Vabysmo 120 mg/ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologiká, antineovaskularizačné liečivá, ATC kód: S01LA09

Mechanizmus účinku

Faricimab je humanizovaná bišpecifická protilátka podtriedy imunoglobulín G1 (IgG1), ktorá účinkuje prostredníctvom inhibície dvoch odlišných dráh vedúcich k neutralizácii angiopoetínu-2 (Ang-2) aj vaskulárneho endotelového rastového faktoru A (VEGF-A).

Ang-2 spôsobuje nestabilitu ciev tým, že podporuje destabilizáciu endotelu, stratu pericytov

a patologickú angiogenézu, a tak potenciuje presakovanie a zápal ciev. Taktiež zvyšuje citlivosť krvných ciev na aktivitu VEGF-A, výsledkom čoho je ďalšia destabilizácia ciev. Ang-2 a VEGF-A synergistickým spôsobom zvyšujú priepustnosť ciev a stimulujú neovaskularizáciu.

Duálnou inhibíciou Ang-2 a VEGF-A znižuje faricimab priepustnosť a zápal ciev, inhibuje patologickú angiogenézu a obnovuje stabilitu ciev.

Farmakodynamické účinky

V šiestich štúdiách fázy III opísaných nižšie bolo zníženie mediánu koncentrácií voľného (neviazaného) Ang-2 a voľného (neviazaného) VEGF-A v oku, oproti ich východiskovým koncentráciám, pozorované od 7. dňa.

nVPDM

V štúdiách TENAYA a LUCERNE boli objektívne, vopred špecifikované zrakové a anatomické kritériá, ako aj klinické hodnotenie vykonané ošetrujúcim lekárom, smerodajné pri rozhodovaní o liečbe v časových bodoch (20. týždeň a 24. týždeň) hodnotenia aktivity ochorenia.

Zmenšenie priemernej hrúbky sietnice v centrálnom podpoli (foveálna hrúbka) (central subfield thickness, CST) na návštevách, na ktorých sa hodnotil primárny cieľový ukazovateľ (spriemerované v 40. – 48. týždni), oproti východiskovej hodnote, bolo porovnateľné so zmenšením priemernej CST

pozorovaným pri aflibercepte, a to -137 µm u pacientov liečených faricimabom podávaným v intervale predĺženom až na každých 16 týždňov (Q16W) v porovnaní s -129 µm pri aflibercepte v štúdii TENAYA a -137 µm v porovnaní s -131 µm, v uvedenom poradí, v štúdii LUCERNE. Tieto zmenšenia priemernej CST sa udržali až do 2. roka.

V 48. týždni sa v obidvoch štúdiách zistil porovnateľný vplyv faricimabu a afliberceptu na redukciu intraretinálnej tekutiny (intraretinal fluid, IRF), subretinálnej tekutiny (subretinal fluid, SRF) a PED.

V 2. roku sa tento vplyv na redukciu IRF, SRF a PED udržal. U pacientov v liečebnej skupine

s faricimabom a pacientov v liečebnej skupine s afliberceptom sa tiež zistili porovnateľné zmeny celkovej plochy lézie neovaskularizácie chorioidey (choroidal neovascularization, CNV) a zmenšenia plochy presakovania z CNV oproti východiskovej ploche.

DME

V štúdiách YOSEMITE a RHINE boli anatomické parametre súvisiace s makulárnym edémom

súčasťou hodnotení aktivity ochorenia a boli smerodajné pri rozhodovaní o liečbe.

V štúdii YOSEMITE bolo zmenšenie priemernej CST na návštevách, na ktorých sa hodnotil primárny cieľový ukazovateľ (spriemerované v 48. – 56. týždni), oproti východiskovej hodnote, číselne väčšie ako zmenšenie priemernej CST pozorované pri aflibercepte, a to -207 µm u pacientov liečených faricimabom podávaným Q8W a -197 µm u pacientov liečených faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W, v porovnaní s -170 µm u pacientov liečených afliberceptom Q8W; výsledky v štúdii RHINE boli 196 µm, 188 µm a 170 µm v uvedenom poradí. Konzistentné zmenšenia CST boli pozorované až do 2. roka. V obidvoch štúdiách sa neprítomnosť IRF a neprítomnosť DME (definovaná ako dosiahnutie CST nižšej ako 325 µm) v priebehu času až do 2. roka, dosiahli

u väčšieho podielu pacientov v obidvoch skupinách s faricimabom v porovnaní so skupinou s afliberceptom.

RVO

V štúdiách fázy III u pacientov s oklúziou vetvy sietnicovej žily (BRVO; BALATON) a s oklúziou centrálnej sietnicovej žily (C/HRVO; COMINO) bolo pri faricimabe podávanom Q4W pozorované zmenšenie priemernej CST v 24. týždni oproti východiskovej hodnote, ktoré bolo porovnateľné

so zmenšením priemernej CST pozorovaným pri aflibercepte podávanom Q4W. Zmenšenie priemernej CST v 24. týždni oproti východiskovej hodnote zodpovedalo 311,4 μm pri faricimabe Q4W v porovnaní s 304,4 μm pri aflibercepte Q4W v štúdii BALATON a 461,6 μm pri faricimabe v porovnaní so 448,8 μm pri aflibercepte v štúdii COMINO.

Zmenšenia CST sa udržali až do 72. týždňa, keď pacienti prešli na schému s faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W.

V obidvoch štúdiách sa neprítomnosť IRF, neprítomnosť SRF a neprítomnosť makulárneho edému

(definovaná ako dosiahnutie CST nižšej ako 325 µm) v priebehu času až do 24. týždňa, dosiahli u porovnateľných podielov pacientov v skupine s faricimabom Q4W aj v skupine s afliberceptom Q4W. Tieto výsledky sa udržali až do 72. týždňa, keď pacienti prešli na schému s faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

nVPDM

Bezpečnosť a účinnosť faricimabu boli hodnotené v dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito maskovaných, aktívnym komparátorom kontrolovaných, 2-ročných štúdiách noninferiority

u pacientov s nVPDM, nazvaných TENAYA a LUCERNE. Do týchto štúdií bolo zaradených celkovo 1 329 pacientov, pričom 1 135 (85 %) pacientov ukončilo štúdie až k 112. rýždňu. Celkovo

1 326 pacientov dostalo aspoň jednu dávku (664 pacientov dostalo faricimab). Vek pacientov sa pohyboval od 50 do 99 rokov s priemerom [štandardná odchýlka – standard deviation (SD)] 75,9 [8,6] roka.

V obidvoch štúdiách boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 do jednej z dvoch liečebných skupín:

• Faricimab 6 mg podávaný v intervale predĺženom až na Q16W, po prvých štyroch dávkach

  podávaných v mesačnom intervale

• Aflibercept 2 mg Q8W po prvých troch dávkach podávaných v mesačnom intervale

  Po prvých štyroch dávkach podávaných v mesačnom intervale (v 0., 4., 8. a 12. týždni) sa u pacientov randomizovaných do skupiny s faricimabom zvolil dávkovací interval Q16W, každých 12 týždňov (Q12W) alebo Q8W na základe hodnotenia aktivity ochorenia v 20. a 24. týždni. Aktivita ochorenia bola hodnotená za použitia objektívnych, vopred špecifikovaných zrakových (BCVA) a anatomických (CST) kritérií, ako aj ošetrujúcim lekárom vykonaného klinického hodnotenia prítomnosti krvácania do makuly alebo aktivity ochorenia nVPDM vyžadujúcich liečbu (iba v 24. týždni). Pacienti zostali na týchto fixných dávkovacích intervaloch až do 60. týždňa bez doplnkovej liečby. Od 60. týždňa prešli pacienti v skupine s faricimabom na schému s upraviteľným dávkovacím intervalom, v rámci ktorej sa ich liečebný (dávkovací) interval mohol upraviť tak, že sa predlžoval o najviac 4 týždne (až na Q16W) alebo skrátil o najviac 8 týždňov (až na Q8W), a to na základe automatizovaného objektívneho hodnotenia aktivity ochorenia za použitia vopred špecifikovaných zrakových (BCVA) a anatomických (CST a krvácanie do sietnice) kritérií. Pacienti v skupine s afliberceptom zostali na dávkovacom intervale Q8W počas celého obdobia štúdie. Obidve štúdie trvali 112 týždňov.

  Výsledky

  Obidve štúdie preukázali účinnosť z hľadiska primárneho cieľového ukazovateľa, definovaného ako priemerná zmena najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) oproti východiskovému stavu, keď bola spriemerovaná počas návštev v 40., 44. a 48. týždni a meraná pomocou skóre písmen na optotype vyvinutom pre štúdiu ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) (tabuľka 2 a tabuľka 3). V obidvoch štúdiách sa u pacientov liečených faricimabom v intervale predĺženom až na Q16W dosiahla noninferiórna priemerná zmena BCVA

  po 1 roku oproti východiskovému stavu v porovnaní s pacientmi liečenými afliberceptom Q8W a tieto zlepšenia zraku sa udržali až do 112. týždňa. Zlepšenia BCVA v 112. týždni oproti východiskovému stavu sú zobrazené v grafe 1.

  Podiely pacientov pripadajúce na odlišné liečebné (dávkovacie) intervaly v 112. týždni v štúdii TENAYA a v štúdii LUCERNE, v uvedenom poradí, boli:

• Q16W: 59 % a 67 %

• Q12W: 15 % a 14 %

• Q8W: 26 % a 19 %

  Tabuľka 2: Výsledné ukazovatele účinnosti na návštevách, na ktorých sa hodnotil primárny cieľový ukazovateľ^a a v 2. roku^b v štúdii TENAYA

  Výsledné ukazovateleúčinnosti	TENAYA
  	1. rok		2. rok
  	Faricimab v intervale predĺženom až na Q16WN = 334	Aflibercept Q8WN = 337	Faricimab v intervale predĺženom až na Q16WN = 334	Aflibercept Q8WN = 337
  Priemerná zmena BCVA	5,8	5,1	3,7	3,3
  meraná pomocou skóre	(4,6; 7,1)	(3,9; 6,4)	(2,1; 5,4)	(1,7; 4,9)
  písmen na ETDRS optotype
  oproti východiskovému skóre
  (95 % IS)
  Rozdiel v priemeroch	0,7		0,4
  vypočítaných metódou	(-1,1; 2,5)		(-1,9; 2,8)
  najmenších štvorcov (least
  squares, LS) (95 % IS)
  Podiel pacientov so ziskom	20,0 %	15,7 %	22,5 %	16,9 %
  ≥ 15 písmen oproti	(15,6 %; 24,4 %)	(11,9 %;	(17,8 %; 27,2 %)	(12,7 %;
  východiskovému skóre		19,6 %)		21,1 %)
  (CMH-vážený podiel,
  95 % IS)
  Rozdiel v CMH-váženom %	4,3 %		5,6%
  (95 % IS)	(-1,6 %; 10,1 %)		(-0,7 %; 11,9 %)
  Podiel pacientov, u ktorých	95,4 %	94,1 %	92,1 %	88,6 %
  sa predišlo strate	(93,0 %; 97,7 %)	(91,5 %;	(89,1 %; 95,1 %)	(85,1 %;
  o ≥ 15 písmen oproti		96,7 %)		92,2 %)
  východiskovému skóre
  (CMH-vážený podiel,
  95 % IS)
  Rozdiel v CMH-váženom %	1,3 %		3,4 %
  (95 % IS)	(-2,2 %; 4,8 %)		(-1,2 %; 8,1 %)

  ^aPriemer zo 40., 44. a 48. týždňa; ^bPriemer zo 104., 108. a 112. týždňa BCVA: najlepšie korigovaná zraková ostrosť (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: štúdia Early Treatment Diabetic Retinopathy

  IS: interval spoľahlivosti

  LS: metóda najmenších štvorcov (Least Squares)

  CMH: Cochranova–Mantelova–Haenszelova metóda; štatistický test, ktorý generuje odhad súvislosti s binárnym výsledkom a používa sa na hodnotenie kategorických premenných.

  Tabuľka 3: Výsledné ukazovatele účinnosti na návštevách, na ktorých sa hodnotil primárny cieľový ukazovateľ^a a v 2. roku^b v štúdii LUCERNE

  Výsledné ukazovateleúčinnosti	LUCERNE
  	1. rok		2. rok
  	Faricimab v intervale predĺženom až na Q16WN = 331	Aflibercept Q8WN = 327	Faricimab v intervale predĺženom až na Q16WN = 331	Aflibercept Q8WN = 327
  Priemerná zmena BCVA	6,6	6,6	5,0	5,2
  meraná pomocou skóre	(5,3; 7,8)	(5,3; 7,8)	(3,4; 6,6)	(3,6; 6,8)
  písmen na ETDRS optotype
  oproti východiskovému skóre
  (95 % IS)
  Rozdiel v priemeroch	0,0		-0,2
  vypočítaných metódou	(-1,7; 1,8)		(-2,4; 2,1)
  najmenších štvorcov (least
  squares, LS) (95 % IS)
  Podiel pacientov so ziskom	20,2 %	22,2 %	22,4 %	21,3 %
  ≥ 15 písmen oproti	(15,9 %; 24,6 %)	(17,7 %;	(17,8 %; 27,1 %)	(16,8 %;
  východiskovému skóre		26,8 %)		25,9 %)
  (CMH-vážený podiel,
  95 % IS)
  Rozdiel v CMH-váženom %	-2,0 %		1,1 %
  (95 % IS)	(-8,3 %; 4,3 %)		(-5,4 %; 7,6 %)
  Podiel pacientov, u ktorých	95,8 %	97,3 %	92,9 %	93,2 %
  sa predišlo strate	(93,6 %; 98,0 %)	(95,5 %;	(90,1 %; 95,8 %)	(90,2 %;
  o ≥ 15 písmen oproti		99,1 %)		96,2 %)
  východiskovému skóre
  (CMH-vážený podiel,
  95 % IS)
  Rozdiel v CMH-váženom %	-1,5 %		-0,2 %
  (95 % IS)	(-4,4 %; 1,3 %)		(-4,4 %; 3,9 %)

  ^aPriemer zo 40., 44. a 48. týždňa; ^bPriemer zo 104., 108. a 112. týždňa BCVA: najlepšie korigovaná zraková ostrosť (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: štúdia Early Treatment Diabetic Retinopathy

  IS: interval spoľahlivosti

  LS: metóda najmenších štvorcov (Least Squares)

  CMH: Cochranova–Mantelova–Haenszelova metóda; štatistický test, ktorý generuje odhad súvislosti s binárnym výsledkom a používa sa na hodnotenie kategorických premenných.

  Graf 1: Priemerná zmena zrakovej ostrosti od zaradenia do štúdie do 2. roku (112. týždňa); kombinované údaje zo štúdie TENAYA a štúdie LUCERNE

  V štúdii TENAYA aj v štúdii LUCERNE boli zlepšenia BCVA a CST v 60. týždni oproti východiskovému stavu porovnateľné naprieč dvomi liečebnými skupinami a zhodovali sa so zlepšeniami pozorovanými v 48. týždni.

  V 60. týždni bolo 46 % pacientov v štúdii TENAYA aj v štúdii LUCERNE na dávkovacom intervale Q16W. U 69 % z týchto pacientov v obidvoch štúdiách sa udržalo dávkovanie Q16W bez skrátenia intervalu až do 112. týždňa.

  V 60. týždni bolo 80 % pacientov v štúdii TENAYA a 78 % pacientov v štúdii LUCERNE na dávkovacom intervale ≥ Q12W (Q16W alebo Q12W). U 67 % a 75 % z týchto pacientov, v uvedenom poradí, sa udržalo dávkovanie ≥ Q12W bez skrátenia intervalu pod Q12W až do

  112. týždňa.

  V 60. týždni bolo 33 % pacientov v štúdii TENAYA aj v štúdii LUCERNE na dávkovacom intervale Q12W. U 3,2 % a 0 % z týchto pacientov v štúdii TENAYA a v štúdii LUCERNE, v uvedenom poradí, sa udržalo dávkovanie Q12W až do 112. týždňa.

  V 60. týždni bolo 20 % pacientov v štúdii TENAYA a 22 % pacientov v štúdii LUCERNE

  na dávkovacom intervale Q8W. U 34 % a 30 % z týchto pacientov v štúdii TENAYA a v štúdii LUCERNE, v uvedenom poradí, sa udržalo dávkovanie Q8W až do 112. týždňa.

  Výsledky účinnosti vo všetkých hodnotiteľných podskupinách (napr. zadefinovaných podľa veku,

  pohlavia, rasy, zrakovej ostrosti pri zaradení do štúdie, typu lézie, veľkosti lézie) v každej štúdii a v analýze združených údajov sa zhodovali s výsledkami v celkových populáciách.

  Naprieč štúdiami sa pri faricimabe podávanom v intervale predĺženom až na Q16W preukázalo zlepšenie vo vopred špecifikovanom cieľovom ukazovateľovi účinnosti, ktorým bola priemerná zmena celkového skóre Dotazníka zrakových funkcií-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) v 48. týždni oproti východiskovému skóre, ktorá bola porovnateľná

  so zlepšením dosiahnutým pri aflibercepte Q8W a presahovala hraničnú hodnotu 4 bodov. Veľkosť

  týchto zmien zodpovedá zisku 15 písmen v BCVA.

  Incidencia očných nežiaducich udalostí v sledovanom oku bola 53,9 % a 52,1 % a pri neokulárnych nežiaducich udalostiach bol výskyt nežiaducich udalostí 73,3 % a 74,3 % do 112. týždňa v skupine s faricimabom resp. v skupine s afliberceptom (pozri časť 4.4 a 4.8).

  1 029 pacientov, ktorí predtým ukončili buď štúdiu TENAYA alebo LUCERNE, bolo zaradených do 2-ročnej, multicentrickej, dlhodobej predĺženej štúdie AVONELLE-X, navrhnutej na vyhodnotenie dlhodobej bezpečnosti a znášanlivosti 6 mg faricimabu podávaného intravitreálne s upraviteľným dávkovacím režimom.

  Dlhodobý bezpečnostný profil faricimabu pozorovaný v štúdii AVONELLE-X bol v súlade so štúdiami TENAYA a LUCERNE.

  DME

  Bezpečnosť a účinnosť faricimabu boli hodnotené v dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito maskovaných, aktívnym komparátorom kontrolovaných, 2-ročných štúdiách noninferiority (YOSEMITE a RHINE) u pacientov s DME. Do týchto dvoch štúdií bolo zaradených celkovo

  1 891 pacientov, pričom 1 622 (86 %) ukončilo štúdie až ku 100. týždňu. Celkovo 1 887 pacientov bolo liečených aspoň jednou dávkou až do 56. týždňa (1 262 pacientov bolo liečených faricimabom). Vek pacientov sa pohyboval od 24 do 91 rokov s priemerom [SD] 62,2 [9,9] roka. Celková populácia zahŕňala pacientov bez predchádzajúcej liečby anti-VEGF liekom (78 %) aj pacientov

  po predchádzajúcej liečbe inhibítorom VEGF (22 %) pred účasťou v štúdii. V obidvoch štúdiách boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1:1 na jeden z troch liečebných režimov:

  • Faricimab 6 mg Q8W po prvých 6 dávkach podávaných v mesačnom intervale.

  • Faricimab 6 mg podávaný v intervale upraviteľnom až na Q16W, pričom po prvých 4 dávkach podávaných v mesačnom intervale sa podával v 4-, 8-, 12- alebo 16-týždňovom intervale.

  • Aflibercept 2 mg Q8W po prvých 5 dávkach podávaných v mesačnom intervale.

  V skupine s dávkovacím intervalom upraviteľným až na Q16W sa dávkovanie riadilo štandardizovaným prístupom „treat-and-extend“ (lieč a predlžuj interval medzi injekciami). Interval sa mohol predlžovať o 4 týždne alebo skracovať o 4 alebo 8 týždňov, a to na základe anatomických a/alebo zrakových parametrov, pričom sa používali iba údaje získané na návštevách naplánovaných

  na podanie skúšaného lieku.

  Výsledky

  Obidve štúdie preukázali účinnosť z hľadiska primárneho cieľového ukazovateľa, definovaného ako priemerná zmena BCVA po 1 roku (priemer z návštev v 48., 52. a 56. týždni) oproti východiskovému stavu, meraná pomocou skóre písmen na ETDRS optotype. V obidvoch štúdiách sa u pacientov liečených faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W dosiahla noninferiórna priemerná zmena BCVA po 1 roku oproti východiskovému stavu v porovnaní s pacientmi liečenými afliberceptom Q8W a tieto zlepšenia zraku sa udržali v priebehu druhého roka.

  Po prvých 4 dávkach podávaných v mesačnom intervale mohli pacienti v skupine s faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W dostať celkovo medzi minimálne 6 a maximálne 21 injekciami až do 96. týždňa. V 52. týždni sa u 74 % a 71 % pacientov v skupine s faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W dosiahol dávkovací interval Q16W alebo Q12W

  v štúdii YOSEMITE a v štúdii RHINE v uvedenom poradí (u 53 % a 51 % sa dosiahol interval Q16W, u 21 % a 20 % sa dosiahol interval Q12W). U 75 % a 84 % z týchto pacientov sa udržalo

  dávkovanie ≥ Q12W bez skrátenia intervalu pod Q12W až do 96. týždňa; z pacientov, ktorí boli v 52. týždni na dávkovaní Q16W, sa u 70 % a 82 % pacientov udržalo dávkovanie Q16W

  bez skrátenia intervalu až do 96. týždňa v štúdii YOSEMITE a v štúdii RHINE v uvedenom poradí.

  V 96. týždni sa u 78 % pacientov v skupine s faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom

  až na Q16W dosiahol dávkovací interval Q16W alebo Q12W v obidvoch štúdiách (u 60 % a 64 % sa dosiahol interval Q16W, u 18 % a 14 % sa dosiahol interval Q12W). U 4 % a 6 % pacientov sa

  interval predĺžil na Q8W a zostali na dávkovacích intervaloch ≤ Q8W až do 96. týždňa; 3 %

  a 5 % pacientov dostávalo iba dávkovanie Q4W v štúdii YOSEMITE a v štúdii RHINE v uvedenom poradí až do 96. týždňa.

  Podrobné výsledky z analýz štúdií YOSEMITE a RHINE sú uvedené nižšie v tabuľke 4, v tabuľke 5 a v grafe 2.

  Tabuľka 4: Výsledné ukazovatele účinnosti na návštevách, na ktorých sa hodnotil primárny cieľový ukazovateľ, v 1. roku^a a v 2. roku^b v štúdii YOSEMITE

  Výsledné ukazovateleúčinnosti	YOSEMITE
  	1. rok			2. rok
  	Faricimab Q8WN = 315	Faricimab v intervale upraviteľ-nom až na Q16WN = 313	Aflibercept Q8WN = 312	Faricimab Q8WN = 315	Faricimab v intervale upraviteľ-nom až na Q16WN = 313	Aflibercept Q8WN = 312
  Priemerná zmena BCVA meraná pomocou skóre písmen na ETDRS optotype oproti východiskovému skóre (97,5 % IS v 1. rokua 95 % IS v 2. roku)	10,7(9,4; 12,0)	11,6(10,3;12,9)	10,9(9,6; 12,2)	10,7(9,4; 12,1)	10,7(9,4; 12,1)	11,4(10,0; 12,7)
  Rozdiel v priemeroch vypočítaných metódou najmenších štvorcov (least squares, LS) (97,5 % ISv 1. roku a 95 % IS v 2. roku)	-0,2(-2,0; 1,6)	0,7(-1,1; 2,5)		-0,7(-2,6; 1,2)	-0,7(-2,5; 1,2)
  Podiel pacientov so ziskom aspoň 15 písmen v BCVA oproti východiskovému skóre (CMH-vážený podiel,95 % IS v 1. roku a v 2. roku)	29,2 %(23,9 %;34,5 %)	35,5 %(30,1 %;40,9 %)	31,8 %(26,6 %;37,0 %)	37,2 %(31,4 %;42,9 %)	38,2 %(32,8 %;43,7 %)	37,4 %(31,7 %;43,0 %)
  Rozdiel v CMH-váženom % (95 % IS v 1. rokua v 2. roku)	-2,6 %(-10,0 %;4,9 %)	3,5 %(-4,0 %;11,1 %)		-0,2 %(-8,2 %;7,8 %)	0,2 %(-7,6 %;8,1 %)
  Podiel pacientov, u ktorýchsa predišlo strate aspoňo 15 písmen v BCVA oproti východiskovému skóre (CMH-vážený podiel,95 % IS v 1. roku a v 2. roku)	98,1 %(96,5 %;99,7 %)	98,6 %(97,2 %;100,0 %)	98,9 %(97,6 %;100,0 %)	97,6 %(95,7 %;99,5 %)	97,8 %(96,1 %;99,5 %)	98,0 %(96,2 %;99,7 %)
  Rozdiel v CMH-váženom % (95% IS v 1. roku a v 2. roku)	-0,8 %(-2,8 %;1,3 %)	-0,3 %(-2,2 %;1,5 %)		-0,4 %(-2,9 %;2,2 %)	-0,2 %(-2,6 %;2,2 %)

  ^aPriemer zo 48., 52. a 56. týždňa; ^bPriemer z 92., 96. a 100. týždňa

  BCVA: najlepšie korigovaná zraková ostrosť (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: štúdia Early Treatment Diabetic Retinopathy

  LS: metóda najmenších štvorcov (Least Squares)

  IS: interval spoľahlivosti

  CMH: Cochranova–Mantelova–Haenszelova metóda; štatistický test, ktorý generuje odhad súvislosti s binárnym výsledkom a používa sa na hodnotenie kategorických premenných.

  Poznámka: CMH-vážené % pre skupinu s afliberceptom je prezentované pre porovnanie faricimabu Q8W vs aflibercept, avšak zodpovedajúce CMH-vážené % pre porovnanie faricimabu v upraviteľnom intervale vs aflibercept je podobné CHM-váženému % zobrazenému vyššie.

  Tabuľka 5: Výsledné ukazovatele účinnosti na návštevách, na ktorých sa hodnotil primárny cieľový ukazovateľ, v 1. roku^a a v 2. roku^b v štúdii RHINE

  Výsledné ukazovateleúčinnosti	RHINE
  	1. rok			2. rok
  	Faricimab Q8WN = 317	Faricimab v intervale upraviteľ-nom až na Q16WN = 319	Aflibercept Q8WN = 315	Faricimab Q8WN = 317	Faricimab v intervale upraviteľ-nom až na Q16WN = 319	Aflibercept Q8WN = 315
  Priemerná zmena BCVA meraná pomocou skóre písmen na ETDRS optotype oproti východiskovému skóre (97,5 % IS v 1. rokua 95 % IS v 2. roku)	11,8(10,6;13,0)	10,8(9,6; 11,9)	10,3(9,1; 11,4)	10,9(9,5; 12,3)	10,1(8,7; 11,5)	9,4(7,9; 10,8)
  Rozdiel v priemeroch vypočítaných metódou najmenších štvorcov (least squares, LS) (97,5 % ISv 1. roku a 95 % IS v 2. roku)	1,5(-0,1; 3,2)	0,5(-1,1; 2,1)		1,5(-0,5; 3,6)	0,7(-1,3; 2,7)
  Podiel pacientov so ziskom aspoň 15 písmen v BCVA oproti východiskovému skóre (CMH-vážený podiel,95 % IS v 1. roku a v 2. roku)	33,8 %(28,4 %;39,2 %)	28,5 %(23,6 %;33,3 %)	30,3 %(25,0 %;35,5 %)	39,8 %(34,0 %;45,6 %)	31,1 %(26,1 %;36,1 %)	39,0 %(33,2 %;44,8 %)
  Rozdiel v CMH-váženom % (95 % IS v 1. rokua v 2. roku)	3,5 %(-4,0 %;11,1 %)	-2,0 %(-9,1 %;5,2 %)		0,8 %(-7,4 %;9,0 %)	-8 %(-15,7 %;0,3 %)
  Podiel pacientov, u ktorýchsa predišlo strate aspoňo 15 písmen v BCVA oproti východiskovému skóre (CMH-vážený podiel,95 % IS v 1. roku a v 2. roku)	98,9 %(97,6 %;100,0 %)	98,7 %(97,4 %;100,0 %)	98,6 %(97,2 %;99,9 %)	96,6 %(94,4 %;98,8 %)	96,8 %(94,8 %;98,9 %)	97,6 %(95,7 %;99,5 %)
  Rozdiel v CMH-váženom % (95% IS v 1. roku a v 2. roku)	0,3 %(-1,6 %;2,1 %)	0,0 %(-1,8 %;1,9 %)		-1,0 %(-3,9 %;1,9 %)	-0,7 %(-3,5 %;2,0 %)

  ^aPriemer zo 48., 52. a 56. týždňa; ^bPriemer z 92., 96. a 100. týždňa

  BCVA: najlepšie korigovaná zraková ostrosť (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: štúdia Early Treatment Diabetic Retinopathy

  LS: metóda najmenších štvorcov (Least Squares)

  IS: interval spoľahlivosti

  CMH: Cochranova–Mantelova–Haenszelova metóda; štatistický test, ktorý generuje odhad súvislosti s binárnym výsledkom a používa sa na hodnotenie kategorických premenných.

  Poznámka: CMH-vážené % pre skupinu s afliberceptom je prezentované pre porovnanie faricimabu Q8W vs aflibercept, avšak zodpovedajúce CMH-vážené % pre porovnanie faricimabu v upraviteľnom intervale vs aflibercept je podobné CHM-váženému % zobrazenému vyššie.

  Graf 2: Priemerná zmena zrakovej ostrosti od zaradenia do štúdie do 2. roka (100. týždeň); kombinované údaje zo štúdie YOSEMITE a štúdie RHINE

  Výsledky účinnosti u pacientov bez predchádzajúcej liečby anti-VEGF liekom pred účasťou v štúdii a vo všetkých ďalších hodnotiteľných podskupinách (napr. zadefinovaných podľa veku, pohlavia,

  rasy, hodnoty HbA1c pri zaradení do štúdie, zrakovej ostrosti pri zaradení do štúdie) v každej štúdii sa zhodovali s výsledkami v celkových populáciách.

  Naprieč štúdiami sa pri faricimabe podávanom Q8W a faricimabe podávanom v intervale upraviteľnom až na Q16W preukázali zlepšenia vo vopred špecifikovanom cieľovom ukazovateľovi účinnosti, ktorým bola priemerná zmena celkového skóre dotazníka NEI VFQ-25 v 52. týždni oproti východiskovému skóre, ktorá bola porovnateľná so zlepšeniami pri aflibercepte Q8W a presahovala hraničnú hodnotu 4 bodov. Pri faricimabe podávanom Q8W a faricimabe podávanom v intervale upraviteľnom až na Q16W sa preukázali aj klinicky významné zlepšenia vo vopred špecifikovanom cieľovom ukazovateľovi účinnosti, ktorým bola zmena v aktivitách vyžadujúcich videnie do blízka, zmena v aktivitách vyžadujúcich videnie do diaľky a zmena vo vedení vozidiel, posudzovaných

  v rámci dotazníka NEI VFQ-25, v 52. týždni oproti východiskovému stavu, pričom tieto zmeny boli porovnateľné so zmenami pri aflibercepte Q8W. Veľkosť týchto zmien zodpovedá zisku 15 písmen v BCVA. U porovnateľných podielov pacientov liečených faricimabom podávaným Q8W, faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W a afliberceptom podávaným Q8W došlo ku klinicky významnému zlepšeniu celkového skóre dotazníka NEI VFQ-25 o ≥ 4 body

  v 52. týždni oproti východiskovému skóre, čo bol vopred špecifikovaný cieľový ukazovateľ účinnosti. Tieto výsledky sa udržali až do 100. týždňa.

  Ďalším kľúčovým výsledným ukazovateľom účinnosti v štúdiách u pacientov s DME bola zmena skóre škály závažnosti diabetickej retinopatie zo štúdie ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale, ETDRS-DRSS) od zaradenia do štúdie

  do 52. týždňa. Diabetickú retinopatiu bolo možné hodnotiť u 708 a 720 pacientov z 1 891 pacientov zaradených do štúdií YOSEMITE a RHINE v uvedenom poradí.

  Východiskové skóre ETDRS-DRSS sa pohybovalo v rozmedzí od 10 do 71.

  Pri zaradení do štúdie mala väčšina pacientov, približne 60 %, stredne závažnú až závažnú neproliferatívnu DR (DRSS 43/47/53).

  Podiel pacientov, ktorí dosiahli zlepšenie skóre ETDRS-DRSS o ≥ 2 stupne a o ≥ 3 stupne v 52. týždni a v 96. týždni oproti východiskovému skóre, je uvedený nižšie v tabuľke 6 a v tabuľke 7.

  Tabuľka 6: Podiel pacientov, ktorí dosiahli zlepšenie skóre ETDRS-DRSS o ≥ 2 stupne a o ≥ 3 stupne v 52. týždni a v 96. týždni oproti východiskovému skóre v štúdii YOSEMITE (populácia, u ktorej bolo možné hodnotiť DR)

  	YOSEMITE
  	52 týždňov			96 týždňov
  	Faricimab Q8Wn = 237	Faricimab v intervale upraviteľ-nom až na Q16Wn = 242	Aflibercept Q8Wn = 229	Faricimab Q8Wn = 220	Faricimab v intervale upraviteľ-nom až na Q16Wn = 234	Aflibercept Q8Wn = 221
  Podiel pacientov so zlepšením skóre ETDRS-DRSSo ≥ 2 stupne oproti východiskovému skóre (CMH-vážený podiel)	46,0 %	42,5 %	35,8 %	51,4 %	42,8 %	42,2 %
  Vážený rozdiel (97,5 % IS v 1. roku,95 % IS v 2. roku)	10,2 %(0,3 %;20,0 %)	6,1 %(-3,6 %;15,8 %)		9,1 %(0,0 %;18,2 %)	0,0 %(-8,9 %;8,9 %)
  Podiel pacientov so zlepšením skóre ETDRS-DRSSo ≥ 3 stupne oproti východiskovému skóre (CMH-vážený podiel)	16,8 %	15,5 %	14,7 %	22,4 %	14,6 %	20,9 %
  Vážený rozdiel (95 % IS v 1. roku a v 2. roku)	2,1 %(-4,3 %;8,6 %)	0,6 %(-5,8 %;6,9 %)		1,5 %(-6,0 %;9,0 %)	-6,7 %(-13,6 %;0,1 %)

  ETDRS-DRSS: škála závažnosti diabetickej retinopatie zo štúdie ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale)

  IS: interval spoľahlivosti

  CMH: Cochranova–Mantelova–Haenszelova metóda; štatistický test, ktorý generuje odhad súvislosti s binárnym výsledkom a používa sa na hodnotenie kategorických premenných.

  Poznámka: CMH-vážené % pre skupinu s afliberceptom je prezentované pre porovnanie faricimabu Q8W vs aflibercept, avšak zodpovedajúce CMH-vážené % pre porovnanie faricimabu v upraviteľnom intervale vs aflibercept je podobné CHM-váženému % zobrazenému vyššie.

  Tabuľka 7: Podiel pacientov, ktorí dosiahli zlepšenie skóre ETDRS-DRSS o ≥ 2 stupne a o ≥ 3 stupne v 52. týždni a v 96. týždni oproti východiskovému skóre v štúdii RHINE (populácia, u ktorej bolo možné hodnotiť DR)

  	RHINE
  	52 týždňov			52 týždňov
  	Faricimab Q8Wn = 231	Faricimab v intervale upraviteľ-nom až na Q16Wn = 251	Aflibercept Q8Wn = 238	Faricimab Q8Wn = 214	Faricimab v intervale upraviteľ-nom až na Q16Wn = 228	Aflibercept Q8Wn = 203
  Podiel pacientov so zlepšením skóre ETDRS-DRSSo ≥ 2 stupne oproti východiskovému skóre (CMH-vážený podiel)	44,2 %	43,7 %	46,8 %	53,5 %	44,3 %	43,8 %
  Vážený rozdiel (97,5 % IS v 1. roku,95 % IS v 2. roku)	-2,6 %(-12,6 %;7,4 %)	-3,5 %(-13,4 %;6,3 %)		9,7 %(0,4 %;19,1 %)	0,3 %(-8,9 %;9,5 %)
  Podiel pacientov so zlepšením skóre ETDRS-DRSSo ≥ 3 stupne oproti východiskovému skóre (CMH-vážený podiel)	16,7 %	18,9 %	19,4 %	25,1 %	19,3 %	21,8 %
  Vážený rozdiel (95 % IS v 1. roku a v 2. roku)	-0,2 %(-5,8 %;5,3 %)	-1,1 %(-8,0 %;5,9 %)		3,3 %(-4,6 %;11,3 %)	-2,7 %(-10,2 %;4,8 %)

  ETDRS-DRSS: škála závažnosti diabetickej retinopatie zo štúdie ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale)

  IS: interval spoľahlivosti

  CMH: Cochranova–Mantelova–Haenszelova metóda; štatistický test, ktorý generuje odhad súvislosti s binárnym výsledkom a používa sa na hodnotenie kategorických premenných.

  Poznámka: CMH-vážené % pre skupinu s afliberceptom je prezentované pre porovnanie faricimabu Q8W vs aflibercept, avšak zodpovedajúce CMH-vážené % pre porovnanie faricimabu v upraviteľnom intervale vs aflibercept je podobné CHM-váženému % zobrazenému vyššie.

  Vplyv liečby v hodnotiteľných podskupinách (napr. zadefinovaných podľa predchádzajúcej liečby

  anti-VEGF liekom, veku, pohlavia, rasy, hodnoty HbA1c pri zaradení do štúdie a zrakovej ostrosti

  pri zaradení do štúdie) v každej štúdii sa vo všeobecnosti zhodoval s výsledkami v celkovej populácii.

  Vplyv liečby v podskupinách zadefinovaných podľa závažnosti DR pri zaradení do štúdie bol rôzny

  a najväčšie zlepšenia skóre DRSS o ≥ 2 stupne sa preukázali u pacientov so stredne závažnou a závažnou neproliferatívnou DR, pričom zlepšenia sa dosiahli približne u 90 % pacientov konzistentne naprieč všetkými liečebnými skupinami v obidvoch štúdiách.

  Incidencia očných nežiaducich udalostí v sledovanom oku bola 49,7 %, 49,2 % a 45,4 % a neokulárnych nežiaducich udalostí bola 73,0 %, 74,2 % a 75,7 % do 100. týždňa v skupine

  s faricimabom Q8W, s faricimabom v intervale upraviteľnom až na Q16W a s afliberceptom Q8W

  (pozri časť 4.4 a 4.8).

  1 474 pacientov, ktorí predtým ukončili buď štúdiu YOSEMITE alebo RHINE, bolo zaradených do 2‑ročnej, multicentrickej, dlhodobej predĺženej štúdie RHONE-X, navrhnutej na vyhodnotenie

  dlhodobej bezpečnosti a znášanlivosti 6 mg faricimabu podávaného intravitreálne v personalizovanom

  liečebnom intervale.

  Dlhodobý bezpečnostný profil faricimabu pozorovaný v štúdii RHONE-X bol v súlade so štúdiami YOSEMITE a RHINE.

  Bilaterálna liečba

  K dispozícii sú obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti liečby faricimabom podávaným v rovnakom čase do obidvoch očí (pozri časť 4.4).

  Z 1 029 pacientov zahrnutých do štúdie AVONELLE-X dostávalo 199 pacientov injekcie faricimabu bilaterálne. V tejto populácii pacientov s bilaterálnym podaním bol medián trvania expozície

  95,1 týždňa v sledovanom oku a 36,7 týždňa v druhom oku. Bezpečnostný profil pozorovaný

  v populácii s bilaterálnym podaním bol porovnateľný s celkovou populáciou v štúdii nVPDM.

  Z 1 474 pacientov zahrnutých do štúdie RHONE-X dostalo 416 pacientov injekcie faricimabu bilaterálne. V tejto populácii pacientov s bilaterálnym podaním bol medián trvania expozície 100 týždňov v sledovanom oku a 16,9 týždňa v druhom oku. Bezpečnostný profil pozorovaný v populácii s bilaterálnym podaním bol porovnateľný s celkovou populáciou v štúdii DME.

  RVO

  Bezpečnosť a účinnosť faricimabu boli hodnotené v dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito maskovaných, 72-týždňových štúdiách u pacientov s makulárnym edémom vzniknutým pri BRVO (BALATON) alebo pri CRVO/HRVO (COMINO). Údaje o kontrolnom aktívnom komparátorovi sú dostupné až do 6. mesiaca.

  Do týchto dvoch štúdií bolo zaradených celkovo 1 282 pacientov (553 pacientov do štúdie BALATON a 729 pacientov do štúdie COMINO), pričom 1 276 pacientov bolo liečených aspoň jednou dávkou

  až do 24. týždňa (641 pacientov bolo liečených faricimabom). Vek pacientov sa pohyboval

  od 28 do 93 rokov s priemerom [SD] 64 [10,7] rokov v štúdii BALATON a od 22 do 100 rokov s priemerom [SD] 65 [13,2] rokov v štúdii COMINO.

  Celkovo 489 z 553 pacientov randomizovaných v štúdii BALATON ukončilo štúdiu k 72. týždňu; 263 pacientov pôvodne randomizovaných na liečbu faricimabom („predchádzajúci faricimab“)

  a 267 pacientov pôvodne randomizovaných na liečbu afliberceptom („predchádzajúci aflibercept“) dostalo aspoň jednu dávku faricimabu počas fázy s faricimabom podávaným v upraviteľnom intervale.

  Celkovo 656 zo 729 pacientov randomizovaných v štúdii COMINO ukončilo štúdiu k 72. týždňu;

  353 pacientov s predchádzajúcim faricimabom a 342 pacientov s predchádzajúcim afliberceptom

  dostalo aspoň jednu dávku faricimabu počas fázy s faricimabom podávaným v upraviteľnom intervale.

  V obidvoch štúdiách boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 do jednej z dvoch liečebných skupín

  až do 24. týždňa

  • Faricimab 6 mg Q4W, celkovo 6 dávok nasledujúcich po sebe v mesačnom intervale

  • Aflibercept 2 mg Q4W, celkovo 6 dávok nasledujúcich po sebe v mesačnom intervale

  Po prvých 6 dávkach podávaných v mesačnom intervale prešli pacienti, ktorí boli pôvodne randomizovaní do skupiny s 2 mg afliberceptom, do skupiny so 6 mg faricimabom a mohli dostávať 6 mg faricimabu v intervale upraviteľnom až na Q16W, pričom dávkovací interval sa mohol predlžovať o 4 týždne alebo skracovať o 4, 8 alebo 12 týždňov, a to na základe automatizovaného objektívneho hodnotenia aktivity ochorenia za použitia vopred špecifikovaných zrakových

  a anatomických kritérií.

  Výsledky

  Obidve štúdie preukázali účinnosť z hľadiska primárneho cieľového ukazovateľa, definovaného ako zmena BCVA v 24. týždni oproti východiskovému stavu, meraná pomocou skóre písmen na ETDRS optotype. V obidvoch štúdiách sa u pacientov liečených faricimabom podávaným Q4W dosiahla noninferiórna priemerná zmena BCVA oproti východiskovému stavu v porovnaní s pacientmi liečenými afliberceptom podávaným Q4W a tieto zlepšenia zraku sa udržali až do 72. týždňa, keď pacienti prešli na schému s faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W.

  Medzi 24. týždňom a 68. týždňom sa u 81,5 % a 74,0 % pacientov, ktorým bol faricimab podávaný v intervale upraviteľnom až na Q16W, dosiahol dávkovací interval ≥ Q12W (Q16W alebo Q12W) v štúdii BALATON a v štúdii COMINO v uvedenom poradí. 72,1 % a 61,6 % z týchto pacientov dostalo aspoň jeden cyklus s dávkovaním Q12W a udržalo si dávkovanie ≥ Q12W bez skrátenia intervalu pod Q12W až do 68. týždňa v štúdii BALATON a v štúdii COMINO v uvedenom poradí; 1,2 % a 2,5 % pacientov dostávalo iba dávkovanie Q4W až do 68. týždňa v štúdii BALATON

  a v štúdii COMINO v uvedenom poradí.

  Naprieč štúdiami sa v 24. týždni u pacientov v skupine s faricimabom Q4W preukázalo zlepšenie vo vopred špecifikovanom cieľovom ukazovateľovi účinnosti, ktorým bola zmena celkového skóre dotazníka NEI VFQ-25 v 24. týždni oproti východiskovému skóre, ktorá bola porovnateľná

  s afliberceptom Q4W. Pri faricimabe Q4W sa preukázalo aj zlepšenie vo vopred špecifikovanom cieľovom ukazovateľovi účinnosti, ktorým bola zmena v aktivitách vyžadujúcich videnie do blízka a zmena v aktivitách vyžadujúcich videnie do diaľky, posudzovaných v rámci dotazníka NEI VFQ-25, v 24. týždni oproti východiskovému stavu, pričom tieto zmeny boli porovnateľné so zmenami

  pri aflibercepte Q4W. Tieto výsledky sa udržali až do 72. týždňa, keď pacienti prešli na schému s faricimabom podávaným v intervale upraviteľnom až na Q16W.

  Tabuľka 8: Výsledné ukazovatele účinnosti na návšteve, na ktorej sa hodnotil primárny cieľový ukazovateľ, v 24. týždni a na konci štúdie^a v štúdii BALATON

  Výsledné ukazovateleúčinnosti	BALATON
  	24 týždňov		72 týždňova
  	Faricimab Q4W N = 276	Aflibercept Q4W N = 277	Prechodz faricimabu Q4W na faricimabv upraviteľnomintervale N = 276	Prechodz afliberceptu Q4W na faricimabv upraviteľnomintervale N = 277
  Priemerná zmena BCVA meraná pomocou skóre písmen na ETDRS optotype oproti východiskovému skóre (95 % IS)	16,9(15,7; 18,1)	17,5(16,3; 18,6)	18,1(16,9; 19,4)	18,8(17,5; 20,0)
  Rozdiel v priemeroch	-0,6
  vypočítaných metódounajmenších štvorcov (least	(-2,2; 1,1)
  squares, LS) (95 % IS)
  Podiel pacientov so ziskom	56,1 %	60,4 %	61,5 %	65,8 %
  ≥ 15 písmen oproti východiskovému skóre(CMH-vážený podiel,	(50,4 %;61,9 %)	(54,7 %; 66,0 %)	(56,0 %; 67,0 %)	(60,3 %; 71,2 %)
  95 % IS)
  Rozdiel v CMH-váženom %	-4,3 %
  (95 % IS)	(-12,3 %;
  	3,8 %)

  aPriemer zo 64., 68. a 72. týždňa

  BCVA: najlepšie korigovaná zraková ostrosť (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: štúdia Early Treatment Diabetic Retinopathy

  IS: interval spoľahlivosti

  LS: metóda najmenších štvorcov (Least Squares)

  CMH: Cochranova–Mantelova–Haenszelova metóda; štatistický test, ktorý generuje odhad súvislosti s binárnym výsledkom a používa sa na hodnotenie kategorických premenných.

  Tabuľka 9: Výsledné ukazovatele účinnosti na návšteve, na ktorej sa hodnotil primárny cieľový ukazovateľ, v 24. týždni a na konci štúdie^a v štúdii COMINO

  Výsledné ukazovateleúčinnosti	COMINO
  	24 týždňov		72 týždňova
  	Faricimab Q4W N = 366	Aflibercept Q4W N = 363	Prechodz faricimabu Q4W na faricimabv upraviteľnomintervale N = 366	Prechodz afliberceptu Q4W na faricimabv upraviteľnomintervale N = 363
  Priemerná zmena BCVA meraná pomocou skóre písmen na ETDRS optotype oproti východiskovému skóre (95 % IS)	16,9(15,4; 18,3)	17,3(15,9; 18,8)	16,9(15,2; 18,6)	17,1(15,4; 18,8)
  Rozdiel v priemeroch	-0,4
  vypočítaných metódounajmenších štvorcov (least	(-2,5; 1,6)
  squares, LS) (95 % IS)
  Podiel pacientov so ziskom	56,6 %	58,1 %	57,6 %	59,5 %
  ≥ 15 písmen oproti východiskovému skóre(CMH-vážený podiel,	(51,7 %;61,5 %)	(53,3 %; 62,9 %)	(52,8 %; 62,5 %)	(54,7 %; 64,3 %)
  95 % IS)
  Rozdiel v CMH-váženom %	-1,5 %
  (95 % IS)	(-8,4 %; 5,3 %)

  aPriemer zo 64., 68. a 72. týždňa

  BCVA: najlepšie korigovaná zraková ostrosť (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: štúdia Early Treatment Diabetic Retinopathy

  IS: interval spoľahlivosti

  LS: metóda najmenších štvorcov (Least Squares)

  CMH: Cochranova–Mantelova–Haenszelova metóda; štatistický test, ktorý generuje odhad súvislosti s binárnym výsledkom a používa sa na hodnotenie kategorických premenných.

  Graf 3: Priemerná zmena zrakovej ostrosti od zaradenia do štúdie do 72. týždňa v štúdii BALATON

  Podávanie 6 mg faricimabu v intervale upraviteľnom až na Q16W sa začalo od 24. týždňa, ale nie všetci pacienti dostali

  faricimab v 24. týždni.

  Graf 4: Priemerná zmena zrakovej ostrosti od zaradenia do štúdie do 72. týždňa v štúdii COMINO

  Podávanie 6 mg faricimabu v intervale upraviteľnom až na Q16W sa začalo od 24. týždňa, ale nie všetci pacienti dostali

  faricimab v 24. týždni.

  Incidencia očných nežiaducich udalostí v sledovanom oku bola 20,1 % a 24,6 % a incidencia neokulárnych nežiaducich udalostí bola 32,9 % a 36,4 % do 24. týždňa v skupine s faricimabom Q4W a v skupine s afliberceptom Q4W v uvedenom poradí (pozri časť 4.8).

  Pediatrická populácia

  Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s faricimabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s nVPDM, s DME a s RVO (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Faricimab sa podáva intravitreálne, aby sa dosiahli lokálne účinky v oku. Absorpcia a distribúcia

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy (zahŕňajúcej pacientov s nVPDM a s DME,

N = 2 246) sa odhaduje, že maximálna plazmatická koncentrácia voľného (neviazaného na VEGF-A a Ang-2) faricimabu (Cmax) sa dosiahne približne 2 dni po podaní dávky. Priemerná (±SD [štandardná odchýlka]) plazmatická Cmax je odhadovaná na 0,23 (0,07) µg/ml u pacientov s nVPDM

a 0,22 (0,07) µg/ml u pacientov s DME. Predpokladá sa, že po opakovanom podávaní sú priemerné plazmatické minimálne („trough“) koncentrácie voľného faricimabu 0,002 – 0,003 µg/ml po podávaní Q8W.

Faricimab vykazoval dávkovo úmernú farmakokinetiku (na základe Cmax a AUC) v rozmedzí dávky 0,5 mg – 6 mg. Po opakovanom podávaní v mesačnom intervale sa nezistila žiadna kumulácia faricimabu v sklovci ani v plazme.

Predpokladá sa, že maximálna koncentrácia voľného faricimabu v plazme je približne 600-násobne nižšia ako v komorovom moku a 6 000-násobne nižšia ako v sklovci. Systémové farmakodynamické účinky preto nie sú pravdepodobné, čo podporuje aj neprítomnosť významných zmien

v koncentráciách voľného VEGF a voľného Ang-2 v plazme po liečbe faricimabom v klinických štúdiách.

Populačná farmakokinetická analýza preukázala vplyv veku a vplyv telesnej hmotnosti na očnú alebo systémovú farmakokinetiku faricimabu v uvedenom poradí. Tieto vplyvy sa nepovažovali za klinicky významné; nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Biotransformácia a eliminácia

Faricimab je liečivo na báze proteínu, a preto jeho metabolizmus a eliminácia neboli úplne charakterizované. Predpokladá sa, že faricimab sa v lyzozómoch katabolizuje na malé peptidy a aminokyseliny, ktoré môžu byť vylučované obličkami, spôsobom podobným eliminácii endogénneho IgG.

Pokiaľ ide o časové profily koncentrácií, koncentrácia faricimabu v plazme klesala paralelne s jeho koncentráciami v sklovci a v komorovom moku. Odhadovaný priemerný polčas v oku a zdanlivý systémový polčas faricimabu je približne 7,5 dňa.

Farmakokinetická analýza pacientov s nVPDM, s DME a s RVO (N = 2 977) ukázala, že farmakokinetika faricimabu je u pacientov s nVPDM, s DME a s RVO porovnateľná.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

V šiestich klinických štúdiách fázy III bolo približne 58 % (1 496/2 571) pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu faricimabom, vo veku ≥ 65 rokov. Populačná farmakokinetická analýza preukázala vplyv veku na očnú farmakokinetiku faricimabu. Tento vplyv sa nepovažoval za klinicky významný. U pacientov vo veku 65 rokov a starších nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri

časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie s faricimabom u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Farmakokinetická analýza pacientov vo všetkých klinických štúdiách, z ktorých 63 % malo poruchu funkcie obličiek (miernu poruchu malo 38 %, stredne závažnú poruchu malo 23 % a závažnú poruchu mali 2 %), neodhalila žiadne rozdiely v systémovej farmakokinetike faricimabu po intravitreálnom podávaní faricimabu. U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie s faricimabom u pacientov s poruchou funkcie pečene.

V tejto skupine pacientov však nie sú potrebné žiadne špeciálne zohľadnenia, pretože k metabolizmu dochádza prostredníctvom proteolýzy a nezávisí od funkcie pečene. U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2).

Iné osobitné skupiny pacientov

Rasa nemá vplyv na systémovú farmakokinetiku faricimabu. Nepreukázalo sa, že pohlavie má klinicky významný vplyv na systémovú farmakokinetiku faricimabu. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Histidín

Kyselina octová 30 % (na úpravu pH) (E 260) Metionín

Polysorbát 20 (E 432) Chlorid sodný Sacharóza

Voda na injekcie

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Naplnená injekčná striekačka: 2 roky

Injekčná liekovka: 30 mesiacov

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.

Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte v zatavenej vaničke v pôvodnej škatuľke na ochranu

pred svetlom.

Pred použitím sa neotvorená naplnená injekčná striekačka alebo injekčná liekovka môže uchovávať

pri izbovej teplote, 20 °C až 25 °C, v pôvodnej škatuľke najviac 24 hodín.

Dbajte na to, aby bola injekcia podaná ihneď po príprave dávky.

Naplnená injekčná striekačka

Injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke, ktorý pozostáva zo skleneného valca (sklo typu I)

s ryskou označujúcou dávku, z butylkaučukovej zátky a z uzáveru zabezpečeného proti neoprávnenej manipulácii (vrátane pevného viečka hrotu, butylkaučukového viečka hrotu a adaptéra typu

Luer lock). Naplnená injekčná striekačka je vybavená piestom a predĺženou prstovou úchytkou. Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 21 mg faricimabu v 0,175 ml sterilnom roztoku.

Balenie obsahuje jednu sterilnú injekčnú ihlu s extra tenkými stenami s filtrom (veľkosť 30G x ½ palca, 0,30 mm x 12,7 mm, 5 µm) a jednu naplnenú injekčnú striekačku.

Gumové viečko hrotu, gumová zátka, sklenený valec a injekčná ihla s filtrom sú v kontakte s liekom.

Injekčná liekovka

0,24 ml sterilného roztoku v sklenenej injekčnej liekovke s potiahnutou gumovou zátkou utesnenou hliníkovou obrubou so žltým plastovým vyklápacím viečkom.

Balenie obsahujúce jednu injekčnú liekovku a jednu prenosovú ihlu s tupým hrotom a s filtrom

(veľkosť 18G x 1½ palca, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

a iné zaobchádzanie s liekom

Naplnenou injekčnou striekačkou alebo injekčnou liekovkou netraste.

Po vybratí z chladničky a pred podaním sa má Vabysmo vizuálne skontrolovať. Ak sú viditeľné tuhé častice alebo zákal, Vabysmo sa nesmie použiť.

Naplnená injekčná striekačka

Naplnená injekčná striekačka je určená na jednorazové použitie len do jedného oka. Sterilnú naplnenú injekčnú striekačku otvorte len za aseptických podmienok. Pred podaním sa má roztok vizuálne skontrolovať. Ak sú viditeľné tuhé častice alebo zákal, naplnená injekčná striekačka sa nesmie použiť.

Naplnená injekčná striekačka obsahuje viac ako je odporúčaná 6 mg dávka faricimabu (zodpovedajúca 0,05 ml). Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 21 mg faricimabu v 0,175 ml roztoku.

Nadbytočný objem sa musí pred podaním injekcie odstreknúť.

Ak je balenie, naplnená injekčná striekačka a/alebo injekčná ihla s filtrom poškodená alebo exspirovaná, prípravok nepoužite. Podrobné pokyny na použitie sú poskytnuté v písomnej informácii pre používateľa.

Injekčná liekovka

Injekčná liekovka obsahuje väčšiu ako odporúčanú 6 mg dávku. Plniaci objem injekčnej liekovky (0,24 ml) sa nemá použiť celý. Nadbytočný objem sa má odstreknúť pred podaním injekcie. Podanie celého objemu injekčnej liekovky vedie k predávkovaniu. Injekčná dávka sa musí nastaviť na rysku označujúcu 0,05 ml dávku, t. j. 6 mg faricimabu.

Obsah injekčnej liekovky a prenosová ihla s filtrom sú sterilné a určené iba na jednorazové použitie. Ak sú balenie, injekčná liekovka a/alebo prenosová ihla s filtrom poškodené alebo exspirované, nepoužite ich. Podrobné pokyny na použitie sú poskytnuté v písomnej informácii pre používateľa.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Pokyny na použitie naplnenej injekčnej striekačky

ODLOMTE!

Obrázok C