Substitučná liečba adrenokortikálnej insuficiencie u dojčiat, detí a dospievajúcich (od narodenia

do < 18 rokov).

Dávkovanie

Dávka sa musí individuálne prispôsobiť podľa odpovede pacienta. Má sa použiť najnižšia možná dávka.

Je potrebné monitorovať klinickú odpoveď pacientov a pozorne ich sledovať z hľadiska prejavov, ktoré by mohli vyžadovať úpravu dávky, ako sú zmeny klinického stavu vyplývajúce z remisií alebo exacerbácií ochorenia, individuálna odpoveď na liek a vplyv záťaže (napr. operácia, infekcia, trauma). Počas záťaže bude možno nevyhnutné dočasne zvýšiť dávku.

Substitučná liečba pri primárnej a sekundárnej adrenokortikálnej insuficiencii

Alkindi sa podáva ako substitučná liečba perorálnym podávaním granulátu v súlade s klinickou praxou

v dávke, ktorá sa bude titrovať v závislosti od individuálnej klinickej odpovede.

Odporúčané substitučné dávky hydrokortizónu sú 8 – 10 mg/m²/deň u pacientov s adrenokortikálnou insuficienciou samotnou a 10 – 15 mg/m²/deň u pacientov s kongenitálnou adrenálnou hyperpláziou (congenital adrenal hyperplasia, CAH), zvyčajne v troch alebo štyroch rozdelených dávkach.

Pacientom, ktorým sa ešte tvorí určité množstvo endogénneho kortizolu, môže stačiť aj nižšia dávka.

V situáciách, ak je telo vystavené nadmernej fyzickej a/alebo psychickej záťaži, budú pacienti možno potrebovať vyššiu dávku, najmä popoludní alebo večer.

Pred operáciou, počas závažnej traumy alebo choroby u pacientov so známou adrenokortikálnou insuficienciou alebo neistou adrenálnou rezervou

Pred operáciou musia byť anestéziológovia informovaní, či pacient užíva alebo v minulosti užíval kortikosteroidy.

V menej závažných situáciách, ak nie je potrebné parenterálne podávanie hydrokortizónu, napríklad pri miernych infekciách, stredne vysokej horúčke akejkoľvek etiológie a pri záťažových situáciách, ako sú menšie chirurgické zákroky, sa vyžaduje vo vyššej miere brať do úvahy riziko vzniku akútnej adrenokortikálnej insuficiencie, a preto sa má normálna perorálna denná substitučná dávka dočasne zvýšiť; celková denná dávka lieku Alkindi sa má zvýšiť na dvojnásobok alebo trojnásobok zvyčajnej dávky. Po odznení epizódy interkurentného ochorenia sa pacienti môžu vrátiť k normálnej substitučnej dávke lieku Alkindi.

V závažných situáciách je potrebné okamžite zvýšiť dávku a perorálne podávanie hydrokortizónu sa musí nahradiť parenterálnou liečbou. Parenterálne podávanie hydrokortizónu je nevyhnutné počas prechodných epizód choroby, ako sú závažné infekcie, najmä gastroenteritída spojená s vracaním a/alebo hnačkou, vysoká horúčka akejkoľvek etiológie alebo nadmerná fyzická záťaž, ako napríklad vážne nehody a operácia v celkovej anestézii. Ak je potrebný parenterálny hydrokortizón, pacient má byť liečený v zariadení s resuscitačným vybavením pre prípad vzniku adrenálnej krízy.

Prechod z konvenčnej perorálnej liečby glukokortikoidmi na liek Alkindi

Pri prechode pacientov z konvenčnej perorálnej substitučnej liečby hydrokortizónom rozdrveným alebo v zmesi, na liek Alkindi sa môže podávať rovnaká celková denná dávka. Liek Alkindi je terapeuticky ekvivalentný konvenčným perorálnym liekovým formám hydrokortizónu. Ak pacient prechádza z iných perorálnych liekových foriem hydrokortizónu na liek Alkindi, môže nepresnosť v dávkovaní, ktorá je možná v prípade iných perorálnych foriem hydrokortizónu, viesť k relatívnemu poklesu vystavenia hydrokortizónu pri rovnakej nominálnej dávke, vedúcemu k príznakom adrenálnej insuficiencie alebo kríze (pozri časť 4.4).

Vynechaná alebo neúplná dávka

Ak vynecháte celú dávku lieku Alkindi, má sa táto dávka podať čo najskôr a ďalšia dávka sa má podať vo zvyčajnom čase, aj keď to bude znamenať, že dieťa dostane dve dávky v rovnakom čase.

Pacienti a/alebo osoby starajúce sa o pacienta majú byť poučení, aby kontaktovali lekára, ak dôjde k regurgitácii, vyvracaniu alebo vypľutiu väčšiny podanej dávky granúl, pretože môže byť potrebné dávku opakovať, aby sa predišlo adrenálnej insuficiencii.

Spôsob podávania

Granulát sa musí podávať perorálne a nemá sa žuvať. Obal kapsuly sa nesmie prehĺtať, ale má sa opatrne otvoriť takto:

• Kapsula sa má držať tak, aby bol vytlačený text hore, pričom sa po kapsule poklepe, aby sa všetok granulát premiestnil do spodnej polovice.

• Spodná časť kapsuly sa jemne stlačí.

• Otočením vrchnej časti sa kapsula otvorí.

• Granulát sa buď nasype priamo dieťaťu na jazyk alebo sa nasype na lyžičku a vloží dieťaťu

  do úst. Ak deti dokážu prijímať mäkkú potravu, granulát sa môže nasypať na lyžičku s mäkkou potravinou, ktorá je studená alebo má izbovú teplotu (napríklad jogurt alebo ovocné pyré),

  a okamžite sa podá.

• Bez ohľadu na použitú metódu je potrebné po kapsule poklepať, aby sa vysypal všetok granulát.

Liek sa má ihneď po podaní zapiť, napríklad vodou, mliekom, materským mliekom alebo umelým dojčenským mliekom, čo pomôže zabezpečiť prehltnutie celej dávky granulátu.

Ak sa granulát nasype na lyžičku s mäkkou potravinou, má podať okamžite (do 5 minút) a nemá sa uchovávať na ďalšie použitie.

Granulát sa nesmie pridávať k tekutine, pretože to môže viesť k podaniu neúplnej dávky a môže to ovplyvniť zamaskovanie chuti tak, že horká chuť hydrokortizónu sa zintenzívni.

Tento liek nepodávajte cez nazogastrickú sondu, pretože ju môže upchať (pozri časť 4.4).

Podrobný obrázkový návod o spôsobe podávania granulátu sa nachádza v písomnej informácii pre používateľa.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pacienti s dysfágiou alebo predčasne narodené dojčatá, ktoré ešte nie sú kŕmené perorálne.

Adrenálna kríza

Ak dieťa zvracia alebo sa náhle necíti dobre, treba bezodkladne začať podávať parenterálny hydrokortizón; opatrovatelia majú byť vyškolení v tomto spôsobe podávania pre prípady naliehavej situácie.

Náhle vysadenie hydrokortizónu je spojené s rizikom vyvolania adrenálnej krízy a smrti. Sekundárna adrenokortikálna insuficiencia vyvolaná liekom môže byť následkom príliš rýchleho vysadenia kortikosteroidov a možno ju minimalizovať postupným znižovaním dávkovania. Tento druh relatívnej insuficiencie môže pretrvávať niekoľko mesiacov po vysadení liečby; preto sa má v každej záťažovej situácii počas tohto obdobia znova nasadiť liečba kostikosteroidmi.

Pri prechode z konvenčných perorálnych liekových foriem hydrokortizónu, rozdrvených alebo v zmesi, na liek Alkindi sa môže objaviť adrenálna kríza. V prvom týždni po prechode sa odporúča dôkladné pozorovanie pacientov. Zdravotnícki pracovníci majú informovať opatrujúce osoby a pacientov, že ak sa vyskytnú príznaky adrenálnej insuficiencie, majú sa podať dávky lieku Alkindi navyše. Ak je to potrebné, treba zvážiť zvýšenie celkovej dennej dávky lieku Alkindi a okamžite vyhľadať lekársku pomoc.

Imunizácia

Substitučná liečba kortikosteroidmi u osôb s adrenálnou insuficienciou nespôsobuje imunosupresiu,

a preto nie je kontraindikáciou podávania živých vakcín. Infekcie

Pri substitučnej dávke hydrokortizónu by nemala byť prítomná vyššia náchylnosť na infekcie, ale všetky infekcie je potrebné zodpovedne liečiť a včas začať podávať dávky steroidov určené pre záťažovú situáciu (pozri časť 4.2). Pacienti s adrenokortikálnou insuficienciou sú počas infekcie vystavení riziku život ohrozujúcej adrenálnej krízy – preto, ak je podozrenie na infekciu, treba ho brať do úvahy vo zvýšenej miere, pričom je potrebné včas vyhľadať odbornú pomoc.

Nežiaduce účinky substitučnej liečby kortikosteroidmi

Väčšina nežiaducich účinkov kortikosteroidov súvisí s dávkou a dĺžkou expozície. Nežiaduce účinky sú preto menej pravdepodobné, ak sa kortikosteroidy používajú ako substitučná liečba.

Kortikosteroidy môžu spôsobiť spomalenie rastu v dojčenskom veku, v detstve a počas dospievania; môže to byť nezvratné. Liečba sa má obmedziť na minimálnu dávku potrebnú na dosiahnutie žiaducej klinickej odpovede a ak je možné dávku znížiť, má sa znižovať postupne. Nadmerné zvýšenie telesnej hmotnosti so zníženou rýchlosťou rastu do výšky alebo iné príznaky alebo prejavy Cushingovho syndrómu naznačujú, že substitúcia glukokortikoidov je nadmerná. U dojčiat sú potrebné časté kontroly – minimálne každé 3 až 4 mesiace sa má skontrolovať rast, krvný tlak a celkový zdravotný stav.

Ak sa použijú vyššie dávky substitučných steroidov, môžu u detí ovplyvniť minerálnu hustotu kostí. Má sa použiť najnižšia vhodná dávka steroidu v závislosti od odpovede individuálneho pacienta.

Pacientov a/alebo opatrovateľov je potrebné upozorniť, že u dospelých pacientov sa pri substitučných dávkach hydrokortizónu pozorovali potenciálne závažné psychické nežiaduce reakcie: eufória, mánia, psychóza s halucináciami a delírium (pozri časť 4.5), hoci na základe veľkosti dávky nemožno predvídať nástup, druh, závažnosť alebo trvanie reakcií. Väčšina reakcií odznie buď po znížení dávky alebo po vysadení lieku; ale možno bude potrebná špecifická liečba. Pacientov/opatrovateľov treba poučiť, aby v prípade

výskytu znepokojujúcich psychických príznakov vyhľadali lekársku pomoc, najmä ak je podozrenie na depresívnu náladu alebo samovražedné myšlienky. Pacienti/opatrovatelia majú tiež dávať pozor na možný výskyt psychických buď počas liečby alebo bezprostredne po znížení dávky/vysadení systémových steroidov; takéto reakcie boli však hlásené zriedkavo.

U pacientov, ktorým sa podávajú kortikosteroidy, sa zriedkavo vyskytujú anafylaktoidné reakcie, najmä ak má pacient v anamnéze alergiu na lieky.

Porucha videnia

Pri systémovom a lokálnom používaní kortikosteroidov sa môže vyskytnúť porucha videnia. Ak sa

u pacienta objavia príznaky ako rozmazané videnie alebo iné poruchy videnia, pacient má byť odporučený k oftalmológovi, aby sa zistili možné príčiny – môžu medzi ne patriť: sivý zákal, glaukóm alebo zriedkavé ochorenia, napríklad centrálna serózna chorioretinopatia, ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov.

Vylučovanie granulátu

Niekedy možno vidieť granulát v stolici, pretože jadro granuly sa po uvoľnení liečiva v čreve neabsorbuje. To však neznamená, že liek je neúčinný a že by sa preto mala užiť ďalšia dávka.

Kŕmenie cez nazogastrickú sondu

Granulát Alkindi nie je vhodné podávať cez nazogastrickú sondu, pretože ju môže upchať.

Hydrokortizón sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4). Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi alebo induktormi CYP3A4, preto môže viesť k nežiaducim zmenám sérových koncentrácií lieku Alkindi s rizikom nežiaducich reakcií, najmä adrenálnej krízy. V prípade použitia takýchto liekov možno očakávať potrebu úpravy dávky a pacientov treba pozorne monitorovať.

Lieky indukujúce CYP3A4, u ktorých bude možno potrebné zvýšiť dávkovanie lieku Alkindi, zahŕňajú okrem iného:

• antikonvulzíva: fenytoín, karbamazepín a oxkarbazepín,

• antibiotiká: rifampicín a rifabutín,

• barbituráty vrátane fenobarbitalu a primidónu,

• antiretrovírusové lieky: efavirenz a nevirapín.

  Lieky/liečivá inhibujúce CYP3A4, u ktorých bude možno potrebné znížiť dávkovanie lieku Alkindi, zahŕňajú okrem iného:

• antimykotiká: itrakonazol, posakonazol, vorikonazol,

• antibiotiká: erytromycín a klaritromycín,

• antiretrovírusové lieky: ritonavir,

• grapefruitovú šťavu,

• sladké drievko.

Gravidita

Hydrokortizón určený na substitučnú liečbu sa môže používať počas gravidity. Hydrokortizón sa metabolizuje hlavne pomocou enzýmu 11βHSD2 v placente na neaktívny kortizón, ktorý znižuje

expozíciu plodu. Neexistujú žiadne náznaky, že substitučná liečba hydrokortizónom sa u tehotných žien spája s nežiaducimi dôsledkami pre plod.

V štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita kortikosteroidov (pozri časť 5.3). Dojčenie

Hydrokortizón určený na substitučnú liečbu sa môže používať počas dojčenia. Hydroxykortizón sa vylučuje do materského mlieka. Avšak dávky hydrokortizónu používané na substitučnú liečbu pravdepodobne klinicky významne neovplyvňujú dieťa.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o možných účinkoch lieku Alkindi na fertilitu.

Liek Alkindi nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť vykonávať náročnejšie činnosti (napr. jazdiť na bicykli) alebo obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Liekom Alkindi bolo celkovo liečených 30 zdravých (ale suprimovaných dexametazónom) dospelých mužov v dvoch štúdiách fázy 1 a 24 pediatrických pacientov s adrenálnou insuficienciou v dvoch štúdiách fázy 3. Ani v jednej štúdii sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie a žiadne epizódy adrenálnej krízy.

V klinickej praxi bola väčšina nežiaducich reakcií mierna a sama vymizla, ale v čase prechodu z iných liekov obsahujúcich hydrokortizón sa pozorovala adrenálna kríza, a preto sa v čase prechodu z iné liečby odporúča sledovať pacientov (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V odbornej literatúre sú uvedené nasledujúce nežiaduce reakcie u dospelých pacientov pri použití iných liekov obsahujúcich hydrokortizón podávaných v rámci substitučnej liečby adrenokortikálnej insuficiencie s frekvenciou „neznáme“ (z dostupných údajov).

Tabuľka 1 – nežiaduce reakcie

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Pri prechode pacienta z iných perorálnych liekových foriem hydrokortizónu na liek Alkindi môže nepresnosť v dávkovaní, ktorá je možná pri iných perorálnych formách hydrokortizónu, viesť pri rovnakej nominálnej dávke k relatívnemu poklesu expozície hydrokortizónu, čo vedie k príznakom

adrenálnej insuficiencie, ako je únava, nadmerný spánok, podvýživa alebo adrenálna kríza (pozri časť 4.4).

Z anamnestických kohort dospelých, ktorí sa od detstva liečili na CAH, sa zistilo, že majú zníženú minerálnu hustotu kostí, zvýšený výskyt fraktúr a spomalený rast (pozri časť 4.4) – nie je jasné, či to súvisí s terapiou hydrokortizónom pri použití súčasných režimov substitučnej liečby.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

prílohe V.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v

Hlásenia o akútnej toxicite a/alebo smrti po predávkovaní hydrokortizónom sú zriedkavé. K dispozícii nie je žiadne antidotum. Liečba pravdepodobne nie je indikovaná v prípade reakcií zapríčinených chronickou otravou, pokiaľ pacient nemá ochorenie, ktoré by spôsobovalo neobvyklú citlivosť

na škodlivé účinky hydrokortizónu. V takomto prípade sa má v prípade potreby začať symptomatická liečba.

Biologický polčas hydrokortizónu je asi 100 minút.