Fuzeon 90 mg/ml Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Fuzeon 2 ml solv.
Fuzeon sa indikuje v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi v liečbe pacientov infikovaných HIV-1, u ktorých zlyhal alebo ktorí netolerovali liečebný režim, obsahujúci aspoň jeden liek z každej nasledujúcich skupín antiretrovírusových látok: inhibítory proteáz, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy a nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (pozri časť 5.1).
Pri rozhodovaní o novom liečebnom režime u pacientov, u ktorých zlyhala antiretrovírusová liečba, sa majú starostlivo zvážiť údaje z predchádzajúcej liečby pacienta a charakter mutácií, ktoré vznikajú v súvislosti s rôznymi liekmi. Vhodné je vyšetrenie rezistencie, ak je dostupné (pozri časti 4.4 a 5.1).
Fuzeon má predpisovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou HIV infekcie.
Dávkovanie
Dospelí a dospievajúci ≥ 16 rokov: Odporúčaná dávka Fuzeonu je 90 mg dvakrát denne, podaná subkutánnou injekciou do ramena, prednej strany stehna alebo brucha.
V prípade vynechania dávky Fuzeonu, pacientov treba poučiť, aby si vynechanú dávku podali čo najskôr. Avšak, ak do nasledujúcej pravidelnej dávky zostáva menej ako 6 hodín, dávka sa má vynechať.
Staršie osoby: Nie sú skúsenosti s podávaním u pacientov > 65 rokov.
Deti ≥ 6 rokov a dospievajúci: Skúsenosti u detí sú obmedzené (pozri časť 5.2). V klinických štúdiách sa použil dávkovací režim uvedený v tabuľke 1:
Tabuľka 1: Dávkovanie v pediatrii| Hmotnosť (kg) | Dávka pre injekciu podávanú dvakrát denne (mg/dávka) | Objem injekcie(90 mg enfuvirtidu/ml) |
| 11,0 - 15,5 | 27 | 0,3 ml |
| 15,6 - 20,0 | 36 | 0,4 ml |
| 20,1 - 24,5 | 45 | 0,5 ml |
| 24,6 - 29,0 | 54 | 0,6 ml |
| 29,1 - 33,5 | 63 | 0,7 ml |
| 33,6 - 38,0 | 72 | 0,8 ml |
| 38,1 - 42,5 | 81 | 0,9 ml |
| ≥ 42,6 | 90 | 1,0 ml |
Fuzeon sa neodporúča používať u detí mladších ako 6 rokov vzhľadom na nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek: Nie je potrebné upravovať dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie
obličiek, vrátane tých, ktorí sú na dialýze (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene: Nie sú k dispozícii údaje, na základe ktorých by sa dali u pacientov s
poruchou pečene stanoviť odporúčania pre dávkovanie (pozri časti 4.4 a 5.2). Spôsob podávania
Fuzeon sa má podávať len formou subkutánnej injekcie. Pokyny na rekonštitúciu pred podaním si pozrite v časti 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Fuzeon sa musí podávať ako súčasť kombinovanej liečby. Pozrite si prosím, aj súhrny charakteristických vlastností ďalších antiretrovírusových liekov, ktoré sa používajú v kombinovanej liečbe. Podobne ako iné antiretrovírusové lieky, aj enfuvirtid sa má kombinovať s inými antiretrovírusovými liekmi, na ktoré je citlivý vírus pacienta (pozri časť 5.1).
Pacientov treba informovať, že užívanie Fuzeonu neznamená vyliečenie HIV-1 infekcie.
Štúdie na zvieratách ukázali, že enfuvirtid môže narušiť niektoré funkcie imunitného systému (pozri časť 5.3). Zvýšený výskyt niektorých bakteriálnych infekcií, najmä zvýšený výskyt pneumónií, bol pozorovaný v klinických skúšaniach u pacientov liečených Fuzeonom; avšak zvýšené riziko bakteriálnych pneumónií v spojitosti s použitím Fuzeonu nebolo potvrdené ďalšími epidemiologickými údajmi.
Pri liečbe enfuvirtidom sa zriedkavo vyskytli reakcie z precitlivenosti a v zriedkavých prípadoch sa opakovali, keď sa liek znova začal podávať. Vyskytli sa vyrážka, horúčka, nauzea a vracanie, triaška, stuhnutosť, nízky tlak krvi a zvýšené sérové hladiny pečeňových transamináz, a to v rôznych kombináciách a možné sú aj primárne imunokomplexové reakcie, ťažkosti s dýchaním a glomerulonefritída. Pacienti, u ktorých sa objavia znaky/príznaky systémovej precitlivenosti, majú ukončiť liečbu enfuvirtidom a majú okamžite vyhľadať lekárske vyšetrenie. Ak došlo k systémovým prejavom reakcií z precitlivenosti, u ktorých sa predpokladalo, že súvisia s enfuvirtidom, enfuvirtid sa nemá znovu zaradiť do liečby. Nie sú známe rizikové faktory, na základe ktorých by sa dal predvídať výskyt alebo závažnosť precitlivenosti na enfuvirtid.
Poruchy funkcie pečene: Bezpečnosť a účinnosť enfuvirtidu neboli osobitne skúmané u pacientov so závažnými ochoreniami pečene. Pacienti s chronickou hepatitídou B a C, a liečení antiretrovírusovou liečbou, majú zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych nežiaducich účinkov postihujúcich pečeň. Len málo pacientov, ktorí sa zúčastnili III. fázy klinických skúšok, bolo súčasne infikovaných hepatitídou B/C. U týchto pacientov pridanie Fuzeonu nezvýšilo výskyt nežiaducich účinkov postihujúcich pečeň. V prípade súčasnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C si pozrite tiež písomné informácie pre používateľov týchto liekov.
Podávanie Fuzeonu jedincom, ktorí nie sú infikovaní HIV-1, môže vyvolať tvorbu protilátok proti enfuvirtidu, ktoré skrížene reagujú s gp41 HIV. Toto môže viesť pri anti-HIV ELISA teste k falošnej pozitivite testovania HIV infekcie.
Nie je žiadna skúsenosť u pacientov so zníženou funkciou pečene. Obmedzené údaje sú u pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie obličiek a u pacientov, ktorí sú na dialýze. U týchto skupín pacientov sa má používať Fuzeon s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).
Syndróm imunitnej reaktivácie: U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže na začiatku kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a môže spôsobiť klinicky závažné stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sa typicky pozorovali počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov od začatia CART. Jedná sa napríklad o cytomegalovírusovú retinitídu, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumóniu spôsobenú Pneumocystis carinii. Akékoľvek symptómy zápalu sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa musí začať liečba.
Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Osteonekróza: Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Nepredpokladajú sa žiadne významné farmakokinetické interakcie medzi enfuvirtidom a súčasne
podávanými liekmi, ktoré sú metabolizované enzýmami CYP450.
Vplyv enfuvirtidu na metabolizmus súčasne podávaných liekov: V in vivo štúdii, sledujúcej metabolizmus u ľudí, enfuvirtid pri odporúčanom dávkovaní 90 mg dvakrát denne, neinhiboval metabolizmus substrátov metabolizovaných CYP3A4 (dapson), CYP2D6 (debrizochín), CYP1A2 (kofeín), CYP2C19 (mefenytoín) a CYP2E1 (chlórzoxazon).
Vplyv súbežne podávaných liekov na metabolizmus enfuvirtidu: V inej štúdii zaoberajúcej sa farmakokinetikou, súbežné podávanie ritonaviru (silný inhibítor CYP3A4) alebo sachinaviru
v kombinácii s booster dávkou ritonaviru alebo rifampicínu (silný induktor CYP3A4) neviedlo ku klinicky významným zmenám farmakokinetiky enfuvirtidu.
Nie sú k dispozícii dostatočné a dobre kontrolované klinické údaje o gravidných ženách. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky na fetálny vývoj. Enfuvirtid sa má počas gravidity podávať len vtedy, keď potenciálny prínos liečby preváži potenciálne riziko pre plod.
LaktáciaNie je známe, či sa enfuvirtid vylučuje do materského mlieka. Odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV a možným nežiaducim účinkom u dojčených detí.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by enfuvirtid ovplyvňoval schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, potrebné je však vziať do úvahy profil nežiaducich účinkov enfuvirtidu (pozri časť 4.8).
-
Súhrn bezpečnostného profilu
Údaje o bezpečnosti pochádzajú hlavne zo súhrnných údajov počas 48 týždňov štúdií TORO 1
a TORO 2 (pozri časť 5.1). Výsledky bezpečnosti sú vyjadrené ako počet pacientov s nežiaducou reakciou počas 100 pacientorokov expozície (s výnimkou reakcií v mieste podania).
Najčastejšie hlásené udalosti boli reakcie v mieste podania injekcie, hnačka a nevoľnosť. Pridanie Fuzeonu k základnej antiretrovírusovej liečbe vo všeobecnosti nezvýšilo výskyt alebo závažnosť väčšiny nežiaducich reakcií.
-
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V tabuľke 2 sú uvedené udalosti, ktoré sa vyskytli častejšie u pacientov liečených Fuzeonom
v kombinácii s ostatnými antiretrovirotikami v porovnaní s pacientmi liečenými ostatnými antiretrovirotikami bez Fuzeonu, ktorých výskyt sa zvýšil v súvislosti liečbou najmenej u 2 pacientov s udalosťou za 100 pacientskych rokov. Štatisticky významné sa ukázalo zvýšenie výskytu pneumónie a lymfadenopatie. Väčšina nežiaducich reakcií bolo miernej alebo strednej intenzity. Nežiaduce reakcie sú vymenované podľa tried orgánových systémov MedDRA a kategórií frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme
(nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie pripisované liečbe Fuzeonom zo štúdií TORO 1 a TORO 2Trieda orgánových systémovFrekvencia Nežiaduca reakcia Infekcie a nákazyČasté Sinusitída, kožný papilóm, chrípka, pneumónia, infekcia ucha. Poruchy krvi a lymfatického systémuČasté Lymfadenopatia Poruchy metabolizmu a výživyČasté Znížená chuť do jedla, nechutenstvo, hypertriglyceridémia, zvýšenie triglyceridov v krvi, diabetes mellitus. Psychické poruchyČasté Úzkosť, nočné mory, iritabilita Poruchy nervového systémuVeľmi časté Časté Periférna neuropatiaHypoestézia, porucha pozornosti, tremor Poruchy okaČasté Konjunktivitída Poruchy ucha a vnútorného uchaČasté Vertigo Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaČasté Upchatý nos Poruchy gastrointestinálneho traktuČasté Pankreatitída, gastroezofageálna refluxná choroba Poruchy kože a podkožného tkanivaČasté: Suchá koža, seboroický ekzém, erytém, akné Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostíČasté: Myalgia Poruchy obličiek a močových ciestČasté Obličkové kamene., hematúria Laboratórne a funkčné vyšetreniaVeľmi časté Časté Úbytok hmotnostiChrípka ako ochorenie, asténia -
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli lokálne reakcie v mieste podania injekcie (ISRs) a vyskytli sa u 98% pacientov (tabuľka 2). Väčšinou sa ISRs objavili v priebehu prvého týždňa podávania Fuzeonu a boli spojené s miernou až stredne silnou bolesťou alebo nepríjemnými pocitmi v mieste podania injekcie, ktoré neovplyvnili bežné činnosti pacientov. Intenzita bolesti a nepríjemné pocity sa nezvyšovali s pokračovaním liečby. Prejavy a príznaky trvali zvyčajne menej než 7 dní. Infekcie v mieste podania injekcie (vrátane abscesov a celulitídy) sa vyskytli u 1,5 % pacientov.
Tabuľka 3: Súhrn jednotlivých príznakov /symptómov charakteristických pre lokálne reakcie v mieste podania zo štúdií TORO 1 a TORO 2 (% pacientov)| n = 663 | |||
| Ukončenie liečby pre ISRs | 4% | ||
| Udalosť | Fuzeon+ ostatné antiretrovirotikáa | % výskytu reakcií3. stupňa | % výskytu reakcií4. stupňa |
| Bolesť / nepríjemný pocit | 96,1% | 11,0%b | 0%b |
| Erytém | 90,8% | 23,8%c | 10,5%c |
| Indurácia | 90,2% | 43,5%d | 19,4%d |
| Noduly a cysty | 80,4% | 29,1%e | 0,2%e |
| Pruritus | 65,2% | 3,9%f | nie je definovaný |
| Ekchymóza | 51,9% | 8,7%g | 4,7%g |
aAkýkoľvek stupeň závažnosti
bStupeň 3 = silná bolesť vyžadujúca analgetiká (alebo opiátové analgetiká ≤ 72 hodín) a/alebo obmedzujúca bežné aktivity; stupeň 4 = silná bolesť vyžadujúca hospitalizáciu alebo predĺženie hospitalizácie, vedúca k úmrtiu alebo trvalej alebo závažnej pracovnej nespôsobilosti alebo ohrozujúca život alebo medicínsky významná.
cStupeň 3 = ≥ 50 mm avšak < 85 mm v priemere; stupeň 4 = ≥ 85 mm v priemere. dStupeň 3 = ≥ 25 mm avšak < 50 mm v priemere; stupeň 4 = ≥ 50 mm v priemere. eStupeň 3 = ≥ 3 cm; stupeň 4 = ak je drenáž.
fStupeň 3 = refraktérne na lokálnu liečbu alebo vyžadujúce perorálnu alebo parenterálnu liečbu; stupeň 4 = nie je stanovený.
gStupeň 3 = > 3 cm ale ≤ 5 cm; stupeň 4 = > 5 cm.
Okrem toho sa vyskytol malý počet hypersenzitívnych reakcií na enfuvirtid a v niektorých prípadoch sa pozoroval opätovný výskyt pri opakovanej liečbe (pozri časť 4.4).
Ďalšie nežiaduce reakcieU HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).
Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).
Enfuvirtid ako peptid môže spôsobiť amyloidózu kože v mieste vpichu injekcie.
Laboratórne odchýlkyU väčšiny pacientov nedošlo počas štúdie ku nijakej zmene stupňa toxicity žiadneho z laboratórnych parametrov, okrem zmien uvedených v tabuľke 4. Počas 48. týždňa sa častejšie vyskytla eozinofília [viac ako horná hranica normy > 0,7 x 109 /l] u skupiny pacientov liečenej Fuzeonom (12,4 pacientov s eozinofíliou na 100 pacientskych rokov) v porovnaní s pacientmi liečenými iba ostatnými antiretrovirotikami (5,6 pacientov na 100 pacientorokov). Ak sa použije pre eozinofíliu vyšší limit
(> 1,4 x 109/l), je počet pacientov s eozinofíliou v oboch skupinách rovnaký (1,8 pacientov s udalosťou na 100 pacientorokov).
Tabuľka 4: Laboratórne odchýlky 3. a 4. stupňa, ktoré súvisia s liečbou u pacientov liečených Fuzeonom v kombinácii s ďalšími antiretrovirotikami a u skupiny pacientov liečených iba ostatnými antiretrovirotikami, hlásené u viac než 2 pacientov s udalosťou na 100 pacientorokov| Laboratórne parametre | Fuzeon + ostatné antiretrovirotiká na 100pacientorokov | Ostatné antiretrovirotiká na 100 pacientorokov |
| n | 663 | 334 |
| (celkový počet liečených | ||
| pacientov za rok) | (557,0) | (162,1) |
| ALAT | ||
| St. 3 (> 5-10 x horná hranica | 4,8 | 4,6 |
| normy) | 1,4 | 1,2 |
| St. 4 (> 10 x horná hranica | ||
| normy) | ||
| Hemoglobín | ||
| St. 3 (6,5 – 7,9 g/dl) | 2,0 | 1,9 |
| St. 4 (< 6,5 g/dl) | 0,7 | 1,2 |
| Kreatinín fosfokináza | ||
| St. 3 (> 5-10 x horná hranica | 8,3 | 8,0 |
| normy) | 3,1 | 8,6 |
| St. 4 (> 10 x horná hranica | ||
| normy) | ||
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania. Najvyššia jednorazová dávka podaná v rámci klinickej štúdie 12 pacientom bola 180 mg subkutánne. U týchto pacientov sa nevyskytli žiadne iné nežiaduce reakcie, ako tie ktoré sa pozorovali pri odporúčanom dávkovaní. V štúdii „Early Access Program“ sa jednému pacientovi podala jednorazova dávka 180 mg Fuzeonu a nevyskytol sa u neho žiadna nežiaduca reakcia.
Nie je žiadne špecifické antidotum pre prípad predávkovania enfuvirtidom. Liečba pri predávkovaní má pozostávať zo všeobecných podporných opatrení.
Farmakologické vlastnosti - Fuzeon 2 ml solv.
Farmakoterapeutická skupina: Iné antivirotiká, ATC kód: J05AX07
Mechanizmus účinku: Enfuvirtid patrí do skupiny liekov nazývaných inhibítory fúzie. Je inhibítorom premeny štrukturálneho usporiadania gp41 HIV-1 Pôsobí prostredníctvom špecifickej väzby na tento vírusový proteín extracelulárne, čím blokuje fúziu medzi bunkovou membránou vírusu a membránou cieľových buniek, a tým zabraňuje preniknúť vírusovej RNA do cieľovej bunky.
Protivírusový účinok in vitro: Citlivosť na enfuvirtid u 612 rekombinantných kmeňov HIV obsahujúcich gény env, získaných z HIV RNA vzoriek od pacientov na začiatku štúdií III. fázy,
dosiahla vo vstupných skúškach rekombinantného fenotypu HIV geometrický priemer EC50 0,259 µg/ml (geometrický priemer + 2SD = 1,96 µg/ml). Enfuvirtid tiež inhiboval bunkovú fúziu sprostredkovanú vírusovým obalom HIV - 1. Štúdie sledujúce účinok enfuvirtidu v kombinácii s
ostatnými antivirotikami ukázal aditívny až synergický protivírusový účinok, pričom sa nepreukázal žiadny antagonizmus. Vzťah medzi citlivosťou HIV-1 na enfuvirtid in vitro a inhibíciou replikácie HIV-1 u ľudí nebol dokázaný.
Rezistencia na antiretrovirotiká: Neúplné potlačenie vírusovej replikácie môže viesť k liekovej rezistencii na jednu alebo viac súčastí liečebného režimu.
Rezistencia na enfuvirtid in vitro: HIV-1 izoláty so zníženou citlivosťou na enfuvirtid boli vyselektované v štúdiách in vitro. Tieto izoláty sa vyznačovali substitúciou aminokyselín na pozíciách 36 – 38 vonkajšej domény gp41. Tieto substitúcie sa dávali do vzťahu s rôznymi úrovňami zníženia citlivosti HIV mutantov na enfuvirtid.
Rezistencia na enfuvirtid in vivo: Ukázalo sa, že v III. fáze klinických štúdií rekombinanty HIV obsahujúce gény env zo vzoriek HIV RNA, odobratých od 187 pacientov do 24. týždňa štúdie
mali > 4-násobný pokles citlivosti na enfuvirtid v porovnaní so vzorkami odobratými pred liečbou. U 185 (98,9%) z nich sa zistila substitúcia v génoch env v oblasti 36 - 45 glykoproteínu gp41. Pozorovali sa substitúcie v pozíciách aminokyselín 38, 43, 36, 40, 42 a 45 – poradie je uvedené podľa klesajúcej frekvencie výskytu. Jednotlivé špecifické substitúcie na týchto oblastiach proteínu gp41 mali za následok zníženie citlivosti rekombinantných kmeňov voči enfuvirtidu v porovnaní s východiskovými hodnotami pred začiatkom liečby. Geometrický priemer zmien citlivosti sa pohyboval od
15,2-násobne nižšej citlivosti pre V38M až do 41,6-násobne nižšej citlivosti pre V38A. Nebol dostatok príkladov mnohopočetných substitúcií na to, aby sa dali určiť stále vzory substitúcií alebo ich vplyv na citlivosť vírusu na enfuvirtid. Vzťah medzi týmito substitúciami a účinnosťou enfuvirtidu in vivo nebol stanovený. Pokles citlivosti vírusu koreloval so stupňom rezistencie na ostatné antiretrovirotiká pred začiatkom liečby (pozri tabuľku 6).
Skrížená rezistencia: Vďaka novému zacieleniu účinku je enfuvirtid in vitro rovnako účinný voči štandardným laboratórnym a klinickým izolátom a tým, ktoré sú rezistentné na 1, 2 alebo dokonca na 3 skupiny ostatných antiretrovirotík (nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy a inhibítory proteázy). A naopak, neočakáva sa, že mutanty so substitúciou aminokyselín na pozíciách 36 - 45 proteínu gp41, ktoré sú rezistentné na enfuvirtid, budú mať skríženú rezistenciu na iné antiretrovírusové lieky.
Klinické farmakodynamické údaje
Štúdie u pacientov užívajúcich iné antiretrovírusové lieky: Klinická účinnosť Fuzeonu (v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi) na plazmatické hladiny HIV RNA a počty CD4 sa skúmala v dvoch randomizovaných, multicentrických, kontrolovaných štúdiách (TORO 1 a TORO 2), v ktorých sa podával Fuzeon počas 48 týždňov. Populácia zahŕňala 995 pacientov, ktorí mali podstúpiť liečbu.
Demografia pacientov zahŕňa priemernú východiskovú hladinu HIV-1 RNA 5,2 log10 kópií/ml a 5,1 log10 kópií/ml a priemerný východiskový počet buniek CD4 88 buniek/mm3 pre Fuzeon + ostatné antiretrovirotiká a 97 buniek/mm3 pre pacientov liečených ostatnými antiretrovirotikami bez Fuzeonu. Predchádzajúca liečba pacientov bola v priemere 12 antiretrovírusových liekov v priemere počas 7 rokov. Všetci pacienti boli liečení 3 až 5 antiretrovírusovými liekmi vybranými na základe predchádzajúcej liečby pacienta a podľa stanovenia genotypovej a fenotypovej rezistencie voči vírusu.
Pomer pacientov, ktorí v 48. týždni dosiahli počet vírusových kópií < 400 kópií/ml, bol 30,4% pacientov s Fuzeonom v kombinácii s ďalšími antiretrovirotikami v porovnaní s 12% pacientov liečených iba ostatnými antiretrovirotikami (ARV) bez Fuzeonu. Priemerné zvýšenie počtu buniek CD4 bolo vyššie u pacientov s režimom Fuzeon + ďalšie antiretrovirotiká v porovnaní s pacientami, ktorí dostávali len ostatné antiretrovirotiká (pozri tabuľku 5).
Tabuľka 5: Výsledky randomizovanej liečby v 48. týždni (súhrn zo štúdií TORO 1 a TORO 2, ITT)| Výsledky | Fuzeon | Ostatné | Rozdiel | 95% | Hodnota |
| + ostatné ARV | ARV | medzi | Konfidenčný | p | |
| 90 mg dvakrát | (N = 334) | ramenami | interval | ||
| denne | |||||
| (N = 661) | |||||
| HIV-1 RNALog zmeny v porovnaní s | -1,48 | -0,63 | LSM-0,85 | -1,073;-0,628 | <,0001 |
| východiskovou hodnotou | |||||
| (log10 kópií/ml)* | |||||
| Počet CD4+ buniekZmena v porovnaní | +91 | +45 | LSM46,4 | 25,1; 67,8 | <,0001 |
| s východiskovou hodnotou | |||||
| (bunky/mm3 )# | |||||
| Pokles HIV RNA ≥ 1 | 247 (37,4%) | 57 | Pomer | 2,16; 4,20 | <,0001 |
| log pod východiskovú | (17,1%) | pravde- | |||
| hodnotu** | podobnostivýskytu | ||||
| 3,02 | |||||
| HIV RNA< 400 kópií/ml** | 201 (30,4%) | 40(12,0%) | Pomerpravde- | 2,36; 5,06 | <,0001 |
| podobnosti | |||||
| výskytu | |||||
| 3,45 | |||||
| HIV RNA< 50 kópií/ml** | 121 (18,3%) | 26 (7,8%) | Pomerpravde- | 1,76; 4,37 | <,0001 |
| podobnosti | |||||
| výskytu | |||||
| 2,77 | |||||
| Ukončenie z dôvodu nežiaducich reakcií/pridruženýchochorení/laboratórnych nálezov† | 9% | 11% | |||
| Ukončenie z dôvodu reakciev mieste podania† | 4% | N/A | |||
| Ukončenie v dôsledku inéhodôvodu†§ | 13% | 25% |
* Na základe výsledkov zo súhrnných údajov z TORO 1 a TORO 2 štúdií v 48. týždni u populácii pacientov, ktorí mali podstúpiť liečbu (ITT) a neboli ďalej sledovaní, prerušili liečbu alebo u nich bol zistený nedostatok vírusu, čo znamenalo poslednú prehliadku (LOCF).
# Použitá posledná hodnota
** M-H test: Prerušenie liečby alebo nedostatok vírusu považované za chybu
† Percentuálny pomer u populácie liečenej Fuzeonom + ďalšie antiretrovirotiká (N = 663) a ďalšími antiretrovirotikami
(N = 334). Menovateľ pre stálych pacientov, ktorí neprešli z jednej skupiny do druhej: N=112
Podľa úsudku skúšajúceho.
§ Zahŕňa prerušenie liečby z dôvodu vynechania následnej kontroly odmietnutia liečby a iné dôvody
Liečba Fuzeonom a ostatnými antiretrovirotikami bola spojená s vyšším pomerom pacientov, ktorí dosiahli < 400 kópií/ml (alebo < 50 kópií/ml) vo všetkých podskupinách na základe východiskového počtu CD4 buniek, východiskovej hodnoty HIV-1 RNA, počtu antiretrovírusových liekov (ARV)
v predchádzajúcej dobe alebo počtu účinných ARV, ktoré boli súčasťou režimu liečby ostatnými antiretrovirotikami bez Fuzeonu. Väčšia bola pravdepodobnosť, že jedinci s východiskovým počtom CD4 buniek > 100 buniek/mm3, východiskovou hodnotou HIV-1 RNA < 5,0 log10 kópií/ml, ≤ 10 pred
liečbou ARV a / alebo inými účinnými ARV v režime liečby ostatnými antiretrovirotikami dosiahnu
hodnotu HIV-1 RNA < 400 kópií/ml (alebo < 50 kópií/ml) (pozri tabuľku 6).
Tabuľka 6: Pacienti, ktorí v 48. týždni dosiahli < 400 kópií/ml a < 50 kópií/ml, podľa podskupín (súhrnné údaje z TORO 1 a TORO 2, ITT)| Podskupiny | HIV-1 RNA < 400 kópií/ml | HIV-1 RNA < 50 kópií/ml | ||
| Fuzeon + ostatné ARV90 mg 2-krát denne (N = 661) | Ostatné ARV (N = 334) | Fuzeon + ostatné ARV90 mg 2-krát denne(N = 661) | Ostatné ARCV (N = 334) | |
| BL HIV-1 RNA < 5,0 | 118/269 | 26/144 | 77/269 | 18/144 |
| log 1 kópií/ml10 | (43,9%) | (18,1%) | (28,6%) | (12,5%) |
| BL HIV-1 RNA ≥ 5,0 | 83/392 | 14/190 | 44/392 | 8/190 |
| log 1kópií/ml 10 | (21,2%) | (7,4%) | (11,2%) | (4,2%) |
| Celkový počet | 100/215 | 29/120 | 64/215 | 19/120 |
| predchádzajúcich ARV | (46,5%) | (24,2%) | (29,8%) | (15,8%) |
| ≤ 101 | ||||
| Celkový počet | 101/446 | 11/214 | 57/446 | 7/214 |
| predchádzajúcich ARV | (22,6%) | (5,1%) | (12,8%) | (3,3%) |
| > 101 | ||||
| 0 podávaných účinnýchARV 1,2 | 9/112 (8,0%) | 0/53 (0%) | 4/112 (3,5%) | 0/53 (0%) |
| 1 podávané účinnéARV1,2 | 56/194(28,9%) | 7/95(7,4%) | 34/194(17,5%) | 3/95(3,2%) |
| ≥ 2 podávané účinnéARV1,2 | 130/344 (37,8%) | 32/183 (17,5%) | 77/334 (22,4%) | 22/183 (12,0%) |
1 Prerušenie liečby alebo virologické poruchy, považované za zlyhanie
2 Na základe GSS skóre.
Farmakokinetické vlastnosti enfuvirtidu sa skúmali u dospelých a pediatrických pacientov infikovaných HIV-1.
Absorpcia: Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní 90 mg enfuvirtidu do brucha bola 84,3 ± 15,5%. Priemerná hodnota (± SD) Cmax bola 4,59 ± 1,5 µg/ml, AUC bola
55,8 ± 12,1 µg*hod/ml. Subkutánna absorpcia enfuvirtidu je priamo závislá od podanej dávky v rozsahu 45 až 180 mg. Absorpcia dávky 90 mg pri podaní do brucha, stehna alebo ramena je porovnateľná. V štyroch rôznych štúdiách (N = 9 až 12) sa priemerná bazálna plazmatická koncentrácia rovnovážneho stavu pohybovala v rozsahu 2,6 až 3,4 µg/ml.
Distribúcia: Distribučný objem v rovnovážnom stave po intravenóznom podaní dávky 90 mg enfuvirtidu bol 5,5 ± 1,1 l. 92% enfuvirtidu sa u pacientov infikovaných HIV pri koncentráciách
2 až 10 µg/ml viaže na plazmatické bielkoviny. Z najväčšej časti sa viaže na albumín, z menšej časti na kyslý α-1 glykoproteín. V štúdiách in vitro enfuvirtid nebol vytlačovaný inými liekmi z ich väzobných miest, a ani enfuvirtid nevytlačoval iné lieky z ich väzobných miest. U HIV pacientov boli popísané hladiny enfuvirtidu v cerebrospinálnej tekutine ako zanedbateľné.
Biotrasformácia: Keďže enfuvirtid je peptid, očakáva sa, že sa bude katabolizovať na jednotlivé aminokyseliny s následnou recykláciou aminokyselín v tele. Štúdie in vitro s ľudskými mikrozómami a štúdie in vivo ukazujú, že enfuvirtid nie je inhibítorom enzýmov CYP450. V štúdiách in vitro s ľudskými mikrozómami a hepatocytmi, hydrolýza C-koncovej aminokyseliny fenylalanínu viedla k tvorbe deaminovaného metabolitu, ktorého tvorba nie je závislá na NADPH. Tento metabolit sa dá zistiť v ľudskej plazme po podaní enfuvirtidu, jeho množstvo vyjadrené AUC sa pohybuje medzi hodnotami 2,4 až 15% AUC samotného enfuvirtidu.
Eliminácia: Klírens enfuvirtidu po intravenóznom podaní 90 mg bol 1,4 ± 0,28 l/hod a polčas eliminácie bol 3,2 ± 0,42 hod. Po subkutánnom podaní 90 mg enfuvirtidu bol polčas vylučovania enfuvirtidu 3,8 ± 0,6 hod. Štúdie hmotnostnej bilancie na určenie cesty eliminácie enfuvirtidu sa u ľudí neuskutočnili.
Porucha funkcie pečene: Farmakokinetika enfuvirtidu sa u pacientov s poškodením funkcie pečene
neskúmala.
Porucha funkcie obličiek: Analýza údajov plazmatických koncentrácií pacientov v klinických štúdiách ukázala, že klírens enfuvirtidu nie je klinicky významne ovplyvnený u pacientov s ľahkou až miernou poruchou funkcie obličiek. V štúdii, v ktorej sa sledovala porucha funkcie obličiek, bolo AUC zvýšené v priemere o 43-62 % u pacientov so závažným ochorením obličiek alebo u pacientov v konečnom štádiu ochorenia v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Hemodialýza signifikantne nemenila klírens enfuvirtidu. Menej ako 13 % dávky sa odstránilo dialýzou. U pacientov
s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.
Staršie osoby: Farmakokinetika enfuvirtidu sa formálne u pacientov starších ako 65 rokov nesledovala.
Pohlavie a hmotnosť: Analýza plazmatických koncentrácií pacientov z klinických štúdií ukazuje, že klírens enfuvirtidu je o 20% nižší u žien než u mužov, a to bez ohľadu na hmotnosť. Klírens sa zvyšuje so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou bez ohľadu na pohlavie (klírens je o 20% vyšší u osoby s hmotnosťou 100 kg a o 20% nižší u osoby s hmotnosťou 40 kg v porovnaní s osobou s hmotnosťou 70 kg). Tieto zmeny však nie sú klinicky významné, a preto nie je potrebná úprava dávkovania.
Rasa: Analýza plazmatických koncentrácií pacientov z klinických štúdií ukázala, že klírens enfuvirtidu sa nelíšil u afro-američanov v porovnaní s kaukazmi. Iné farmakokinetické štúdie nasvedčujú, že nie sú rozdiely medzi aziatmi a kaukazmi, ak sa dávka prispôsobila telesnej hmotnosti.
Pediatrická populácia: Farmakokinetika enfuvirtidu sa sledovala u 37 pediatrických pacientov. Dávka 2 mg/kg dvakrát denne (maximum 90 mg dvakrát denne) viedla k plazmatickým koncentráciám enfuvirtidu, ktoré boli podobné ako hladiny u dospelých pacientov, ktorí dostávali 90 mg dvakrát denne. U 25 pediatrických pacientov vo veku od 5 do 16 rokov, ktorí dostávali 2 mg/kg dvakrát denne do ramena, prednej časti stehna alebo do brucha, boli priemerné AUC v rovnovážnom stave
54,3 ± 23,5 µg*hod/ml, Cmax bola 6,14 ± 2,48 µg/ml a Cmin bola 2,93 ± 1,55 µg/ml.
Farmaceutické informácie - Fuzeon 2 ml solv.
Prášok Uhličitan sodný Manitol Hydroxid sodný
Kyselina chlorovodíková
Rozpúšťadlo
Voda na injekciu
Prášok
5 rokov
Rozpúšťadlo
5 rokov
Čas použiteľnosti po rekonštitúcii
Po rekonštitúcii: Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C).
Ak sa liek chráni pred svetlom, je chemická a fyzikálna stabilita 48 hodín pri teplote 5°C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a spôsob skladovania pred použitím je zodpovedný používateľ. Ak sa rekonštitúcia neuskutočnila v kontrolovaných a zaručene aseptických podmienkach, čas skladovania za normálnych podmienok
pri 2°C až 8°C nemá byť dlhší než 24 hodín.
Prášok
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri v časti 6.3.
Rozpúšťadlo
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Prášok
Injekčná liekovka: 3 ml injekčná liekovka, bezfarebné sklo typu 1
Zátka: zátka, guma (neobsahujúca latex)
Tesnenie: hliníkové tesnenie s vyklápacím viečkom
Rozpúšťadlo
Injekčná liekovka: 2 ml injekčná liekovka, bezfarebné sklo, typ 1
Zátka: gumová zátka (neobsahujúca latex)
Tesnenie: hliníkové tesnenie s vyklápacím viečkom Veľkosť balenia
60 injekčných liekoviek s práškom na injekčný roztok 60 injekčných liekoviek s rozpúšťadlom
60 3 ml injekčných striekačiek
60 1 ml injekčných striekačiek
180 tampónov napustených alkoholom
a rekonštitúciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi
požiadavkami.
Pred prvým použitím Fuzeonu sa musia pacienti poučiť o používaní a podávaní zdravotníckym
pracovníkom.
Fuzeon sa musí rekonštituovať len s 1,1 ml vody na injekciu. Pacientov treba poučiť, že najskôr majú pridať vodu na injekciu a potom jemne poklepávať špičkou prsta na injekčnú liekovku, kým sa prášok nezačne rozpúšťať. Nikdy nesmú injekčnú liekovku trepať alebo ju otáčať zhora nadol, aby obsah premiešali – toto môže spôsobiť nadmerné spenenie. Keď sa prášok začne rozpúšťať, môže sa odložiť injekčná liekovka nabok, aby sa prášok mohol úplne rozpustiť. Úplné rozpustenie prášku v roztoku môže trvať aj 45 minút. Pacient môže po pridaní vody na injekciu injekčnú liekovku jemne otáčať medzi rukami, a to až dovtedy, kým sa prášok úplne nerozpustí. Tento spôsob môže skrátiť čas potrebný na kompletné rozpustenie. Predtým, ako sa roztok natiahne pre použitie, pacient má prezrieť injekčnú liekovku a uistiť sa, či je obsah úplne vo forme roztoku, overiť si, či je roztok číry a bez bublín alebo čiastočiek. Ak roztok obsahuje nejaké častice, injekčná liekovka sa nesmie použiť a musí sa zlikvidovať alebo vrátiť do lekárne.
Injekčné liekovky s rozpúšťadlom obsahujú 2 ml vody na injekciu, z ktorého sa musí odobrať 1,1 ml
na rekonštitúciu prášku. Pacienti sa majú poučiť ako zlikvidovať zvyšný objem v injekčnej liekovke.
Fuzeon neobsahuje žiadne konzervačné látky. Rekonštituovaný roztok sa má okamžite použiť. Ak sa nemôže použiť rekonštituovaný roztok okamžite, má sa uskladniť v chladničke až do použitia, pričom sa musí použiť v priebehu 24 hodín. Schladený rekonštituovaný roztok sa má pred použitím ohriať na izbovú teplotu.
1 ml rekonštituovaného roztoku sa má podať subkutánnou injekciou do ramena, brucha alebo prednej strany stehna. Injekcia sa má podať na iné miesto než bola podaná predchádzajúca injekcia, a to na miesto, na ktorom nie je prítomná žiadna reakcia. Injekčná liekovka je určená len na jednorazové použitie; nepoužitá časť sa musí znehodnotiť.