ALPROLIX 2000 IU Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - ALPROLIX 2000 IU + 5 ml solv.
Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou B (vrodený deficit faktora IX). ALPROLIX sa môže používať vo všetkých vekových skupinách.
Liečba má prebiehať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou hemofílie. Sledovanie liečby
Počas liečby sa odporúča stanovenie hladín faktora IX vhodným spôsobom na zistenie dávky, ktorá má byť
podaná a frekvencie opakovaných injekcií. Odpoveď jednotlivých pacientov na faktor IX sa môže líšiť, čím sa prejavujú rôzne biologické polčasy a úrovne zlepšenia. Dávka odvodená od telesnej hmotnosti môže vyžadovať úpravu u podvyživených pacientov alebo u pacientov s nadváhou. Presné sledovanie substitučnej liečby pomocou analýzy koagulácie (aktivita faktora IX v plazme) je nevyhnutné najmä
v prípade veľkých chirurgických zákrokov.
Pri použití jednostupňového testu zrážavosti na báze tromboplastínového času (aPTT) in vitro na stanovenie aktivity faktora IX vo vzorkách krvi pacientov môžu byť výsledky aktivity plazmatického faktora IX výrazne ovplyvnené typom činidla aPTT aj referenčným štandardom použitým pri teste. To je dôležité najmä pri zmene laboratória a/alebo činidiel použitých pri teste.
Výsledkom merania pomocou jednostupňového testu zrážavosti využívajúceho činidlo aPTT na báze kaolínu bude pravdepodobne podhodnotenie úrovne aktivity.
Dávkovanie
Dávka a dĺžka substitučnej terapie závisia od závažnosti deficitu faktora IX, miesta a rozsahu krvácania a klinického stavu pacienta.
Počet jednotiek podaného faktora IX sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (International Units, IU), ktoré súvisia so súčasným štandardom WHO pre lieky s obsahom faktora IX. Plazmatická aktivita
faktora IX sa vyjadruje buď v percentách (v porovnaní s normálnou ľudskou plazmou), alebo
v medzinárodných jednotkách (v porovnaní s medzinárodným štandardom pre faktor IX v plazme).
Aktivita jednej medzinárodnej jednotky (IU) rekombinantného faktora IX Fc zodpovedá množstvu faktora IX nachádzajúcom sa v jednom ml normálnej ľudskej plazmy.
Liečba podľa potreby
Výpočet požadovanej dávky rekombinantného faktora IX Fc sa zakladá na empirickom zistení, že 1 medzinárodná jednotka (IU) faktora IX na kg telesnej hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického
faktora IX o 1 % normálnej aktivity (IU/dl). Požadovaná dávka sa stanoví podľa nasledujúceho vzorca:
Požadované jednotky = telesná hmotnosť (kg) × požadované zvýšenie faktora IX (%) (IU/dl) × {recipročná výťažnosť (IU/kg na IU/dl)}
Množstvo, ktoré sa má podať a frekvencia podávania majú byť vždy založené na klinickej účinnosti
v individuálnych prípadoch. Ak je na zastavenie krvácania potrebné zopakovať dávku, má sa zohľadniť predĺžený polčas ALPROLIXU (pozri časť 5.2). Nepredpokladá sa oneskorenie času do maximálnej aktivity.
V prípade nasledujúcich krvácavých príhod nemá aktivita faktora IX počas zodpovedajúceho obdobia klesnúť pod danú úroveň aktivity v plazme (v % normálnej hodnoty alebo IU/dl). Pri epizódach krvácania a chirurgických zákrokoch možno použiť ako návod na dávkovanie tabuľku 1:
Tabuľka 1: Návod na dávkovanie ALPROLIXU na liečbu epizód krvácania a pri chirurgických zákrokoch
| Stupeň krvácania/typ chirurgického zákroku | Požadovaná hladina faktora IX (%) IU/dl | Frekvencia dávok (hodiny)/dĺžka liečby (dni) |
| Krvácanie | ||
| Začínajúca hemartróza, | 20 – 40 | Injekciu opakujte každých 48 hodín, až kým sa |
| krvácanie do svalu alebo | nezastaví krvácanie, čo sa prejaví ústupom | |
| do ústnej dutiny | bolesti alebo zahojením. | |
| Rozsiahlejšia hemartróza, | 30 – 60 | Injekciu opakujte každých 24 až 48 hodín, až |
| krvácanie do svalu alebo | kým neustúpi bolesť a akútna telesná | |
| hematóm | nespôsobilosť. | |
| Život ohrozujúce krvácania | 60 – 100 | Injekciu opakujte každých 8 až 24 hodín, až |
| kým neustúpi stav ohrozenia života. | ||
| Chirurgický zákrok | ||
| Menší chirurgický zákrok vrátane extrakcie zubov | 30 – 60 | Injekciu opakujte po 24 hodinách, podľa potreby až do zahojenia 1. |
| Veľký chirurgický zákrok | 80 – 100 | Injekciu podľa potreby opakujte každých 8 až |
| (pred operáciou a po | 24 hodín, až kým sa dostatočne nevylieči rana, | |
| nej) | potom pokračujte v liečbe počas najmenej | |
| ďalších 7 dní na zachovanie aktivity | ||
| faktora IX v rozmedzí od 30 % do 60 % | ||
| (IU/dl). |
1 V prípade niektorých pacientov a okolností sa interval dávkovania môže predĺžiť až na 48 hodín (pozri časť 5.2 obsahujúcu farmakokinetické údaje).
Profylaxia
Na dlhodobú profylaxiu krvácania sa odporúčajú nasledujúce začiatočné režimy liečby:
-
50 IU/kg jedenkrát týždenne s úpravou dávky podľa individuálnej odpovede; alebo
-
100 IU/kg jedenkrát každých 10 dní s úpravou intervalu podľa individuálnej odpovede. Niektorých pacientov, ktorí sú úspešne liečení režimom liečby jedenkrát každých 10 dní, možno liečiť
v intervale 14 dní alebo viac.
Najvyššia odporúčaná dávka na profylaxiu je 100 IU/kg.
Staršia populácia
U pacientov vo veku ≥ 65 rokov existujú iba obmedzené skúsenosti.
Pediatrická populácia
U detí vo veku do 12 rokov sa môžu vyžadovať vyššie alebo častejšie dávky a odporúčaná začiatočná dávka je 50 – 60 IU/kg každých 7 dní. Pre dospievajúcich vo veku od 12 rokov sa odporúčajú rovnaké dávky ako u dospelých. Pozri časti 5.1 a 5.2.
Najvyššia odporúčaná dávka na profylaxiu je 100 IU/kg.
Spôsob podávania Intravenózne použitie.
Pri podávaní lieku samotným pacientom alebo ošetrovateľom sa vyžaduje vhodné zaškolenie.
ALPROLIX sa má podávať injekčne intravenóznou cestou v priebehu niekoľkých minút. Rýchlosť podávania má zabezpečiť pohodlie pacienta a nemá prekročiť 10 ml/minútu.
Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Precitlivenosť
Pri ALPROLIXE boli hlásené reakcie z precitlivenosti alergického typu. Pacienti musia byť poučení, aby v prípade výskytu symptómov precitlivenosti, okamžite prestali užívať tento liek a kontaktovali svojho lekára. Pacienti majú byť informovaní o začiatočných prejavoch reakcií z precitlivenosti, ako sú žihľavka, generalizovaná urtikária, tlak na hrudníku, sipot, hypotenzia a anafylaxia.
V prípade anafylaktického šoku sa musí okamžite začať štandardná protišoková liečba. Inhibítory
Po opakovanej liečbe liekmi obsahujúcimi ľudský koagulačný faktor IX sa má u pacientov monitorovať vznik neutralizačných protilátok (inhibítorov), ktoré sa majú kvantifikovať v jednotkách Bethesda (BU) použitím vhodného biologického testovania.
Správy v literatúre ukazujú koreláciu medzi výskytom inhibítora faktora IX a alergických reakcií. Preto sa má u pacientov s alergickými reakciami vyhodnotiť prítomnosť inhibítora. Treba poznamenať, že pacienti s inhibítormi faktora IX môžu byť viac ohrození anafylaxiou pri následnej liečbe faktorom IX.
Z dôvodu rizika alergických reakcií pri použití liekov obsahujúcich faktor IX sa má začiatočné podávanie faktora IX, podľa zváženia ošetrujúceho lekára, vykonávať pod lekárskym dohľadom, aby v prípade alergických reakcií bola k dispozícii adekvátna lekárska starostlivosť.
Tromboembolizmus
Pri podávaní tohto lieku pacientom s ochorením pečene, pacientom po operáciách, novorodencom alebo pacientom ohrozeným trombotickým fenoménom alebo diseminovanou intravaskulárnou koaguláciou (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC) sa má začať klinické sledovanie začiatočných prejavov trombotickej a konzumpčnej koagulopatie s vhodným biologickým testovaním z dôvodu potenciálneho rizika trombotických komplikácií pri používaní liekov obsahujúcich faktor IX. V týchto situáciách sa má zvážiť prínos liečby ALPROLIXOM oproti rizikám týchto komplikácií.
Kardiovaskulárne udalosti
U pacientov s existujúcimi kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi môže substitučná liečba liekmi obsahujúcimi faktor IX zvyšovať kardiovaskulárne riziko.
Komplikácie súvisiace s katétrom
Ak sa vyžaduje zariadenie na centrálny venózny prístup (Central Venous Access Device, CVAD), má sa zvážiť riziko komplikácií súvisiacich s CVAD vrátane lokálnych infekcií, bakterémie a trombózy v mieste zavedenia katétra.
Pediatrická populácia
Uvedené upozornenia a opatrenia platia pre dospelých aj deti.
Aspekty týkajúce sa pomocných látok Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v injekčnej liekovke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka. V prípade liečby viacerými injekčnými liekovkami sa má vziať do úvahy celkový obsah sodíka.
Polysorbát
Tento liek obsahuje 0,5 mg polysorbátu 20 v každej injekčnej liekovke. Polysorbáty môžu spôsobiť alergické reakcie.
Neboli hlásené žiadne interakcie ALPROLIXU s inými liekmi. Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Gravidita a dojčenie
Žiadne štúdie reprodukcie na zvieratách s ALPROLIXOM vykonané neboli. Uskutočnila sa štúdia prechodu placentou u myší (pozri časť 5.3). Z dôvodu zriedkavého výskytu hemofílie B u žien nie sú
k dispozícii žiadne skúsenosti týkajúce sa používania faktora IX počas gravidity a dojčenia. Preto sa má faktor IX používať počas gravidity a dojčenia iba v prípade, ak je jednoznačne indikovaný.
Fertilita
Nie sú dostupné žiadne údaje o fertilite. Žiadne štúdie fertility na zvieratách s ALPROLIXOM vykonané neboli.
Súhrn bezpečnostného profilu
Zriedkavo sa pozorovali reakcie z precitlivenosti alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a štípanie v mieste podania infúzie, triašku, sčervenanie, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nevoľnosť, nepokoj, tachykardiu, tlak na hrudi, mravčenie, vracanie, sipot) a v niektorých prípadoch môžu prejsť až do závažnej anafylaxie (vrátane šoku). V niektorých prípadoch sa tieto reakcie rozvinuli do závažnej anafylaxie a vyskytovali sa v tesnej prechodnej súvislosti so vznikom inhibítorov faktora IX (pozri tiež časť 4.4). U pacientov s hemofíliou B s inhibítormi faktora IX
a alergickou reakciou v anamnéze sa pozoroval po pokuse o vyvolanie imunitnej znášanlivosti nefrotický syndróm.
U pacientov s hemofíliou B sa môžu vytvoriť neutralizačné protilátky (inhibítory) proti faktoru IX. Ak sa vytvoria takéto inhibítory, tento stav sa prejaví ako nedostatočná klinická odpoveď. V takýchto prípadoch sa odporúča obrátiť sa na špecializované hemofilické centrum.
Po podávaní liekov obsahujúcich faktor IX s vyšším rizikom prípravkov s nízkou čistotou existuje potenciálne riziko tromboembolických príhod. Použitie liekov obsahujúcich faktor IX s nízkou čistotou súviselo s prípadmi infarktu myokardu, diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, venóznej trombózy a pľúcnej embólie. Použitie faktora IX s vysokou čistotou je zriedkavo spojené s tromboembolickými komplikáciami.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Predtým liečení pacienti (previously treated patients, PTP): V klinických štúdiách fázy III a v rozširujúcej štúdii sa sledovalo spolu 153 pacientov so závažnou hemofíliou B. Nežiaduce udalosti sa sledovali počas celkovo 561 pacientorokov. Celkový počet dní expozície bol 26 106 s mediánom 165 (rozsah 1 až 528) dní expozície na jedného pacienta.
Predtým neliečení pacienti (previously untreated patients, PUP): V jednej klinickej štúdii sa sledovalo spolu 33 pacientov so závažnou hemofíliou B. Nežiaduce udalosti sa sledovali počas celkovo
57,51 pacientorokov. Celkový počet dní expozície bol 2 233 s mediánom 76 (rozsah 1 až 137) dní expozície na jedného pacienta.
Tabuľka 2 uvedená nižšie zodpovedá klasifikácii orgánových systémov MedDRA (trieda orgánových systémov a preferovaný pojem miery výskytu).
Frekvencie výskytu boli hodnotené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až
<1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Tabuľka uvádza nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách a identifikované pri používaní po uvedení lieku na trh.
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie hlásené pre ALPROLIX
| Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA | Nežiaduce reakcie | Kategória frekvencie |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | inhibícia faktora IX | časté1 |
| Poruchy imunitného systému | precitlivenosťanafylaktická reakcia anafylaktický šok | časté1 neznáme neznáme |
| Poruchy metabolizmu a výživy | znížená chuť do jedla | menej časté |
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy závratdysgeúzia | časté menej častémenej časté |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | palpitácie | menej časté |
| Poruchy ciev | hypotenzia | menej časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | orálna parestézia zápach z úst | časté menej časté |
| Poruchy obličiek a močových ciest | obštrukčná uropatia hematúriarenálna kolika | časté menej častémenej časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | erytém v mieste podania injekcie únavabolesť v mieste podania infúzie | časté menej častémenej časté |
1 Frekvencie výskytu sú založené na výskyte v štúdii u PUP. Prípady inhibície faktora IX aj precitlivenosti sa vyskytli u jedného PUP v štúdii IV. Pozri časť Popis vybraných nežiaducich reakcií.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
V priebehu programu klinickej štúdie sa u jedného pacienta (predtým neliečeného) v štúdii IV vyvinul inhibítor faktora IX s nízkym titrom spojený s precitlivenosťou (pozri časť 5.1). Počas skúseností po uvedení lieku na trh sa pozorovala tvorba inhibítorov faktora IX a precitlivenosť (vrátane anafylaxie).
Pediatrická populácia
Predpokladá sa, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí sú podobné ako u dospelých. Informácie o charakterizácii rozsahu a veku bezpečnostnej databázy u detí, pozri časť 5.1
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - ALPROLIX 2000 IU + 5 ml solv.
Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, krvný koagulačný faktor IX, ATC kód: B02BD04
Mechanizmus účinku
Faktor IX je jednoreťazcový glykoproteín s molekulárnou hmotnosťou približne 55 000 daltonov. Je to koagulačný faktor závislý od vitamínu K. Faktor IX sa aktivuje pomocou faktora XIa vo vnútornej koagulačnej dráhe a pomocou komplexu faktora VII/tkanivového faktora vo vonkajšej dráhe. Aktivovaný faktor IX v kombinácii s aktivovaným faktorom VIII aktivuje faktor X. Aktivovaný faktor X mení protrombín na trombín. Trombín potom mení fibrinogén na fibrín a dochádza k vytvoreniu zrazeniny.
Hemofília B je dedičná porucha koagulácie krvi viazaná na pohlavie, ktorá je spôsobená zníženými hladinami faktora IX a ktorej následkom je krvácanie do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, či už spontánne alebo v dôsledku náhodného poranenia alebo chirurgického zákroku. Substitučnou liečbou sa zvýši hladina faktora IX v plazme, čím sa umožní prechodná korekcia deficitu faktora a korekcia náchylnosti na krvácanie.
ALPROLIX (eftrenonakog alfa) je dlhodobo účinkujúci, úplne rekombinantný fúzny proteín, ktorý pozostáva z ľudského koagulačného faktora IX kovalentne naviazaného na Fc doménu ľudského imunoglobulínu G1 a vyrába sa technológiou rekombinantnej DNA.
Fc doména ľudského imunoglobulínu G1 sa viaže s neonatálnym Fc receptorom. Tento receptor je exprimovaný počas celého života ako súčasť prirodzene sa vyskytujúcej dráhy, ktorá chráni imunoglobulíny pred lyzozómovou degradáciou cyklickým návratom týchto proteínov späť do krvného obehu, čo má za následok ich dlhý polčas v plazme.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti ALPROLIXU sa vyhodnocovali v 2 multinárodných, otvorených, pivotných štúdiách u predtým liečených pacientov (PTP) – v štúdii fázy 3 u dospelých
a dospievajúcich označovanej ako štúdia I a v pediatrickej štúdii fázy 3 označovanej ako štúdia II (pozri časť „Pediatrická populácia“). Bezpečnosť a účinnosť ALPROLIXU bola vyhodnocovaná aj u predtým neliečených pacientov (PUP) so závažnou hemofíliou B (štúdia IV), pozri časť Pediatrická populácia.
Štúdia I porovnávala účinnosť oboch profylaktických liečebných režimov (s fixným týždenným intervalom s dávkovaním 50 IU/kg a s individualizovaným intervalom so 100 IU/kg začínajúcim každých 10 dní)
s liečbou podľa potreby. Do tejto štúdie bolo zaradených spolu 123 predtým liečených pacientov mužského pohlavia (vo veku od 12 do 71 rokov) so závažnou hemofíliou B (endogénna aktivita FIX ≤ 2 %). Všetci pacienti boli liečení ALPROLIXOM a sledovali sa po dobu až 77 týždňov.
Zo 123 osôb, ktoré ukončili štúdiu I, bolo 93 zaradených do štúdie III (rozširujúca štúdia) s mediánom celkového času sledovania 6,5 roka.
Poznámka: Hodnoty ročnej miery výskytu krvácania (Annualised bleeding rates, ABR) nie sú porovnateľné medzi rôznymi faktormi koncentrátov a medzi rôznymi klinickými štúdiami.
Profylaxia s fixnými týždennými a individualizovanými intervalmi
V štúdii I bol medián týždennej dávky pre osoby v skupine s fixným týždenným intervalom na úrovni 45,17 IU/kg (medzikvartilový rozsah (Interquartile range, IQR) 38,1 - 53,7). Zodpovedajúci medián priemernej ABR u osôb s vyhodnotiteľnou účinnosťou bol na úrovni 2,95 (IQR: 1,01 - 4,35) a zostal podobný počas celej štúdie III (1,85 (IQR: 0,76 - 4,0)). Osoby v štúdii III mali medián spontánneho krvácania kĺbov na úrovni 0,38 (IQR: 0,00 - 1,43).
U osôb v skupine s individualizovaným intervalom bol medián intervalu dávkovania na úrovni 12,53 dňa (IQR: 10,4 - 13,4) v štúdii I. Zodpovedajúci medián ABR bol na úrovni 1,38 (IQR: 0,00 – 3,43) a zostal podobný počas celej štúdie III (1,85 (IQR: 0,76 - 4,0)).
Dávkovacie intervaly a faktor spotreby zostali podobné v štúdii III (rozširujúca štúdia) v porovnaní so štúdiou I pre oba profylaktické režimy.
U 42 % osôb počas individualizovanej profylaxie a u 23,0 % osôb počas týždennej profylaxie sa nevyskytovali žiadne epizódy krvácania. V skupine s profylaxiou s individualizovaným intervalom bol nižší podiel pacientov s ≥1 cieľovým kĺbom na začiatku liečby než v skupine s týždennou profylaxiou (27,6 % resp. 57,1 %, v uvedenom poradí).
Liečba krvácania
Zo 636 prípadov krvácania pozorovaných počas štúdie I sa 90,4 % liečilo podaním 1 injekcie a spolu 97,3 % sa liečilo podaním najviac 2 injekcií. Medián priemernej dávky na injekciu na liečbu epizódy krvácania bol 46,07 (IQR: 32,86 - 57,03) IU/kg. Medián celkovej dávky na liečbu epizódy krvácania bol 51,47 IU/kg (IQR: 35,21 - 61,73) v skupine s týždennou profylaxiou, 49,62 IU/kg (IQR: 35,71 - 94,82) v skupine s profylaxiou s individualizovaným intervalom a 46,58 IU/kg (IQR: 33,33 - 59,41) v skupine s liečbou podľa potreby.
Perioperačná liečba (chirurgická profylaxia)
V štúdii I a v rozšírenej štúdii III sa vykonalo a vyhodnotilo spolu 35 veľkých chirurgických zákrokov
u 22 osôb (21 dospelých a dospievajúci a 1 pediatrický pacient vo veku < 12 rokov). Z týchto 35 veľkých chirurgických zákrokov vyžadovalo 28 chirurgických zákrokov (80,0 %) jednu dávku pred operáciou na udržanie hemostázy počas chirurgického zákroku. Medián priemernej dávky na injekciu na udržanie hemostázy počas chirurgického zákroku bol 94,7 IU/kg (rozsah: 49 až 152 IU/kg). Celková dávka v deň chirurgického zákroku dosahovala úroveň od 49 do 341 IU/kg a celková dávka v 14-dňovom perioperačnom období dosahovala úroveň od 60 do 1 947 IU/kg.
Hemostatická odpoveď bola hodnotená ako veľmi dobrá alebo dobrá u 100 % veľkých chirurgických zákrokov.
Pediatrická populácia
Do štúdie II bolo zaradených spolu 30 predtým liečených pediatrických pacientov mužského pohlavia so závažnou hemofíliou B (endogénna aktivita FIX ≤ 2 %). Pacienti boli vo veku do 12 rokov (15 bolo vo veku < 6 rokov a 15 bolo vo veku od 6 do < 12 rokov). Všetci pacienti boli liečení ALPROLIXOM
a sledovali sa po dobu najviac 52 týždňov.
Všetkých 30 pacientov bolo liečených ALPROLIXOM v režime profylaktického dávkovania
so začiatočnou dávkou 50 – 60 IU/kg podávanou každých 7 dní, ktorá sa upravovala až do maximálne 100 IU/kg, a s intervalom dávkovania upravovaným v rozsahu od minimálne jedenkrát týždenne do maximálne dvakrát týždenne. Z 30 pacientov, ktorí dokončili štúdiu II, bolo 27 zaradených do štúdie III (rozširujúca štúdia). Medián času v štúdiách II + III bol na úrovni 2,88 roku a medián počtu dní expozície bol na úrovni 166.
Do štúdie IV bolo zaradených 33 predtým neliečených pediatrických pacientov (PUP) so závažnou hemofíliou B (endogénna aktivita FIX ≤ 2 %). Medián veku pri zaradení do štúdie bol 0,6 rokov (rozsah 0,08 až 2 roky), 78,8 % bolo mladších ako 1 rok. Celkový medián počtu týždňov liečby ALPROLIXOM bol 83,01 (rozsah 6,7 až 226,7 týždňov) a celkový medián počtu dní expozície bol 76 dní (rozsah 1 až 137 dní).
Režim profylaktickej individualizovanej liečby
V štúdii II bol medián priemernej týždennej dávky ALPROLIXU na úrovni 59,40 IU/kg (medzikvartilový rozsah 52,95 až 64,78 IU/kg) pre osoby vo veku < 6 rokov a na úrovni 57,78 IU/kg (medzikvartilový rozsah 51,67 až 65,01 IU/kg) pre osoby vo veku od 6 do < 12 rokov. Celkový medián intervalu dávkovania bol na úrovni 6,99 dňa (medzikvartilový rozsah 6,94 až 7,03) bez rozdielu v mediáne intervalu dávkovania medzi vekovými kohortami. S výnimkou jedného pacienta, ktorého posledná predpísaná dávka bola
100 IU/kg každých 5 dní, boli u ostatných 29 pacientov posledné predpísané dávky na úrovni najviac 70 IU/kg každých 7 dní. U 33 % pediatrických pacientov sa nevyskytovali žiadne epizódy krvácania. Dávkovacie intervaly a faktor spotreby zostali podobné v štúdii III v porovnaní so štúdiou II.
Medián priemernej ročnej miery výskytu krvácania u pacientov vo veku < 12 rokov s vyhodnotiteľnou účinnosťou bol na úrovni 1,97 (medzikvartilový rozsah 0,00 až 3,13) v štúdii II a zostal podobný počas celej štúdie III (rozširujúca štúdia).
U PUP (štúdia IV) bol medián priemernej týždennej dávky ALPROLIXU 57,96 IU/kg (medzikvartilový rozsah 52,45 až 65,06 IU/kg) a medián priemerného dávkovacieho intervalu bol 7 dní (medzikvartilový rozsah 6,95 až 7,12 dní). Dávkovacie intervaly a faktor spotreby zostali podobné v štúdii IV v porovnaní so štúdiami II a III. V prípade PUP dostávajúcich profylaktickú liečbu nedošlo u 8 (28,6 %) osôb k žiadnym epizódam krvácania. Celkový medián ABR pre osoby v profylaktickom liečebnom režime bol
1,24 (medzikvartilový rozsah 0,0 až 2,49).
Liečba epizód krvácania
Zo 60 prípadov krvácania pozorovaných počas štúdie II sa 75 % liečilo podaním 1 injekcie a celkovo 91,7 % epizód krvácania sa liečilo podaním najviac 2 injekcií. Medián priemernej dávky na injekciu na liečbu epizódy krvácania bol 63,51 (medzikvartilový rozsah 48,92 až 99,44) IU/kg. Medián celkovej dávky na liečbu epizódy krvácania bol 68,22 IU/kg (medzikvartilový rozsah 50,89 až 126,19).
Z 58 prípadov krvácania pozorovaných u PUP dostávajúcich profylaktickú liečbu v štúdii IV sa 87,9 % liečilo podaním 1 injekcie a celkovo 96,6 % epizód krvácania sa liečilo podaním najviac 2 injekcií. Medián priemernej dávky na injekciu na liečbu epizódy krvácania bol 71,92 IU/kg (medzikvartilový rozsah
52,45 až 100,81 IU/kg). Medián celkovej dávky na liečbu epizódy krvácania bol 78,74 IU/kg (medzikvartilový rozsah 53,57 až 104,90 IU/kg).
Všetky farmakokinetické štúdie ALPROLIXU sa vykonali u predtým liečených pacientov so závažnou hemofíliou B. Údaje uvedené v tejto časť boli získané pomocou jednostupňového testu zrážavosti
s činidlom aPTT na báze oxidu kremičitého kalibrovaným proti plazmatickým štandardom faktora IX.
Farmakokinetické vlastnosti sa vyhodnocovali u 22 osôb (≥ 19 rokov) dostávajúcich ALPROLIX (rFIXFc). Po období vyplavovania lieku z tela trvajúcom najmenej 120 hodín (5 dní) dostali pacienti jednu dávku 50 IU/kg. Farmakokinetické vzorky boli odobraté pred podaním dávky, a potom následne
v 11 časových bodoch až do 240 hodín (10 dní) po dávke. Farmakokinetické parametre nekompartmentálnej analýzy po dávke 50 IU/kg ALPROLIXU sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3: Farmakokinetické parametre ALPROLIXU (dávka 50 IU/kg)
| Farmakokinetické parametre1 | ALPROLIX (95 % IS) |
| N = 22 | |
| Prírastková obnova (IU/dl na IU/kg) | 0,92(0,77 - 1,10) |
| AUC/dávku (IU*h/dl na IU/kg) | 31,58(28,46 - 35,05) |
| Cmax (IU/dl) | 46,10(38,56 – 55,11) |
| Cl (ml/h/kg) | 3,17(2,85 - 3,51) |
| t½ (h) | 77,60(70,05 - 85,95) |
| t½α (h)2 | 5,03(3,20 - 7,89) |
| t½β (h)2 | 82,12(71,39 - 94,46) |
| MRT (h) | 95,82(88,44 – 106,21) |
| Vss (ml/kg) | 303,4(275,1 - 334,6) |
| Čas do 1 % (dni)2 | 11,22(10,20 - 12,35) |
1 Farmakokinetické parametre sú uvedené ako geometrická priemerná hodnota (95 % IS).
2 Tieto farmakokinetické parametre sa získali z kompartmentálnej analýzy.
Skratky: IS = interval spoľahlivosti, Cmax = čas dosiahnutia maximálnej koncentrácie, AUC = plocha pod časovou krivkou koncentrácie FIX, t½= biologický polčas, t½α = polčas distribúcie, t½β = eliminačný polčas, Cl = klírens, Vss = distribučný objem v rovnovážnom stave, MRT = stredný pobytový čas.
Eliminačný polčas (82 hodín) je ovplyvnený oblasťou Fc, pre ktorú sa na zvieracích modeloch preukázalo sprostredkovanie prostredníctvom cyklických dráh neonatálneho receptora Fc.
Na základe údajov o aktivite FIX získaných od 161 osôb zo všetkých vekových skupín (vek od 2
do 76 rokov) s hmotnosťou od 12,5 kg do 186,7 kg v troch klinických štúdiách (12 osôb v štúdii fázy 1/2a, 123 osôb v štúdii I a 26 osôb v štúdii II) bol vyvinutý populačný farmakokinetický model. Odhad parametra Cl (klírens) pre typickú dospelú osobu s hmotnosťou 70 kg je na úrovni 2,30 dl/h a ustáleného distribučného objemu je na úrovni 194,8 dl. Pozorovaný priemerný (SD) časový profil aktivity po jednej dávke ALPROLIXU u pacientov so závažnou hemofíliou B je uvedený nižšie (pozri tabuľku 4).
Tabuľka 4: Pozorovaná priemerná (SD) aktivita FIX [IU/dl] po jednej dávke ALPROLIXU1 (rFIXFc) u pacientov vo veku ≥ 12 rokov
| Dávka (IU/kg) | 10 min | 1 h | 3 h | 6 h | 24 h | 48 h | 96 h | 144 h | 168 h | 192 h | 240 h | 288 h |
| 50 | 52,9(30,6) | 34,5(7,3) | 28,7(6,7) | 25,1(5,1) | 15,1(3,9) | 9,7(3,0) | 5,0(1,6) | 3,4(1,1) | 3,2(1,9) | 2,6(1,0) | 2,1(0,9) | NA |
| 100 | 112(24) | NA | 77,1(12,8) | NA | 36,7(8,0) | 21,8(4,8) | 10,1(2,6) | NA | 4,81(1,67) | NA | 2,86(0,98) | 2,30(0,94) |
1 Pozri časť 4.2; NA: nie je k dispozícii.
Pediatrická populácia
Farmakokinetické parametre ALPROLIXU sa stanovili pre dospievajúcich v štúdii I (farmakokinetický odber vzoriek sa vykonal pred podaním dávky, a potom sa vykonalo vyhodnotenie vo viacerých časových bodoch až do 336 hodín (14 dní) po dávke) a pre deti v štúdii II (farmakokinetický odber vzoriek sa vykonal pred podaním dávky, a potom sa vykonalo vyhodnotenie v 7 časových bodoch až do 168 hodín (7 dní) po dávke). V tabuľke 5 sú uvedené farmakokinetické parametre vypočítané z údajov
35 pediatrických pacientov vo veku do 18 rokov.
Tabuľka 5: Porovnanie farmakokinetických parametrov ALPROLIXU (rFIXFc) podľa vekovej kategórie
| FK parametre1 | Štúdia II | Štúdia I | |
| < 6 rokov(2, 4) | 6 až < 12 rokov(6, 10) | 12 až < 18 rokov(12, 17) | |
| N = 11 | N = 13 | N = 11 | |
| IR(IU/dl na IU/kg) | 0,5989(0,5152; 0,6752) | 0,7170(0,6115; 0,8407) | 0,8470(0,6767; 1,0600) |
| AUC/dávku (IU*h/dl na IU/kg) | 22,71(20,32; 25,38) | 28,53(24,47; 33,27) | 29,50(25,13; 34,63) |
| t½ (h) | 66,49(55,86; 79,14) | 70,34(60,95; 81,17) | 82,22(72,30; 93,50) |
| MRT (h) | 83,65(71,76; 97,51) | 82,46(72,65; 93,60) | 93,46(81,77; 106,81) |
| Cl (ml/h/kg) | 4,365(3,901; 4,885) | 3,505(3,006; 4,087) | 3,390(2,888; 3,979) |
| Vss (ml/kg) | 365,1(316,2; 421,6) | 289,0(236,7; 352,9) | 316,8(267,4; 375,5) |
1FK parametre odvodené z nekompartmentálnej analýzy sú uvedené ako geometrická priemerná hodnota (95 % IS).
Skratky: IS = interval spoľahlivosti, IR = prírastková obnova, AUC = plocha pod časovou krivkou koncentrácieFIX, t½ = biologický polčas, MRT = stredný pobytový čas, Cl = klírens, Vss = distribučný objem v rovnovážnom stave.
Farmaceutické informácie - ALPROLIX 2000 IU + 5 ml solv.
Prášok sacharóza histidín manitol polysorbát 20
hydroxid sodný (na úpravu pH)
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
Rozpúšťadlo chlorid sodný voda na injekciu
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Smú sa používať iba dodané infúzne súpravy, pretože môže dôjsť k zlyhaniu liečby v dôsledku adsorpcie koagulačného faktora IX do vnútorných povrchov niektorých injekčných pomôcok.
Neotvorená injekčná liekovka 4 roky
Počas času použiteľnosti sa tento liek môže uchovávať pri izbovej teplote (do 30 °C) počas jedného obdobia nepresahujúceho 6 mesiacov. Dátum vybratia lieku z chladničky sa má zaznamenať na škatuľku. Po uchovávaní pri izbovej teplote sa liek nesmie vrátiť do chladničky. Liek sa nemá používať po dátume exspirácie vytlačenom na injekčnej liekovke alebo šesť mesiacov po vybratí škatuľky z chladničky, podľa toho, čo nastane skôr.
Po rekonštitúcii
Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná počas 6 hodín pri uchovávaní pri izbovej teplote (do 30 °C). Ak sa liek nepoužije do 6 hodín, musí sa zlikvidovať. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite po rekonštitúcii. Ak sa nepoužije ihneď, za dobu skladovania v stave pripravenom na
použitie a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ. Liek chráňte pred priamym slnečným svetlom.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
a špeciálne zariadenie na použitie, podanie
Každé balenie obsahuje:
-
prášok v sklenenej injekčnej liekovke typu 1 s chlórbutylovou gumovou zátkou,
-
5 ml rozpúšťadla v sklenenej naplnenej injekčnej striekačke typu 1 s brómbutylovou gumovou piestovou zátkou,
-
plunžerový piest,
-
sterilný adaptér injekčnej liekovky na rekonštitúciu,
-
sterilnú infúznu súpravu,
-
tampón navlhčený (tampóny navlhčené) alkoholom,
-
náplasť (náplasti),
-
gázový vankúšik (gázové vankúšiky).
Veľkosť balenia: 1 kus.
a iné zaobchádzanie s liekom
Prášok na injekciu v každej injekčnej liekovke sa musí rekonštituovať s dodaným rozpúšťadlom (roztok chloridu sodného) z naplnenej injekčnej striekačky použitím sterilného adaptéra injekčnej liekovky na rekonštitúciu.
Injekčnou liekovkou sa má jemne krúžiť až do rozpustenia všetkého prášku.
Rekonštituovaný roztok musí byť číry až mierne opalizujúci a bezfarebný. Rekonštituovaný liek sa má pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje pevné častice a či nedošlo ku zmene sfarbenia.
Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené alebo obsahujú usadeniny. Tento liek je určený len na jednorazové použitie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Návod na prípravu a podanie
Postup uvedený nižšie opisuje prípravu a podanie ALPROLIXU.
ALPROLIX sa podáva prostredníctvom intravenóznej (i.v.) injekcie po rozpustení prášku na injekciu v rozpúšťadle dodávanom v naplnenej injekčnej striekačke. Balenie ALPROLIXU obsahuje:
-
1 injekčná liekovka s práškom
-
5 ml rozpúšťadla v naplnenej injekčnej striekačke
-
1 plunžerový piest
-
1 adaptér injekčnej liekovky
-
1 infúzna súprava
-
2 tampóny navlhčené alkoholom
-
2 náplasti
-
1 gázový vankúšik
ALPROLIX sa nesmie zmiešavať s inými injekčnými ani infúznymi roztokmi. Pred otvorením balenia si umyte ruky.
Príprava:
| 1. Skontrolujte názov a silu lieku na obale a uistite sa, že obsahuje správny liek. Skontrolujte dátum exspirácie na škatuľke s ALPROLIXOM. Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie. |
| 2. Ak sa ALPROLIX uchovával v chladničke, pred použitím nechajte injekčnú liekovkus ALPROLIXOM (A) a injekčnú striekačku s rozpúšťadlom (B) dosiahnuť izbovú teplotu. Nepoužívajte externé zdroje tepla. |
| 3. Položte injekčnú liekovku na čistý rovný povrch. Z injekčnej liekovky odstráňte plastové odklápacie viečko. |
| 4. Utrite hornú časť injekčnej liekovky jednýmz tampónov navlhčených alkoholom (F) dodaných v balení a nechajte uschnúť na vzduchu. Po utretí hornej časti injekčnej liekovky sa jej nedotýkajte a zabráňte jej dotyku s inými predmetmi. |
| 5. Z priehľadného plastového adaptéra injekčnej liekovky (D) odlepte ochranný papierový vrchnák. Nevyberajte adaptér z jeho ochranného viečka. Nedotýkajte sa vnútra balenia adaptéra injekčnej liekovky. |
| 6. Položte injekčnú liekovku na rovný povrch. Podržte adaptér injekčnej liekovky v ochrannom viečkua položte ho priamo na hornú časť injekčnej liekovky. Zatlačte pevne nadol, až kým adaptér nezapadne na svoje miesto v hornej časti injekčnej liekovky, hrotom adaptéra prepichujúc zátku injekčnej liekovky. |
| 7. Pripevnite piest (C) ku injekčnej striekačkes rozpúšťadlom vložením špičky piestu do otvoru injekčnej striekačky. Otáčajte piestom v smere hodinových ručičiek, až kým sa bezpečne neupevní do injekčnej striekačky. |
| 8. Z injekčnej striekačky s rozpúšťadlom odlomte biele, ochranné plastové viečko ohnutím miesta jeho perforácie, až kým sa neuvoľní. Odložte viečko nabok, položením hornou stranou nadol, na rovný povrch. Nedotýkajte sa vnútra viečka ani špičky injekčnej striekačky. |
| 9. Z adaptéra odstráňte ochranné viečko a zlikvidujte ho. |
| 10. Pripojte injekčnú striekačku s rozpúšťadlomk adaptéru injekčnej liekovky zasunutím špičky injekčnej striekačky do otvoru adaptéra. Pevne zatlačte a otáčajte injekčnou striekačkou v smere hodinových ručičiek, až kým sa bezpečne nepripojí. |
| 11. Pomalým stláčaním piesta vstreknite všetko rozpúšťadlo do injekčnej liekovky s ALPROLIXOM. |
| 12. S injekčnou striekačkou stále pripojenou k adaptéru a so stlačeným piestom jemne krúžte injekčnou liekovkou, až kým sa prášok nerozpustí. Nepretrepávajte. |
| 13. Hotový roztok sa musí pred podaním vizuálne skontrolovať. Roztok musí byť číry až mierne opalizujúci (perleťový) a bezfarebný. Nepoužívajte roztok, ak je zakalený alebo obsahuje viditeľné častice. |
| 14. Uistite sa, že je piest injekčnej striekačky stále úplne stlačený nadol, a prevráťte injekčnú liekovku. Pomalým ťahaním za piest natiahnite všetok roztok cez adaptér injekčnej liekovky do injekčnej striekačky.Poznámka: Ak použijete na injekciu viac než jednu injekčnú liekovku s ALPROLIXOM, každá injekčná liekovka sa má pripraviť samostatne podľa predchádzajúcich pokynov (kroky 1 až 13)a injekčná striekačka s rozpúšťadlom sa má odstrániť, pričom adaptér injekčnej liekovky zostáva na mieste. Na natiahnutie pripraveného obsahu každej jednotlivej injekčnej liekovky možno použiť jednu veľkú injekčnú striekačku luer lock. |
| 15. Odpojte injekčnú striekačku od adaptéra injekčnej liekovky jemným potiahnutím a otočením injekčnej striekačky proti smeru hodinových ručičiek. |
| 16. Zlikvidujte injekčnú liekovku a adaptér.Poznámka: Ak sa roztok nepoužije okamžite, viečko injekčnej striekačky treba opatrne nasadiť späť na špičku injekčnej striekačky. Nedotýkajte sa špičky injekčnej striekačky ani vnútra viečka.Po príprave sa ALPROLIX môže pred podaním uchovávať pri izbovej teplote po dobu maximálne6 hodín. Po tejto dobe sa musí pripravený ALPROLIX zlikvidovať. Chráňte pred priamym slnečným svetlom. |
Podávanie (intravenózna injekcia):
ALPROLIX sa má podávať pomocou infúznej súpravy (E) dodanej v tomto balení.
| 1. Otvorte balenie infúznej súpravy a odstráňte viečko z konca hadičky. Pripojte injekčnú striekačku s pripraveným roztokom ALPROLIXU ku koncu hadičky infúznej súpravy otáčanímv smere hodinových ručičiek. |
| 2. V prípade potreby použite škrtidlo a pripravte miesto podania injekcie dôkladným utretím kože druhým tampónom navlhčeným alkoholom dodaným v balení. |
| 3. Odstráňte všetok vzduch z hadičky infúznej súpravy pomalým stláčaním piesta, až kým tekutina nedosiahne ihlu infúznej súpravy. Nevytláčajte roztok cez ihlu. Odstráňte priehľadný plastový ochranný kryt z ihly. |
| 4. Zaveďte ihlu infúznej súpravy do žily podľa pokynov lekára alebo zdravotnej sestry a odstráňte škrtidlo. Podľa potreby môžete použiť na pridržanie plastovej krídelkovej ihly v mieste podania injekcie jednu z náplastí (G) dodaných v balení. Pripravený liek sa má podávať injekčne intravenóznou cestou v priebehu niekoľkých minút. Váš lekár môže zmeniť odporúčanú rýchlosť podania injekcie tak, aby to bolo pre vás pohodlnejšie. |
| 5. Po dokončení injekcie a vybratí ihly zložte chránič ihly a zacvaknite ho na ihlu. |
| 6. Bezpečne zlikvidujte použitú ihlu, všetok nepoužitý roztok, injekčnú striekačku a prázdnu injekčnú liekovku do vhodnej nádoby na medicínsky odpad, pretože tieto materiály môžu poraniť iné osoby, ak sa nezlikvidujú správne. Pomôcky nepoužívajte opakovane. |