje zníženie dávky, opätovné zvyšovanie dávky sa má riadiť zvyšovaním dávky, ktoré je uvedené v tabuľke 1 pre dospelých pacientov
a v tabuľke 2A pre pediatrických pacientov (pozri časť 4.2).
Na prevenciu alebo zmiernenie alergických reakcií možno pacientom podať premedikáciu
antihistaminikami, antipyretikami a/alebo glukokortikosteroidmi. Imunogenita
Počas klinických skúšaní sa u dospelých a pediatrických pacientov hlásil dôsledkom liečby výskyt protilátok proti lieku (antidrug antibodies, ADA) (pozri časť 4.8). IARs a reakcie z precitlivenosti sa môžu objaviť nezávisle od tvorby ADA. Väčšina IARs a reakcií z precitlivenosti bola mierna alebo stredne závažná a boli zvládnuté štandardnými klinickými postupmi.
U pacientov, u ktorých sa objavila závažná reakcia z precitlivenosti na olipudázu alfa, sa môže zvážiť vyšetrenie IgE ADA.
Hoci sa počas klinických štúdií nehlásila strata účinnosti, v prípade straty odpovede na liečbu možno zvážiť vyšetrenie IgG ADA.
Prechodné zvýšenie hladiny transamináz
V klinických štúdiách s Xenpozymom sa počas fázy zvyšovania dávky hlásili prechodné zvýšenia hladiny transamináz (ALT alebo AST) do 24 až 48 hodín po podaní infúzií (pozri časť 4.8). V čase ďalšej naplánovanej infúzie sa tieto zvýšené hladiny transamináz zvyčajne upravili na hladiny pozorované pred podaním infúzie Xenpozymu.
Hladiny transamináz (ALT a AST) je potrebné stanoviť v priebehu 1 mesiaca pred začatím liečby Xenpozymom (pozri časť 4.2). Počas zvyšovania dávky alebo po opätovnom začatí liečby po vynechaných dávkach sa hladiny transamináz majú stanoviť do 72 hodín pred ďalšou naplánovanou infúziou Xenpozymu. Ak je počas zvyšovania dávky hladina stanovená na začiatku liečby alebo hladina stanovená pred podaním infúzie > 2-násobok ULN, ďalšie stanovenie hladín transamináz sa má vykonať do 72 hodín po ukončení podávania infúzie. Ak sú hladiny transamináz pred podaním infúzie vyššie ako hladina na začiatku liečby a vyššie o > 2-násobok ULN, dávka Xenpozymu sa môže upraviť (opätovné podanie alebo zníženie predchádzajúcej dávky) alebo sa liečba môže dočasne prerušiť na základe stupňa zvýšenia hladiny transamináz (pozri časť 4.2).
Po dosiahnutí odporúčanej udržiavacej dávky sa stanovenie transamináz môže vykonávať ako súčasť bežnej klinickej liečby ASMD.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje 0,60 mg sodíka v jednej 4 mg injekčnej liekovke alebo 3,02 mg sodíka v jednej 20 mg injekčnej liekovke, čo v uvedenom poradí zodpovedá 0,03 a 0,15 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu z 2 g sodíka v potrave pre dospelého alebo dospievajúceho, a ≤ 0,08 % a ≤ 0,38 % odporúčaného maximálneho denného príjmu sodíka pre dieťa mladšie ako 16 rokov.
Neuskutočnili sa žiadne liekové interakčné štúdie. Pretože olipudáza alfa je rekombinantná ľudská bielkovina, neočakávajú sa žiadne liekové interakcie sprostredkované cytochrómom P450.
Ženy vo fertilnom veku
Ženám vo fertilnom veku sa odporúča používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 14 dní po
poslednej dávke od ukončenia liečby Xenpozymom. Gravidita
Sú dostupné obmedzené údaje týkajúce sa použitia olipudázy alfa u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Xenpozyme sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu, pokiaľ možný prínos pre matku neprevažuje nad možnými rizikami vrátane rizík pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa olipudáza alfa vylučuje do ľudského mlieka. Olipudáza alfa bola zistená v mlieku
laktujúcich myší (pozri časť 5.3). Riziko pre novorodencov/dojčatá nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu Xenpozymom sa má vykonať po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
U ľudí nie sú dostupné údaje o účinkoch olipudázy alfa na fertilitu mužov a žien. Údaje u zvierat
nenaznačujú žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3).
Pretože sa počas klinických štúdií hlásila hypotenzia, Xenpozyme môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Závažnými nežiaducimi reakciami hlásenými u pacientov liečených Xenpozymom boli udalosť spojená s extrasystolami v súvislosti s kardiomyopatiou v anamnéze u 1 (2,5 %) dospelého pacienta, anafylaktická reakcia, žihľavka, vyrážka, precitlivenosť a zvýšená hladina alanínaminotransferázy, každá u 1 (5,0 %) pediatrického pacienta. Výskyt závažných IARs súvisiacich s precitlivenosťou bol vyšší u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými. Jeden dospelý pacient prerušil liečbu
z dôvodu opakujúcich sa nežiaducich udalostí vyrážky.
Najčastejšími hlásenými nežiaducimi liekovými reakciami (ADR) boli bolesť hlavy (31,7 %),
žihľavka (26,7 %), pyrexia (25 %), nevoľnosť (20 %), bolesť brucha (16,7 %), vracanie (16,7 %),
svrbenie (13,3 %), myalgia (13,3 %), vyrážka (11,7 %), bolesť v hornej časti brucha (10 %), erytém (10 %) a zvýšená hladina C-reaktívneho proteínu (11,7 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Súhrnná analýza bezpečnosti zo 4 klinických štúdií (štúdia znášanlivosti u dospelých pacientov, ASCEND, ASCEND-Peds a rozšírená štúdia s dospelými a pediatrickými pacientmi) zahŕňala celkovo 60 pacientov (40 dospelých a 20 pediatrických pacientov) liečených Xenpozymom v dávkach až do
3 mg/kg každé 2 týždne.
Nežiaduce reakcie hlásené v súhrnnej analýze bezpečnosti z klinických štúdií sú uvedené
v tabuľke 5 podľa triedy orgánových systémov, uvedené podľa kategórií frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 5: Nežiaduce liekové reakcie u pacientov liečených Xenpozymom v súhrnnej analýze z
klinických štúdií
| Trieda orgánového systému | Frekvencia | |
| Veľmi časté | Časté | |
| Poruchy imunitného systému | anafylaxia a precitlivenosť | |
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | |
| Poruchy oka | hyperémia očí, nepríjemný pocit v očiach, svrbenie očí | |
| Poruchy srdca | palpitácie, tachykardia | |
| Poruchy ciev | hypotenzia, nával horúčavy, sčervenenie | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | edém hltana, opuch hltana, zovretie hrdla, sipot, podráždenie hrtana,dyspnoe, podráždenie hrdla | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | nevoľnosť, bolesť brucha, vracanie, bolesť v hornejčasti brucha | hnačka, nepríjemný pocit v bruchu,gastrointestinálna bolesť |
| Porucha pečene a žlčovýchciest | bolesť pečene | |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | žihľavka, svrbenie,vyrážka, erytém | angioedém, fixný výsev, papulárna vyrážka, makulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, erytematózna vyrážka, svrbiaca vyrážka, morbiliformná vyrážka,papula, makula |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | myalgia | bolesť kostí, artralgia, bolesťchrbta |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | pyrexia | bolesť, zimnica, bolesť v mieste katétra, reakcie súvisiaces miestom zavedenia katétra, svrbenie v mieste katétra, opuchv mieste katétra, únava, asténia |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | zvýšená hladinaC-reaktívneho proteínu | zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená sérová hladina feritínu,abnormálna hladina C-reaktívneho proteínu, zvýšená telesná teplota |
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Rekcie súvisiace s podaním infúzie (infusion-associated reactions, IAR) vrátane reakcií z precitlivenosti/anafylaktických reakcií
IARs sa hlásili u 57,5 % dospelých a 65 % pediatrických pacientov. Najčastejšími hlásenými symptómami IARs u dospelých pacientov boli bolesť hlavy (25 %), nevoľnosť (17,5 %), žihľavka (17,5 %), myalgia (12,5 %), artralgia (10 %), pyrexia (10 %), svrbenie (10 %), vracanie (7,5 %), bolesť brucha (7,5 %), erytém (7,5 %) a únava (7,5 %). Najčastejšími hlásenými symptómami IARs u pediatrických pacientov boli pyrexia (40 %), žihľavka (40 %), vracanie (30 %), zvýšená hladina C-reaktívneho proteínu (20 %), bolesť hlavy (20 %), nevoľnosť (20 %), erytém (15 %), vyrážka (15 %), zvýšená sérová hladina feritínu (15 %), bolesť brucha (10 %) a svrbenie (10 %). IARs sa zvyčajne objavili v čase medzi podávaním infúzie a do 24 hodín po ukončení podávania infúzie.
V klinických štúdiách sa u 30 % pacientov, 22,5 % dospelých a 45 % pediatrických pacientov, vyskytli IARs súvisiace s precitlivenosťou vrátane anafylaxie. Najčastejšími hlásenými symptómami IAR súvisiacimi s precitlivenosťou boli žihľavka (25 %), svrbenie (10 %), erytém (10 %) a vyrážka (8,3 %).
V klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh boli u pediatrických pacientov hlásené anafylaktické reakcie. U niektorých z týchto pacientov boli zistené IgE protilátky proti olipudáze alfa. Hoci individuálne prispôsobený režim desenzibilizácie umožnil niektorým pacientom pokračovať
v dlhodobej liečbe pri odporúčanej udržiavacej dávke, existujú aj prípady, keď desenzibilizácia nebola úspešná a liečba sa musela ukončiť z dôvodu anafylaktických reakcií pred dosiahnutím udržiavacej dávky.
U 2 dospelých a 3 pediatrických pacientov sa symptómy IAR spájali so zmenami laboratórnych parametrov (napr. hodnota C-reaktívneho proteínu, feritínu), ktoré poukazovali na akútnu fázu reakcie.
Zvýšenia hladín transamináz
V klinických štúdiách s Xenpozymom sa počas fázy zvyšovania dávky hlásili prechodné zvýšenia hladiny transamináz (ALT alebo AST) do 24 až 48 hodín po podaní infúzie. Tieto zvýšenia sa vo všeobecnosti upravili na predchádzajúce hladiny transamináz pred podaním infúzie do ďalšej naplánovanej infúzie.
Celkovo po 52 týždňoch liečby Xenpozymom klesla priemerná hladina ALT o 45,9 % a priemerná hladina AST o 40,2 % v porovnaní s hladinou na začiatku liečby. U dospelých pacientov malo všetkých 16 pacientov so zvýšenou hladinou ALT na začiatku liečby hladinu ALT v normálnom rozmedzí a 10 z 12 pacientov so zvýšenou hladinou AST na začiatku liečby malo hladinu
AST v normálnom rozmedzí.
Imunogenita
Celkovo u 19 zo 40 (47,5 %) dospelých pacientov a u 15 z 20 (75 %) pediatrických pacientov liečených Xenpozymom sa dôsledkom liečby vytvorili protilátky proti lieku (ADA). Medián času do sérokonverzie po prvej infúzii Xenpozymu bol približne 52 týždňov u dospelých a 12 týždňov
u pediatrických pacientov. Väčšina pacientov pozitívnych na ADA (16 zo 19 dospelých
a 10 z 15 pediatrických pacientov) mala nízku odpoveď na ADA (maximálny titer ≤ 400) alebo sa pacienti stali späť negatívnymi na ADA. U troch dospelých pacientov pozitívnych na ADA
a 4 pediatrických pacientov pozitívnych na ADA sa vyvinuli stredné závažné odpovede na ADA (maximálny titer v rozmedzí 800 – 6 400). Ôsmi z 19 dospelých pacientov pozitívnych na ADA
a 9 z 15 pediatrických pacientov pozitívnych na ADA mali neutralizujúce protilátky (Neutralizing Antibodies, NAb), ktoré spôsobovali inhibíciu aktivity olipudázy alfa. Iba 2 dospelí pacienti
a 3 pediatrickí pacienti mali NAb vo viac ako jednom časovom bode. U jedného pediatrického pacienta sa objavila anafylaktická reakcia a tvorba IgE ADA a IgG ADA s maximálnym titrom 1 600.
V populácii dospelých a pediatrických pacientov sa nepozoroval žiaden vplyv ADA na farmakokinetiku a účinnosť Xenpozymu. U pacientov, u ktorých sa vytvorili ADA v dôsledku liečby, sa vyskytlo vyššie percento pacientov s IARs v dôsledku liečby (vrátane reakcií z precitlivenosti)
v porovnaní s pacientmi, u ktorých sa ADA v dôsledku liečby nevytvorili (70,6 % verzus 46,2 %). Pediatrická populácia
Okrem vyššieho výskytu IARs súvisiacich s precitlivenosťou u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými, bol bezpečnostný profil Xenpozymu u pediatrických a dospelých pacientov podobný.
Dlhodobé používanie
Medián dĺžky expozície bol 4,95 rokov (rozsah: 0,4 až 9,6 rokov) u dospelých pacientov a 6,15 rokov (rozsah: 4,3 až 8,2 rokov) u pediatrických pacientov. Vo všeobecnosti bol obraz nežiaducich udalostí pozorovaný u dospelých a pediatrických pacientov pri dlhodobom používaní rovnaký s tým, ktorý sa pozoroval počas prvého roku liečby.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
U pediatrických pacientov boli počas postupného zvyšovania dávky hlásené prípady predávkovania Xenpozymom. U niektorých z týchto pacientov sa v priebehu 24 hodín od začatia liečby vyskytli závažné nežiaduce reakcie vrátane úmrtia. Hlavné klinické nálezy zahŕňali respiračné zlyhanie, hypotenziu, výrazné zvýšenia vo funkčných testoch pečene a gastrointestinálne krvácanie.
Neexistuje žiadne známe špecifické antidotum pri predávkovaní Xenpozymom. V prípade
predávkovania sa má podávanie infúzie okamžite zastaviť a pacient má byť starostlivo sledovaný
v nemocničnom prostredí kvôli vzniku IARs vrátane reakcií akútnej fázy. Na zvládnutie nežiaducich reakcií, pozri časti 4.4 a 4.8.
Farmakologické vlastnosti - Xenpozyme 20 mg
Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, Enzýmy, ATC kód: A16AB25
Mechanizmus účinku
Olipudáza alfa je rekombinantná ľudská kyslá sfingomyelináza, ktorá znižuje akumuláciu sfingomyelínu (SM) v orgánoch pacientov s deficitom kyslej sfingomyelinázy (Acid Sphingomyelinase Deficiency, ASMD).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť olipudázy alfa sa hodnotila v 3 klinických štúdiách (štúdia ASCEND s dospelými pacientmi, štúdia ASCEND-Peds s pediatrickými pacientmi a rozšírená štúdia s dospelými a pediatrickými pacientmi) zahŕňajúcich celkovo 61 pacientov s ASMD.
Klinická štúdia s dospelými pacientmi:
Štúdia ASCEND je multicentrickou, randomizovanou, dvojito zaslepenou, placebom kontrolovanou štúdiou fázy II/III s opakovaným podávaním dávky s dospelými pacientmi s ASMD typu A/B a B.
Celkovo 36 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1 na používanie buď Xenpozymu alebo
placeba. Liečba sa podávala v dvoch skupinách vo forme intravenóznej infúzie jedenkrát každé
2 týždne. U pacientov, ktorí dostávali olipudázu alfa, sa dávka postupne zvyšovala z 0,1 mg/kg na cieľovú dávku 3 mg/kg. Štúdia bola rozdelená do 2 po sebe nasledujúcich období: randomizované, placebom kontrolované, dvojito zaslepené obdobie primárnej analýzy (primary analysis period, PAP) s trvaním do 52. týždňa, po ktorom nasledovalo obdobie predĺženej liečby (extension treatment period, ETP) až do 4 rokov.
Pacienti randomizovaní do skupiny s placebom v PAP prešli v ETP na aktívnu liečbu, aby dosiahli
cieľovú dávku 3 mg/kg, pričom pacienti v pôvodnej skupine s Xenpozymom pokračovali v liečbe.
Pacienti zaradení do štúdie mali difúznu kapacitu pľúc pre oxid uhoľnatý (DLco) ≤ 70 % predpovedanej normálnej hodnoty, objem sleziny ≥ 6-násobok normálu (multiple of normal, MN) odmeraný pomocou zobrazovacieho vyšetrenia magnetickou rezonanciou (MRI) a hodnotu skóre súvisiaceho so splenomegáliou (splenomegaly related score, SRS) ≥ 5. Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli na začiatku štúdie medzi dvomi liečenými skupinami vo všeobecnosti podobné. Medián veku pacientov bol 30 rokov (rozsah: 18 – 66 rokov). Priemerný (štandardná odchýlka (standard deviation, SD)) vek v čase diagnózy ASMD bol 18 (18,4) rokov. Na začiatku štúdie sa u 9 z 36 dospelých pacientov (25 %) pozorovali neurologické prejavy totožné s klinickou diagnózou ASMD typu A/B. Zvyšných 27 pacientov malo klinickú diagnózu totožnú s ASMD typu B.
Táto štúdia zahŕňala 2 samostatné primárne koncové ukazovatele účinnosti: percentuálnu zmenu Dlco (v % predpovedanej normálnej hodnoty) a objemu sleziny (v MN) na základe vyšetrenia MRI od začiatku štúdie do 52. týždňa.
Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali percentuálnu zmenu objemu pečene (v NM) a počtu trombocytov od začiatku štúdie do 52. týždňa. Hodnotené boli aj farmakodynamické parametre (hladiny ceramidu a lyzosfingomyelínu [deacetylovaná forma SM]).
Počas 52-týždňového obdobia primárnej analýzy sa v skupine s Xenpozymom v porovnaní so skupinou s placebom pozorovali zlepšenia v priemernej percentuálnej zmene % predpovedanej DLco (p = 0,0004) a objemu sleziny (p < 0,0001) ako aj objemu pečene (p < 0,0001) a počtu trombocytov (p = 0,0185). Významné zlepšenie priemernej percentuálnej zmeny v % predpovedanej DLco, objemu sleziny, objemu pečene a počtu trombocytov sa zaznamenalo v 26. týždni liečby, pri hodnotení prvého koncového ukazovateľa po podaní dávky. Výsledky z PAP v 52. týždni sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6: Priemerné (SD) hodnoty koncových ukazovateľov účinnosti na začiatku a
priemerná percentuálna zmena najmenších štvorcov (least squares, LS) (SE) od začiatku do
52. týždňa
| Placebo (n = 18) | Xenpozyme (n = 18) | Rozdiel [95 % IS] | hodnota p* | |
| Primárne koncové ukazovatele | ||||
| Priemerné % predpovedanej DLco na začiatku Percentuálna zmena v %predpovedanej DLco od začiatkudo 52. týždňa | 48,5 (10,8)3 (3,4) | 49,4 (11,0)22 (3,3) | NA19 (4,8)[9,3; 28,7] | NA 0,0004 |
| Priemerný objem sleziny (MN) nazačiatkuPercentuálna zmena objemusleziny od začiatku do 52. týždňa | 11,2 (3,8)0,5 (2,5) | 11,7 (4,9)-39,4 (2,4) | NA-39,9 (3,5)[-47,1; -32,8] | NA< 0,0001 |
| Sekundárne koncové ukazovatele | ||||
| Priemerný objem pečene (MN) na začiatkuPercentuálna zmena objemupečene od začiatku do 52. týždňa | 1,6 (0,5)-1,5 (2,5) | 1,4 (0,3)-28,1 (2,5) | NA-26,6 (3,6)[-33,9; -19,3] | NA< 0,0001 |
| Priemerný počet trombocytov(109/l) na začiatku | 115,6 (36,3)2,5 (4,2) | 107,2 (26,9)16,8 (4,0) | NA+14,3 (5,8)[2,6; 26,1] | NA0,0185 |
| Percentuálna zmena počtu trombocytov od začiatku do52. týždňa |
*Štatisticky významné po úprave pre multiplicitu
Okrem toho lyzosfingomyelín, ktorý je podstatne zvýšený v plazme pacientov s ASMD, významne klesol, čo odráža zníženie obsahu sfingomyelínu v tkanive. Priemerná percentuálna zmena LS od východiskovej hodnoty do 52. týždňa (SE) v hladine lyzosfingomyelínu v plazme pred infúziou bola 77,7 % (3,9) v skupine liečenej Xenpozymom v porovnaní s 5,0 % (4,2) v skupine s placebom. Obsah sfingomyelínu v pečeni, hodnotený histopatológiou, klesol o 92,0 % (SE: 8,1) od východiskovej hodnoty do 52. týždňa v skupine liečenej Xenpozymom (v porovnaní s +10,3 % (SE: 7,8) v skupine s placebom).
Sedemnásť z 18 pacientov, ktorí predtým dostávali placebo a 18 z 18 pacientov, ktorí sa predtým liečili olipudázou alfa počas 52. týždňov (PAP) začali alebo pokračovali v liečbe olipudázou alfa až do 4 rokov. Pretrvávajúce účinky olipudázy alfa na koncové ukazovatele účinnosti až do 104. týždňa sú uvedené na obrázku 1 a 2 a v tabuľke 7.
Obrázok 1: Graf priemerov LS (95 % IS) pre percentuálnu zmenu DLco (predpovedané %) od
začiatok 26. týždeň 52. týždeň 80. týždeň 104. týždeň Návšteva analýzy (týždeň) Počet pacientov Placebo/Xenpozyme Xenpozyme/Xenpozyme Percentuálna zmena (95 % IS) DLco (predpovedané %) od začiatkuzačiatku do 104. týždňa - populácia mITT
Zvislé čiary predstavujú 95 % IS pre priemery LS.
Priemery LS a 95 % IS sú založené na zmiešanom modeli pre metódu opakovaných meraní s použitím údajov až do 104. týždňa.
Pacienti v skupine placebo/Xenpozyme dostávali placebo až do 52. týždňa a následne prešli na
olipudázu alfa.
Obrázok 2: Graf priemerov LS (95 % IS) pre percentuálnu zmenu objemu sleziny (MN) od
začiatok 26. týždeň 52. týždeň 80. týždeň 104. týždeň Návšteva analýzy (týždeň) Počet pacientov Placebo/Xenpozyme Xenpozyme/Xenpozyme Percentuálna zmena (95 % IS) objemu sleziny (MN, odvodený) od začiatkuzačiatku do 104. týždňa - populácia mITT
Zvislé čiary predstavujú 95 % IS pre priemery LS.
Priemery LS a 95 % IS sú založené na zmiešanom modeli pre metódu opakovaných meraní s použitím údajov až do 104. týždňa.
Pacienti v skupine placebo/Xenpozyme dostávali placebo až do 52. týždňa a následne prešli na
olipudázu alfa.
Tabuľka 7: Priemerná percentuálna zmena LS (SE) od začiatku do 104. týždňa pre objem
pečene (MN) a počet trombocytov (109/l) u pacientov liečených olipudázou alfa počas
104 týždňov
| Predchádzajúca skupina s olipudázou alfa | ||
| 52. týždeň(začiatok ETP) | 104. týždeň | |
| NPercentuálna zmena objemu pečene (SD) | 17-27,8 (2,5) | 14-33,4 (2,2) |
| NPercentuálna zmena počtu trombocytov (SD) | 1816,6 (4,0) | 1324,9 (6,9) |
N: počet pacientov
Rozšírená štúdia s dospelými pacientmi
Päť dospelých pacientov, ktorí sa zúčastnili otvorenej štúdie so zvyšujúcou sa dávkou s pacientmi
s ASMD, pokračovalo v liečbe v otvorenej rozšírenej štúdii a dostávali olipudázu alfa až do > 9 rokov. V priebehu štúdie sa u dospelých pacientov zaznamenali pretrvávajúce zlepšenia v % predpovedanej DLco, objeme sleziny a pečene a počte trombocytov v porovnaní so začiatkom štúdie (pozri
tabuľku 8).
Tabuľka 8: Priemerná percentuálna zmena (SD) parametrov účinnosti od začiatku do
78. mesiaca
| 78. mesiac(N = 5) | |
| Percentuálna zmena v % predpovedanej DLco (SD) | 55,3 % (48,1) |
| Percentuálna zmena objemu sleziny (SD) | -59,5 % (4,7) |
| Percentuálna zmena objemu pečene (SD) | -43,7 % (16,7) |
| Percentuálna zmena počtu trombocytov (SD) | 38,5 % (14,7) |
N: počet pacientov
Pediatrická populácia
Štúdia ASCEND-Peds (klinická štúdia fázy 1/2) je muticentrickou, otvorenou štúdiou s opakovaným podávaním dávky na vyhodnotenie bezpečnosti a znášanlivosti olipudázy alfa podávaného počas
64 týždňov pediatrickým pacientom s ASMD (typ A/B a B) vo veku < 18 rokov. Okrem toho sa hodnotili v 52. týždni výskumné koncové ukazovatele účinnosti súvisiace s organomegáliou, funkciami pľúc a pečene a lineárnym rastom.
Celkovo 20 pacientom (4 dospievajúci vo veku od 12 do < 18 rokov, 9 detí vo veku od 6 do
< 12 rokov a 7 dojčiat/detí vo veku < 6 rokov) sa podávala zvyšujúca sa dávka olipudázy alfa vo forme režimu zvyšovania dávky z 0,03 mg/kg na cieľovú dávku 3 mg/kg. Liečba sa podávala vo forme intravenóznej infúzie jedenkrát každé 2 týždne až do 64 týždňov.
Pacienti zaradení do štúdie mali objem sleziny ≥ 5 MN odmeraný pomocou vyšetrenia MRI. Zastúpenie mali všetky vekové skupiny pacientov od 1,5 do 17,5 rokov, s rovnakým zastúpením oboch pohlaví. Priemerný vek (SD) v čase diagnózy ASMD bol 2,5 (2,5) rokov.
U 8 z 20 pediatrických pacientov (40 %) sa na začiatku štúdie pozorovali neurologické prejavy totožné
s klinickou diagnózou ASMD typu A/B. Zvyšných 12 pacientov malo klinickú diagnózu totožnú s ASMD typu B.
Liečba olipudázou alfa viedla k zlepšeniam v priemernej percentuálnej zmene v % predpovedanej DLco, objemu sleziny a pečene, počtu trombocytov a progresii lineárneho rastu (na základe merania výškového Z-skóre) v 52. týždni v porovnaní so začiatkom štúdie (pozri tabuľku 9).
Tabuľka 9: Priemerná percentuálna zmena LS (SE) alebo zmena (SD) parametrov účinnosti od začiatku do 52. týždňa (všetky vekové skupiny)
| Hodnota nazačiatku(n = 20) | 52. týždeň(n = 20) | |
| Priemerné % predpovedanej DLco (SD) | 54,8 (14,2) | 71,7 (14,8) |
| Percentuálna zmena v % predpovedanej DLco* | 32,9 (8,3) | |
| 95 % IS | 13,4, 52,5 | |
| Priemerný objem sleziny (MN) (SD) | 19,0 (8,8) | 9,3 (3,9) |
| Percentuálna zmena objemu sleziny (v MN) | -49,2 (2,0) | |
| 95 % IS | -53,4; -45,0 | |
| Priemerný objem pečene (MN) (SD) | 2,7 (0,7) | 1,5 (0,3) |
| Percentuálna zmena objemu pečene (v MN) | -40,6 (1,7) | |
| 95 % IS | -44,1; -37,1 | |
| Priemerný počet trombocytov (109/l) (SD) | 137,7 (62,3) | 173,6 (60,5) |
| Percentuálna zmena počtu trombocytov | 34,0 (7,6) | |
| 95 % IS | 17,9; 50,1 | |
| Priemerné Z-skóre výšky (SD) | -2,1 (0,8) | -1,6 (0,8) |
| Zmeny Z-skóre výšky * | 0,6 (0,4) | |
| 95 % CI | (0,38; 0,73) |
*DLco sa hodnotila u 9 pediatrických pacientov vo veku ≥ 5 rokov, ktorí boli schopní vykonať test,
zmena Z-skóre telesnej výšky sa hodnotila u 19 pediatrických pacientov.
Okrem toho, po 52. týždňoch liečby došlo k zníženiu priemeru LS plazmatických hladín pred podaním infúzie pri ceramide o 57 % (SE: 5,1) a o 87,2 % (SE: 1,3) pri lyzosfingomyelíne v porovnaní so začiatkom štúdie.
Účinky olipudázy alfa na objem sleziny a pečene, počet trombocytov a Z-skóre telesnej výšky sa pozorovali vo všetkých vekových skupinách pediatrických pacientov zaradených do štúdie.
Rozšírená štúdia s pediatrickými pacientmi
Dvadsať pediatrických pacientov, ktorí sa zúčastnili štúdie ASCEND-Peds, pokračovali v liečbe
v otvorenej rozšírenej štúdii a dostávali olipudázu alfa až do > 8 rokov.
U pediatrických pacientov sa v priebehu štúdie až do 48. mesiaca zaznamenávali pretrvávajúce zlepšenia parametrov účinnosti (% predpovedanej DLco, objem sleziny a pečene, počet trombocytov, Z-skóre telesnej výšky a vek kostí) (pozri tabuľku 10).
Tabuľka 10: Priemerná percentuálna zmena alebo zmena (SD) parametrov účinnosti od začiatku do 48. mesiaca (všetky vekové skupiny)
| 48. mesiac | |
| NPercentuálna zmena v % predpovedanej DLco (SD) | 560,3 (58,5) |
| NPercentuálna zmena objemu sleziny (SD) | 7-69,1 (4,1) |
| NPercentuálna zmena objemu pečene (SD) | 7-55,4 (11,0) |
| NPercentuálna zmena počtu trombocytov (SD) | 535,8 (42,4) |
| NZmena Z-skóre výšky (SD) | 52,3 (0,8) |
| NZmena veku kostí (mesiace) (SD) | 718,5 (19,0) |
N: počet pacientov
Farmakokinetika (FK) olipudázy alfa sa hodnotila u 49 dospelých pacientov s ASMD zo všetkých klinických štúdií, ktorí dostali jednorazové alebo opakované podania. Priemerná (percentuálny koeficient zmeny, CV %) maximálna koncentrácia (Cmax) pri dávke 3 mg/kg podávanej jedenkrát každé 2 týždne bola 30,2 µg/ml (17 %) a plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času
v priebehu dávkovacieho intervalu (AUC0-τ) v ustálenom stave bola 607 µg × h/ml (20 %). Absorpcia
K absorpcii nedochádza, keďže sa Xenpozyme podáva intravenózne.
Distribúcia
Odhadovaný priemerný (CV %) distribučný objem olipudázy alfa je 13,1 l (18 %). Biotransformácia
Olipudáza alfa je rekombinantný ľudský enzým a očakáva sa, že sa bude eliminovať prostredníctvom proteolytickej degradácie na malé peptidy a aminokyseliny.
Eliminácia
Priemerný (CV %) klírens olipudázy alfa je 0,331 l/hod. (22 %). Priemerný terminálny polčas
eliminácie (t1/2) sa pohybuje v rozsahu od 31,9 do 37,6 hodín. Linearita/nelinearita
Olipudáza alfa vykazuje lineárnu farmakokinetiku naprieč rozsahu dávok od 0,03 do 3 mg/kg. Po
režime zvyšovania dávky z 0,1 mg/kg na udržiavaciu dávku 3 mg/kg podávanú jedenkrát každé
2 týždne došlo k minimálnej kumulácii olipudázy alfa v plazmatických hladinách. Osobitné skupiny pacientov
Neexistujú žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike olipudázy alfa na základe pohlavia.
Analýza populačnej farmakokinetiky naznačila, že expozícia u Aziatov (n = 2) a pacientov inej rasy (n = 2) bola v rámci rozsahu expozície pozorovanej u pacientov bielej pleti.
Staršie osoby (vo veku ≥ 65 rokov)
Analýza populačnej farmakokinetiky nenaznačila žiaden rozdiel v expozícii u starších osôb (iba 2 pacienti vo veku od 65 až 75 rokov boli zaradení do klinických štúdií s liekom Xenpozyme).
Pediatrická populácia
FK olipudázy alfa sa hodnotila u 20 pediatrických pacientov zahŕňajúcich 4 dospievajúcich pacientov, 9 detských pacientov a 7 detských pacientov/dojčiat (tabuľka 11). U pediatrických pacientov boli expozície olipudáze alfa nižšie v porovnaní s expozíciami u dospelých pacientov. Tieto rozdiely sa však nepovažovali za klinicky významné.
Tabuľka 11: Priemerná zmena (CV %) FK parametrov olipudázy alfa po podávaní 3 mg/kg
každé 2 týždne u dospievajúcich, detí a detí/dojčiat s ASMD
| Veková skupina | Vek (rok) | Cmax (µg/ml) | AUC0-τ (µg × h/ml) |
| Dospievajúci (n=4) | 12, < 18 | 27,5 (8) | 529 (7) |
| Dieťa (n=9) | 6, < 12 | 24,0 (10) | 450 (15) |
| Dieťa/dojča (n=7) | < 6 | 22,8 (8) | 403 (11) |
| Opisné štatistiky uvádzajú post hoc odhady expozícií v rovnovážnom stave pomocou analýzypopulačnej FK.AUC0-τ: plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie oproti časovej krivke v priebehu dávkovacieho intervalu;Cmax: maximálna plazmatická koncentrácia; n: celkový počet pacientov. | |||
Porucha funkcie pečene
Olipudáza alfa je rekombinantná bielkovina a predpokladá sa, že sa bude eliminovať prostredníctvom proteolytickej degradácie. Z tohto dôvodu sa neočakáva, že porucha funkcie pečene ovplyvní farmakokinetiku olipudázy alfa.
Porucha funkcie obličiek
Do štúdie ASCEND boli zaradení štyria pacienti (11,1 %) s miernou poruchou funkcie obličiek (60 ml/min ≤ klírens kreatinínu < 90 ml/min). U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek sa neobjavili žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike olipudázy alfa. Vplyv stredne závažnej až závažnej poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku olipudázy alfa nie je známy.
Neočakáva sa, že k eliminácii olipudázy alfa bude dochádzať prostredníctvom renálnej exkrécie.
Z tohto dôvodu sa neočakáva, že porucha funkcie obličiek ovplyvní farmakokinetiku olipudázy alfa.
Farmaceutické informácie - Xenpozyme 20 mg
L-metionín
heptahydrát hydrogénfosforečnanu sodného monohydrát dihydrogénforsorečnanu sodného sacharóza
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Zatvorené injekčné liekovky
60 mesiacov.
Rekonštituovaný liek
Po rekonštitúcii sterilnou vodou na injekcie sa chemická, fyzikálna a mikrobiologická stabilita pri používaní preukázala až do 24 hodín pri teplote 2 – 8°C alebo 6 hodín pri izbovej teplote (neprevyšujúcej 25°C).
Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije na riedenie okamžite, za čas a podmienky uchovávania pri používaní pred riedením zodpovedá používateľ a zvyčajne by nemal presiahnuť viac ako 24 hodín pri teplote 2°C – 8°C.
Zriedený liek
Po zriedení injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) sa chemická, fyzikálna
a mikrobiologická stabilita pri používaní preukázala v koncentrácii v rozsahu 0,1 mg/ml až 3,5 mg/ml počas 24 hodín pri teplote 2 - 8°C a až do 12 hodín (vrátane času podávania infúzie) pri uchovávaní pri izbovej teplote (neprevyšujúcej 25°C).
Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite po zriedení, za čas a podmienky uchovávania pri používaní zodpovedá používateľ a zvyčajne nemá presiahnuť viac ako 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C, následne 12 hodín (vrátane času infúzie) pri uchovávaní pri izbovej teplote (neprevyšujúcej 25°C).
Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C).
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a zriedení lieku, pozri časť 6.3.
Xenpozyme 4 mg prášok na infúzny koncentrát
4 mg prášku na infúzny koncentrát v 5 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so silikonizovanou chlórbutylovou elastomérovou lyofilizačnou zátkou a hliníkovým tesnením s plastovým vyklápacím viečkom.
Každé balenie obsahuje 1, 5 alebo 10 injekčných liekoviek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Xenpozyme 20 mg prášok na infúzny koncentrát
20 mg prášku na infúzny koncentrát v 20 ml injekčnej liekovke (sklo typu I) so silikonizovanou chlórbutylovou elastomérovou lyofilizačnou zátkou a hliníkovým tesnením s plastovým vyklápacím viečkom.
Každé balenie obsahuje 1, 5, 10 alebo 25 injekčných liekoviek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Injekčné liekovky sú len na jednorazové použitie.
Infúzie sa majú podávať v postupných krokoch pokiaľ možno pomocou infúznej pumpy. Príprava roztoku na podávanie
Prášok na infúzny koncentrát sa musí rekonštituovať sterilnou vodou na injekcie, zriediť injekčným
roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a následne podávať vo forme intravenóznej infúzie. Kroky rekonštitúcie a zriedenia sa musia vykonať za aseptických podmienok. Počas prípravy infúzneho roztoku sa v žiadnom čase nesmú používať pomôcky na filtráciu. Počas krokov rekonštitúcie a zriedenia predíďte tvorbe peny.
-
Stanovte počet injekčných liekoviek na rekonštitúciu na základe individuálnej telesnej hmotnosti konkrétneho pacienta a predpísanej dávky.
Telesná hmotnosť pacienta (kg) × dávka (mg/kg) = dávka pre pacienta (v mg). Napríklad, pri použití 20 mg injekčnej liekovky, dávka pre pacienta (v mg) delená 20 mg/injekčná liekovka = počet injekčných liekoviek na rekonštitúciu. Ak počet injekčných liekoviek obsahuje zvyšok, zaokrúhlite ho na najbližšie celé číslo.
-
Z chladničky vyberte požadovaný počet injekčných liekoviek a nechajte ich približne 20 až
30 minút zohriať na izbovú teplotu.
-
Každú injekčnú liekovku rekonštituujte vstreknutím:
1,1 ml sterilnej vody na injekcie do 4 mg injekčnej liekovky 5,1 ml sterilnej vody na injekcie do 20 mg injekčnej liekovky
pomocou techniky pomalého pridávania po kvapkách po vnútornej stene injekčnej liekovky.
-
Každú injekčnú liekovku opatrne nakloňte a otáčajte. Každá injekčná liekovka poskytne
4 mg/ml číreho, bezfarebného roztoku.
-
Vizuálne skontrolujte rekonštituovaný roztok v injekčných liekovkách na prítomnosť pevných častíc a zafarbenia. Roztok Xenpozymu má byť číry a bezfarebný. Nesmú sa použiť žiadne injekčné liekovky s nepriehľadnými časticami alebo zmenenou farbou.
-
Z príslušného počtu injekčných liekoviek odoberte objem rekonštituovaného roztoku zodpovedajúci predpísanej dávke a zrieďte ho injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/kg (0,9 %) v injekčnej striekačke alebo infúznom vaku v závislosti od objemu infúzie (odporúčaný celkový objem infúzie na základe veku a/alebo telesnej hmotnosti pacienta, pozri tabuľku 12).
Tabuľka 12: Odporúčané objemy infúzie
Telesná hmotnosť≥ 3 kg až < 10 kg Telesná hmotnosť≥ 10 kg až < 20 kg Telesná hmotnosť≥ 20 kg (pediatrickí pacienti < 18 rokov) Dospelí pacienti(≥ 18 rokov) Dávka (mg/kg) Celkový objem infúzie (ml) Celkový objem infúzie (ml) Celkový objem infúzie (ml) Celkový objem infúzie (ml) 0,03 Variabilný objem sabude líšiťv závislosti od telesnej hmotnosti. Variabilný objem sabude líšiťv závislosti od telesnej hmotnosti. 5 NA 0,1 Variabilný objem sabude líšiťv závislosti od telesnej hmotnosti. 5 10 20 0,3 5 10 20 100 0,6 10 20 50 100 1 20 50 100 100 2 50 75 200 100 3 50 100 250 100 -
Variabilné konečné objemy infúzie na základe telesnej hmotnosti u pediatrických pacientov
(pozri tabuľku 12):
-
Pripravte infúzny roztok 0,1 mg/ml pridaním 0,25 ml (1 mg) rekonštituovaného roztoku pripraveného v kroku 3) a 9,75 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) do prázdnej 10 ml injekčnej striekačky.
-
Vypočítajte objem (ml) požadovaný na získanie dávky pre pacienta (mg).
Príklad: 0,3 mg ÷ 0,1 mg/ml = 3 ml.
-
-
Pokyny na zriedenie pre 5 ml ≤ celkový objem ≤ 20 ml pomocou injekčnej striekačky:
-
Pomaly vstreknite požadovaný objem rekonštituovaného roztoku po vnútornej strane prázdnej injekčnej striekačky.
-
Na získanie požadovaného celkového objemu infúzie pomaly pridávajte dostatočné množstvo injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), (predíďte tvorbe peny v injekčnej striekačke).
-
-
Pokyny na zriedenie pre celkový objem ≥ 50 ml pri použití infúzneho vaku:
-
Prázdny infúzny vak:
-
Pomaly vstreknite požadovaný objem rekonštituovaného roztoku z kroku 3) do
sterilného infúzneho vaku vhodnej veľkosti.
-
Na získanie požadovaného celkového objemu infúzie pomaly pridajte dostatočné množstvo injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (predíďte tvorbe peny v infúznom vaku).
-
-
Naplnený infúzny vak:
-
Z infúzneho vaku naplneného injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) odoberte objem fyziologického roztoku, aby ste získali konečný objem, ako je uvedené v tabuľke 12.
-
Pomaly pridajte požadovaný objem rekonštituovaného roztoku z kroku 3) do infúzneho
vaku (predíďte tvorbe peny v infúznom vaku).
-
-
-
-
Jemne pootáčajte injekčnú striekačku alebo infúzny vak, aby ste ich premiešali. Nepretrepávajte. Pretože ide o roztok bielkoviny, v ojedinelých prípadoch sa po zriedení môže objaviť slabá flokulácia (opisuje sa ako tenké priehľadné vlákna).
-
Počas podávania sa zriedený roztok musí prefiltrovať cez prietokový filter s veľkosťou 0,2 μm
s nízkou väzbou na bielkovíny.
-
Po ukončení podávania infúzie sa má infúzna linka prepláchnuť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) s rovnakou rýchlosťou podávania infúzie ako bola rýchlosť podávania poslednej časti infúzie.
Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.