Pixoroso 10 mg/4 mg filmom obalené tablety

Pixoroso je indikované na substitučnú liečbu tých pacientov, ktorí sú primerane kontrolovaní rosuvastatínom a perindoprilom podávaných súbežne v rovnakej dávke ako v kombinácii na liečbu hypertenzie u dospelých pacientov, u ktorých sa predpokladá vysoké riziko prvej kardiovaskulárnej príhody (na prevenciu závažných kardiovaskulárnych príhod) alebo jedného z nasledujúcich súbežných stavov:

• primárnej hypercholesterolémie (typ IIa vrátane heterozygotnej familiárnej hypercholesterolémie) alebo zmiešanej dyslipidémie (typ IIb),

• homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie.

Dávkovanie

Dospelí

Zvyčajné dávkovanie je jedna filmom obalená tableta denne. Fixná kombinácia nie je vhodná na začiatočnú liečbu.

Ak sa vyžaduje zmena dávkovania titrácia sa má vykonať s jednotlivými zložkami.

Pacienti majú počas liečby Pixorosom pokračovať v štandardnej diéte na zníženie cholesterolu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Pixoroso sa môže podávať pacientom s klírensom kreatinínu ≥ 60 ml/min a nie je vhodný pre pacientov s klírensom kreatinínu < 60 ml/min. U týchto pacientov sa odporúča individuálna titrácia dávky s monokomponentmi (pozri časť 4.4). Použitie rosuvastatínu u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek je kontraindikované pre všetky dávky (pozri časti 4.3 a 5.2).

Starší pacienti

Starší pacienti môžu byť liečení Pixorosom podľa obličkových funkcií (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Pixoroso sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pixoroso je kontraindikované pacientom s aktívnym ochorením pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

U pacientov s Childovým-Pughovým skóre 7 alebo nižším sa nezaznamenalo žiadne zvýšenie systémovej expozície rosuvastatínu. Zvýšenie systémovej expozície sa však pozorovalo u pacientov

s Childovým-Pughovým skóre 8 a 9 (pozri časť 5.2). U týchto pacientov je potrebné zhodnotiť funkciu obličiek (pozri časť 4.4). Nie sú žiadne skúsenosti u pacientov s Childovým-Pughovým skóre nad 9.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Pixorosa u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje. Preto sa použitie u detí a dospievajúcich neodporúča.

Rasa

Zvýšenie systémovej expozície sa pozorovalo u osôb ázijského pôvodu (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Genetický polymorfizmus

Sú známe špecifické typy génového polymorfizmu, ktoré vedú k zvýšenej expozícii rosuvastatínu (pozri časť 5.2). Pre pacientov, o ktorých je známe, že majú takéto špecifické typy polymorfizmov, sa odporúča nižšia denná dávka rosuvastatínu.

Súbežná liečba

Rosuvastatín v lieku Pixoroso je substrátom rôznych transportných proteínov (napr. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (vrátane rabdomyolýzy) sa zvyšuje, keď je Pixoroso podávané súbežne s niektorými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu rosuvastatínu v dôsledku interakcií s týmito transportnými proteínmi (napr. cyklosporín a niektoré inhibítory proteázy, vrátane kombinácie ritonaviru s

atazanavirom, lopinavirom a/alebo tipranavirom, pozri časti 4.4 a 4.5). Pokiaľ to je možné, majú sa zvážiť alternatívne lieky, a ak je to potrebné, má sa zvážiť dočasné prerušenie liečby Pixorosom. V situáciách, keď je súbežné podávanie týchto liekov s rosuvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby a úprava dávkovania rosuvastatínu (pozri časť 4.5). Ak sa vyžaduje zmena dávkovania, titrácia sa má vykonať s jednotlivými zložkami.

Spôsob podávania Perorálne použitie.

Pixoroso sa má užívať ako jednotlivá dávka jedenkrát denne ráno pred jedlom.

• Precitlivenosť na liečivá alebo iné inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) alebo na

  ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;

• Angioedém spojený s predchádzajúcou liečbou inhibítormi ACE v anamnéze;

• Dedičný alebo idiopatický angioedém;

• Aktívne ochorenie pečene vrátane nevysvetleného pretrvávajúceho zvýšenia sérových transamináz a akéhokoľvek zvýšenia sérových transamináz nad 3-násobok hornej hranice normálnych hodnôt (upper limit of normal, ULN);

• U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min);

• Významná bilaterálna stenóza renálnej artérie alebo stenóza artérie jednej funkčnej obličky (pozri časť

  4.4);

• U pacientov s myopatiou;

• U pacientov súbežne liečených kombináciou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (pozri časť 4.5);

• U pacientov súbežne liečených cyklosporínom;

• Súbežné používanie s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované pacientom s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1);

• Súbežná liečba sakubitrilom/valsartanom. Liečba Pixorosom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky sakubitrilu/valsartanu (pozri tiež časti 4.4 a 4.5);

• Extrakorporálne terapie umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi (pozri časť 4.5);

• V gravidite a počas dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú primeranú antikoncepciu (pozri

  časť 4.6).

Na Pixoroso sa vzťahujú osobitné upozornenia a opatrenia týkajúce sa rosuvastatínu a perindoprilu. Účinky na pečeň

Tak ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA-reduktázy, rosuvastatín sa má používať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene. Odporúča sa, aby sa testy funkcie pečene vykonávali pred začatím liečby a 3 mesiace po začatí liečby rosuvastatínom.

U pacientov so sekundárnou hypercholesterolémiou spôsobenou hypotyreózou alebo nefrotickým syndrómom sa má primárne ochorenie liečiť pred začatím liečby rosuvastatínom.

Inhibítory ACE boli zriedkavo spojené so vznikom syndrómu, ktorý sa začína cholestatickou žltačkou

a progreduje do fulminantnej hepatálnej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus vzniku tohto syndrómu nie je známy.

Vzhľadom na účinok rosuvastatínu a perindoprilu je Pixoroso kontraindikované pacientom s aktívnym ochorením pečene alebo nevysvetliteľným pretrvávajúcim zvýšením sérových transamináz nad 3-násobok hornej hranice normy (pozri časť 4.3). Pixoroso sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene a u pacientov, ktorí konzumujú značné množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene. Ak je potrebná zmena dávkovania, má sa vykonať titrácia jednotlivých zložiek.

Pacienti, ktorí dostávajú Pixoroso a u ktorých sa objaví žltačka alebo výrazné zvýšenie pečeňových enzýmov, majú prerušiť liečbu Pixorosom a podstúpiť príslušné lekárske sledovanie (pozri časť 4.8).

Účinky na kostrové svaly

U pacientov liečených rosuvastatínom boli pri všetkých dávkach a najmä pri dávkach > 20 mg hlásené účinky na kostrové svalstvo, napr. myalgia, myopatia a zriedkavo rabdomyolýza. Veľmi zriedkavé prípady rabdomyolýzy boli hlásené pri použití ezetimibu v kombinácii s inhibítormi HMG-CoA-reduktázy.

Farmakodynamickú interakciu nemožno vylúčiť (pozri časť 4.5) a pri ich kombinovanom používaní je potrebné postupovať opatrne.

Rosuvastatín, rovnako ako iné inhibítory HMG-CoA-reduktázy, sa má predpisovať s opatrnosťou

pacientom s predispozičnými faktormi pre myopatiu/rabdomyolýzu. Medzi takéto faktory patria:

• porucha funkcie obličiek

• hypotyreóza

• osobná alebo rodinná anamnéza dedičných svalových porúch

• predchádzajúca anamnéza svalovej toxicity pri inom inhibítore HMG-CoA-reduktázy alebo fibráte

• zneužívanie alkoholu

• vek > 70 rokov

• situácie, v ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií (pozri časti 4.2, 4.5 a 5.2)

• súbežné užívanie fibrátov.

U takýchto pacientov je potrebné zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému prínosu a odporúča sa klinické monitorovanie. Ak sú hladiny kreatínkinázy (CK) na začiatku liečby výrazne zvýšené (>5xULN), liečba sa nemá začať.

Stanovovanie kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá stanovovať po fyzickej námahe, alebo ak jestvuje iná možná príčina zvýšenia hodnoty CK, ktorá môže skresliť interpretáciu výsledku. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (> 5-násobok ULN), je potrebné v priebehu 5 - 7 dní vykonať potvrdzujúci test. Ak opakovaný test potvrdí východiskovú hodnotu CK > 5-násobok ULN, liečba sa nemá začať.

Počas liečby

Pacientov treba požiadať, aby okamžite hlásili nevysvetliteľné bolesti svalov, slabosť alebo kŕče, najmä ak sú spojené s celkovým pocitom choroby alebo horúčkou. U týchto pacientov je potrebné stanoviť hladinu kreatínkinázy. Ak dôjde k výraznému vzostupu hladiny kreatínkinázy (> 5-násobok ULN), alebo ak sú muskulárne príznaky závažné a spôsobujú ťažkosti počas dňa (aj ak sú hodnoty CK ≤ 5-násobkom ULN), liečba sa má prerušiť. Po úprave symptómov a hodnôt CK sa má zvážiť opätovné podávanie rosuvastatínu alebo alternatívneho inhibítora HMG-CoA-reduktázy v najnižšej dávke a pacienta treba starostlivo sledovať. Pravidelné sledovanie hodnôt CK u asymptomatických pacientov nie je potrebné. Počas liečby alebo po liečbe niektorými statínmi, vrátane rosuvastatínu, boli hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej myopatie sprostredkovanej imunitným systémom (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM). IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktoré pretrvávajú napriek ukončeniu liečby statínmi.

V niekoľkých prípadoch bolo hlásené, že statíny vyvolávajú de novo alebo zhoršujú už existujúcu myasténiu gravis alebo očnú myasténiu (pozri časť 4.8). Liečba Pixorosom sa má v prípade zhoršenia príznakov ukončiť. Boli hlásené rekurencie po (opätovnom) podaní rovnakého alebo iného statínu.

Súbežné užívanie s inými liekmi

V klinických skúšaniach sa u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín súbežne s inou liečbou nepreukázalo zosilnenie účinkov na kostrové svaly. Lenže u pacientov, ktorí užívali iné inhibítory HMG- CoA-reduktázy spolu s derivátmi kyseliny fibrovej vrátane gemfibrozilu, s cyklosporínom, kyselinou nikotínovou, azolovými antimykotikami, inhibítormi proteáz a makrolidovými antibiotikami sa pozoroval zvýšený výskyt myozitídy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, ak sa podáva súbežne

s niektorými inhibítormi HMG-CoA-reduktázy. Preto sa kombinácia rosuvastatínu a gemfibrozilu neodporúča. Prínos ďalšej úpravy hladín lipidov súbežným podávaním rosuvastatínu s fibrátmi alebo niacínom má prevýšiť potenciálne riziká takýchto kombinácií. Užívanie rosuvastatínu v dávkach 40 mg súbežne s fibrátmi je kontraindikované (pozri časti 4.5 a 4.8).

Pixoroso sa nesmie podávať súbežne s liekovými formami s obsahom kyseliny fusidovej na systémové použitie alebo do 7 dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej. U pacientov, u ktorých je systémové podanie kyseliny fusidovej považované za nevyhnutné, liečba statínmi má byť prerušená počas liečby kyselinou fusidovou. Boli zaznamenané prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych) u pacientov užívajúcich túto kombináciu (pozri časť 4.5). Pacient má byť poučený, aby okamžite vyhľadal lekársku pomoc, ak sa u neho objavia príznaky svalovej slabosti, bolesť alebo citlivosť. Liečba statínmi môže byť opätovne začatá sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej. Vo výnimočných prípadoch, ak je potrebná dlhodobá systémová liečba kyselinou fusidovou, napr. liečba závažných infekcií, potreba súbežného podania rosuvastatínu a kyseliny fusidovej má byť zvážená individuálne a pod prísnym lekárskym dohľadom.

Rosuvastatín sa nemá podávať pacientom s akútnym závažným ochorením naznačujúcim myopatiu alebo s predispozíciou na zlyhávanie obličiek v dôsledku rabdomyolýzy (napr. sepsa, hypotenzia, veľké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinné a elektrolytové poruchy alebo nekontrolované záchvaty).

Závažné kožné nežiaduce reakcie

Pri liečbe rosuvastatínom boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) a liekovej reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo fatálne. Pri predpisovaní tohto lieku majú byť pacienti poučení o prejavoch a príznakoch závažných kožných reakcií a majú byť dôkladne sledovaní. Ak sa objavia prejavy a príznaky pripomínajúce tieto reakcie, liečba rosuvastatínom sa má okamžite ukončiť a má sa zvážiť alternatívna liečba.

Ak sa u pacienta počas užívania Pixorosa objavila závažná reakcia ako SJS alebo DRESS, liečba Pixorosom sa u tohto pacienta nesmie nikdy znovu začať.

Inhibítory proteázy

Zvýšenie systémovej expozície rosuvastatínu bolo pozorované u pacientov užívajúcich rosuvastatín súbežne s rôznymi inhibítormi proteázy v kombinácii s ritonavirom. Má sa zvážiť prínos znižovania hladiny lipidov užívaním rosuvastatínu u pacientov s HIV liečených inhibítormi proteázy aj možnosť zvýšenia plazmatickej koncentrácie rosuvastatínu pri začatí liečby a pri titrácii dávky rosuvastatínu

u pacientov liečených inhibítormi proteázy. Súbežné užívanie s niektorými inhibítormi proteázy sa neodporúča, kým sa neupraví dávka rosuvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5).

Intersticiálna choroba pľúc

Pri užívaní niektorých statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálnej choroby pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavila intersticiálna choroba pľúc, je nutné prerušiť liečbu statínmi.

Pacienti s diabetom

Niektoré údaje naznačujú, že skupinovým účinkom statínov je zvýšenie hladiny glukózy v krvi

a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.

V skúšaní JUPITER bola hlásená celková frekvencia diabetu mellitus 2,8 % pri rosuvastatíne a 2,3 % pri placebe, väčšinou u pacientov s glykémiou nalačno 5,6 - 6,9 mmol/l.

U pacientov s diabetom liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom sa má počas prvého mesiaca liečby inhibítorom ACE starostlivo kontrolovať glykémia (pozri časť 4.5).

Stabilná ischemická choroba srdca

Ak sa počas prvého mesiaca liečby Pixorosom vyskytne epizóda nestabilnej angíny pektoris (závažná alebo

nezávažná), pred pokračovaním v liečbe by sa mal dôkladne zhodnotiť pomer prínosu/rizík.

Hypotenzia

Inhibítory ACE môžu spôsobiť pokles krvného tlaku. Symptomatická hypotenzia sa zriedkavo vyskytuje u pacientov s nekomplikovanou hypertenziou a jej výskyt je pravdepodobnejší u pacientov, ktorí majú depléciu objemu, napr. vplyvom diuretickej liečby, diétnych obmedzení solí, dialýzy, hnačiek alebo vracania alebo ktorí majú ťažkú hypertenziu závislú od renínu (pozri časti 4.5 a 4.8). U pacientov so

symptomatickým zlyhávaním srdca s pridruženou poruchou funkcie obličiek alebo bez nej bola pozorovaná symptomatická hypotenzia. Toto sa najpravdepodobnejšie vyskytuje u pacientov so závažnejšími stupňami zlyhávania srdca, čo sa odráža v používaní vysokých dávok kľučkových diuretík, hyponatrémiou alebo funkčnou poruchou obličiek. U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie sa má starostlivo sledovať začatie liečby a úprava dávky (pozri časti 4.2 a 4.8).

Podobné opatrenia sa týkajú pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by nadmerný pokles krvného tlaku mohol viesť k infarktu myokardu alebo cerebrovaskulárnej príhode.

Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient by sa mal umiestniť do polohy ležmo, a ak je to potrebné, mal by dostať intravenóznu infúziu roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou pre ďalšie dávky, ktoré sa môžu podávať bez problémov po zvýšení krvného tlaku po zväčšení objemu.

U niektorých pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca, ktorí majú normálny alebo nízky krvný tlak, sa môže pri užívaní Pixorosa vyskytnúť ďalšie zníženie systémového krvného tlaku. Tento účinok sa očakáva a zvyčajne nie je dôvodom na prerušenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť potrebné zníženie dávky alebo prerušenie liečby Pixorosom.

Aortálna stenóza alebo stenóza mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia

Tak ako pri iných inhibítoroch ACE, perindopril sa má používať s opatrnosťou u pacientov so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou výtokovej časti ľavej komory, ako aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia.

Porucha funkcie obličiek

V prípade závažnej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je liečba kontraindikovaná. Pixoroso nie je vhodné pre pacientov s klírensom kreatinínu < 60 ml/min. U týchto pacientov sa odporúča individuálna titrácia dávky jednotlivými zložkami lieku (pozri časť 4.2).

U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie do solitérnej obličky, ktorí boli liečení inhibítormi ACE, bolo pozorované zvýšenie hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére, zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. Toto je obzvlášť pravdepodobné u pacientov s renálnou insuficienciou. Ak je prítomná aj renovaskulárna hypertenzia, existuje zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie. U týchto pacientov sa má liečba začať pod prísnym lekárskym dohľadom s nízkymi dávkami a starostlivou titráciou dávky. Keďže liečba diuretikami môže byť prispievajúcim faktorom k vyššie uvedenému, má sa ich užívanie prerušiť a počas prvých týždňov liečby Pixorosom sa má sledovať funkcia obličiek.

U niektorých pacientov s hypertenziou bez zjavného už prítomného vaskulárneho ochorenia obličiek sa vyskytlo zvýšenie hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére, zvyčajne mierne a prechodné, najmä ak sa perindopril podáva súbežne s diuretikami. Toto je pravdepodobnejšie u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek. Môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo prerušenie liečby diuretikom a/alebo Pixorosom.

U pacientov, ktorí dostávali vyššie dávky rosuvastatínu, najmä 40 mg, sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria, ktorá bola väčšinou tubulárneho pôvodu a mala prechodný alebo intermitentný charakter. Proteinúria nepredznamenávala akútne alebo progresívne ochorenie obličiek (pozri časť 4.8).

Pacienti podstupujúci hemodialýzu

U pacientov dialyzovaných pomocou vysokopriepustných membrán a súbežne liečených inhibítorom ACE boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej triedy antihypertenzív.

Transplantácia obličky

Nie sú žiadne skúsenosti s podávaním Pixorosa pacientom s nedávnou transplantáciou obličky.

Renovaskulárna hypertenzia

Existuje zvýšené riziko hypotenzie a renálnej insuficiencie, u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie jednej funkčnej obličky, liečených inhibítormi ACE (pozri časť 4.3). Liečba diuretikami môže byť prispievajúcim faktorom. Strata renálnej funkcie sa môže vyskytnúť len

s minimálnymi zmenami sérového kreatinínu aj u pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej artérie.

Precitlivenosť/angioedém

U pacientov liečených inhibítormi ACE, vrátane perindoprilu, boli zriedkavo zaznamenané prípady angioedému tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana (pozri časť 4.8). Môže sa to vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa musí liečba perindoprilom okamžite prerušiť a má sa začať primerané monitorovanie, ktoré má pokračovať až do úplného vymiznutia symptómov.

V takých prípadoch, keď sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upravil bez liečby, aj keď antihistaminiká boli v zmierňovaní symptómov užitočné.

Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. Pri postihnutí jazyka, hlasiviek alebo hrtana, ktoré môže viesť k obštrukcii dýchacích ciest, musí byť ihneď poskytnutá adekvátna liečba, ktorá môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo opatrenia na zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest. Pacient má byť pod prísnym lekárskym dohľadom, kým nedôjde k úplnému a trvalému ústupu príznakov.

U pacientov s anamnézou angioedému nesúvisiaceho s liečbou inhibítormi ACE môže byť zvýšené riziko vzniku angioedému počas užívania inhibítorov ACE (pozri časť 4.3).

Črevný angioedém bol hlásený zriedkavo u pacientov liečených inhibítormi ACE. Títo pacienti mali bolesti brucha (s alebo bez nauzey alebo vracania); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre, pričom hladiny C-1 esterázy boli v norme. Angioedém bol diagnostikovaný prostredníctvom vyšetrení zahŕňajúcich CT brucha alebo ultrazvuk, alebo pri chirurgickom zákroku a príznaky ustúpili po ukončení podávania inhibítorov ACE.

Črevný angioedém má byť zahrnutý do diferenciálnej diagnózy pacientov užívajúcich inhibítory ACE

s bolesťou brucha.

Súbežné užívanie perindoprilu so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované v dôsledku zvýšeného rizika angioedému. Liečba sakubitrilom/valsartanom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky perindoprilu. Liečba perindoprilom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky sakubitrilu/valsartanu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Súbežné užívanie inhibítorov ACE s inhibítormi NEP (napr. racekadotril), inhibítormi mTOR (mammalian target of rapamycin) (napr. everolimus, sirolimus, temsirolimus) a gliptínmi (napr. linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín) môže viesť k zvýšenému riziku angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou respiračnej funkcie alebo bez nej) (pozri časť 4.5). Pri začatí liečby racekadotrilom, inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptínmi (napr. linagliptín, saxagliptín, sitagliptín a vildagliptín) u pacientov, ktorí už užívajú inhibítor ACE, je potrebná opatrnosť.

Anafylaktoidné reakcie počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL)

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich inhibítory ACE počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným ukončením liečby inhibítormi ACE pred každou aferézou.

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie

U pacientov užívajúcich inhibítory ACE počas desenzibilizačnej liečby (napr. jedom blanokrídlovcov) sa vyskytli anafylaktoidné reakcie. U tých istých pacientov sa týmto reakciám zabránilo, keď bola liečba inhibítormi ACE dočasne prerušená, objavili sa však znova po neúmyselnej expozícii.

Neutropénia/agranulocytóza/trombocytopénia/anémia

Neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia boli zaznamenané u pacientov užívajúcich

inhibítory ACE. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril má byť používaný s najvyššou opatrnosťou u pacientov

s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, u pacientov, ktorí sú liečení alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak je známa existujúca porucha funkcie obličiek. U niektorých týchto pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v ojedinelých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa u takýchto pacientov používa perindopril, odporúča sa pravidelne monitorovať počet bielych krviniek a pacientov poučiť, aby oznámili akékoľvek prejavy infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčka).

Etnické rozdiely

Farmakokinetické štúdie preukázali zvýšenú expozíciu rosuvastatínu u pacientov ázijského pôvodu

v porovnaní s pacientami bielej rasy (kaukazská rasa) (pozri časti 4.2, 4.3. a 5.2).

Inhibítory ACE spôsobujú vyššiu mieru angioedému u pacientov čiernej rasy ako u iných pacientov. Rovnako ako ostatné inhibítory ACE, aj perindopril je výrazne menej účinný v znižovaní krvného tlaku u osôb čiernej rasy ako u osôb iných rás, pravdepodobne z dôvodu vyššieho výskytu stavov s nízkou hladinou renínu u pacientov čiernej rasy s hypertenziou.

Kašeľ

Pri používaní inhibítorov ACE bol zaznamenaný kašeľ. Kašeľ je zvyčajne neproduktívny, perzistentný

a vymizne po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný inhibítorom ACE sa má považovať za súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.

Chirurgický zákrok/anestézia

U pacientov podstupujúcich rozsiahly chirurgický zákrok alebo počas anestézie použitím liečiv vyvolávajúcich hypotenziu môže perindopril sekundárne blokovať tvorbu angiotenzínu II

po kompenzačnom uvoľnení renínu. Liečba sa má prerušiť jeden deň pred operáciou. Ak dôjde

k hypotenzii a považuje sa za príčinu tohto mechanizmu, je ju možné upraviť zväčšením objemu.

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených inhibítormi ACE vrátane perindoprilu sa pozorovalo zvýšenie sérového draslíka, pretože inhibítory ACE môžu spôsobiť hyperkaliémiu, keďže inhibujú uvoľňovanie aldosterónu. Účinok zvyčajne nie je významný u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Medzi rizikové faktory výskytu hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie renálnej funkcie, vek (> 70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, obzvlášť dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza a súbežné užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén, amilorid), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka; alebo pacienti užívajúci iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín, kotrimoxazol známy aj ako trimetoprim/sulfametoxazol) a predovšetkým antagonisty aldosterónu alebo blokátory receptorov angiotenzínu. Použitie doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže hlavne u pacientov

s poruchou funkcie obličiek viesť k významnému nárastu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť závažné, niekedy fatálne arytmie. Draslík šetriace diuretiká a blokátory receptorov angiotenzínu sa majú používať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich inhibítory ACE a u týchto pacientov sa má sledovať hladina draslíka v sére a funkcia obličiek. Ak sa súbežné použitie vyššie uvedených liečiv považuje za potrebné, majú sa užívať s opatrnosťou a s častým sledovaním hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Kombinácia s lítioum

Kombinácia lítia a perindoprilu sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Draslík šetriace liečivá, náhrady draslíka alebo náhrady soli s obsahom draslíka

Kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich liečiv, náhrad draslíka alebo náhrad soli s obsahom draslíka sa

zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Primárny aldosteronizmus

Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom, vo všeobecnosti nebudú odpovedať na antihypertenzíva pôsobiace prostredníctvom inhibície systému renín-angiotenzín. Preto sa užívanie tohto lieku neodporúča.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie liekových interakcií s Pixorosom a inými liekmi, uskutočnili sa však štúdie s rosuvastatínom a perindoprilom samostatne. Výsledky týchto štúdií sú uvedené nižšie.

Súvisiace s rosuvastatínom

Vplyv súbežne podávaných liekov na rosuvastatín

Inhibítory transportných proteínov: Rosuvastatín je substrátom určitých transportných proteínov, vrátane transportéra hepatálneho vychytávania OATP1B1 a efluxného transportéra BCRP. Súbežné podávanie rosuvastatínu s liekmi, ktoré sú inhibítormi týchto transportných proteínov, môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií rosuvastatínu a k zvýšeniu rizika myopatie (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5 tabuľka 1).

Cyklosporín: Počas súbežného podávania rosuvastatínu a cyklosporínu sa pozorovalo, že hodnoty AUC rosuvastatínu boli v priemere 7-násobne vyššie v porovnaní s hladinami pozorovanými u zdravých dobrovoľníkov (pozri tabuľku 1). Rosuvastatín je kontraindikovaný pacientom súbežne užívajúcim cyklosporín (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie s cyklosporínom nemalo vplyv na plazmatické koncentrácie cyklosporínu.

Inhibítory proteázy: Hoci presný mechanizmus interakcie nie je známy, súbežné užívanie inhibítorov proteázy môže výrazne zvýšiť expozíciu rosuvastatínu (pozri tabuľku 1). Napríklad, súbežné podávanie 10 mg rosuvastatínu a kombinovaného lieku pozostávajúceho z dvoch inhibítorov proteázy (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) zdravým dobrovoľníkom v rámci farmakokinetického skúšania bolo spojené s približne trojnásobným a sedemnásobným zvýšením AUC a Cmax rosuvastatínu v uvedenom poradí. Súbežné užívanie rosuvastatínu a niektorých kombinácií inhibítorov proteázy sa môže zvážiť po starostlivej úprave dávok rosuvastatínu na základe očakávaného zvýšenia expozície rosuvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4 a 4.5 tabuľku 1).

Gemfibrozil a iné hypolipidemiká: Súbežné podávanie rosuvastatínu a gemfibrozilu viedlo

k dvojnásobnému vzostupu Cmax a AUC rosuvastatínu (pozri časť 4.4).

Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa nepredpokladajú žiadne farmakokineticky relevantné interakcie s fenofibrátom, farmakodynamické interakcie sa však vyskytnúť môžu. Gemfibrozil, fenofibrát, iné fibráty a niacín (kyselina nikotínová) v dávkach znižujúcich lipidy (≥ 1 g/deň) zvyšujú riziko myopatie, ak sa podávajú súbežne s inhibítormi HMG-CoA-reduktázy, pravdepodobne preto, že môžu spôsobiť myopatiu aj pri samostatnom podaní. Podávanie dávok 40 mg je kontraindikované so súbežným užívaním fibrátov (pozri časti 4.3 a 4.4). U týchto pacientov sa má liečba tiež začať dávkou 5 mg.

Ezetimib: Súbežné užívanie 10 mg rosuvastatínu a 10 mg ezetimibu u pacientov s hypercholesterolémiou malo za následok 1,2-násobné zvýšenie AUC rosuvastatínu (tabuľka 1). Farmakodynamické interakcie medzi rosuvastatínom a ezetimibom, čo sa týka nežiaducich účinkov, sa nedajú vylúčiť (pozri časť 4.4).

Antacidá: Súbežné podávanie rosuvastatínu a suspenzie antacíd obsahujúcej hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý viedlo k poklesu plazmatických koncentrácií rosuvastatínu približne o 50 %. Tento účinok sa však zmiernil, ak sa antacidum podalo 2 hodiny po podaní rosuvastatínu. Klinický význam tejto interakcie sa neskúmal.

Erytromycín: Súbežné podávanie rosuvastatínu a erytromycínu viedlo k 20 % poklesu AUC a k 30 % zníženiu hodnoty Cmax rosuvastatínu. Príčinou tejto interakcie môže byť zvýšenie motility čreva vyvolané erytromycínom.

Enzýmy cytochrómu P450: Výsledky štúdii in vitro a in vivo ukázali, že rosuvastatín nie je inhibítorom ani induktorom enzýmov cytochrómu P450. Okrem toho je rosuvastatín substrátom s nízkou afinitou k týmto enzýmom. Liekové interakcie v súvislosti s metabolizmom sprostredkovaným cytochrómom P450 sa preto neočakávajú. Medzi rosuvastatínom a flukonazolom (inhibítor CYP2C9 a CYP3A4), alebo ketokonazolom (inhibítor CYP2A6 a CYP3A4) sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné interakcie.

Interakcie vyžadujúce úpravy dávky rosuvastatínu (pozri tiež tabuľku 1): Ak je nevyhnutné užívať rosuvastatín súbežne s inými liekmi, o ktorých je známe, že zvyšujú expozíciu rosuvastatínu, je potrebné upraviť dávku rosuvastatínu. Ak je očakávané zvýšenie expozície (AUC) dvojnásobné alebo vyššie, má sa začať dávkou 5 mg rosuvastatínu denne. Maximálna denná dávka rosuvastatínu má byť upravená tak, aby očakávaná expozícia rosuvastatínu nepresahovala dávku 40 mg rosuvastatínu denne užívaného bez interagujúcich liekov, napríklad 20 mg dávka rosuvastatínu s gemfibrozilom (1,9-násobné zvýšenie)

a 10 mg dávka rosuvastatínu s kombináciou atazanavir/ritonavir (3,1-násobné zvýšenie).

Tikagrelor: Tikagrelor môže ovplyvniť vylučovanie rosuvastatínu obličkami, a tým zvýšiť riziko akumulácie rosuvastatínu. V niektorých prípadoch súbežné podávanie tikagreloru a rosuvastatínu viedlo k zníženej funkcii obličiek, zvýšeniu hladiny kreatínfosfokinázy (creatine phosphokinase, CPK) a rabdomyolýze.

V prípade, že liek zvyšuje AUC rosuvastatínu menej ako 2-násobne, nie je nutné znižovať začiatočnú dávku, je však potrebné postupovať opatrne pri zvyšovaní dávky rosuvastatínu nad 20 mg.

Tabuľka 1. Vplyv súbežne podávaných liekov na expozíciu rosuvastatínu (AUC; v zostupnom poradí podľa rozsahu) z publikovaných klinických skúšaní

2-násobné alebo viac ako 2-násobné zvýšenie AUC rosuvastatínu

Dávkovací režim interagujúcich liekov ^{Dávkovací režim}

rosuvastatínu

Zmeny v AUC*

rosuvastatínu

sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

(400 mg − 100 mg − 100 mg) + voxilaprevir (100 mg) raz denne počas 15 dní

cyklosporín 75 mg BID až 200 mg BID, 6 mesiacov

10 mg, jednorazová dávka 7,4-násobne ↑

10 mg OD, 10 dní 7,1-násobne ↑

darolutamid 600 mg BID, 5 dní 5 mg, jednorazová dávka 5,2-násobne ↑

regorafenib 160 mg OD, 14 dní 5 mg, jednorazová dávka 3,8-násobne ↑

atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dní

roxadustát200 mg QOD

10 mg, jednorazová dávka

10 mg, jednorazová dávka

3,1-násobne ↑

2,9-násobne ↑

velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorazová dávka 2,7-násobne ↑

ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir

100 mg OD/dasabuvir 400 mg BID, 14 dní

simeprevir 150 mg OD, 7 dní

teriflunomid

5 mg, jednorazová dávka

10 mg, jednorazová dávka

nie je k dispozícii

2,6-násobne ↑

2,8-násobne ↑

2,5-násobne ↑

grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 dní 10 mg, jednorazová dávka 2,3-násobne ↑

glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD,

7 dní

5 mg OD, 7 dní 2,2-násobne ↑

* Údaje uvádzané ako x-násobná zmena predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a podávaním rosuvastatínu samotného. Údaje uvedené ako percentuálna zmena (%) predstavujú percentuálny rozdiel v porovnaní s rosuvastatínom samotným.

Zvýšenie je označené ako „↑”, zníženie ako „↓”.

** Uskutočnilo sa niekoľko interakčných štúdií s rôznymi dávkami rosuvastatínu, tabuľka ukazuje najvýznamnejšie pomery.

AUC = plocha pod krivkou; OD = raz denne; BID = dvakrát denne; TID = trikrát denne; QID = štyrikrát

denne; QOD = každý druhý deň

Nasledujúce liečivá/kombinácie nemali klinicky významný účinok na pomer AUC rosuvastatínu pri súbežnom podávaní v dávkach: aleglitazar 0,3 mg podávaný 7 dní; fenofibrát 67 mg podávaný TID počas 7 dní; flukonazol 200 mg podávaný OD počas 11 dní; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg podávané BID počas 8 dní; ketokonazol 200 mg podávaný BID počas 7 dní; rifampicín 450 mg podávaný OD počas 7 dní; silymarín 140 mg podávaný TID počas 5 dní.

Vplyv rosuvastatínu na súbežne podávané lieky

Antagonisty vitamínu K: Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA-reduktázy, môže začatie liečby alebo zvyšovanie dávky rosuvastatínu u pacientov súbežne liečených antagonistami vitamínu K (napr. warfarín alebo iné kumarínové antikoagulanciá) viesť k zvýšeniu INR (International Normalised Ratio). Prerušenie podávania alebo znižovanie dávky rosuvastatínu môže viesť k zníženiu INR. Za takýchto okolností je vhodné kontrolovať INR.

Perorálne kontraceptíva/substitučná hormonálna liečba (hormone replacement therapy, HRT): Súbežné podávanie rosuvastatínu a perorálnych kontraceptív viedlo k vzostupu AUC etinylestradiolu o 26 % a

norgestrelu o 34 %. Takéto zvýšenie plazmatických koncentrácií je potrebné vziať do úvahy pri určení dávok perorálneho kontraceptíva. U pacientok užívajúcich súbežne rosuvastatín a substitučnú hormonálnu liečbu nie sú dostupné farmakokinetické údaje, a preto sa nedá vylúčiť, že môže dôjsť k podobnému efektu. Takáto kombinácia sa však podávala veľkému počtu žien v klinických skúšaniach a bola dobre tolerovaná.

Iné lieky:

Digoxín: Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa neočakávajú žiadne klinicky relevantné

interakcie s digoxínom.

Kyselina fusidová: Interakčné štúdie s rosuvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili. Riziko myopatie, vrátane rabdomyolýzy, sa môže zvýšiť súbežným systémovým podávaním kyseliny fusidovej so statínmi. Súbežné podávanie tejto kombinácie môže spôsobiť zvýšenie plazmatickej koncentrácie oboch liečiv. Mechanizmus tejto interakcie (či je farmakodynamická, farmakokinetická alebo oboje) je doposiaľ neznámy. Boli zaznamenané prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych) u pacientov užívajúcich túto kombináciu.

Ak je liečba kyselinou fusidovou potrebná, liečba statínmi má byť prerušená počas liečby kyselinou fusidovou. Pozri tiež časť 4.4.

Súvisiace s perindoprilom

Údaje z klinických skúšaní preukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím liečiva ovplyvňujúceho RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Lieky zvyšujúce riziko angioedému

Súbežné použitie inhibítorov ACE so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované, pretože to zvyšuje riziko angioedému (pozri časti 4.3 a 4.4). Liečba sakubitrilom/valsartanom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky perindoprilu. Liečba perindoprilom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky sakubitrilu/valsartanu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Súbežné použitie inhibítorov ACE s racekadotrilom, inhibítormi mTOR (napr. sirolimom, everolimom, temsirolimom) a gliptínmi (napr. linagliptín, saxagliptín, sitagliptín, vildagliptín) môže viesť k zvýšenému riziku angioedému (pozri časť 4.4).

Lieky vyvolávajúce hyperkaliémiu

Hoci sérový draslík zvyčajne zostáva v normálnych medziach, u niektorých pacientov liečených perindoprilom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Niektoré liečivá alebo terapeutické triedy môžu zvýšiť výskyt hyperkaliémie: aliskirén, draselné soli, draslík šetriace diuretiká (napr. spironolakón, triamterén

a amilorid), inhibítory ACE, antagonisty receptora angiotenzínu II, NSAID, heparíny, imunosupresíva, ako sú cyklosporín alebo takrolimus, trimetoprim a kotrimoxazol (trimetorpim/sulfametoxazol), pretože je známe, že trimetoprim pôsobí ako draslík šetriace diuretikum ako amilorid. Kombinácia týchto liečiv zvyšuje riziko hyperkaliémie. Kombinácia perindoprilu s vyššie uvedenými liečivami sa preto neodporúča. Ak je indikované súbežné použitie, majú sa používať opatrne a s častým monitorovaním draslíka v sére.

Súbežné použitie, ktoré je kontraindikované (pozri časť 4.3):

Aliskirén: U pacientov s diabetom alebo u pacientov s poruchou funkcie obličiek, narastá riziko hyperkaliémie, zhoršenie renálnej funkcie a kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Extrakorporálne terapie: Extrakorporálne terapie umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi ako je dialýza alebo hemofiltrácia určitými vysokopriepustnými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a aferézou lipoproteínov s nízkou hustotou použitím síranu dextrátu pre zvýšené riziko závažných anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Ak je táto liečba potrebná, má sa zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo inej triedy antihypertenzív.

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča (pozri časť 4.4):

Aliskirén: U iných pacientov ako sú diabetici alebo pacienti s poruchou funkcie obličiek narastá riziko hyperkaliémie, zhoršenie renálnej funkcie a kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Súbežná liečba inhibítormi ACE a blokátormi receptorov angiotenzínu: V literatúre sa uvádza, že

u pacientov so vzniknutým aterosklerotickým ochorením, zlyhávaním srdca alebo diabetom s poškodením koncových orgánov je súbežná liečba inhibítorom ACE a blokátorom angiotenzínových receptorov spojená s vyššou frekvenciou hypotenzie, synkopy, hyperkaliémie a zhoršením funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) v porovnaní s použitím jediného liečiva pôsobiaceho na systém renín-angiotenzín- aldosterón. Duálna inhibícia (napr. kombináciou inhibítora ACE s antagonistom receptorov angiotenzínu II) sa má obmedziť na individuálne určované prípady s dôkladným monitorovaním funkcie obličiek, hladín draslíka a krvného tlaku.

Estramustín: Zvýšené riziko nežiaducich účinkov, ako je angioneurotický edém (angioedém).

Diuretiká šetriace draslík (napr. triamterén, amilorid), draslík (soli):

Hyperkaliémia (potenciálne fatálna), najmä v spojení s poruchou funkcie obličiek (aditívne hyperkaliemické účinky). Kombinácia perindoprilu s vyššie uvedenými liečivami sa neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je ich súbežné užívanie napriek tomu indikované, majú sa užívať s opatrnosťou a s častým monitorovaním hladiny draslíka v sére. Pre použitie spironolaktónu v prípade zlyhávania srdca pozri nižšie.

Lítium: Počas súbežného podávania lítia s inhibítormi ACE boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Použitie perindoprilu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, majú sa starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Súbežné použitie vyžadujúce osobitnú pozornosť:

Antidiabetiká (inzulín, perorálne antidiabetiká): Epidemiologické štúdie naznačujú, že súbežné podávanie inhibítorov ACE a antidiabetík (inzulíny, perorálne antidiabetiká) môže zosilniť účinok na zníženie hladiny glukózy v krvi s rizikom hypoglykémie. Pravdepodobnosť daného javu je vyššia počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Baklofén: Zosilnenie antihypertenzívneho účinku. Monitorovanie krvného tlaku a v prípade potreby prispôsobenie dávky antihypertenzíva.

Draslík nešetriace diuretiká: Pacienti užívajúci diuretiká, najmä tí s depléciou objemu a/alebo solí, môžu po začatí liečby inhibítorom ACE zaznamenať nadmerné zníženie krvného tlaku. Možnosť hypotenzívnych účinkov sa môže znížiť prerušením diuretika, zvýšením objemu alebo príjmu solí pred začatím liečby nízkymi a postupne sa zvyšujúcimi dávkami perindoprilu. Pri artériovej hypertenzii, ak predchádzajúca diuretická liečba mohla spôsobiť depléciu solí/objemu, sa musí podávanie diuretika prerušiť pred začatím liečby inhibítorom ACE a v tomto prípade sa potom môže znovu podávať diuretikum šetriace draslík alebo sa má liečba inhibítorom ACE začať nízkou dávkou a postupne ju zvyšovať.

Pri kongestívnom zlyhávaní srdca liečeného diuretikami sa má začať podávať inhibítor ACE v nízkych dávkach s možným znížením dávky pridruženého draslík nešetriaceho diuretika.

Vo všetkých prípadoch sa musí sledovať funkcia obličiek (hladiny kreatinínu) počas prvých niekoľkých týždňov liečby inhibítormi ACE.

Draslík šetriace diuretiká (eplerenón, spironolaktón): Pri eplerenóne alebo spironolaktóne v dávkach od 12,5 mg do 50 mg denne a s nízkymi dávkami inhibítorov ACE:

Pri liečbe zlyhávania srdca triedy II-IV (NYHA) s ejekčnou frakciou < 40 % a s predchádzajúcou liečbou inhibítormi ACE a kľučkovými diuretikami existuje riziko hyperkaliémie, potenciálne letálne, najmä v prípade nedodržiavania odporúčaní týkajúcich sa tejto kombinácie.

Pred začatím podávania kombinácie sa má skontrolovať neprítomnosť hyperkaliémie a porucha funkcie obličiek.

V prvom mesiaci liečby sa odporúča pozorné sledovanie kaliémie a kreatininémie na začiatku raz týždenne a následne každý mesiac.

Nesteroidné antiflogistiká (vrátane vysokých dávok kyseliny acetylsalicylovej ≥ 3 g/deň): Ak sa inhibítory ACE podávajú súbežne s nesteroidnými antiflogistikami (t.j. kyselina acetylsalicylová v dávkovacích režimoch antiflogistík, inhibítory COX-2 a neselektívne NSAID), môže sa vyskytnúť oslabenie antihypertenzného účinku. Súbežné použitie inhibítorov ACE a NSAID môže zvýšiť riziko zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia draslíka v sére, obzvlášť

u pacientov s predošlou nedostatočnou renálnou funkciou. Kombinácia sa má podávať s opatrnosťou, obzvlášť u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby, a potom v pravidelných intervaloch.

Súbežné použitie vyžadujúce pozornosť:

Antihypertenzíva a vazodilatanciá: Súbežné používanie týchto liečiv môže zvýšiť hypotenzívny účinok perindoprilu. Súbežné používanie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže ešte viac znižovať krvný tlak.

Tricyklické antidepresíva/antipsychotiká/anestetiká: Súbežné používanie určitých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík s inhibítormi ACE môže viesť k ďalšiemu zníženiu krvného tlaku (pozri časť 4.4).

Sympatomimetiká: Sympatomimetiká môžu znižovať antihypertenzívny účinok inhibítorov ACE.

Zlato: Nitritoidné reakcie (príznaky zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu) boli zriedkavo hlásené u pacientov liečených injekčným zlatom (aurotiojablčnan sodný) a súbežne inhibítormi ACE, vrátane perindoprilu.

Ženy, ktoré môžu otehotnieť

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Pixorosom používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.3).

Gravidita

Na základe existujúcich údajov s jednotlivými zložkami, ako je opísané nižšie, je Pixoroso kontraindikované počas tehotenstva (pozri časť 4.3).

Rosuvastatín

Keďže cholesterol a iné produkty jeho biosyntézy sú pre vývin plodu nenahraditeľné, potenciálne riziká vyplývajúce z inhibície HMG-CoA-reduktázy prevažujú nad prínosom liečby počas gravidity. Štúdie na zvieratách poskytli obmedzené dôkazy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ak počas užívania tohto lieku pacientka otehotnie, liečbu je potrebné okamžite ukončiť.

Perindopril

Neexistujú presvedčivé epidemiologické údaje ohľadom rizika teratogenity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra gravidity; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť.

Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe inhibítormi ACE nepovažuje za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. Pokiaľ je potvrdená gravidita, liečba inhibítormi ACE sa má okamžite prerušiť a prípadne začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozíciaúčinku inhibítorov ACE počas druhého a tretieho trimestra vyvoláva humánnu fetotoxicitu (zníženie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3). Ak by došlo k expozícii inhibítorom ACE od druhého trimestra gravidity, odporúča sa vykonať ultrazvukovú kontrolu renálnych funkcií

a lebky. Deti, ktorých matky užívali inhibítory ACE, majú byť starostlivo sledované pre možnosť

hypotenzie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Dojčenie

Na základe existujúcich údajov s jednotlivými zložkami, ako je opísané nižšie, je Pixoroso kontraindikované počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Rosuvastatín

Obmedzené údaje z publikovaných správ naznačujú, že rosuvastatín je prítomný v materskom mlieku.

U potkanov rosuvastatín prechádza do mlieka. Vzhľadom na mechanizmus účinku rosuvastatínu existuje potenciálne riziko nežiaducich reakcií u dojčiat.

Perindopril

Keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje o užívaní perindoprilu počas dojčenia, užívanie perindoprilu sa neodporúča a je vhodnejšie použiť alternatívnu liečbu s lepšie definovaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri starostlivosti o novorodenca alebo predčasne narodené dieťa.

Fertilita

Nie sú k dispozícii klinické údaje o vplyve na fertilitu po použití Pixorosa.

Nie sú známe žiadne účinky na plodnosť po použití rosuvastatínu. Perindopril nemá žiadny vplyv na reprodukčnú výkonnosť alebo plodnosť.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o vplyve Pixorosa na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Na základe farmakodynamických vlastností rosuvastatínu nie je pravdepodobné, že bude ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Perindopril nemá priamy vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ale u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť individuálne reakcie súvisiace s nízkym krvným tlakom, najmä na začiatku liečby alebo v kombinácii s iným antihypertenzívom.

V dôsledku toho môže byť u pacientov užívajúcich Pixoroso zhoršená schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie pozorované pri rosuvastatíne sú vo všeobecnosti mierne a prechodné. V kontrolovaných klinických skúšaniach bolo menej ako 4 % pacientov liečených rosuvastatínom stiahnutých z dôvodu nežiaducich reakcií.

Bezpečnostný profil perindoprilu je v súlade s bezpečnostným profilom ACE inhibítorov: najčastejšie nežiaduce udalosti hlásené v klinických skúšaniach a pozorované pri perindoprile sú: závrat, bolesť hlavy, parastézie, vertigo, poruchy videnia, tinitus, hypotenzia, kašeľ, dyspnoe, bolesť brucha, zápcha, hnačka, dysgeúzia, dyspepsia, nauzea, vracanie, pruritus, vyrážka, svalové kŕče a asténia.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované počas liečby rosuvastatínom a perindoprilom alebo podané samostatne a zaradené podľa klasifikácie databázy MedDRA podľa tried orgánových systémov a pod hlavičkou frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie:

- Veľmi časté (≥ 1/10)

- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

- Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

- Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

• Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

• Neznáme (frekvenciu nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)

* Frekvencia vypočítaná z klinických skúšaní pre nežiaduce udalosti zistené na základe spontánneho hlásenia

Ďalšie informácie súvisiace s rosuvastatínom

Tak ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA-reduktázy, incidencia nežiaducich účinkov je závislá od dávky. Opis vybraných nežiaducich reakcií

Účinky na obličky: U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria väčšinou tubulárneho pôvodu. Pri podávaní 10 mg a 20 mg rosuvastatínu sa pozorovala v určitom časovom úseku liečby zmena z negatívneho alebo stopového nálezu bielkoviny v moči na ++ alebo viac u menej ako 1 % prípadov, pri podávaní 40 mg rosuvastatínu približne u 3 %. Pri podávaní 20 mg rosuvastatínu sa zistilo malé zvýšenie proteinúrie z negatívneho alebo stopového nálezu na +. Počas ďalšej liečby došlo vo väčšine prípadov k spontánnemu zníženiu, resp. k vymiznutiu proteinúrie. Zhodnotenie údajov z klinických skúšaní a užívania po uvedení lieku na trh doteraz neidentifikovalo príčinnú súvislosť medzi proteinúriou a akútnym alebo progresívnym ochorením obličiek.

U pacientov liečených rosuvastatínom sa pozoroval výskyt hematúrie a údaje z klinických skúšaní preukázali, že jej výskyt je nízky.

Účinky na kostrové svaly: U pacientov užívajúcich rosuvastatín v akýchkoľvek dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrové svaly, akými sú napr. myalgia, myopatia (vrátane myozitídy) a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza s akútnym renálnym zlyhaním a bez neho.

U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval dávkovo závislý vzostup koncentrácie kreatínkinázy (CK);

vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné. Ak sa hladiny CK zvýšia

(> 5-násobok ULN), liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.4).

Účinky na pečeň: Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA-reduktázy, u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval dávkovo závislý vzostup transamináz; vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné.

Po podaní niektorých statínov sa vyskytli nasledujúce nežiaduce účinky:

• sexuálna dysfunkcia,

• výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc, a to najmä počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.4). Výskyt prípadov rabdomyolýzy, závažných renálnych nežiaducich účinkov a závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (najmä zvýšenie hodnôt hepatálnych transamináz) je vyšší pri dávke 40 mg.

Ďalšie informácie súvisiace s perindoprilom

Klinické skúšania

Počas randomizovaného obdobia skúšania EUROPA sa zbierali len závažné nežiaduce udalosti. Závažné

nežiaduce udalosti sa vyskytli len u niekoľkých pacientov: 16 (0,3 %) zo 6 122 pacientov liečených perindoprilom a 12 (0,2 %) zo 6 107 pacientov liečených placebom. U pacientov liečených perindoprilom sa u 6 pacientov pozorovala hypotenzia, u 3 pacientov angioedém a u 1 pacienta náhle zastavenie srdca. Viac pacientov bolo vyradených pre kašeľ, hypotenziu alebo inú neznášanlivosť perindoprilu ako pri placebe, a to 6,0 % (n=366) oproti 2,1 % (n=129).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o predávkovaní Pixorosom u ľudí. Rosuvastatín:

Príznaky a liečba

Neexistuje žiadna špecifická liečba predávkovania rosuvastatínom. Ak dôjde k predávkovaniu, liečba je symptomatická a podľa potreby sa majú vykonať podporné opatrenia. Je potrebné sledovať funkcie pečene a hladiny kreatínkinázy. Hemodialýza pravdepodobne nemá významný účinok.

Peridopril:

Príznaky:

Medzi príznaky spojené s predávkovaním inhibítormi ACE môže patriť hypotenzia, obehový šok, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, hyperventilácia, tachykardia, palpitácie, bradykardia, závraty, úzkosť a kašeľ.

Liečba:

Odporúčaná liečba predávkovania je intravenózna infúzia roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient má byť uložený do stabilizovanej polohy. Ak je k dispozícii, možno zvážiť aj liečbu infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenóznymi katecholamínmi. Perindopril sa môže z celkového obehu odstrániť hemodialýzou (pozri časť 4.4). Liečba kardiostimulátorom je indikovaná pri bradykardii rezistentnej na liečbu. Životné funkcie, sérové elektrolyty a koncentrácie kreatinínu sa majú nepretržite monitorovať.