Febuxostat Krka 120 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Febuxostat 120 mg
Febuxostat Krka je indikovaný na liečbu chronickej hyperurikémie pri stavoch, v ktorých už došlo k ukladaniu urátov (vrátane anamnézy alebo prítomnosti tofu a/alebo dnovej artritídy).
Febuxostat Krka je indikovaný na prevenciu a liečbu hyperurikémie u dospelých pacientov podstupujúcich chemoterapiu hematologických zhubných nádorov pri strednom až vysokom riziku syndrómu rozpadu nádoru (TLS, Tumor Lysis Syndrome).
Febuxostat Krka je určený pre dospelých.
Dávkovanie
Dna: Odporúčaná perorálna dávka Febuxostatu Krka je 80 mg raz denne bez ohľadu na jedlo. Ak je po 2 - 4 týždňoch koncentrácia kyseliny močovej v sére > 6 mg/dl (357 μmol/l), môže sa zvážiť podávanie Febuxostatu Krka 120 mg raz denne.
Febuxostat Krka funguje dostatočne rýchlo, aby bolo možné opätovné vyšetrenie kyseliny močovej
v sére po 2 týždňoch. Terapeutickým cieľom je znížiť a udržiavať kyselinu močovú v sére pod 6 mg/dl (357 μmol/l).
Odporúča sa profylaxia pred vzplanutím dnového záchvatu po dobu minimálne 6 mesiacov (pozri časť 4.4).
Syndróm rozpadu nádoru
Odporúčaná perorálna dávka Febuxostatu Krka je 120 mg raz denne bez ohľadu na jedlo.
Febuxostat Krka sa má začať podávať dva dni pred začiatkom cytotoxickej liečby a pokračovať
v podávaní minimálne 7 dní; liečba sa však môže predĺžiť na 9 dní podľa dĺžky trvania chemoterapie na základe klinického posúdenia.
Starší ľudia
Starším pacientom nie je potrebné upraviť dávkovanie (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Účinnosť a bezpečnosť neboli úplne vyhodnotené u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min, pozri časť 5.2).
Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek.
Porucha funkcie pečene
Účinnosť a bezpečnosť febuxostátu sa neštudovala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C).
Dna: odporúčané dávkovanie pre pacientov s miernou poruchou funkcie pečene je 80 mg. Pre pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sú k dispozícii iba obmedzené informácie.
Syndróm rozpadu nádoru: v kľúčovej štúdii tretej fázy (FLORENCE) boli z účasti zo štúdie vylúčení iba pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene. U pacientov zaradených do štúdie nebola požadovaná úprava dávky na základe funkcie pečene.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť febuxostátu u detí do 18 rokov nebola stanovená. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Febuxostat Krka sa má užívať ústami a môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri tiež časť 4.8).
Kardiovaskulárne poruchy
Liečba chronickej hyperurikémie
U pacientov s už existujúcimi závažnými kardiovaskulárnymi ochoreniami (napr. infarkt myokardu, mozgová príhoda alebo nestabilná angína pectoris) sa počas vývoja lieku a v jednej postregistračnej štúdii (CARES) pozoroval vyšší počet smrteľných kardiovaskulárnych príhod pri febuxostáte
v porovnaní s alopurinolom.
Avšak v následnej postregistračnej štúdii (FAST) febuxostát nebol horší ako alopurinol ohľadom výskytu fatálnych aj nefatálnych kardiovaskulárnych príhod.
Liečba tejto skupiny pacientov sa má vykonávať opatrne a pacienti sa majú pravidelne sledovať. Ďalšie podrobnosti o kardiovaskulárnej bezpečnosti febuxostátu nájdete v časti 4.8 a časti 5.1. Prevencia a liečba hyperurikémie u pacientov s rizikom syndrómu rozpadu nádoru (TLS)
U pacientov, podstupujúcich chemoterapiu hematologických zhubných nádorov pri strednom až vysokom riziku syndrómu rozpadu nádoru, liečených febuxostátom, musí byť monitorovaná funkcia srdca, ako je klinicky vhodné.
Alergia na lieky/precitlivenosť
Počas skúseností po uvedení lieku na trh boli zhromaždené zriedkavé hlásenia závažných alergických/hypersenzitívnych reakcií, vrátane život ohrozujúceho Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a akútnej anafylaktickej reakcie/šoku. Vo väčšine
prípadov sa tieto reakcie vyskytli počas prvého mesiaca liečby febuxostátom. Niektorí z týchto pacientov, ale nie všetci, hlásili poškodenie obličiek a/alebo predchádzajúcu hypersenzitivitu na alopurinol. Závažné hypersenzitívne reakcie vrátane liekom vyvolaných vyrážok s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS syndróm) boli v niektorých prípadoch spojené s horúčkou, hematologickými zmenami a postihnutím obličiek alebo pečene.
Pacienti majú byť poučení o prejavoch a príznakoch a majú byť dôsledne monitorovaní na výskyt symptómov alergických/hypersenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Liečba febuxostátom má byť ihneď ukončená pri výskyte závažných alergických/hypersenzitívnych reakcií, vrátane Stevensovho-
Johnsonovho syndrómu, pretože skoré ukončenie liečby je spojené s lepšou prognózou. Ak sa
u pacienta vyvinuli alergické/hypersenzitívne reakcie, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a akútnej anafylaktickej reakcie/šoku, liečba febuxostátom sa u týchto pacientov nesmie znovu začať.
Akútne záchvaty dny (vzplanutie dny)
Liečba febuxostátom sa nesmie začať, pokiaľ úplne neodznie akútny dnový záchvat. Po začatí liečby sa môžu vyskytnúť dnové záchvaty, a to kvôli zmene koncentrácie kyseliny močovej v sere vyplývajúcej z mobilizácie urátov uložených v tkanivách (pozri časti 4.8 a 5.1). Pri začatí liečby febuxostátom sa odporúča profylaxia záchvatu najmenej 6 mesiacov pomocou NSAID alebo kolchicínu (pozri časť 4.2).
Ak sa dnový záchvat vyskytne počas liečby febuxostátom, liečba sa nesmie prerušiť. Dnový záchvat je potrebné zvládnuť primerane podľa jednotlivého pacienta. Nepretržité podávanie febuxostátu znižuje frekvenciu a intenzitu dnových záchvatov.
Ukladanie xantínu
Pacientom, ktorí majú významne zvýšenú rýchlosť tvorby urátov (napr. malígne ochorenie a jeho liečba, Leschov-Nyhanov syndróm), sa môže absolútna koncentrácia xantínu v moči v ojedinelých prípadoch zvýšiť natoľko, že sa bude ukladať v močovom trakte. To nebolo pozorované v kľúčovej štúdii s febuxostátom pri syndróme rozpadu nádoru. Keďže nie sú žiadne skúsenosti s užívaním febuxostátu, jeho užívanie u pacientov s Leschov-Nyhanovým syndrómom sa neodporúča.
Merkaptopurín/azatioprín
Použitie febuxostátu sa neodporúča pacientom, ktorí sú súčasne liečení merkaptopurínom alebo azatioprínom, pretože inhibícia xantín oxidázy febuxostátom môže spôsobiť zvýšenie plazmatických hladín merkaptopurínu/azatioprínu, čo môže viesť k závažnej toxicite.
Ak nie je možné sa tejto kombinácii vyhnúť, odporúča sa dávku merkaptopurínu/azatioprínu redukovať na 20 % alebo menej, predtým predpísanej dávky, aby sa zabránilo možným hematologickým účinkom (pozri časti 4.5 a 5.3).
Pacienti majú byť starostlivo sledovaní a dávka merkaptopurínu/azatioprínu má byť následne upravená na základe vyhodnotenia terapeutickej odpovede a nástupu možných toxických účinkov.
Príjemcovia orgánových transplantátov
Doteraz nie sú žiadne skúsenosti s pacientmi po transplantácii orgánov, preto sa užívanie febuxostátu týmto pacientom neodporúča (pozri časť 5.1).
Teofylín
Súbežné podanie jednej dávky 80 mg febuxostátu a jednej dávky 400 mg teofylínu zdravým dobrovoľníkom neukázalo žiadnu farmakokinetickú interakciu (pozri časť 4.5). Febuxostát 80 mg sa môže používať u pacientov, ktorí sú súčasne liečení teofylínom bez rizika zvýšenia plazmatických koncentrácií teofylínu. Nie sú dostupné údaje pre febuxostát 120 mg.
Poruchy funkcie pečene
Počas kombinovanej tretej fázy klinických štúdií boli u pacientov liečených febuxostátom pozorované mierne odchýlky v testoch funkcie pečene (5,0 %). Pred začatím liečby febuxostátom a potom
v pravidelných intervaloch sa odporúča vyšetriť funkciu pečene na základe klinického nálezu (pozri časť 5.1).
Poruchy štítnej žľazy
V otvorených rozšírených dlhodobých štúdiách boli u pacientov počas dlhodobej liečby febuxostátom (5,5 %) pozorované zvýšené hodnoty tyreotropného hormónu (TSH) (> 5,5 μIU/ml). Pri použití febuxostátu u pacientov so zmenenou funkciou štítnej žľazy sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 5.1).
Pomocné látky
Febuxostat Krka obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Merkaptopurín/azatioprín
Na základe mechanizmu účinku febuxostátu, inhibícia xantínoxidázy (XO), sa súbežné užívanie neodporúča. Inhibícia XO febuxostátom môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu týchto liekov a viesť k ich myelotoxicite.
V prípade súbežného podávania febuxostátu, sa má dávka merkaptopurínu/azatioprínu redukovať na 20 % alebo menej, predtým predpísanej dávky (pozri časti 4.5 a 5.3).
Adekvátnosť navrhovanej úpravy dávky, ktorá vychádzala z modelovacej a simulačnej analýzy predklinických údajov na potkanoch, bola potvrdená výsledkami klinickej štúdie liekových interakcií u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali samotný azatioprín v dávke 100 mg a zníženú dávku azatioprínu (25 mg) v kombinácii s febuxostátom (40 mg alebo 120 mg).
Liekové interakčné štúdie febuxostátu s inou cytotoxickou chemoterapiou neboli vykonané.
V kľúčovej štúdii bol pri syndróme rozpadu nádoru podávaný febuxostát v dávke 120 mg denne pacientom podstupujúcim rôzne chemoterapeutické režimy, vrátane monoklonálnych protilátok. Interakcie medzi liekmi neboli v priebehu tejto štúdie zaznamenané. Možné interakcie s ktorýmkoľvek súčasne podávaným cytotoxickým liekom však nie je možné vylúčiť.
Rosiglitazón/substráty CYP2C8
In vitro sa preukázalo, že febuxostát je slabým inhibítorom CYP2C8. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi súbežné podanie perorálnej dávky 120 mg febuxostátu raz denne s jednou dávkou 4 mg perorálne podaného rosiglitazónu nemalo účinok na farmakokinetiku rosiglitazónu a jeho
metabolit N-desmetyl rosiglitazón, febuxostát nie je inhibítorom enzýmu CYP2C8 in vivo. Súbežné podanie febuxostátu s rosiglitazónom alebo inými substrátmi CYP2C8 nevyžaduje úpravu dávky pre tieto liečivá.
Teofylín
Interakčná štúdia so zdravými dobrovoľníkmi bola vykonaná s febuxostátom na zhodnotenie, či inhibícia xantínoxidázy (XO) môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie teofylínu v cirkulácii ako bolo pozorované pri použití iných inhibítorov XO. Výsledky štúdie preukázali, že súbežné podanie 80 mg febuxostátu raz denne s teofylínom 400 mg v jednej dávke nemá účinok na farmakokinetiku alebo bezpečnosť teofylínu. Osobitná opatrnosť pri súčasnom podávaní teofylínu a febuxostátu preto nie je
potrebná. Nie sú dostupné údaje pre febuxostát 120 mg. Naproxén a iné inhibítory glukuronidácie
Metabolizmus febuxostátu závisí na uridín-glukuronyl-transferáze (UGT). Lieky inhibujúce glukuronidáciu, ako napríklad NSAID a probenecid, by teoreticky mohli ovplyvniť eliminovanie febuxostátu. U zdravých osôb bolo súbežné užívanie febuxostátu a naproxénu 250 mg dvakrát denne spojené so zvýšenou expozíciou febuxostátu (Cmax 28 %, AUC 41 % a t1/2 26 %). V klinických štúdiách nebolo užívanie naproxénu ani iných NSAID/Cox-2 inhibítorov spojené so žiadnym signifikantným zvýšením nežiaducich účinkov.
Febuxostát možno podávať spolu s naproxénom, pričom nie je potrebná žiadna úprava dávky febuxostátu alebo naproxénu.
Induktory glukuronidácie
Silné induktory enzýmu UGT by mohli viesť k zvýšenému metabolizmu a zníženej účinnosti febuxostátu. Monitorovanie kyseliny močovej v sére sa preto odporúča 1 - 2 týždne po začatí liečby silným induktorom glukuronidácie. Naopak, skončenie liečby induktorom by mohlo viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám febuxostátu.
Kolchicín/indometacín/hydrochlórtiazid/warfarín
Febuxostát možno podávať súbežne s kolchicínom alebo indometacínom bez potreby upraviť dávku febuxostátu alebo súbežne podávaného liečiva.
Pri podávaní febuxostátu s hydrochlórtiazidom nie je potrebná žiadna úprava dávky febuxostátu.
Pri podávaní febuxostátu s warfarínom nie je potrebná úprava dávky warfarínu. Podávanie febuxostátu (80 mg alebo 120 mg jedenkrát denne) s warfarínom nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku warfarínu u zdravých osôb. INR a pôsobenie faktora VII tiež neboli ovplyvnené so súbežným podávaním febuxostátu.
Dezipramín/ substráty CYP2D6
Pri pokusoch in vitro sa preukázalo, že febuxostát je slabým inhibítorom CYP2D6. V štúdii so zdravými osobami spôsobilo 120 mg febuxostátu raz denne priemerne 22 % nárast AUC dezipramínu, substrátu CYP2D6, čo naznačuje možný slabý inhibičný účinok febuxostátu na enzým CYP2D6 in vivo. Preto sa nepredpokladá, že súbežné podávanie febuxostátu s inými substrátmi CYP2D6 bude vyžadovať upravenie dávky pre tieto liečivá.
Antacidá
Ukázalo sa, že pri súbežnom užití antacíd s obsahom hydroxidu horečnatého a hydroxidu hlinitého sa oneskorí absorpcia febuxostátu (približne o 1 hodinu) a o 32 % sa zníži hodnota Cmax, ale nebola pozorovaná žiadna významná zmena AUC. Febuxostát možno preto užívať bez ohľadu na užívanie antacíd.
Gravidita
Údaje na veľmi limitovanom počte gravidných žien užívajúcich febuxostát nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývin alebo pôrod (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Febuxostát sa nesmie používať počas gravidity.
Dojčenie
Nie je známe, či sa febuxostát vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie tohto liečiva do mlieka a zhoršený vývin dojčených mláďat. Nemožno vylúčiť riziko pre dojča. Febuxostát sa nesmie používať počas dojčenia.
Fertilita
Reprodukčné štúdie na zvieratách s dávkami do 48 mg/kg/deň nepreukázali žiadne od dávky závislé nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Vplyv Febuxostatu Krka na ľudskú fertilitu nie je známy.
Pri užívaní febuxostátu boli hlásené ospanlivosť, závraty, parestézia a rozmazané videnie. Pacienti by mali dbať na opatrnosť pred tým, ako budú viesť vozidlá, obsluhovať stroje alebo sa podieľať na nebezpečných aktivitách, pokiaľ nie sú presvedčení, že Febuxostat Krka neovplyvňuje nežiaduco ich výkonnosť.
Súhrn bezpečnostného profile
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách (4 072 osôb liečených dávkou od najmenej 10 mg do 300 mg), postregistračnýché štúdiách bezpečnosti (štúdia FAST: 3001 subjektov liečených dávkou najmenej 80 mg do 120 mg) a počas obdobia po uvedení na trh sú vzplanutia dny, poruchy funkcie pečene, hnačka, nauzea, bolesť hlavy, závraty, dyspnoe, vyrážka, pruritus, atralgia, myalgia, bolesť v končatinách, edém a únava. Tieto nežiaduce účinky boli väčšinou mierne alebo stredne závažné. Zriedkavé závažné hypersenzitívne reakcie na febuxostát, z ktorých niektoré boli spojené so systémovými príznakmi a zriedkavé prípady náhleho srdcového úmrtia, sa vyskytli po uvedení .
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Nižšie sú uvedené časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000) nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali u pacientov liečených febuxostátom.
Frekvencie výskytu sú stanovené na základe štúdií a postmarketingových skúseností u pacientov s dnou.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie v dlhodobých rozšírených štúdiách, kombinovanej fázy 3, postregistračných štúdiách bezpečnosti a počas skúseností po uvedení lieku na trh
| Poruchy krvi a lymfatického systému | ZriedkavéPancytopénia, trombocytopénia, agranulocytóza*, anémia# |
| Poruchy imunitného systému | ZriedkavéAnafylaktická reakcia*, hypersenzitivita na liek* |
| Poruchy endokrinného systému | Menej častéZvýšenie hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi, hypotyreóza# |
| Poruchy oka | Menej časté Rozmazané videnie ZriedkavéOklúzia sietnicovej artérie# |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Časté*** Vzplanutie dny Menej častéDiabetes mellitus, hyperlipidémia, znížená chuť do jedla, zvýšenie hmotnostiZriedkavéZníženie hmotnosti, zvýšená chuť do jedla, anorexia |
| Psychické poruchy | Menej častéZnížené libido, nespavosť ZriedkavéNervozita, depresívna nálada#, poruchy spánku# |
| Poruchy nervového systému | ČastéBolesť hlavy, závraty Menej častéParestézia, hemiparéza, ospanlivosť, letargia#, zmenená chuť, hypestézia, hyposmia ZriedkavéAgeúzia#, pocit pálenia# |
| Poruchy ucha a labyrintu | Menej časté Tinitus ZriedkavéVertigo# |
| Poruchy srdca a poruchy srdcovej činnosti | Menej častéFibrilácia predsiení, palpitácie (búšenie srdca), abnormálne EKG, blok ľavého ramienka (pozri časť Syndróm rozpadu nádoru), sínusová tachykardia (pozri časť Syndróm rozpadu nádoru), arytmia#ZriedkavéNáhle srdcové úmrtie* |
| Cievne poruchy | Menej častéHypertenzia, sčervensnie, návaly tepla, hemorágia (pozri časť Syndróm rozpadu nádoru) ZriedkavéObehový kolaps# |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Časté Dyspnoe Menej častéBronchitída, infekcia horných dýchacích ciest, infekcia dolných dýchacích ciest#, kašeľ, rinorea#Zriedkavé Pneumónia# |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ČastéHnačka**, nevoľnosť Menej častéBolesti brucha, bolesť brucha v hornej časti#, distenzia brucha, gastroezofageálny reflux, vracanie, suchosť v ústach, dyspepsia, zápcha, častá stolica, nadúvanie, gastrointestinálne ťažkosti, vredy v ústach, opuch pier#, pankreatitídaZriedkavéGastrointestinálna perforácia#, stomatitída# |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | ČastéAbnormálna funkcia pečene** Menej častéŽlčové kamene ZriedkavéHepatitída, žltačka*, poškodenie pečene*, cholecystitída# |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ČastéVyrážka (vrátane rôznych druhov vyrážky hlásených s nižšou frekvenciou, pozri nižšie), pruritusMenej častéDermatitída, urtikária, poruchy sfarbenia kože, kožné lézie, petechie, makulózna vyrážka, makulopapulózna vyrážka, papulózna vyrážka, hyperhidróza, alopécia, ekzém#, erytém, nočné potenie#, psoriáza#, svrbivá vyrážka#ZriedkavéToxická epidermálna nekrolýza*, Stevensov- Johnsonov syndróm*, angioedém*, lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami*, generalizovaná vyrážka (závažná)*, exfoliatívna vyrážka, folikulárna vyrážka, vezikulárna vyrážka, pustulárna vyrážka, erytematózna vyrážka, morbilliformnávyrážka |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | ČastéArtralgia, myalgia, bolesť v končatinách# Menej častéArtritída, bolesti svalov a kĺbov, svalová slabosť, svalové spazmy, napätie svalov, burzitída,, opuch kĺbov#, bolesť chrbta#, muskuloskeletálna stuhnutosť#, stuhnutosť kĺbov ZriedkavéRabdomyolýza*, syndróm rotátorovej manžety#, reumatická polymyalgia # |
| Poruchy obličiek a močovej sústavy | Menej častéRenálne zlyhanie, nefrolitiáza, hematúria, polakisúria, proteinúria, nutkanie na močenie, infekcia močových ciest#Zriedkavé Tubulointersticiálna nefritída* |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | Menej časté Erektilná dysfunkcia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ČastéEdém, únava Menej častéBolesť na hrudi, dyskomfort na hrudi, bolesť#, malátnosť#ZriedkavéSmäd, pocit horúčavy# |
| Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia | Menej častéZvýšenie amylázy v krvi, zníženie počtu trombocytov, zníženie WBC, zníženie počtu lymfocytov, zvýšenie kreatínu v krvi, zvýšenie kreatinínu v krvi, pokles hemoglobínu, zvýšenie močoviny v krvi, zvýšenie triglyceridov v krvi, zvýšenie cholesterolu v krvi, zníženie hematokritu, zvýšenie laktátovej dehydrogenázy v krvi, zvýšenie draslíka v krvi, zvýšená hodnota INR#ZriedkavéZvýšenie glukózy v krvi, predĺženie aktivovaného parciálneho tromboplastínového času, zníženie počtu červených krviniek v krvi, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšeniekreatínfosfokinázy v krvi* |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | Menej častéKontúzia |
* Nežiaduce reakcie pochádzajúce zo skúseností po uvedení lieku na trh.
** Liečba akútnej neinfekčnej hnačky a výsledky testov pečeňovej funkcie mimo normy v kombinovanej štúdii fázy 3 sú častejšie u pacientov, ktorí sú súbežne liečení kolchicínom.
***Pozri časť 5.1 pre výskyt vzplanutia dny v randomizovaných kontrolovanýchštúdiách samostatnej fázy 3.
# Nežiaduce reakcie pochádzajúce z postregistračných štúdií bezpečnosti.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Zriedkavé závažné hypersenzitívne reakcie na febuxostát, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a anafylaktickej reakcie/šoku, sa vyskytli počas skúseností po uvedení lieku na trh. Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza sú charakterizované progresívnymi kožnými vyrážkami spojenými s pľuzgiermi alebo léziami na slizniciach a podráždením očí. Hypersenzitívne reakcie na febuxostát môžu byť spojené s nasledujúcimi symptómami: kožné reakcie charakterizované infiltrovanými makulopapulóznymi erupciami, generalizovanými alebo exfoliatívnymi vyrážkami, ale aj kožnými léziami, edémom tváre, horúčkou, hematologickými odchýlkami ako je trombocytopénia a eozinofília a zasiahnutím jedného alebo viacerých orgánov (pečene a obličky, vrátane tubulointersticiálnej nefritídy) (pozri časť 4.4).
Vzplanutia dny boli často pozorované krátko po začatí liečby a počas prvých mesiacov. Potom sa frekvencia vzplanutia dny znížila v závislosti od času. Odporúča sa profylaxia pred vzplanutím dny (pozri časti 4.2 a 4.4).
Syndróm rozpadu nádoru
Zhrnutie bezpečnostného profilu
V randomizovanej dvojito zaslepenej kľúčovej štúdii tretej fázy FLORENCE (FLO-01), ktorá porovnáva febuxostát s alopurinolom (346 pacientov podstupujúcich chemoterapiu hematologických zhubných nádorov so stredným až vysokým TLS), iba 22 (6,4 %) pacientov zaznamenalo nežiaduce účinky, konkrétne 11 (6,4 %) v každej liečenej skupine. Väčšina nežiaducich účinkov bola mierna alebo stredne silná.
Celkovo štúdia FLORENCE nepreukázala žiadne ďalšie závažné bezpečnostné skutočnosti
v porovnaní s prechádzajúcimi skúsenosťami s febuxostátom pri liečbe dny, okrem nasledujúcich troch nežiaducich účinkov (uvedených vyššie v tabuľke 1).
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Menej časté: blok ľavého ramienka, sínusová tachycardia
Poruchy ciev:
Menej časté: hemorágia
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Febuxostat 120 mg
Farmakoterapeutická skupina: antiuratiká (liečba dny), liečivá potlačujúce tvorbu kyseliny močovej, ATC kód: M04AA03
Mechanizmus účinku
Kyselina močová je u človeka koncový produkt metabolizmu purínov a vytvára sa v stupňoch hypoxantín → xantín → kyselina močová. Obidva stupne v uvedenom mechanizme sú katalyzované xantínoxidázou (XO). Febuxostát je derivát 2-aryltiazolu, ktorý dosahuje terapeutický účinok zníženia kyseliny močovej v sére selektívnou inhibíciou XO. Febuxostát je potentný nepurínový selektívny inhibítor XO (NP-SIXO), ktorého hodnota Ki in vitro je menej ako jeden nanomol. Ukázalo sa, že febuxostát účinne inhibuje oxidované aj redukované formy XO. V terapeutických koncentráciách febuxostát neinhibuje iné enzýmy, ktoré sa zúčastňujú na metabolizme purínu alebo pyrimidínu, konkrétne guaníndeaminázu, hypoxantínguanínfosforibozyltransferázu, orotát-fosforibozyltransferázu, orotidín-monofosfát dekarboxylázu alebo purínnukleozidfosforylázu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Dna
Účinnosť febuxostátu bola preukázaná v troch kľúčových štúdiách fázy 3 (v dvoch kľúčových štúdiách APEX a FACT a v pridanej CONFIRMS štúdii popísaných nižšie), ktoré boli uskutočnené na 4 101 pacientoch s hyperurikémiou a dnou. V každej kľúčovej štúdii fázy 3 preukázal febuxostát vynikajúcu schopnosť znížiť a udržať koncentrácie kyseliny močovej v sére porovnateľnú
s alopurinolom. Primárny parameter účinnosti v APEX a FACT štúdiách predstavoval podiel pacientov, u ktorých boli koncentrácie kyseliny močovej v sére za posledné 3 mesiace < 6,0 mg/dl (357 μmol/l). V pridanej fáze 3 štúdie CONFIRMS, ktorej výsledky boli prvýkrát dostupné po registrácii febuxostátu, primárnym parametrom účinnosti bola časť pacientov, ktorých hladina urátov v sére bola < 6,0 mg/dl na poslednom vyšetrení. Do týchto štúdií neboli zahrnutí pacienti
s orgánovými transplantáciami (pozri časť 4.2).
Štúdia APEX: Štúdia účinnosti febuxostátu kontrolovaná na základe alopurinolu a placeba (APEX) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 28 týždňov.
Randomizovaných bolo tisícsedemdesiatdva pacientov (1 072): placebo (n = 134), febuxostát 80 mg QD (n = 267), febuxostát 120 mg QD (n = 269), febuxostát 240 mg QD (n = 134) alebo alopurinol (300 mg QD [n = 258] u pacientov so základnou hodnotou kreatinínu v sére ≤ 1,5 mg/dl alebo 100 mg QD [n = 10] u pacientov so základnou hodnotou kreatinínu v sére > 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dl).
Dvestoštyridsať mg febuxostátu (dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka) bolo použitých ako dávka na vyhodnotenie bezpečnosti.
Štúdia APEX ukázala štatisticky významnú superioritu v obidvoch liečených skupinách
s febuxostátom 80 mg raz denne a febuxostátom 120 mg raz denne oproti skupinám s konvenčne používanými dávkami alopurinolu 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) v znižovaní kyseliny močovej pod úroveň 6 mg/dl (357 μmol/l) (pozri tabuľku 2 a obrázok 1).
Štúdia FACT: Štúdia kontrolovaná febuxostátom a alopurinolom (FACT) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 v trvaní 52 týždňov. Sedemstošesťdesiat pacientov (760) bolo randomizovaných na: febuxostát 80 mg raz denne (n = 256), febuxostát 120 mg raz denne (n = 251) alebo alopurinol 300 mg raz denne (n = 253).
Štúdia FACT ukázala štatisticky významnú superioritu v obidvoch liečených skupinách
s febuxostátom 80 mg a febuxostátom 120 mg raz denne oproti liečenej skupine s konvenčne používanou dávkou alopurinolu 300 mg v znížení kyseliny močovej a udržovaní jej hodnoty pod 6 mg/dl (357 μmol/l).
V tabuľke 2 sú výsledky primárneho cieľového parametra účinnosti:
Tabuľka 2 Percento pacientov s koncentráciami kyseliny močovej v sére < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) Posledné tri mesačné návštevy| Štúdia | febuxostát 80 mg QD | febuxostát 120 mg QD | alopurinol 300 /100 mg QD1 |
| APEX | 48 %* | 65 %*, # | 22 % |
| (28 týždňov) | (n = 262) | (n = 269) | (n = 268) |
| FACT | 53 %* | 62 %* | 21 % |
| (52 týždňov) | (n = 255) | (n = 250) | (n = 251) |
| Kombinované | 51 %* | 63 %*, # | 22 % |
| výsledky | (n = 517) | (n = 519) | (n = 519) |
| 1 výsledky od subjektov, ktorým bolo podávané buď 100 mg QD (n = 10: pacienti sosérovým kreatinínom > 1,5 a ≤ 2,0 mg/dl) alebo 300 mg QD (n = 509) boli kvôli analýzam zoskupené.* p < 0,001 oproti alopurinolu, # p < 0,001 oproti 80 mg | |||
Schopnosť febuxostátu znížiť koncentrácie kyseliny močovej v sére bola rýchla a trvalá. Zníženie koncentrácie kyseliny močovej v sére na < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) bolo zaznamenané počas návštevy v
2. týždni a udržovalo sa na rovnakej úrovni počas celej liečby. Priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére v čase pre každú skupinu podstupujúcu liečbu z dvoch kľúčových štúdií fázy 3 sú znázornené na obrázku 1.
Obrázok 1 Priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére v kombinovaných kľúčových štúdiách fázy 3Placebo
Alopurinol
Febuxostat 80 mg
Febuxostat 120 mg
Febuxostat 240 mg
11
Priemerné (±SEM) koncentrácie kyseliny močovej v sére (mg/dl)
10
9
8
7
6
5
4
3
2
BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Týždeň
BL = východisková hodnota (baseline) SEM = stredná chyba priemeru
Poznámka: 509 pacientov užívalo alopurinol v dávke 300 mg raz denne; 10 pacientov so sérovým kreatinínom > 1,5 a ≤ 2,0 mg/dl dostávalo 100 mg raz denne. (10 pacientov z 268
v štúdii APEX). Na vyhodnotenie bezpečnosti febuxostátu sa použilo 240 mg febuxostátu, čo je dvojnásobne vyššia dávka ako je najvyššia odporúčaná dávka.
Štúdia CONFIRMS: štúdia CONFIRMS bola randomizovaná kontrolovaná 26-týždňová štúdia fázy 3, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť febuxostátu 40 mg a 80 mg v porovnaní s alopurinolom 300 mg alebo 200 mg u pacientov s dnou a hyperurikémiou. Dvetisíc dvestošesťdesiatdeväť (2 269) pacientov bolo randomizovaných medzi febuxostát 40 mg raz denne (n = 757), febuxostát 80 mg raz denne (n = 756) alebo alopurinol 300/200 mg raz denne (n = 756). Najmenej 65 % pacientov malo miernu až stredne závažnú poruchu funkcie obličiek (s klírensom kreatinínu 30 - 89 ml/min). Profylaxia pred opätovným vzplanutím dny bola povinná po dobu 26 týždňov.
Podiel pacientov, ktorí pri záverečnej návšteve mali sérové koncentrácie urátov < 6,0 mg/dl
(357 μmol/l), bol 45 % pri 40 mg febuxostátu, 67 % pri 80 mg febuxostátu a 42 % pri 300/200 mg alopurinolu.
Primárny cieľový parameter v podskupine pacientov s poruchou funkcie obličiek
Štúdia APEX hodnotila účinnosť u 40 pacientov s poruchou funkcie obličiek (t.j. východisková koncentrácia sérového kreatinínu > 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dl). U osôb s poruchou funkcie obličiek, ktorí boli randomizovaní na alopurinol, bola dávka ukončená na 100 mg raz denne. Febuxostát dosiahol primárny cieľový parameter účinnosti u 44 % (80 mg raz denne), 45 % (120 mg raz denne) a 60 % (240 mg raz denne) pacientov v porovnaní s 0 % v skupine užívajúcej 100 mg alopurinolu raz denne a v skupine s placebom.
Nevyskytli sa žiadne klinicky významné rozdiely v percente zníženia koncentrácie kyseliny močovej v sére u zdravých osôb bez ohľadu na ich renálne funkcie (58 % v skupine s normálnou renálnou funkciou a 55 % v skupine so závažnou renálnou dysfunkciou).
V štúdii CONFIRMS bola prospektívne definovaná analýza pacientov s dnou a s poruchou funkcie obličiek, ktorá preukázala, že u pacientov s dnou a miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (65 % študovaných pacientov) bol na zníženie sérových koncentrácií urátov pod 6 mg/dl významne účinnejší febuxostát ako alopurinol 300/200 mg.
Primárny cieľový parameter v podskupine pacientov s koncentráciou kyseliny močovej v sére (sUA) ≥ 10 mg/dl
Približne u 40 % pacientov (kombinácia štúdií APEX a FACT) bola východisková koncentrácia kyseliny močovej v sére (sUA) ≥ 10 mg/dl. V tejto podskupine febuxostát dosiahol primárny cieľový parameter účinnosti (sUA < 6,0 mg/dl počas posledných troch návštev) u 41 % (80 mg raz denne), 48 % (120 mg raz denne) a 66 % (240 mg raz denne) pacientov v porovnaní s 9 % v skupine užívajúcej 300 mg/100 mg alopurinolu raz denne a 0 % v skupine s placebom.
V štúdii CONFIRMS bol podiel pacientov s východiskovou sérovou koncentráciou urátov ≥10 mg/dl, ktorí dosiahli primárny cieľový parameter z hľadiska účinnosti (sérové koncentrácie urátov <
6,0 mg/dl pri záverečnej návšteve), 27 % (66/249) u pacientov liečených febuxostátom 40 mg podávaným raz denne, 49 % (125/254) v prípade febuxostátu 80 mg podávaného raz denne a 31 % (72/230) pri alopurinole 300/200 mg podávaného raz denne.
Klinické výsledky: percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnového záchvatu Štúdia APEX: počas 8-týždňového obdobia profylaxie väčšia časť osôb (36 %) v skupine liečenej febuxostátom 120 mg vyžadovala liečbu vzplanutia dny ako v skupine s febuxostátom 80 mg (28 %), alopurinolom 300 mg (23 %) a placebom (20 %). Výskyt záchvatov sa zvýšil po období profylaxie a postupne v priebehu času klesal. 46 - 55 % osôb dostávalo liečbu na dnové záchvaty od 8. do 28. týždňa. Dnové záchvaty sa pozorovali počas posledných 4 týždňov štúdie (24. - 28. týždeň) u 15 % (febuxostát 80 mg, 120 mg), 14 % (alopurinol 300 mg) a 20 % (placebo) osôb.
Štúdia FACT: počas 8-týždňového obdobia profylaxie väčšia časť osôb (36 %) v skupine liečenej febuxostátom 120 mg vyžadovala liečbu dnových záchvatov ako v skupine s febuxostátom 80 mg (22 %) a alopurinolom 300 mg (21 %). Po 8-týždňovom období profylaxie sa incidencia záchvatov zvýšila a postupne v priebehu času klesla (64 % a 70 % osôb dostalo liečbu dnových záchvatov od 8.
do 52. týždňa). Záchvaty dny počas posledných 4 týždňov štúdie (49. - 52. týždeň) sa pozorovali u 6 - 8 % (febuxostát 80 mg, 120 mg) a 11 % (alopurinol 300 mg) osôb.
Percento pacientov, ktorí vyžadovali liečbu kvôli vzplanutiu dnového záchvatu (štúdia APEX a FACT) bolo číselne nižšie v skupinách, ktoré dosiahli priemerné koncentrácie urátov v sére oproti východiskovej hodnote < 6,0 mg/dl; < 5,0 mg/dl alebo < 4,0 mg/dl v porovnaní so skupinou, ktorá dosiahla priemerné koncentrácie urátov v sére oproti východiskovej hodnote ≥ 6,0 mg/dl počas posledných 32 týždňov obdobia liečby (intervaly 20. týždeň - 24. týždeň až 49. - 52. týždeň).
Počas štúdie CONFIRMS percentuálny podiel pacientov, ktorí dostali liečbu vzplanutia dny (v prvý deň až 6. mesiac) bol v skupine liečených febuxostátom 80 mg 31 % a v skupine liečenej alopurinolom 25 %. Medzi skupinami liečenými febuxostátom 80 mg a 40 mg neboli pozorované žiadne rozdiely v pomere pacientov, ktorí vyžadovali liečbu na vzplanutie dnových záchvatov.
Dlhodobé otvorené rozšírené štúdie
Štúdia EXCEL (C02-021): Štúdia EXCEL bola trojročná, otvorená, multicentrická, randomizovaná štúdia fázy 3, alopurinolom kontrolovaná bezpečnostná rozšírená štúdia u pacientov, ktorí dokončili kľúčové štúdie fázy 3 (APEX a FACT). Do štúdie bolo zaradených celkom 1 086 pacientov: febuxostát 80 mg raz denne (n = 649), febuxostát 120 mg raz denne (n = 292) a alopurinol
300 mg/100 mg raz denne (n = 145). Okolo 69 % pacientov nevyžadovalo na dosiahnutie stabilnej liečby žiadnu zmenu liečby. Pacienti, ktorí mali trikrát po sebe hladiny sUA > 6,0 mg/dl, boli vyradení.
Sérové koncentrácie urátov boli v priebehu času zachované (t.j. 91 % pacientov so začiatočnou dávkou febuxostátu 80 mg a 93 % pacientov s dávkou febuxostátu 120 mg mali sUA < 6 mg/dl v 36. mesiaci). Údaje získané počas troch rokov ukázali, že sa znížil výskyt dnových záchvatov a menej ako 4 % pacientov vyžadovalo liečbu záchvatu (t.j. viac než 96 % pacientov nevyžadovalo liečbu záchvatu) v
16. až 24. a v 30. až 36. mesiaci.
46 % pacientom na konečnej stabilnej liečbe febuxostátom 80 mg raz denne a 38 % pacientom liečených febuxostátom 120 mg raz dennesa od pôvodného stavu až po posledné vyšetrenie úplne vyriešil primárny hmatný tofus.
Štúdia FOCUS (TMX-01-005) bola 5-ročná otvorená, multicentrická, bezpečnostná, rozšírená štúdia fázy 2 s pacientami, ktorí ukončili 4-týždne s dvojito zaslepeným podávaním febuxostátu v štúdii TMX-00-004.
Do štúdie bolo zaradených 116 pacientov, ktorí na začiatku dostávali febuxostát 80 mg raz denne.
62 % pacientov nevyžadovalo žiadnu úpravu dávkovania na udržanie sUA < 6 mg/dl a 38 % pacientov vyžadovalo úpravu až po dosiahnutí stabilnej dávky.
Pomer pacientov so sérovými koncentráciami urátov < 6,0 mg/dl (357 μmol/l) počas poslednej návštevy bol väčší ako 80 % (81 - 100 %) pre každú dávku febuxostátu.
Počas klinických štúdií fázy 3 boli pozorované mierne odchýlky v testoch funkcie pečene u pacientov liečených febuxostátom (5,0 %). Frekvencie výskytu týchto odchýlok boli podobné ako pri liečbe alopurinolom (4,2 %) (pozri časť 4.4). Zvýšené hodnoty TSH (> 5,5 μIU/ml) boli pozorované
u pacientov liečených febuxostátom dlhodobo (5,5 %) a pacientov liečených alopurinolom (5,8 %) v dlhodobých otvorených rozšírených štúdiách (pozri časť 4.4).
Postmarketingové dlhodobé štúdie
Štúdia CARES bola multicentrickým, randomizovaným, dvojito zaslepeným, non-inferiority skúšaním porovnávajúcim kardiovaskulárne (KV) výstupy s febuxostátom v porovnaní s alopurinolom
u pacientov s dnou a závažným kardiovaskulárnym (KV) ochorením v anamnéze, vrátane infarktu myokardu (IM), hospitalizácie pre nestabilnú angínu, koronárnej alebo cerebrálnej revaskularizácie, mozgovej príhody, prechodného ischemického záchvatu s hospitalizáciou, periférneho cievneho ochorenia alebo diabetes mellitus s evidentným mikrovaskulárnym alebo makrovaskulárnym ochorením. Pre dosiahnutie sUA menej ako 6 mg/dl bola dávka febuxostátu titrovaná od 40 mg do
80 mg (bez ohľadu na funkčnosť obličiek) a dávka alopurinolu bola titrovaná so 100 mg prírastkom od 300 do 600 mg u pacientov s normálnou funkciou a miernym poškodením obličiek a od 200 do
400 mg u pacientov so stredne závažným poškodením obličiek.
Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdii CARES bol čas do prvého výskytu MACE (Major adverse cardiovascular event), kompozit nefatálneho IM, nefatálnej cievnej mozgovej príhody, KV úmrtia a nestabilnej angíny s urgentnou koronárnou revaskularizáciou.
Cieľové ukazovatele (primárne a sekundárne) sa hodnotili podľa analýzy s úmyslom liečiť (intention- to-treat - ITT) zahŕňajúcej všetkých účastníkov klinického skúšania, ktorí boli randomizovaní a dostali aspoň jednu dávku dvojito zaslepeného lieku štúdie.
Celkovo 56,6 % pacientov prerušilo liečbu v rámci skúšania predčasne a 45 % pacientov nevykonalo všetky návštevy v skúšaní.
Celkom 6 190 pacientov bolo sledovaných po dobu s mediánom 32 mesiacov a medián trvania expozície bol 728 dní u pacientov v skupine s febuxostátom (n 3 098) a 719 dní v skupine
s alopurinolom (n 3 092).
Primárny cieľový ukazovateľ MACE sa objavil v podobnej miere v skupinách liečených febuxostátom a alopurinolom (10,8 % vs. 10,4 % pacientov, v uvedenom poradí; pomer rizika [hazard ratio - HR] 1,03; obojstranný opakovaný 95 % interval spoľahlivosti [IS] 0,89 - 1,21).
Pri analýze jednotlivých zložiek MACE bola miera KV úmrtí vyššia pri febuxostáte ako pri alopurinole (4,3 % vs. 3,2 % pacientov, HR 1,34, 95 % IS 1,03 - 1,73). Miera ostatných MACE bola podobná v skupinách s febuxostátom a alopurinolom, t.j. pre nefatálny IM (3,6 % vs. 3,8 % pacientov HR 0,93, 95 % IS 0,72 až 1,21), nefatálnu mŕtvicu (2,3 % vs. 2,3 % pacientov, HR 1,01, 95 % IS 0,73
- 1,41) a urgentnú revaskularizáciu kvôli nestabilnej angíne (1,6 % vs. 1,8 % pacientov, HR 0,86, 95 % IS 0,59 - 1,26). Aj miera úmrtnosti zo všetkých príčin bola vyššia pri febuxostáte než pri alopurinole (7,8 % oproti 6,4 % pacientov, HR 1,22, 95 % IS 1,01 - 1,47), čo bolo spôsobené najmä vyššou mierou KV úmrtí v tejto skupine (pozri časť 4.4).
Miera uznanej hospitalizácie pre srdcové zlyhanie, príjmov k hospitalizácii pre arytmie bez ischémie, žilových tromboembolických udalostí a hospitalizácie pre prechodné ischemické záchvaty bola porovnateľná pre febuxostát a alopurinol.
Štúdia FAST bola prospektívna, randomizovaná, otvorená štúdia so zaslepeným koncovým ukazovateľom porovnávajúca KV bezpečnostný profil febuxostátu oproti alopurinolu u pacientov
s chronickou hyperurikémiou (pri stavoch, v ktorých už došlo k ukladaniu urátov) a rizikovými KV faktormi (t. j. pacienti vo veku 60 rokov resp. starší a s aspoň jedným ďalším rizikovým KV faktorom). Vhodní pacienti dostali pred randomizáciou liečbu alopurinolom, u ktorých sa v prípade potreby vyžadovala úprava dávky podľa klinického posúdenia, odporúčaní EULAR a schváleného dávkovania. Na konci úvodnej fázy s alopurinolom boli pacienti s hladinou sUA < 0,36 mmol/l
(< 6 mg/dl) alebo dostávajúci maximálnu tolerovanú dávku alebo maximálnu povolenú dávku alopurinolu randomizovaní v pomere 1:1 na liečbu febuxostátom alebo alopurinolom. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie FAST bol čas do prvého výskytu akejkoľvek udalosti zaradenej do zloženého koncového ukazovateľa z Anti-Platelet Trialists´Collaboration (APTC), ktorý zahŕňal: i) hospitalizáciu pre nefatálny infarkt myokardu/akútny koronárny syndróm (AKS) s pozitívnym biomarkerom; ii) nefatálnu cievnu mozgovú príhodu; iii) smrť v dôsledku kardiovaskulárnej príhody. Primárna analýza bola založená na prístupe podľa skutočne prijatej liečby (on-treatment, OT).
Celkovo bolo randomizovaných 6 128 pacientov, 3 063 na febuxostát a 3 065 na alopurinol.
V primárnej OT analýze febuxostát nebol horší ako alopurinol vo výskyte primárneho koncového ukazovateľa, ktorý sa vyskytol u 172 pacientov (1,72/100 pacientorokov) na febuxostáte v porovnaní s 241 pacientmi (2,05/100 pacientorokov) na alopurinole, s upraveným HR 0,85 (95 % IS: 0,70 - 1,03), p < 0,001. OT analýza pre primárny koncový ukazovateľ v podskupine pacientov s IM, cievnou mozgovou príhodou alebo AKS v anamnéze nepreukázala žiadny významný rozdiel medzi liečebnými skupinami: v skupine s febuxostátom bolo 65 (9,5 %) pacientov s príhodami a 83 (11,8 %) pacientov s príhodami bolo v skupine s alopurinolom; upravené HR 1,02 (95 % IS: 0,74 - 1,42); p = 0,202.
Liečba febuxostátom nebola spojená s nárastom KV úmrtí alebo úmrtí zo všetkých príčin, celkovo ani v podskupine pacientov s anamnézou IM, cievnej mozgovej príhody alebo AKS. Celkovo bolo
v skupine s febuxostátom menej úmrtí (62 KV úmrtí a 108 úmrtí zo všetkých príčin) ako v skupine s alopurinolom (82 KV úmrtí a 174 úmrtí zo všetkých príčin).
Pri liečbe febuxostátom došlo k výraznejšiemu zníženiu hladín kyseliny močovej v porovnaní s liečbou alopurinolom.
Syndróm rozpadu nádoru
Účinnosť a bezpečnosť febuxostátu v prevencii a liečbe syndrómu rozpadu nádoru skúmala štúdia FLORENCE (FLO-01). Febuxostát C preukázal vyšší a rýchlejší účinok v znižovaní urátov
v porovnaní s alopurinolom.
FLORENCE bola randomizovaná (1:1), dvojito zaslepená, klúčová štúdia fázy 3, ktorá porovnávala febuxostát v dávke 120 mg raz denne s alopurinolom v dávke 200 až 600 mg denne (priemerná denná dávka [± štandardná odchýlka]: 349,7 ± 112,90 mg) v kontrole hladiny kyseliny močovej v sére.
Vybraní pacienti boli kandidátmi na liečbu alopurinolom alebo nemali prístup k rasburikáze. Primárne cieľové parametre boli plocha pod krivkou kyseliny močovej v sére (AUC sUA1-8) a zmena hladiny sérového kreatinínu (sC), v oboch prípadoch z východiskovej hodnoty do 8. dňa.
Celkovo bolo do štúdie zaradených 346 pacientov s hematologickými malignitami podstupujúcich chemoterapiu a so stredným až vysokým rizikom syndrómu rozpadu nádoru. Priemerná AUC sUA1-8 (mgxh/dl) bola významne nižšia pri febuxostáte (514,0 ± 225,71 verzus 708,0 ± 234,42; rozdiel metódou najmenších štvorcov: -196,794 [95 % interval spoľahlivosti: -238,600; - 154,988]; p < 0,0001). Okrem toho priemerné koncentrácie kyseliny močovej v sére boli významne nižšie pri febuxostáte od prvých 24 hodín liečby aj kedykoľvek v následných časových bodoch. Medzi febuxostátom a alopurinolom sa neobjavil žiadny významný rozdiel v zmene strednej hodnoty kreatinínu v sére (%) (-0,83 ± 26, 98 vs -4,92 ± 16,70; rozdiel metódou najmenších štvorcov: 4,0970 [95 % interval spoľahlivosti: -0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). Čo sa týka sekundárnych parametrov neboli zaznamenané významné rozdiely v incidencii laboratórneho syndrómu rozpadu nádoru (8,1 % a 9,2 % pri febuxostáte a alopurinole v uvedenom poradí; relatívne riziko: 0,875 [95 % interval spoľahlivosti: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) ani klinického TLS (1,7 % a 1,2 % pri febuxostáte a alopurinole v uvedenom poradí; relatívne riziko: 0,994 [95 % interval spoľahlivosti: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Incidencia celkových liečbu vyžadujúcich prejavov a príznakov a nežiaducich reakcií bola 67,6 % versus 64,7 % a 6,4 % versus 6,4 % pri febuxostáte a alopurinole v uvedenom poradí.
V štúdii FLORENCE preukázal febuxostát vyššiu kontrolu sérových koncentrácií kyseliny močovej v porovnaní s alopurinolom u pacientov s indikáciou na liečbu alopurinolom. V súčasnosti nie sú dostupné údaje porovnávajúce febuxostát s rasburikázou. Účinnosť a bezpečnosť febuxostátu neboli stanovené u pacientov s akútnym závažným TLS, napr. u pacientov, u ktorých zlyhala iná liečba na
zníženie urátov.
U zdravých osôb sa maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) a plocha pod krivkou koncentrácie a času (AUC) febuxostátu zvýšili úmerne s dávkou po jednorazových a opakovaných dávkach 10 mg až 120 mg. Pri dávkach medzi 120 mg a 300 mg bolo pozorované vyššie ako dávke úmerné zvýšenie AUC febuxostátu. Pri podávaní dávok 10 mg až 240 mg každých 24 hodín nedochádza k žiadnej významnejšej akumulácii. Febuxostát má zdanlivý terminálny eliminačný polčas (t1/2) približne 5 až 8 hodín.
Populačné farmakokinetické/farmakodynamické analýzy boli vykonané u 211 pacientov
s hyperurikémiou a dnou, ktorí boli liečení febuxostátom v dávke 40 mg - 240 mg raz denne. Vo všeobecnosti sú farmakokinetické parametre febuxostátu podľa odhadov z týchto analýz v súlade
s parametrami získanými od zdravých osôb, čo znamená, že zdravé osoby sú reprezentatívnou vzorkou na hodnotenie farmakokinetických/farmakodynamických vlastností v populácii pacientov s dnou.
Absorpcia
Febuxostát sa veľmi rýchlo (tmax 1,0 - 1,5 hod.) a dobre vstrebáva (minimálne 84 %). Po jednorazovej alebo opakovaných perorálnych dávkach 80 mg a 120 mg podávaných raz denne je Cmax približne 2,8 - 3,2 μg/ml a 5,0 - 5,3 μg/ml v uvedenom poradí. Absolútna biologická dostupnosť febuxostátu vo forme tabliet nebola stanovená.
Po opakovaných perorálnych dávkach 80 mg podávaných raz denne alebo jednorazovej dávke 120 mg s jedlom obsahujúcim vysoký podiel tukov došlo k 49 % a 38 % zníženiu Cmax a 18 % a 16 % zníženiu AUC. V testovaných prípadoch však nebola pozorovaná žiadna klinicky významná zmena v percente zníženia koncentrácie kyseliny močovej v sére (opakovaná dávka 80 mg). Febuxostát sa preto môže užívať nezávisle od jedla.
Distribúcia
Zdanlivý rovnovážny distribučný objem (Vss/F) febuxostátu je od 29 do 75 l po podaní perorálnych dávok 10 mg – 300 mg. Väzba febuxostátu na plazmatické bielkoviny je približne 99,2 %, (primárne na albumín), a je konštantná v koncentračnom rozmedzí dosiahnutého dávkami 80 mg a 120 mg.
Väzba aktívnych metabolitov na plazmatické proteíny je približne od 82 % do 91 %. Biotransformácia
Febuxostát sa extenzívne metabolizuje konjugáciou prostredníctvom enzýmového systému uridíndifosfátglukuronyltransferázy (UDPGT) a oxidáciou prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP). Boli identifikované štyri farmakologicky aktívne hydroxylové metabolity, z ktorých sa tri vyskytujú v ľudskej plazme. Štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozómami preukázali, že tieto oxidačné metabolity boli vytvorené primárne cez CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 alebo CYP2C9 a febuxostát glukuronid bol vytvorený najmä v systéme UGT 1A1, 1A8 a 1A9.
Eliminácia
Febuxostát sa vylučuje pečeňou aj obličkami. Po podaní perorálnej dávky 80 mg 14C – značeného febuxostátu sa približne 49 % dávky objavilo v moči ako nezmenený febuxostát (3 %), acylglukuronid liečiva (30 %), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (13 %) a iné neznáme metabolity
(3 %). Okrem vylučovania obličkami sa približne 45 % dávky objavilo v stolici ako nezmenený febuxostát (12 %), acylglukuronid liečiva (1 %), jeho známe oxidačné metabolity a ich konjugáty (25 %) a iné neznáme metabolity (7 %).
Porucha funkcie obličiek
Po opakovaných dávkach 80 mg febuxostátu pacientom s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa hodnota Cmax febuxostátu nezmenila v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Priemerná celková AUC febuxostátu sa zvýšila približne 1,8-násobne z 7,5 μg.h/ml v skupine s normálnou funkciou obličiek na 13,2 μg.h/ml v skupine so závažnou renálnou dysfunkciou. Hodnoty Cmax a AUC aktívnych metabolitov sa zvýšili 2- a 4-násobne v uvedenom poradí. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek však nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Porucha funkcie pečene
Po opakovaných dávkach 80 mg febuxostátu pacientom s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A) alebo so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre B) sa hodnoty Cmax a AUC febuxostátu a jeho metabolitov významne nezmenili v porovnaní
s osobami s normálnou funkciou pečene. Neboli uskutočnené štúdie u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C).
Vek
Neboli pozorované žiadne významné zmeny AUC febuxostátu alebo jeho metabolitov po opakovaných perorálnych dávkach febuxostátu u starších ľudí v porovnaní s mladšími zdravými osobami.
Pohlavie
Po opakovaných perorálnych dávkach febuxostátu boli hodnoty Cmax o 24 % vyššie u žien ako
u mužova hodnoty AUC boli o 12 % vyššie u žien ako u mužov. Hodnoty Cmax a AUC upravené podľa hmotnosti boli však podobné medzi oboma pohlaviami. Nie je potrebná žiadna úprava dávky podľa pohlavia.
