Onbrez Breezhaler 150 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Onbrez 150 µg
Onbrez Breezhaler je indikovaný na udržiavaciu bronchodilatačnú liečbu pri obštrukcii dýchacích ciest u dospelých pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP).
Dávkovanie
Odporúčanou dávkou je inhalácia obsahu jednej 150-mikrogramovej kapsuly raz denne pomocou inhalátora Onbrez Breezhaler. Dávka sa má zvýšiť iba na pokyn lekára.
Inhalácia obsahu jednej 300-mikrogramovej kapsuly pomocou inhalátora Onbrez Breezhaler raz denne preukázala ďalší klinický prínos pri dýchavičnosti, predovšetkým u pacientov so závažnou CHOCHP. Maximálna dávka je 300 mikrogramov raz denne.
Onbrez Breezhaler sa má podávať každý deň v rovnakom čase.
V prípade vynechania dávky sa má ďalšia dávka použiť v obvyklom čase na ďalší deň.
Osobitné populácie
Starší pacienti
Maximálna koncentrácia v plazme a celková systémová expozícia stúpajú s vekom, úprava dávky u
starších pacientov sa však nevyžaduje (65 rokov a viac).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je úprava dávkovania potrebná. Nie sú dostupné údaje o použití lieku Onbrez Breezhaler u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.
Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
Pediatrická populácia
Použitie lieku Onbrez Breezhaler sa netýka pediatrickej populácie (menej ako 18 rokov). Spôsob podávania
Len na inhalačné použitie. Kapsuly Onbrez Breezhaler sa nesmú prehĺtať. Kapsuly sa smú vybrať z blistra len bezprostredne pred použitím.
Kapsuly sa musia podávať iba pomocou inhalátora Onbrez Breezhaler (pozri časť 6.6). Má sa
používať inhalátor Onbrez Breezhaler dodaný pri každom novom predpísaní lieku.
Pacientov je potrebné poučiť, ako majú liek správne používať. Pacientov, ktorých dýchacie ťažkosti sa nezlepšili, sa treba opýtať, či liek namiesto inhalovania neprehĺtajú.
Pokyny na použitie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Astma
Onbrez Breezhaler je beta2-adrenergný agonista s dlhým účinkom, ktorý je indikovaný len na CHOCHP a nemá sa používať pri astme, pretože nie sú dostupné údaje o výsledkoch dlhodobého používania pri astme.
Beta2-adrenergné agonisty s dlhým účinkom môžu zvýšiť riziko závažných nežiaducich udalostí
súvisiacich s astmou, vrátane úmrtí súvisiacich s astmou, keď sa používajú na liečbu astmy. Precitlivenosť
Okamžité reakcie z precitlivenosti boli hlásené po podaní lieku Onbrez Breezhaler. Ak sa vyskytnú príznaky poukazujúce na alergické reakcie (najmä ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním, edém jazyka, pier a tváre, urtikária, kožný exantém), Onbrez Breezhaler sa má okamžite vysadiť a má sa začať alternatívna liečba.
Paradoxný bronchospazmus
Podávanie lieku Onbrez Breezhaler, tak ako aj iná inhalačná liečba, môže spôsobiť paradoxný bronchospazmus, potenciálne ohrozujúci život. V prípade výskytu paradoxného bronchospazmu sa má podávanie lieku Onbrez Breezhaler okamžite ukončiť a nahradiť alternatívnou liečbou.
Zhoršenie ochorenia
Onbrez Breezhaler nie je indikovaný na liečbu akútnych záchvatov bronchospazmu, t.j. ako záchranná liečba. Pri zhoršení CHOCHP počas liečby liekom Onbrez Breezhaler je potrebné znovu vyhodnotiť stav pacienta a režim liečby CHOCHP. Zvýšenie dennej dávky lieku Onbrez Breezhaler nad maximálnu dávku 300 mikrogramov nie je vhodné.
Systémové účinky
Hoci sa po podaní odporúčaných dávok lieku Onbrez Breezhaler obvykle nepozorujú žiadne klinicky významné účinky na kardiovaskulárny systém, tak ako aj iné beta2-adrenergné agonisty sa má indakaterol podávať s opatrnosťou pacientom s kardiovaskulárnymi ochoreniami (ochorenie koronárnych artérií, akútny infarkt myokardu, srdcové arytmie, hypertenzia), pacientom s konvulzívnymi poruchami alebo tyreotoxikózou, ako i pacientom s neprimeranými reakciami na beta2-adrenergné agonisty.
Účinky na kardiovaskulárny systém
Indakaterol, tak ako iné beta2-adrenergné agonisty, môže mať u niektorých pacientov klinicky významný účinok na kardiovaskulárny systém, čo sa môže prejaviť ako zvýšená srdcová frekvencia, zvýšený krvný tlak a/alebo iné symptómy. V prípade výskytu takýchto účinkov môže byť potrebné liečbu ukončiť. Okrem toho sa zaznamenali zmeny v elektrokardiograme (EKG) vyvolané beta-adrenergnými agonistami, napr. sploštenie vlny T, predĺženie intervalu QT a depresia segmentu ST, klinická významnosť týchto pozorovaní však nie je známa. Preto sa majú beta2-adrenergné agonisty
s dlhým účinkom (LABA) alebo lieky obsahujúce LABA, napr. Onbrez Breezhaler, používať opatrne u pacientov so známym alebo suspektným predĺžením intervalu QT alebo liečených liekmi, ktoré majú účinok na interval QT.
Hypokaliémia
U niektorých pacientov môžu beta2-adrenergné agonisty spôsobiť významnú hypokaliémiu, ktorá môže vyvolať nežiaduce účinky na kardiovaskulárny systém. Zníženie hladiny draslíka v sére je obyčajne prechodné a nevyžaduje suplementáciu. U pacientov s ťažkou CHOCHP môže hypoxia
a súčasná liečba ďalšími liekmi potenciovať hypokaliémiu (pozri časť 4.5), čo môže zvýšiť náchylnosť
na srdcové arytmie. Hyperglykémia
Inhalácia vysokých dávok beta2-adrenergných agonistov môže viesť k zvýšeniu hladiny glukózy v plazme. U pacientov s diabetes mellitus sa má dôslednejšie sledovať glykémia na začiatku liečby liekom Onbrez Breezhaler.
Počas klinických štúdií boli klinicky významné zmeny hladiny glukózy v krvi o 1 až 2 % spravidla častejšie pri odporúčaných dávkach lieku Onbrez Breezhaler než pri placebe. Onbrez Breezhaler sa neskúmal u pacientov s nedostatočne kompenzovaným diabetes mellitus.
Pomocné látky
Kapsuly obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú používať tento liek.
Sympatomimetiká
Súbežné podávanie iných sympatomimetík (samotných alebo ako súčasť kombinovanej liečby) môže potenciovať nežiaduce reakcie na Onbrez Breezhaler.
Onbrez Breezhaler sa nemá používať súčasne s inými beta2-adrenergnými agonistami s dlhým
účinkom alebo s liekmi obsahujúcimi beta2-adrenergné agonisty s dlhým účinkom. Hypokaliemizujúca liečba
Súbežná hypokaliemizujúca liečba derivátmi metylxantínu, steroidmi alebo diuretikami nešetriacimi draslík môže potenciovať možný hypokaliemizujúci účinok beta2-adrenergných agonistov, preto sa pri nej vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.4).
Beta-adrenergné blokátory
Beta-adrenergné blokátory a beta2-adrenergné agonisty môžu pri súbežnom podávaní navzájom oslabiť alebo antagonizovať svoj účinok. Preto sa indakaterol nemá podávať súčasne s beta-adrenergnými blokátormi (vrátane očných kvapiek), pokiaľ na ich používanie nie je závažný dôvod. Podľa potreby sa majú uprednostniť kardioselektívne beta-adrenergné blokátory, avšak musia sa podávať opatrne.
Metabolické interakcie a interakcie na úrovni transportérov
Inhibícia kľúčových látok podieľajúcich sa na klírense indakaterolu, CYP3A4 a glykoproteínu P (P-gp) zvyšuje systémovú expozíciu indakaterolu až na dvojnásobok. Miera zvýšenia expozície v dôsledku interakcií však nepredstavuje žiadny bezpečnostný problém vzhľadom na skúsenosti s bezpečnosťou liečby liekom Onbrez Breezhaler počas klinických štúdií trvajúcich až jeden rok pri dávkach až dvojnásobných oproti maximálnej odporúčanej terapeutickej dávke.
Pri indakaterole sa nepreukázali interakcie s inými súbežne podávanými liekmi. Štúdie in vitro ukázali, že indakaterol má zanedbateľný potenciál vyvolávať metabolické interakcie s inými liekmi pri hladinách systémovej expozície, ktoré sa dosahujú v klinickej praxi.
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití indakaterolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity pri klinicky významných expozíciách (pozri časť 5.3). Indakaterol, tak ako iné beta2-adrenergné agonisty, môže inhibovať pôrodné kontrakcie relaxačným účinkom na hladké svalstvo maternice. Onbrez Breezhaler sa má používať v gravidite len vtedy, ak očakávaný prínos je väčší ako potenciálne riziká.
Dojčenie
Nie je známe, či sa indakaterol/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakokinetické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie indakaterolu/metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3). Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu liekom Onbrez Breezhaler sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Znížený podiel gravidít sa pozoroval u potkanov. Napriek tomu sa nepovažuje za pravdepodobné, že indakaterol po inhalácii maximálnej odporúčanej dávky ovplyvní reprodukciu alebo fertilitu u ľudí (pozri časť 5.3).
Onbrez Breezhaler nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu lieku
Najčastejšími nežiaducimi reakciami pri odporúčaných dávkach boli nazofaryngitída (14,3 %), infekcia horných dýchacích ciest (14,2 %), kašeľ (8,2 %), bolesť hlavy (3,7 %) a svalové kŕče (3,5 %). Tieto reakcie boli vo väčšine prípadov mierne až stredne závažné a vyskytovali sa zriedkavejšie pri pokračujúcej liečbe.
Profil nežiaducich reakcií pri odporúčaných dávkach lieku Onbrez Breezhaler u pacientov s CHOCHP ukazuje klinicky nevýznamné systémové účinky beta2-adrenergnej stimulácie. Priemerné zmeny frekvencie srdca boli nižšie ako jeden úder za minútu, tachykardia sa nevyskytovala často a hlásená bola s podobným výskytom ako pri podávaní placeba. V porovnaní s placebom sa nezistili významné predĺženia intervalu QTcF. Frekvencia pozorovateľných predĺžení intervalov QTcF [t.j. >450 ms (u mužov) a >470 ms (u žien)] a hlásenia o hypokaliémii boli podobné ako pri placebe. Priemer maximálnych zmien hladín glukózy v krvi bol podobný pri lieku Onbrez Breezhaler a pri placebe.
Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Do fázy III programu klinického vývoja lieku Onbrez Breezhaler boli zaradení pacienti s klinickou diagnózou stredne ťažkej až ťažkej CHOCHP. 4 764 pacientov dostávalo indakaterol do jedného roka v dávkach až do dvojnásobku maximálnej odporúčanej dávky. 2 611 z týchto pacientov dostávalo 150 mikrogramov indakaterolu raz denne a 1 157 pacientov dostávalo 300 mikrogramov raz denne.
Asi 41 % pacientov malo ťažkú CHOCHP. Priemerný vek pacientov bol 64 rokov, pričom
48 % pacientov bolo vo veku 65 rokov a starších a väčšina z nich (80 %) boli belosi.
Nežiaduce reakcie uvedené v Tabuľke č. 1 sú zoradené podľa tried orgánových systémov MedDRA v databáze údajov o bezpečnosti pri CHOCHP. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej frekvencie podľa nasledujúcej konvencie: Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka č. 1 Nežiaduce reakcie Nežiaduce reakcie Kategória frekvencie Infekcie a nákazyNazofaryngitída Veľmi časté
Infekcia horných dýchacích ciest Veľmi časté
Sínusitída Časté
Poruchy imunitného systémuPrecitlivenosť1 Menej časté
Poruchy metabolizmu a výživyDiabetes mellitus a hyperglykémia Časté
Poruchy nervového systémuBolesť hlavy Časté
Závraty Časté
Parestézie Menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnostiIschemická choroba srdca Časté
Palpitácie Časté
Fibrilácia predsiení Menej časté
Tachykardia Menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaKašeľ Časté
Orofaryngálna bolesť vrátane podráždenia hrdla Časté
Rinorea Časté
Paradoxný bronchospazmus Menej časté
Poruchy kože a podkožného tkanivaPruritus/exantém Časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkanivaSvalové kŕče Časté
Bolesť svalov a kostí Časté
Myalgia Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podaniaBolesť v hrudníku Časté
Periférny edém Časté
1 Po uvedení lieku Onbrez Breezhaler na trh sa v súvislosti s jeho použitím vyskytli hlásenia o precitlivenosti. Hlásenia boli dobrovoľné a pochádzali od populácie neurčenej veľkosti, preto nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť frekvenciu alebo stanoviť príčinnú súvislosť s expozíciou lieku. Frekvencia sa preto vyrátala zo
skúseností z klinických skúšaní.
Bezpečnostný profil lieku Onbrez Breezhaler pri 600 mikrogramoch raz denne bol celkovo podobný
profilu pri odporúčaných dávkach. Ďalšia nežiaduca reakcia bola tremor (častá). Opis vybraných nežiaducich reakcií
V klinických štúdiách fázy III pozorovali zdravotnícki pracovníci počas klinických návštev, že v priemere u 17 až 20 % pacientov sa vyskytol sporadický kašeľ, ktorý sa obvykle objavil do 15 sekúnd po inhalácii a zvyčajne trval 5 sekúnd (asi 10 sekúnd u aktívnych fajčiarov). Pozoroval sa častejšie
u pacientok než u pacientov a u aktívnych fajčiarov než u bývalých fajčiarov. Tento kašeľ vyskytujúci sa po inhalácii u žiadneho pacienta nemal za následok ukončenie účasti v štúdiách pri odporúčaných dávkach (kašeľ je príznakom CHOCHP a iba 8,2 % pacientov hlásilo kašeľ ako nežiaducu udalosť). Nie sú žiadne dôkazy o tom, že kašeľ objavujúci sa po inhalácii súvisí s bronchospazmom, exacerbáciami, zhoršením ochorenia alebo stratou účinnosti lieku.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Jednorazové dávky predstavujúce 10-násobok maximálnej odporúčanej terapeutickej dávky u pacientov s CHOCHP vyvolali stredne závažné zvýšenie frekvencie srdca, systolického krvného tlaku a predĺženie intervalu QTc.
Predávkovanie indakaterolom má pravdepodobne za následok zosilnenie účinkov charakteristických pre beta2-adrenergné stimulanty, t.j. tachykardiu, tremor, palpitácie, bolesť hlavy, nauzeu, vracanie, ospalosť, komorové arytmie, metabolickú acidózu, hypokaliémiu a hyperglykémiu.
Indikovaná je podporná a symptomatická liečba. V závažných prípadoch majú byť pacienti hospitalizovaní. Je možné zvážiť podanie kardioselektívnych beta-blokátorov, avšak iba pod lekárskym dohľadom a s mimoriadnou opatrnosťou, pretože použitie beta-adrenergných blokátorov môže vyvolať bronchospazmus.
Farmakologické vlastnosti - Onbrez 150 µg
Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, selektívne agonisty adrenergických receptorov beta-2, ATC kód: R03AC18
Mechanizmus účinku
Farmakologické účinky agonistov beta2-adrenergných receptorov možno aspoň čiastočne pripísať stimulácii intracelulárnej adenylátcyklázy, enzýmu katalyzujúcemu premenu adenozíntrifosfátu (ATP) na cyklický-3’, 5’-adenozínmonofosfát (cyklický monofosfát). Zvýšené hladiny cyklického AMP spôsobujú uvoľnenie hladkého svalstva priedušiek. Štúdie in vitro preukázali, že indakaterol, dlhodobo účinkujúci beta2-adrenergný agonista, vykazuje viac ako 24-násobne vyššiu agonistickú aktivitu na beta2-receptoroch v porovnaní s beta1-receptormi a 20-násobne vyššiu agonistickú aktivitu v porovnaní s beta3-receptormi.
Po inhalácii pôsobí indakaterol lokálne v pľúcach ako bronchodilatancium. Indakaterol je čiastočný agonista na ľudských beta2-adrenergných receptoroch s nanomolárnou potenciou. V izolovanej ľudskej prieduške má indakaterol rýchly nástup účinku a dlhé trvanie účinku.
Hoci sú beta2-receptory prevládajúcimi adrenergnými receptormi v hladkom svalstve priedušiek a beta1-receptory prevládajúcimi receptormi v ľudskom srdci, nachádzajú sa v ľudskom srdci aj beta2-adrenergné receptory, ktoré tvoria 10 až 50 % z celkového počtu adrenergných receptorov. Presná funkcia beta2-adrenergných receptorov v srdci nie je známa, avšak ich prítomnosť zvyšuje pravdepodobnosť toho, že aj vysoko selektívne beta2-adrenergné agonisty môžu mať účinky na srdce.
Farmakodynamické účinky
Onbrez Breezhaler podávaný raz denne v dávkach 150 a 300 mikrogramov vo viacerých klinických farmakodynamických štúdiách a štúdiách účinnosti zhodne vyvolával klinicky významné zlepšenie funkcie pľúc počas 24 hodín (merané ako úsilný výdych za jednu sekundu, FEV1). Nástup účinku
5 minút od inhalácie bol rýchly, so zvýšením FEV1 o 110 až 160 ml oproti východiskovej hodnote,
porovnateľný s účinkom 200 mikrogramov rýchlo pôsobiaceho beta2-agonistu salbutamolu, a
štatisticky významne rýchlejší ako salmeterol/flutikazón 50/500 mikrogramov. Priemerné maximálne
zlepšenia FEV1 v rovnovážnom stave oproti východiskovej hodnote boli 250 až 330 ml.
Bronchodilatačný účinok nezávisel od času podávania, ráno alebo večer.
Preukázalo sa, že Onbrez Breezhaler znižuje hyperinfláciu pľúc, čo má za následok zvýšenie
vdychovej kapacity pri fyzickej aktivite a v kľude v porovnaní s placebom.
Účinky na elektrofyziológiu srdca
Dvojito zaslepená, placebom i aktívne (moxifloxacínom) kontrolovaná štúdia so 404 zdravými dobrovoľníkmi trvajúca 2 týždne preukázala po opakovanom podávaní maximálne priemerné (intervaly spoľahlivosti 90 %) predĺženia intervalu QTcF (v milisekundách) o 2,66 (0,55; 4,77) pri dávke 150 mikrogramov, o 2,98 (1,02; 4,93) pri dávke 300 mikrogramov a o 3,34 (0,86; 5,82) pri dávke 600 mikrogramov. V rozmedzí hodnotených dávok sa nepreukázala súvislosť medzi koncentráciou a delta QTc.
U 605 pacientov s CHOCHP v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy III trvajúcej 26 týždňov nebol klinicky významný rozdiel vo vzniku arytmií pri monitorovaní počas 24 hodín pred začatím štúdie a až 3-krát počas 26 týždňov liečby medzi pacientmi, ktorí dostávali odporúčané dávky lieku Onbrez Breezhaler, a pacientmi, ktorí dostávali placebo alebo boli liečení tiotropiom.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Program klinického vývoja zahŕňal randomizované, kontrolované klinické štúdie u pacientov s klinickou diagnózou CHOCHP, z ktorých jedna trvala 12 týždňov, dve 6 mesiacov (jedna z nich bola predĺžená na jeden rok na vyhodnotenie bezpečnosti a znášanlivosti) a jedna 1 rok. V týchto štúdiách bola hodnotená funkcia pľúc a zdravotné ukazovatele, napr. dyspnoe, exacerbácie a kvalita života súvisiaca so zdravotným stavom.
Funkcia pľúc
Onbrez Breezhaler podávaný raz denne v dávkach 150 mikrogramov a 300 mikrogramov preukázal klinicky významné zlepšenia funkcie pľúc. Dávka 150 mikrogramov vyvolala zvýšenie primárneho ukazovateľa v 12. týždni (minimálna hodnota FEV1 počas 24 hodín) o 130 až 180 ml v porovnaní s placebom (p<0,001) a zvýšenie o 60 ml v porovnaní so salmeterolom 50 mikrogramov dvakrát denne (p<0,001). Dávka 300 mikrogramov vyvolala zvýšenie o 170 až 180 ml v porovnaní s placebom (p<0,001) a zvýšenie o 100 ml v porovnaní s formoterolom 12 mikrogramov dvakrát denne (p<0,001). Obe dávky vyvolali zvýšenie o 40 až 50 ml v porovnaní s otvoreným podávaním tiotropia
18 mikrogramov raz denne (150 mikrogramov, p=0,004; 300 mikrogramov, p=0,01). Bronchodilatačný účinok lieku Onbrez Breezhaler trvajúci 24 hodín sa udržal od prvej dávky počas celého jednoročného obdobia liečby bez dôkazov o poklese účinnosti (tachyfylaxia).
Prínosy vzhľadom na symptómy
Obidve dávky preukázali v porovnaní s placebom štatisticky významné zlepšenie vzhľadom na zmiernenie symptómov dyspnoe a na zdravotný stav (vyhodnotené pomocou indexu prechodného dyspnoe [Transitional Dyspnoea Index, TDI] a St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Miera odpovede bola spravidla väčšia, než aká sa pozorovala pri aktívnych komparátoroch (Tabuľka č. 2). Okrem toho pacienti liečení liekom Onbrez Breezhaler potrebovali významne menej záchranných liekov, v porovnaní s placebom mali viac dní, keď nepotrebovali žiadny záchranný liek a mali významne lepší percentuálny podiel dní, keď nemali symptómy cez deň.
Spoločná analýza účinnosti 6-mesačnej liečby ukázala, že výskyt exacerbácií CHOCHP bol štatisticky významne nižší ako pri placebe. Porovnanie liečby s placebom ukázalo pomer výskytu 0,68 (95% IS [0,47; 0,98]; hodnota p 0,036) pri 150 mikrogramoch a 0,74 (95% IS [0,56; 0,96]; hodnota p 0,026) pri
300 mikrogramoch.
Skúsenosti s liečbou osôb, ktoré sú pôvodom z Afriky, sú obmedzené.
Tabuľka č. 2 Zmiernenie symptómov po 6 mesiacoch liečby| Liečebná dávka (mikrogramy) | Indakaterol 150raz denne | Indakaterol 300raz denne | Tiotropium 18raz denne | Salmeterol 50dvakrát denne | Formoterol 12dvakrátdenne | Placebo |
| Percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli MCID podľa TDI† | 57 a62 b | 71 b59 c | 57 b | 54 a | 54 c | 45 a47 b41 c |
| Percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli MCID podľa SGRQ† | 53 a58 b | 53 b55 c | 47 b | 49 a | 51 c | 38 a46 b40 c |
| Zníženie podaní/deňzáchranného lieku oproti východiskovej hodnote | 1,3 a1,5 b | 1,6 b | 1,0 b | 1,2 a | n/e | 0,3 a0,4 b |
| Percentuálny podiel dní bez použitia záchranných liekov | 60 a57 b | 58 b | 46 b | 55 a | n/e | 42 a42 b |
| Usporiadanie štúdie s a: indakaterol 150 mikrogramov, salmeterol a placebo; b: indakaterol 150 a 300 mikrogramov, tiotropium a placebo; c: indakaterol 300 mikrogramov, formoterol a placebo† MCID = minimálny klinicky významný rozdiel (zmena ≥1 bod podľa TDI, zmena ≥4 body podľa SGRQ) n/e = nevyhodnotené po šiestich mesiacoch | ||||||
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Onbrez Breezhaler vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre chronickú obštrukčnú chorobu pľúc (CHOCHP) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Indakaterol je chirálna molekula s R-konfiguráciou.
Farmakokinetické údaje sa získali v niekoľkých klinických štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi a pacientmi s CHOCHP.
Absorpcia
Medián času do dosiahnutia maximálnych koncentrácií indakaterolu v sére bol približne 15 minút po jednorazovej alebo opakovaných inhalovaných dávkach. Systémová expozícia indakaterolu sa zvyšovala so zvyšujúcou sa dávkou (150 mikrogramov až 600 mikrogramov) úmerne dávke.
Absolútna biologická dostupnosť indakaterolu po inhalácii dávky bola v priemere 43 až 45 %. Systémová expozícia je daná kombináciou pľúcnej a gastrointestinálnej absorpcie; asi 75 % systémovej expozície bolo dôsledkom pľúcnej absorpcie a asi 25 % gastrointestinálnej absorpcie.
Koncentrácie indakaterolu v sére sa zvýšili po opakovanom podávaní raz denne. Rovnovážny stav sa dosiahol do 12 až 14 dní. Priemerný pomer akumulácie indakaterolu, t.j. AUC počas 24-hodinového dávkovacieho intervalu na 14. deň v porovnaní s 1. dňom, bol v rozmedzí od 2,9 do 3,5 pri dávkach medzi 150 mikrogramami a 600 mikrogramami inhalovanými raz denne.
Distribúcia
Po intravenóznej infúzii bol distribučný objem indakaterolu vo fáze konečnej eliminácie 2557 litrov, čo naznačuje rozsiahlu distribúciu. Väzba in vitro na ľudské sérové bielkoviny bola 94,1 až 95,3 % a na plazmatické bielkoviny 95,1 až 96,2 %.
Biotransformácia
Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného indakaterolu v štúdii ADME (absorpcia, distribúcia, metabolizmus, vylučovanie) u ľudí bol hlavnou zložkou v sére nezmenený indakaterol, na ktorý pripadala približne jedna tretina celkovej AUC súvisiacej s liečivom počas 24 hodín.
Najvýznamnejším metabolitom v sére bol hydroxylovaný derivát. Ďalšími významnými metabolitmi boli fenolické O-glukuronidy indakaterolu a hydroxylovaný indakaterol. Diastereoizomér hydroxylovaného derivátu, N-glukuronid indakaterolu, a C- a N-dealkylované produkty boli ďalšími identifikovanými metabolitmi.
Skúmanie in vitro naznačilo, že UGT1A1 je jediná izoforma UGT, ktorá metabolizovala indakaterol na fenolický O-glukuronid. Oxidatívne metabolity sa našli pri inkubáciách s rekombinantnými CYP1A1, CYP2D6 a CYP3A4. Usudzuje sa, že CYP3A4 je hlavným izoenzýmom zodpovedným za hydroxyláciu indakaterolu. Skúmanie in vitro ďalej naznačilo, že indakaterol je substrát s nízkou afinitou k efluxnej pumpe P-gp.
Eliminácia
V klinických štúdiách, v ktorých sa vykonával zber moču, bolo množstvo nezmeneného indakaterolu vylúčeného do moču spravidla nižšie ako 2 % dávky. Obličkový klírens indakaterolu bol v priemere medzi 0,46 a 1,20 litrov/hodinu. V porovnaní so sérovým klírensom indakaterolu 23,3 litrov/hodinu je zjavné, že obličkový klírens zohráva pri eliminácii systémovo dostupného indakaterolu malú úlohu (približne 2 až 5 % systémového klírensu).
V štúdii ADME u ľudí, v ktorej sa indakaterol podával perorálne, vylučovanie do stolice prevládalo nad vylučovaním do moču. Indakaterol sa vylučoval do ľudskej stolice predovšetkým v nezmenenej forme (54 % dávky) a v menšej miere ako hydroxylované metabolity (23 % dávky). Hmotnostná rovnováha bola úplná, vo výlučkoch sa našlo ≥90 % dávky.
Koncentrácie indakaterolu v sére klesali viacfázovo, s priemerným konečným eliminačným polčasom v rozmedzí od 45,5 do 126 hodín. Efektívny biologický polčas vyrátaný z akumulácie indakaterolu po opakovanom podávaní bol v rozmedzí od 40 do 52 hodín, čo je v súlade s pozorovaným časom do dosiahnutia rovnovážneho stavu približne 12 až 14 dní.
Osobitné populácie
Analýza farmakokinetiky u populácií preukázala, že vek (dospelí do 88 rokov), pohlavie, hmotnosť (32 až 168 kg), ani rasa klinicky významne neovplyvňujú farmakokinetiku indakaterolu. Analýza u tejto populácie nenaznačuje rozdiely medzi etnickými podskupinami.
U pacientov s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa neprejavili významné zmeny Cmax alebo AUC indakaterolu, rovnako sa nelíšila väzba na bielkoviny medzi osobami s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a zdravými osobami v kontrolnej skupine. Štúdie u osôb s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nevykonali.
Vzhľadom na veľmi nízky podiel vylučovania močom na celkovej eliminácii z tela sa štúdia u osôb s poruchou funkcie obličiek nevykonala.
