Lytgobi 4 mg filmom obalené tablety

Monoterapia liekom Lytgobi je indikovaná dospelým pacientom na liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického cholangiokarcinómu s fúziou alebo zmenou usporiadania receptora 2 fibroblastového rastového faktora (FGFR2) s progresiou po najmenej jednej predchádzajúcej línii systémovej liečby.

Liečbu liekom Lytgobi má začať lekár so skúsenosťami s diagnostikou a liečbou pacientov s nádormi žlčových ciest.

Prítomnosť fúzií alebo zmien usporiadania génu FGFR2 sa má pred začatím liečby liekom Lytgobi potvrdiť vhodným diagnostickým testom.

Dávkovanie

Odporúčaná počiatočná dávka je 20 mg futibatinibu užívaná perorálne jedenkrát denne.

Ak sa užitie dávky futibatinibu oneskorí o viac ako 12 hodín alebo ak po užití dávky dôjde k vracaniu, náhradná dávka sa nemá užiť a v liečbe sa má pokračovať od najbližšej plánovanej dávky.

V liečbe sa má pokračovať až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity.

U všetkých pacientov sa v rámci liečby hyperfosfatémie odporúčajú obmedzenia stravy, ktoré znižujú príjem fosfátov. Liečba na zníženie hladiny fosfátov sa má začať, keď je hladina fosfátov v sére

≥ 5,5 mg/dl. Ak je hladina fosfátov v sére > 7 mg/dl, dávka futibatinibu sa má upraviť na základe trvania a závažnosti hyperfosfatémie (pozri tabuľku č. 2). Dlhodobá hyperfosfatémia môže spôsobiť mineralizáciu mäkkého tkaniva vrátane kalcifikácie kože, kalcifikácie ciev a kalcifikácie myokardu

(pozri časť 4.4).

Ak sa liečba liekom Lytgobi zastaví alebo hladina fosfátov v sére klesne pod normálny rozsah, liečba na zníženie hladiny fosfátov a diéta sa musia prerušiť. Môže sa prejaviť hypofosfatémia v podobe zmätenosti, záchvatov, fokálnych neurologických nálezov, srdcového zlyhávania, respiračného zlyhania, svalovej slabosti, rabdomyolýzy a hemolytickej anémie.

Úprava dávky z dôvodu liekovej interakcie

Súbežné užívanie futibatinibu so silnými inhibítormi CYP3A

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu futibatinibu so silnými inhibítormi CYP3A4, ako je itrakonazol (pozri časti 4.4 a 4.5). Ak to nie je možné, na základe starostlivého monitorovania znášanlivosti sa má zvážiť zníženie dávky futibatinibu o jednu veľkosť.

Súbežné užívanie futibatinibu so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu futibatinibu so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A4, ako je rifampicín (pozri časti 4.4 a 4.5). Ak to nie je možné, na základe starostlivého monitorovania znášanlivosti sa má zvážiť postupné zvýšenie dávky futibatinibu.

Opatrenia pri toxicitách

V rámci opatrení pri toxicitách je potrebné zvážiť úpravy dávok alebo prerušenie užívania dávok. Odporúčané veľkosti znížených dávok sú uvedené v tabuľke č. 1.

Tabuľka č. 1: Odporúčané veľkosti znížených dávok futibatinibu

Ak pacient nedokáže znášať dávku 12 mg futibatinibu jedenkrát denne, liečba sa má natrvalo prerušiť. Úpravy dávok pri hyperfosfatémii sú uvedené v tabuľke č. 2.

Tabuľka č 2: Úpravy dávok pri hyperfosfatémii

• Začnite liečbu na zníženie hladiny fosfátov a každý týždeň sledujte fosfáty v sére.

• Futibatinib sa má naďalej podávať v aktuálnej dávke.

• Začnite/zintenzívnite liečbu na zníženie hladiny fosfátov a každý týždeň sledujte fosfáty v sére A

• Znížte dávku futibatinibu o jednu veľkosť.

  • Ak hladina fosfátov v sére klesne na ≤ 7,0 mg/dl do 2 týždňov po znížení dávky, pokračujte s touto zníženou dávkou.

  • Ak hladina fosfátov v sére nie je v priebehu 2 týždňov

  • Ak hladina fosfátov v sére nie je v priebehu 2 týždňov po druhom znížení dávky ≤ 7,0 mg/dl, pozastavte podávanie futibatinibu, kým hladina fosfátov v sére nebude

• Začnite/zintenzívnite liečbu na zníženie hladiny fosfátov a každý týždeň sledujte fosfáty v sére A

• Pozastavte podávanie futibatinibu, kým hladina fosfátov nie je

• Ak hladina fosfátov v sére v priebehu 2 týždňov po 2 zníženiach dávky nie je ≤ 7,0 mg/dl, natrvalo prerušte užívanie futibatinibu.

Úpravy dávok pri seróznom odlupovaní sietnice sú uvedené v tabuľke č. 3.

Tabuľka č 3: Úpravy dávok pri seróznom odlupovaní sietnice

• Pokračujte v užívaní futibatinibu v aktuálnej dávke. Má sa vykonávať monitorovanie, ako je opísané v časti 4.4.

• Vysaďte futibatinib. Ak sa pri následnom vyšetrení stav zlepší, má sa pokračovať

• Ak sa príznaky objavia znovu, ak pretrvávajú alebo ak sa stav pri vyšetrení nezlepší, má sa zvážiť trvalé ukončenie liečby futibatinibom

• Vysaďte futibatinib až do vyriešenia. Ak sa pri následnom vyšetrení stav zlepší, môže sa pokračovať v užívaní futibatinibu v dávke zníženej o 2 veľkosti.

• Ak sa príznaky objavia znovu, ak pretrvávajú alebo ak sa stav pri vyšetrení nezlepší, má sa zvážiť trvalé ukončenie liečby futibatinibom

• Na základe klinického stavu sa má zvážiť trvalé prerušenie liečby futibatinibom.

Úpravy dávok pri ďalších nežiaducich reakciách sú uvedené v tabuľke č. 4.

Tabuľka č. 4: Úpravy dávok pri ďalších nežiaducich reakciách

• Vysaďte futibatinib, až kým sa toxicita nezníži na stupeň 1 alebo východiskovú hodnotu, potom pokračujte v užívaní futibatinibu:

  • v dávke užívanej pred vysadením v prípade hematologických toxicít, ktoré sa znížili do 1 týždňa,

  • v nasledujúcej nižšej dávke v prípade ostatných nežiaducich reakcií.

a Závažnosť definovaná podľa spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti ústavu National Cancer Institute (NCI CTCAE, verzia 4.03).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) nie je nutná žiadna špecifická úprava dávky (pozri časť 5.1).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CLcr] 30 – 89 ml/min odhadom podľa Cockcrofta-Gaulta) sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Nie sú k dispozícii žiadne údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min) ani u pacientov v

konečnom štádiu ochorenia obličiek, ktorí dostávajú prerušovanú hemodialýzu, a preto nie je možné dať žiadne odporúčania na dávkovanie (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Pri podávaní futibatinibu pacientom s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha), stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha) alebo závažnou (trieda C podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene však nie sú k dispozícii žiadne údaje o bezpečnosti (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť futibatinibu u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Liek Lytgobi je určený na perorálne použitie. Tablety sa majú užívať s jedlom alebo bez jedla každý deň približne v rovnakom čase. Tablety sa majú prehltnúť celé, aby sa zabezpečilo podanie celej dávky.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Hyperfosfatémia

Hyperfosfatémia je farmakodynamický účinok, ktorý sa očakáva pri podávaní futibatinibu (pozri časť 5.1). Dlhodobá hyperfosfatémia môže spôsobiť mineralizáciu mäkkého tkaniva vrátane kalcifikácie kože, kalcifikácie ciev a kalcifikácie myokardu, anémie, hyperparatyreózy a hypokalcémie, ktorá môže spôsobiť svalové kŕče, predĺženie intervalu QT a arytmie (pozri časť 4.2).

Odporúčania týkajúce sa opatrení pri hyperfosfatémii zahŕňajú obmedzenie fosfátov v strave, podávanie liečby na zníženie hladiny fosfátov a úpravu dávok v prípade potreby (pozri časť 4.2). Liečbu na zníženie hladiny fosfátov užívalo 83,4 % pacientov počas liečby futibatinibom (pozri časť 4.8).

Serózne odlupovanie sietnice

Futibatinib môže spôsobiť serózne odlupovanie sietnice, ktoré sa môže prejaviť príznakmi, ako sú rozmazané videnie, zrakové zákalčeky alebo fotopsia (pozri časť 4.8). Môže to mať stredne závažný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.7).

Oftalmologické vyšetrenie sa má vykonať pred začatím liečby, po 6 týždňoch a kedykoľvek v prípade zrakových príznakov ako núdzové vyšetrenie. Pri reakciách vo forme serózneho odlupovania sietnice je potrebné dodržiavať pokyny týkajúce sa úpravy dávok (pozri časť 4.2).

Počas vykonávania klinickej štúdie nebolo vykonané žiadne pravidelné monitorovanie vrátane optickej koherentnej tomografie (OCT) na zistenie asymptomatického serózneho odlupovania sietnice, preto výskyt asymptomatického serózneho odlupovania sietnice pri užívaní futibatinibu nie je známy.

Je potrebné postupovať opatrne u pacientov, ktorí majú klinicky významné zdravotné poruchy oka, ako sú poruchy sietnice, vrátane najmä centrálnej seróznej retinopatie, degenerácie makuly/sietnice, diabetickej retinopatie a odlúpenia sietnice v minulosti.

Suché oko

Futibatinib môže spôsobiť suché oko (pozri časť 4.8). Pacienti majú podľa potreby používať očné demulgens na prevenciu alebo liečbu suchého oka.

Embryo-fetálna toxicita

Na základe mechanizmu účinku a nálezov zo štúdie na zvieratách (pozri časť 5.3) futibatinib môže spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidnej žene. Gravidné ženy majú byť poučené

o možnom riziku pre plod. Ženy vo fertilnom veku a muži s partnerkami vo fertilnom veku majú počas liečby liekom Lytgobi až do najmenej 1 týždňa po dokončení liečby používať účinnú antikoncepciu.

Na zabránenie gravidite sa ako druhá forma antikoncepcie majú použiť bariérové metódy (pozri časť 4.6). Tehotenský test sa má vykonať pred začatím liečby, aby sa vylúčila gravidita.

Kombinácia so silnými inhibítormi CYP3A

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu silných inhibítorov CYP3A, pretože to môže zvýšiť koncentráciu futibatinibu v plazme (pozri časti 4.2 a 4.5).

Kombinácia so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu silných alebo stredne silných induktorov CYP3A, pretože to môže znížiť koncentráciu futibatinibu v plazme (pozri časti 4.2 a 4.5).

Laktóza

Liek Lytgobi obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými ťažkosťami, ako sú intolerancia galaktózy, úplná deficiencia laktázy alebo glukózo-galaktózová malabsorpcia, nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Vplyv iných liekov na futibatinib

Inhibítory CYP3A

Súbežné podávanie viacerých dávok 200 mg itrakonazolu, silného inhibítora CYP3A, viedlo k zvýšeniu hodnoty Cmax o 51 % a hodnoty AUC o 41 % po jednej perorálnej dávke 20 mg futibatinibu. Súbežné užívanie silných inhibítorov CYP3A (napr. klaritromycínu, itrakonazolu) preto môže zvýšiť koncentráciu futibatinibu v plazme a je potrebné sa mu vyhnúť. Ak to nie je možné, má sa zvážiť zníženie dávky futibatinibu o jednu veľkosť na základe pozorovanej znášanlivosti (pozri časti 4.2 a 4.4).

Induktory CYP3A

Súbežné podávanie viacerých dávok 600 mg rifampicínu, silného induktora CYP3A, viedlo k zníženiu hodnoty Cmax o 53 % a hodnoty AUC o 64 % po jednej perorálnej dávke 20 mg futibatinibu. Súbežné užívanie silných alebo stredne silných induktorov CYP3A (napr. karbamazepínu, fenytoínu, fenobarbitalu, efavirenzu, rifampicínu) preto môže znížiť koncentráciu futibatinibu v plazme a je potrebné sa mu vyhnúť. Ak to nie je možné, na základe starostlivého monitorovania znášanlivosti sa má zvážiť postupné zvýšenie dávky futibatinibu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Inhibítory P-gp

Súbežné podávanie viacerých dávok 200 mg chinidínu, inhibítora P-gp, viedlo k zvýšeniu hodnôt futibatinibu Cmax o 8 % a AUCinf o 17 % po jednej perorálnej dávke 20 mg futibatinibu. Súbežné podávanie inhibítorov P-gp preto pravdepodobne nebude mať klinicky relevantný účinok na expozíciu futibatinibu.

Inhibítory protónovej pumpy

Pomery geometrických priemerov boli 108 % pre Cmax a 105 % pre AUC futibatinibu pri súbežnom podávaní zdravým účastníkom s lanzoprazolom (inhibítor protónovej pumpy) v porovnaní so samotným futibatinibom. Súbežné podávanie inhibítorov protónovej pumpy preto pravdepodobne nebude mať klinicky relevantný účinok na expozíciu futibatinibu.

Účinky futibatinibu na iné lieky

Účinok futibatinibu na substrát CYP3A

Pomery geometrických priemerov boli 95 % pre Cmax a 91 % pre AUC midazolamu (substrát citlivý na CYP3A) pri súbežnom podávaní zdravým účastníkom s futibatinibom v porovnaní so samotným midazolamom. Súbežné podávanie futibatinibu preto pravdepodobne nebude mať klinicky relevantný účinok na expozíciu substrátom CYP3A.

Účinok futibatinibu na substráty P-gp

Pomery geometrických priemerov boli 95 % pre Cmax a 100 % pre AUCinf digoxínu (citlivý substrát P-gp) pri jeho súbežnom podávaní s futibatinibom v porovnaní so samotným digoxínom zdravým účastníkom. Súbežné podávanie futibatinibu preto pravdepodobne nebude mať klinicky relevantný účinok na expozíciu substrátom P-gp.

Účinok futibatinibu na substráty BCRP

Pomery geometrických priemerov boli 110 % pre Cmax a 113 % pre AUCinf rosuvastatínu (citlivý substrát BCRP) pri jeho súbežnom podávaní s futibatinibom v porovnaní so samotným rosuvastatínom zdravým účastníkom. Súbežné podávanie futibatinibu preto pravdepodobne nebude mať klinicky relevantný účinok na expozíciu substrátom BCRP.

Účinok futibatinibu na substráty CYP1A2

Štúdie in vitro ukazujú, že futibatinib má potenciál indukovať CYP1A2. Súbežné podávanie futibatinibu so substrátmi citlivými na CYP1A2 (napr. olanzapín, teofylín) môže znížiť ich expozíciu, a preto môže ovplyvniť ich aktivitu.

Hormonálna antikoncepcia

V súčasnosti nie je známe, či futibatinib môže znížiť účinnosť systémovo pôsobiacej hormonálnej antikoncepcie. Preto majú ženy užívajúce systémovo pôsobiacu hormonálnu antikoncepciu počas liečby liekom Lytgobi a najmenej 1 týždeň po poslednej dávke používať aj bariérovú metódu (pozri časť 4.6).

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku a muži s partnerkami vo fertilnom veku majú počas liečby liekom Lytgobi a najmenej 1 týždeň po dokončení liečby používať účinnú metódu antikoncepcie. Keďže účinok futibatinibu na metabolizmus a účinnosť antikoncepcie sa neskúmal, majú sa používať bariérové metódy ako druhá forma antikoncepcie, aby sa zabránilo gravidite.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití futibatinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali embryo-fetálnu toxicitu (pozri časť 5.3). Liek Lytgobi sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ potenciálny prínos pre ženy neodôvodňuje potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa futibatinib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčených novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Laktácia má byť počas liečby liekom Lytgobi a v priebehu 1 týždňa po poslednej dávke ukončená.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinku futibatinibu na fertilitu u ľudí. Neboli vykonané štúdie futibatinibu zamerané na fertilitu u zvierat (pozri časť 5.3). Na základe farmakológie futibatinibu nemožno vylúčiť narušenie mužskej a ženskej fertility.

Futibatinib má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné

poučiť, aby boli opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov v prípade, že sa u nich počas liečby liekom Lytgobi vyskytne únava alebo poruchy zraku (pozri časť 4.4).

Súhrn profilu bezpečnosti

Najčastejšie (≥ 20 %) nežiaduce reakcie boli hyperfosfatémia (89,7 %), poruchy nechtov (44,1 %), zápcha (37,2 %), alopécia (35,2 %), hnačka (33,8 %), sucho v ústach (31,0 %), únava (31,0 %), nevoľnosť (28,3 %), suchá koža (27,6 %), zvýšená hladina AST (26,9 %), bolesť brucha (24,8 %), stomatitída (24,8 %), vracanie (23,4 %), syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie (22,8 %), artralgia (21,4 %) a znížená chuť do jedla (20,0 %).

Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie boli črevná obštrukcia (1,4 %) a migréna (1,4 %).

Trvalé prerušenie liečby z dôvodu nežiaducich reakcií bolo hlásené u 7,6 % pacientov. Najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá viedla k prerušeniu liečby, bola stomatitída (1,4 %). Všetky ostatné nežiaduce reakcie mali len jeden výskyt.

Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke č. 5 sú zhrnuté nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u 145 pacientov liečených v indikovanej populácii štúdie TAS-120-101. Medián trvania expozície futibatinibu bol 8,87 mesiaca (min.: 0,5; max.: 31,7). Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov (SOC) MedDRA. Kategórie frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10) a časté (≥ 1/100 až < 1/10). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka č. 5: Nežiaduce reakcie pozorované v indikovanej populácii štúdie TAS-120-101 (N = 145) – frekvencia hlásená podľa výskytu udalostí, ktoré sa objavili počas liečby

a Zahŕňa serózne odlupovanie sietnice, odlupovanie sietnicového pigmentovaného epitelu, subretinálnu tekutinu,

chorioretinopatiu, makulárny edém a makulopatiu. Pozrite si časť „Serózne odlupovanie sietnice“ nižšie.

b Zahŕňa toxicitu nechtov, citlivosť nechtových lôžok, poruchu nechtov, zmenu sfarbenia nechtov, dystrofiu nechtov, hypertrofiu nechtov, infekciu nechtov, pigmentáciu nechtov, onychalgiu, onychoklazu, onycholýzu, onychomadézu, onychomykózu a paronychiu.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hyperfosfatémia

Hyperfosfatémia bola hlásená u 89,7 % pacientov liečených futibatinibom a u 27,6 % pacientov sa vyskytli udalosti 3. stupňa definované ako hladina fosfátu v sére > 7 mg/dl a ≤ 10 mg/dl bez ohľadu na klinické príznaky. Medián času do nástupu hyperfosfatémie akéhokoľvek stupňa bol 6 dní (rozsah: 3 až 117 dní).

Žiadna z reakcií nebola 4. ani 5. stupňa závažnosti, závažná ani neviedla k prerušeniu liečby futibatinibom. K prerušeniu užívania dávky došlo u 18,6 % pacientov a k zníženiu dávky u 17,9 % pacientov. Hyperfosfatémia bola zvládnuteľná obmedzením fosfátov v strave a/alebo podávaním liečby na zníženie hladiny fosfátov a/alebo úpravou dávky.

Odporúčania týkajúce sa opatrení pri hyperfosfatémii sú uvedené v častiach 4.2 a 4.4.

Serózne odlupovanie sietnice

Serózne odlupovanie sietnice sa vyskytlo u 6,2 % pacientov liečených futibatinibom. Všetky reakcie boli 1. alebo 2. stupňa závažnosti. K prerušeniu užívania dávky došlo u 2,1 % pacientov a k zníženiu dávky u 2,1 % pacientov. Žiadna z reakcií neviedla k prerušeniu liečby futibatinibom. Serózne odlupovanie sietnice bolo vo všeobecnosti zvládnuteľné.

Odporúčania týkajúce sa opatrení pri seróznom odlupovaní sietnice sú uvedené v častiach 4.2 a 4.4. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o predávkovaní futibatinibom.