Razarxo 2,5 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Razarxo 2,5 mg
Razarxo je pri súbežnom podaní so samotnou kyselinou acetylsalicylovou (AcetylSalicylic Acid, ASA) alebo s ASA a klopidogrelom alebo tiklopidínom indikované na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov po akútnom koronárnom syndróme (Acute Coronary Syndrome, ACS) pri zvýšených hodnotách kardiálnych biomarkerov (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
Razarxo je pri súbežnom podaní s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) indikované na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov s ochorením koronárnych artérií (Coronary Artery Disease, CAD) alebo symptomatickým ochorením periférnych artérií (Peripheral Artery Disease, PAD) pri vysokom riziku ischemických príhod.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 2,5 mg dvakrát denne.
-
ACS
Pacienti užívajúci Razarxo 2,5 mg dvakrát denne majú užiť aj dennú dávku 75 mg – 100 mg ASA alebo dennú dávku 75 mg – 100 mg ASA a k tomu ešte dennú dávku 75 mg klopidogrelu alebo štandardnú dennú dávku tiklopidínu.
Liečba sa má u jednotlivých pacientov pravidelne prehodnocovať so zvážením rizika ischemických príhod oproti riziku krvácania. Predĺženie liečby na obdobie dlhšie ako 12 mesiacov je potrebné zvážiť individuálne, pretože skúsenosti s liečbou trvajúcou do 24 mesiacov sú obmedzené (pozri časť 5.1).
Liečba Razarxom sa má začať čo najskôr po stabilizácii príhody ACS (vrátane výkonov revaskularizácie); najskôr 24 hodín po prijatí do nemocnice a v čase, keď by mala byť parenterálna antikoagulačná liečba obvykle ukončená.
-
CAD/PAD
Pacienti užívajúci Razarxo 2,5 mg dvakrát denne majú užiť aj dennú dávku 75 mg – 100 mg ASA.
U pacientov po úspešnej revaskularizácii dolnej končatiny (chirurgickej alebo endovaskulárnej zahŕňajúcej hybridné výkony) z dôvodu symptomatického PAD, sa liečba nemá začať, pokiaľ sa nedosiahne hemostáza (pozri časť 5.1).
Trvanie liečby sa má určiť pre každého jednotlivého pacienta na základe pravidelných vyšetrení a má
sa zvážiť riziko trombotických príhod proti riziku krvácania.
-
ACS, CAD/PAD
Súbežné podávanie s antiagregačnou liečbou
U pacientov s akútnou trombotickou príhodou alebo vaskulárnym výkonom a potrebou duálnej antiagregačnej liečby sa má posúdiť pokračovanie v liečbe Razarxom 2,5 mg dvakrát denne v závislosti od typu príhody alebo výkonu a antiagregačného režimu.
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabánu 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s duálnou antiagregačnou liečbou sa skúmali u pacientov:
-
s nedávno prekonaným ACS v kombinácii s ASA a klopidogrelom/tiklopidínom (pozri časť 4.1) a
-
po nedávnej revaskularizácii dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD v kombinácii
s ASA a prípadne s krátkodobým užívaním klopidogrelu (pozri časti 4.4 a 5.1).
Vynechanie dávky
Ak dôjde ku vynechaniu dávky, pacient má pokračovať s pravidelnou dávkou podľa odporúčania v
pôvodne naplánovanom čase. Dávka sa nemá zdvojnásobiť, aby nahradila vynechanú dávku.
Prestavenie z liečby antagonistami vitamínu K (VKA) na Razarxo
U pacientov, ktorí sú prestavení z liečby VKA na Razarxo, sa hodnoty Medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalized Ratio, INR) po užití Razarxa môžu falošne zvýšiť. Meranie INR hodnôt nie je vhodné na stanovenie antikoagulačnej aktivity Razarxa, a preto sa nemá na tento účel používať (pozri časť 4.5).
Prestavenie z liečby Razarxom na liečbu antagonistami vitamínu K (VKA)
Počas prestavenia z liečby Razarxom na VKA existuje možnosť nedostatočnej antikoagulácie. Počas prestavenia liečby na iné antikoagulancium sa má zabezpečiť nepretržitá dostatočná antikoagulácia. Treba poznamenať, že Razarxo môže prispievať ku zvýšeniu INR.
U pacientov, ktorí prechádzajú z liečby Razarxom na VKA, sa má VKA podávať súbežne až do INR ≥ 2,0. Počas prvých dvoch dní prestavovania liečby sa má používať štandardné začiatočné dávkovanie VKA, po ktorom nasleduje dávkovanie VKA na základe merania INR. Počas obdobia, keď pacienti užívajú Razarxo aj VKA, sa INR nemá merať skôr ako 24 hodín po predchádzajúcej dávke, ale pred nasledujúcou dávkou Razarxa. Po vysadení Razarxa sa môže vykonať spoľahlivé meranie INR najskôr 24 hodín po poslednej dávke (pozri časti 4.5 a 5.2).
Prestavenie z parenterálnych antikoagulancií na Razarxo
U pacientov súbežne užívajúcich parenterálne antikoagulancium ukončite podávanie parenterálneho antikoagulancia a začnite liečbu Razarxom 0 až 2 hodiny predtým, ako sa mala podať ďalšia naplánovaná dávka parenterálneho lieku (napr. nízkomolekulárnych heparínov) alebo v čase ukončenia kontinuálne podávaného parenterálneho lieku (napr. intravenózneho nefrakcionovaného heparínu).
Prestavenie z liečby Razarxom na parenterálne antikoagulanciá
Prvá dávka parenterálneho antikoagulancia sa má podať v čase, keď sa mala užiť nasledujúca dávka
Razarxa.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Obmedzené klinické údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) naznačujú, že sú signifikantne zvýšené plazmatické koncentrácie rivaroxabánu. U týchto
pacientov sa má preto Razarxo používať s opatrnosťou. Použitie sa neodporúča u pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min (pozri časti 4.4 a 5.2).
U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50 – 80 ml/min) alebo so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 49 ml/min) nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Razarxo je kontraindikované u pacientov s ochorením pečene súvisiacim s koagulopatiou a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým skóre B a C (pozri časti 4.3 a 5.2).
Starší pacienti
Bez úpravy dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).
Riziko krvácania sa s rastúcim vekom zvyšuje (pozri časť 4.4).
Telesná hmotnosť
Bez úpravy dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pohlavie
Bez úpravy dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabánu 2,5 mg tablety u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Razarxo 2,5 mg tablety sa preto neodporúča používať u detí do 18 rokov.
Spôsob podávania
Razarxo je na perorálne použitie.
Tablety je možné užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časti 4.5 a 5.2).
Drvenie tabliet
Pacientom, ktorí nie sú schopní prehĺtať celé tablety, sa môže tableta Razarxa tesne pred perorálnym
podaním rozdrviť a rozmiešať vo vode alebo v jablčnom pyré.
Rozdrvená tableta Razarxa sa môže taktiež podať gastrickou sondou (pozri časti 5.2 a 6.6).
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Aktívne klinicky významné krvácanie.
Lézia alebo stav, ak sa považuje za významné riziko závažného krvácania. Môže zahŕňať súčasnú alebo nedávnu gastrointestinálnu ulceráciu, prítomnosť malígnych novotvarov s vysokým rizikom krvácania, nedávne poranenie mozgu alebo chrbtice, nedávny chirurgický zákrok na mozgu, chrbtici alebo operáciu očí, nedávne intrakraniálne krvácanie, diagnostikované alebo suspektné varixy pažeráka, artériovenózne malformácie, vaskulárnu aneuryzmu alebo závažné intraspinálne alebo intracerebrálne abnormality.
Súbežná liečba inými antikoagulanciami, napr. nefrakcionovaným heparínom (UnFractioned Heparin
- UFH), nízkomolekulárnymi heparínmi (enoxaparín, dalteparín, atď.), derivátmi heparínu (fondaparinux, atď.), perorálnymi antikoagulanciami (warfarín, dabigatran-etexilát, apixabán, atď.) s výnimkou osobitných okolností pri prestavovaní antikoagulačnej liečby (pozri časť 4.2) alebo pri podávaní UFH v dávkach nevyhnutných na udržanie otvorených centrálnych žilových alebo arteriálnych katétrov (pozri časť 4.5).
Súbežná liečba ACS s antiagregačnou liečbou u pacientov s prekonanou mozgovou príhodou alebo
tranzitórnym ischemickým atakom (Transient Ischaemic Attack, TIA) (pozri časť 4.4).
Súbežná liečba CAD/PAD s ASA u pacientov s prekonanou hemoragickou alebo lakunárnou cievnou mozgovou príhodou, alebo akoukoľvek cievnou mozgovou príhodou prekonanou v priebehu predchádzajúceho mesiaca (pozri časť 4.4).
Ochorenie pečene súvisiace s koagulopatiou a klinicky významným rizikom krvácania, vrátane
pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým skóre B a C (pozri časť 5.2). Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).
U pacientov s ACS sa účinnosť a bezpečnosť rivaroxabánu 2,5 mg podávaného dvakrát denne skúmali v kombinácii s antiagreganciami, a to so samotnou ASA alebo ASA v kombinácii s klopidogrelom/tiklopidínom.
U pacientov s CAD/PAD s vysokým rizikom ischemických príhod sa účinnosť a bezpečnosť
rivaroxabánu 2,5 mg podávaného dvakrát denne skúmali v kombinácii so samotnou ASA.
U pacientov po nedávnej revaskularizácii dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD sa účinnosť a bezpečnosť rivaroxabánu 2,5 mg podávaného dvakrát denne skúmali v kombinácii s antiagreganciom ASA samotnou alebo ASA spolu s krátkodobým podávaním klopidogrelu. Ak je potrebná, má byť duálna antiagregačná liečba klopidogrelom krátkodobá. Je potrebné vyhnúť sa dlhodobej duálnej antiagregačnej liečbe (pozri časť 5.1).
Liečba v kombinácii s inými antiagreganciami, napr. prasugrelom alebo tikagrelorom sa neskúmala, a
preto sa neodporúča.
V súlade s praxou pri antikoagulačnej liečbe sa počas liečby odporúča klinické sledovanie.
Riziko hemorágie
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách, pacientov užívajúcich Razarxo je potrebné pozorne sledovať na možné prejavy krvácania. Pri zvýšenom riziku krvácania sa odporúča zvýšená opatrnosť. Liečbu Razarxom je potrebné pri výskyte závažného krvácania prerušiť (pozri časť 4.9).
V klinických štúdiách bolo počas dlhodobej liečby rivaroxabánom pridaným k monoterapii alebo duálnej antiagregačnej liečbe častejšie pozorované slizničné krvácanie (t. j. z nosa, ďasien, gastrointestinálne, urogenitálne vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania) a anémia. Preto okrem primeraného klinického sledovania, pokiaľ je to vhodné, môže byť laboratórne vyšetrenie hemoglobínu/hematokritu prínosom na detekciu skrytého krvácania a kvantifikáciu klinického významu zjavného krvácania.
Niektoré podskupiny pacientov, ako sa uvádza nižšie, majú zvýšené riziko krvácania. Preto je potrebné užívanie Razarxa v kombinácii s duálnou antiagregačnou liečbou u pacientov so známym zvýšeným rizikom krvácania zvážiť oproti prínosom liečby v oblasti prevencie aterotrombotických príhod. Okrem toho sa musia títo pacienti starostlivo monitorovať pre prejavy a príznaky komplikácií krvácania a anémie po začatí liečby (pozri časť 4.8).
Akýkoľvek neobjasnený pokles hemoglobínu alebo krvného tlaku musí viesť ku hľadaniu miesta krvácania.
Hoci liečba rivaroxabánom nevyžaduje rutinné sledovanie expozície, hladiny rivaroxabánu merané kalibrovanými kvantitatívnymi testami na prítomnosť anti-faktora Xa môžu byť užitočné vo výnimočných situáciách, kedy informácia o expozícii rivaroxabánu môže byť podkladom pre klinické rozhodnutie, napr. pri predávkovaní a neodkladnej operácii (pozri časti 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa môžu plazmatické koncentrácie rivaroxabánu signifikantne zvýšiť (v priemere o 1,6-násobok), čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania.
U pacientov s klírensom kreatinínu 15 – 29 ml/min sa má Razarxo používať s opatrnosťou. Použitie sa neodporúča u pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min (pozri časti 4.2 a 5.2).
U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 49 ml/min), ktorí súbežne užívajú iné lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie rivaroxabánu, sa má Razarxo používať s opatrnosťou (pozri časť 4.5).
Interakcie s inými liekmi
Použitie Razarxa sa neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovú liečbu azolovými antimykotikami (ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) alebo inhibítory proteázy HIV (napr. ritonavir). Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 a P-gp, a preto môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie rivaroxabánu na klinicky významnú úroveň (v priemere o 2,6-násobok), čo môže viesť ku zvýšenému riziku krvácania (pozri časť 4.5).
Opatrnosť je nutná, ak sa pacienti súbežne liečia liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu, ako sú nesteroidné antiflogistiká (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAID), kyselina acetylsalicylová (ASA) a inhibítory agregácie trombocytov alebo selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRI) a inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors, SNRI). U pacientov s rizikom vzniku ulcerózneho gastrointestinálneho ochorenia je možné zvážiť vhodnú profylaktickú liečbu (pozri časti 4.5 a 5.1).
Pacienti liečení Razarxom a antiagreganciami majú dostávať súbežnú liečbu NSAID, len ak prínos preváži riziko krvácania.
Iné rizikové faktory hemorágie
Tak ako pri iných antitrombotikách, užívanie rivaroxabánu sa neodporúča u pacientov so zvýšeným
rizikom krvácania, ako sú:
-
vrodené alebo získané poruchy krvácania
-
nekontrolovaná ťažká arteriálna hypertenzia
-
iné gastrointestinálne ochorenie bez aktívnej ulcerácie, ktoré môže potenciálne viesť ku krvácavým komplikáciám (napr. zápalové ochorenie čriev, ezofagitída, gastritída a gastroezofágová refluxová choroba)
-
vaskulárna retinopatia
-
bronchiektázia alebo krvácanie do pľúc v anamnéze.
Liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov s ACS a CAD/PAD:
-
≥ 75 rokov, ak sa podáva spolu so samotnou ASA alebo s ASA a klopidogrelom alebo tiklopidínom. Pomer prínosu a rizika liečby sa má pravidelne individuálne vyhodnocovať.
-
s nižšou telesnou hmotnosťou (< 60 kg), ak sa podáva spolu so samotnou ASA alebo s ASA a
klopidogrelom alebo tiklopidínom.
-
u pacientov s CAD so závažným symptomatickým zlyhávaním srdca. Údaje zo štúdie naznačujú, že takíto pacienti môžu mať menší úžitok z liečby rivaroxabánom (pozri časť 5.1).
Pacienti s malígnym ochorením
U pacientov s malígnym ochorením môže byť súčasne vyššie riziko krvácania a trombózy. Je potrebné zvážiť individuálny prínos antitrombotickej liečby oproti riziku krvácania u pacientov s aktívnym karcinómom v závislosti od lokalizácie nádoru, antineoplastickej liečby a štádia ochorenia. Nádory nachádzajúce sa v gastrointestinálnom alebo urogenitálnom trakte boli počas liečby rivaroxabánom spojené so zvýšeným rizikom krvácania. U pacientov s malígnymi novotvarmi s vysokým rizikom krvácania je použitie rivaroxabánu kontraindikované (pozri časť 4.3).
Pacienti s protetickými chlopňami
Rivaroxabán sa nemá používať na tromboprofylaxiu u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transkatétrovú výmenu aortálnej chlopne (Transcatheter Aortic Valve Replacement – TAVR). U pacientov s protetickými srdcovými chlopňami sa bezpečnosť a účinnosť rivaroxabánu neskúmala. Preto nie sú žiadne údaje, ktoré by podporovali, že v tejto skupine pacientov poskytuje Razarxo adekvátnu antikoaguláciu. U týchto pacientov sa liečba Razarxom neodporúča.
Pacienti s antifosfolipidovým syndrómom
Priame perorálne antikoagulanciá (Direct acting Oral AntiCoagulants, DOAC) ako je rivaroxabán sa neodporúčajú pacientom s trombózou v anamnéze, u ktorých je diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm. Najmä u pacientov, ktorí sú trojito pozitívni (na lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I), môže liečba DOAC súvisieť so zvýšenou mierou rekurentných trombotických udalostí v porovnaní s liečbou antagonistami vitamínu K.
Pacienti po prekonanej mozgovej príhode a/alebo tranzitórnom ischemickom ataku (TIA)
Pacienti s ACS
Razarxo 2,5 mg je kontraindikované na liečbu pacientov s ACS, ktorí prekonali mozgovú príhodu alebo TIA (pozri časť 4.3). Niekoľko pacientov s ACS, ktorí prekonali mozgovú príhodu alebo TIA, bolo skúmaných, ale z dostupných obmedzených údajov vyplýva, že liečba nie je prínosom pre týchto pacientov.
Pacienti s CAD/PAD
Pacienti s CAD/PAD, ktorí prekonali hemoragickú alebo lakunárnu cievnu mozgovú príhodou alebo ischemickú nelakunárnu cievnu mozgovú príhodu v priebehu predchádzajúceho mesiaca, sa neskúmali (pozri časť 4.3).
Pacienti po nedávnej revaskularizácii dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD po prekonanej mozgovej príhode alebo TIA sa neskúmali. U týchto pacientov, ktorí dostávajú duálnu antiagregačnú liečbu, je potrebné vyhnúť sa liečbe Razarxom 2,5 mg.
Spinálna/epidurálna anestézia alebo punkcia
Ak sa vykoná neuroaxiálna anestézia (spinálna/epidurálna anestézia) alebo spinálna/epidurálna punkcia u pacientov, ktorí sa liečia antitrombotikami na prevenciu trombembolických komplikácií, existuje riziko vývoja epidurálnych alebo spinálnych hematómov, ktoré môžu viesť k dlhodobej alebo trvalej paralýze. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pooperačným použitím dočasne zavedených epidurálnych katétrov alebo súbežným použitím liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu. Riziko sa môže zvýšiť aj traumatickou alebo opakovanou epidurálnou alebo spinálnou punkciou. Pacienti majú byť často sledovaní na prípadný výskyt prejavov a príznakov neurologického poškodenia (napr. znížená citlivosť alebo slabosť nôh, dysfunkcia čriev alebo močového mechúra). Ak sa zistí zhoršenie neurologickej funkcie, je nevyhnutné bezodkladné stanovenie diagnózy a liečba. Pred neuroaxiálnym výkonom má lekár u pacientov s antikoagulačnou liečbou alebo u pacientov, ktorí majú dostať antikoagulačnú liečbu z dôvodu tromboprofylaxie, zvážiť potenciálny prínos voči riziku. Pre takéto prípady nie sú klinické skúsenosti s používaním rivaroxabánu 2,5 mg a antiagregancií. Inhibítory agregácie krvných doštičiek sa majú prestať podávať podľa pokynov výrobcu uvedených
v informáciách o predpisovaní lieku.
Aby sa znížilo možné riziko krvácania v súvislosti s podávaním rivaroxabánu pri neuroaxiálnej anestézii (epidurálna/spinálna) alebo spinálnej punkcii, je potrebné zohľadniť farmakokinetický profil rivaroxabánu. Zavedenie alebo odstránenie epidurálneho katétra alebo lumbálnu punkciu je najlepšie vykonať vtedy, keď je predpokladaný antikoagulačný účinok rivaroxabánu nízky (pozri časť 5.2).
Presné načasovanie na dosiahnutie dostatočne nízkeho antikoagulačného účinku u každého pacienta však nie je známe.
Odporúčané dávkovanie pred a po invazívnych a chirurgických výkonoch
V prípade potreby vykonania invazívneho alebo chirurgického výkonu sa má, ak je to možné a na základe klinického posúdenia lekára, ukončiť užívanie Razarxa 2,5 mg najmenej 12 hodín pred intervenciou. Ak má pacient podstúpiť plánovanú operáciu a antiagregačný účinok nie je žiaduci, inhibítory agregácie trombocytov sa majú podľa pokynov výrobcu uvedených v informáciách
o predpisovaní lieku vysadiť. Ak nie je možné výkon oddialiť, musí sa posúdiť zvýšené riziko
krvácania oproti naliehavosti výkonu.
Po invazívnom alebo chirurgickom výkone sa má čo najskôr obnoviť liečba Razarxom za predpokladu, že to klinický stav umožňuje, a podľa úsudku ošetrujúceho lekára bola preukázaná adekvátna hemostáza (pozri časť 5.2).
Starší pacienti
S rastúcim vekom sa môže zvyšovať riziko krvácania (pozri časti 5.1 a 5.2).
Kožné reakcie
Po uvedení na trh boli v súvislosti s užívaním rivaroxabánu hlásené závažné kožné reakcie, vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu/toxickej epidermálnej nekrolýzy a DRESS syndrómu (pozri časť 4.8). Zdá sa, že pacienti majú najvyššie riziko týchto reakcií na začiatku liečby: nástup reakcie sa vo väčšine prípadov vyskytuje počas prvých týždňov liečby. Pri prvom výskyte závažnej kožnej vyrážky (napr. šírenie, zintenzívnenie a/alebo tvorba pľuzgierov) alebo akéhokoľvek iného prejavu precitlivenosti spojeného s léziami slizníc sa má rivaroxabán vysadiť.
Informácia o pomocných látkach
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Inhibítory CYP3A4 a P-gp
Súbežné podávanie rivaroxabánu s ketokonazolom (400 mg jedenkrát denne) alebo ritonavirom (600 mg dvakrát denne) viedlo k 2,6-násobnému/2,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a 1,7-násobnému/1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax rivaroxabánu so signifikantnými zvýšeniami farmakodynamických účinkov, čo môže viesť ku zvýšenému riziku
krvácania. Preto sa použitie Razarxa neodporúča u pacientov, ktorí súbežne užívajú systémovú liečbu azolovými antimykotikami, ako sú ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol alebo inhibítory proteázy HIV. Tieto liečivá sú silné inhibítory CYP3A4 aj P-gp (pozri časť 4.4).
U liečiv, ktoré silne inhibujú iba jednu z eliminačných dráh rivaroxabánu, či už CYP3A4 alebo P-gp, sa predpokladá zvýšenie plazmatických koncentrácií rivaroxabánu v menšom rozsahu. Napríklad klaritromycín (500 mg dvakrát denne), ktorý sa považuje za silný inhibítor CYP3A4 a stredne silný inhibítor P-gp, viedol k 1,5-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a 1,4-násobnému zvýšeniu Cmax. Interakcia s klaritromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pacienti s poruchou funkcie obličiek: pozri časť 4.4).
Erytromycín (500 mg trikrát denne), ktorý stredne silno inhibuje CYP3A4 a P-gp, viedol k 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej AUC a Cmax rivaroxabánu. Interakcia s erytromycínom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná.
U osôb s miernou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu (500 mg trikrát denne) k 1,8-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek.
U osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek viedlo podanie erytromycínu k 2,0-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a 1,6-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Účinok erytromycínu je aditívny k poruche funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
Flukonazol (400 mg jedenkrát denne), ktorý sa považuje za stredne silný inhibítor CYP3A4, viedol k 1,4-násobnému zvýšeniu priemernej AUC rivaroxabánu a 1,3-násobnému zvýšeniu priemernej Cmax. Interakcia s flukonazolom pravdepodobne nie je u väčšiny pacientov klinicky relevantná, ale u vysokorizikových pacientov môže byť potenciálne významná. (Pre pacientov s poruchou funkcie obličiek: pozri časť 4.4).
Vzhľadom na dostupné obmedzené klinické údaje o dronedaróne je potrebné vyhnúť sa súbežnému
podávaniu s rivaroxabánom.
Antikoagulanciá
Po kombinovanom podaní enoxaparínu (jednorazová dávka 40 mg) s rivaroxabánom (jednorazová dávka 10 mg) sa pozoroval aditívny účinok na aktivitu anti-faktora Xa bez akýchkoľvek ďalších účinkov na testy zrážavosti (PT, aPTT). Enoxaparín neovplyvnil farmakokinetiku rivaroxabánu.
Ak sa pacienti súbežne liečia akýmikoľvek inými antikoagulanciami, je vzhľadom na zvýšené riziko krvácania potrebná opatrnosť (pozri časti 4.3 a 4.4).
NSAID/inhibítory agregácie trombocytov
Po súbežnom podávaní rivaroxabánu (15 mg) a 500 mg naproxénu sa nepozorovalo klinicky významné predĺženie času krvácania. Napriek tomu môžu mať niektoré osoby výraznejšiu farmakodynamickú odpoveď.
Ak sa rivaroxabán podával súbežne s 500 mg kyseliny acetylsalicylovej, klinicky významné
farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali.
Klopidogrel (300 mg nasycovacia dávka, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické interakcie s rivaroxabánom (15 mg), ale v podskupine pacientov sa pozorovalo významné predĺženie času krvácania, ktoré nekorelovalo s agregáciou trombocytov, hladinami receptora P-selektínu alebo GPIIb/IIIa.
Opatrnosť je potrebná, ak sa pacienti súbežne liečia NSAID (vrátane kyseliny acetylsalicylovej) a inhibítormi agregácie trombocytov, pretože tieto lieky spravidla zvyšujú riziko krvácania (pozri časť 4.4).
SSRI/SNRI
Rovnako ako pri iných antikoagulanciách existuje možnosť, že v prípade súbežného užívania so SSRI alebo SNRI budú pacienti v dôsledku ich hláseného účinku na trombocyty vystavení vyššiemu riziku krvácania. Pri súbežnom užívaní v klinickom programe s rivaroxabánom sa vo všetkých liečebných skupinách pozorovali početne vyššie frekvencie ohľadom výskytu veľkého (major bleeding) alebo klinicky významného, nie veľkého krvácania (clinically relevant non-major bleeding).
Warfarín
Prestavenie z liečby antagonistom vitamínu K warfarínom (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxabán (20 mg) alebo z rivaroxabánu (20 mg) na warfarín (INR 2,0 až 3,0) zvýšilo PT/INR (Neoplastin) viac než aditívne (bolo možné pozorovať jednotlivé hodnoty INR až do 12), zatiaľ čo účinky na aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a potenciál endogénneho trombínu boli aditívne.
Ak sa počas obdobia prestavovania liečby požaduje kontrola farmakodynamických účinkov rivaroxabánu, môže sa použiť vyšetrenie aktivity anti-faktora Xa, PiCT a HepTest, pretože tieto vyšetrenia nie sú ovplyvnené warfarínom. Na štvrtý deň po poslednej dávke warfarínu odrážajú všetky vyšetrenia (zahŕňajúce PT, aPTT, inhibíciu aktivity faktora Xa a ETP) iba účinok rivaroxabánu.
Ak sa požaduje kontrola farmakodynamických účinkov warfarínu počas obdobia prestavovania liečby, je možné použiť meranie INR pri Cmin rivaroxabánu (24 hodín po predchádzajúcom užití rivaroxabánu), pretože v tomto časovom bode je toto vyšetrenie minimálne ovplyvnené rivaroxabánom.
Medzi warfarínom a rivaroxabánom sa nepozorovali žiadne farmakokinetické interakcie.
Induktory CYP3A4
Súbežné podávanie rivaroxabánu so silným induktorom CYP3A4 rifampicínom viedlo k približne 50 % zníženiu priemernej AUC rivaroxabánu s paralelnými zníženiami jeho farmakodynamických účinkov. Súbežné použitie rivaroxabánu s inými silnými induktormi CYP3A4 (napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môže tiež viesť ku
zníženiu plazmatických koncentrácií rivaroxabánu. Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A4, pokiaľ sa u pacienta starostlivo nesledujú možné prejavy a príznaky trombózy.
Iné súbežné liečby
Ak sa rivaroxabán súbežne podával s midazolamom (substrát CYP3A4), digoxínom (substrát P-gp), atorvastatínom (substrát CYP3A4 a P-gp) alebo omeprazolom (inhibítor protónovej pumpy), klinicky významné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie sa nepozorovali. Rivaroxabán neinhibuje ani neindukuje žiadne významné izoformy CYP, ako je CYP3A4.
Klinicky významné interakcie s jedlom sa nepozorovali (pozri časť 4.2).
Laboratórne parametre
Parametre zrážavosti krvi (napr. PT, aPTT, HepTest) sú ovplyvnené podľa očakávania na základe
mechanizmu účinku rivaroxabánu (pozri časť 5.1).
Gravidita
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabánu nebola u gravidných žien stanovená. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). V dôsledku potenciálnej reprodukčnej toxicity, rizika vnútorného krvácania a dôkazu, že rivaroxabán prestupuje placentou, je Razarxo kontraindikované počas gravidity (pozri časť 4.3).
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby rivaroxabánom zabrániť otehotneniu.
Dojčenie
Bezpečnosť a účinnosť rivaroxabánu nebola u dojčiacich žien stanovená. Údaje na zvieratách naznačujú, že sa rivaroxabán vylučuje do materského mlieka. Razarxo je preto kontraindikované počas dojčenia (pozri časť 4.3). Musí sa urobiť rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu.
Fertilita
Nevykonali sa žiadne špecifické štúdie s rivaroxabánom u ľudí na hodnotenie účinkov na fertilitu. V štúdii fertility na samcoch a samiciach potkanov sa žiadne vplyvy nepozorovali (pozri časť 5.3).
Rivaroxabán má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Hlásili sa nežiaduce reakcie ako synkopa (frekvencia: menej časté) a závrat (frekvencia: časté) (pozri časť 4.8). Pacienti pociťujúci tieto nežiaduce reakcie nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnosť rivaroxabánu sa hodnotila v trinástich pivotných štúdiách fázy III (pozri tabuľku 1).
Celkom 69 608 dospelých pacientov v devätnástich štúdiách fázy III a 488 pediatrických pacientov v
dvoch štúdiách fázy II a dvoch štúdiách fázy III bolo vystavených účinku rivaroxabánu.
Tabuľka 1: Počet sledovaných pacientov, celková denná dávka a maximálna dĺžka liečby v štúdiách fázy III u dospelých a pediatrických pacientov
| Indikácia | Početpacientov* | Celková denná dávka | Maximálnadĺžka liečby |
| Prevencia venózneho trombembolizmu (VTE) u dospelých pacientov, ktorí podstúpili elektívny chirurgický výkon na nahradeniebedrového alebo kolenného kĺbu | 6 097 | 10 mg | 39 dní |
| Prevencia VTE u pacientov s interným ochorením | 3 997 | 10 mg | 39 dní |
| Liečba a prevencia rekurencie hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE) | 6 790 | 1. – 21. deň: 30 mg22. deň a nasledujúce: 20 mgPo najmenej 6 mesiacoch: 10 mg alebo 20 mg | 21 mesiacov |
| Liečba VTE a prevencia rekurencie VTE u donosených novorodencov a detí mladších ako 18 rokov po začatí štandardnej antikoagulačnej liečby | 329 | Dávka upravená podľa telesnej hmotnosti na dosiahnutie podobnej expozície, aká sa pozoruje u dospelých liečenýchna DVT s 20 mg rivaroxabánu jedenkrát denne | 12 mesiacov |
| Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibrilácioupredsiení | 7 750 | 20 mg | 41 mesiacov |
| Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní akútneho koronárneho syndrómu (ACS) | 10 225 | 5 mg alebo 10 mg podávanýchsúbežne s ASA alebo ASA spolu s klopidogrelom alebo tiklopidínom | 31 mesiacov |
| Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD | 18 244 | 5 mg spolu s ASA alebo 10 mg v monoterapii | 47 mesiacov |
| 3 256** | 5 mg spolu s ASA | 42 mesiacov |
* pacienti vystavení minimálne jednej dávke rivaroxabánu
** zo štúdie VOYAGER PAD
DVT (Deep Vein Thrombosis) – hlboká žilová trombóza
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov užívajúcich rivaroxabán boli krvácania (tabuľka 2) (pozri časť 4.4 a „Popis vybraných nežiaducich účinkov“ nižšie). Najčastejšie hlásenými krvácaniami boli epistaxa (4,5 %) a krvácanie do gastrointestinálneho traktu (3,8 %).
Tabuľka 2: Miera výskytu krvácania* a anémie u dospelých a pediatrických pacientov liečených rivaroxabánom v rámci všetkých ukončených štúdií fázy III
| Indikácia | Akékoľvek krvácanie | Anémia |
| Prevencia venózneho trombembolizmu (VTE) u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebokolenného kĺbu | 6,8 % pacientov | 5,9 % pacientov |
| Prevencia venózneho trombembolizmu u pacientov s interným ochorením | 12,6 % pacientov | 2,1 % pacientov |
| Liečba a prevencia rekurencie DVT a PE | 23 % pacientov | 1,6 % pacientov |
| Liečba VTE a prevencia rekurencie VTE u donosenýchnovorodencov a detí mladších ako 18 rokov po začatí štandardnej antikoagulačnej liečby | 39,5 % pacientov | 4,6 % pacientov |
| Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovejembolizácie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení | 28 na 100 pacientorokov | 2,5 na 100pacientorokov |
| Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov po prekonaní ACS | 22 na 100pacientorokov | 1,4 na 100pacientorokov |
| Prevencia aterotrombotických príhod u pacientov s CAD/PAD | 6,7 na 100pacientorokov | 0,15 na 100pacientorokov** |
| 8,38 na 100pacientorokov# | 0,74 na 100pacientorokov***# |
* pri všetkých štúdiách s rivaroxabánom sa zhromažďujú, hlásia a posudzujú všetky príhody krvácania
** v štúdii COMPASS bol nízky výskyt anémie z dôvodu použitia selektívneho prístupu k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí
*** aplikoval sa selektívny prístup k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí
# zo štúdie VOYAGER PAD
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencie nežiaducich reakcií hlásených pri rivaroxabáne u dospelých a pediatrických pacientov sú
zhrnuté nižšie v tabuľke 3 podľa triedy orgánových systémov (podľa MedDRA) a podľa frekvencie.
Frekvencie sú definované ako:
veľmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10),
menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 3: Všetky hlásené nežiaduce reakcie u dospelých pacientov v klinických štúdiách fázy III alebo po uvedení lieku na trh* a v dvoch štúdiách fázy II a dvoch štúdiách fázy III u pediatrických pacientov
| Časté | Menej časté | Zriedkavé | Veľmizriedkavé | Neznáme |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | ||||
| anémia (vrátane príslušných laboratórnychparametrov) | trombocytóza (vrátane zvýšeného počtu trombocytov)A,trombocytopénia | |||
| Poruchy imunitného systému | ||||
| alergická reakcia, alergická dermatitída, angioedéma alergický edém | anafylaktická reakcia vrátane anafylaktickéhošoku | |||
| Poruchy nervového systému | ||||
| závrat, bolesť hlavy | cerebrálna a intrakraniálna hemorágia, synkopa | |||
| Poruchy oka | ||||
| krvácanie do oka (vrátane konjunktiválnejhemorágie) | ||||
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | ||||
| tachykardia | ||||
| Poruchy ciev | ||||
| hypotenzia, hematóm | ||||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | ||||
| krvácania z nosa, hemoptýza | eozinofilná pneumónia | |||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||||
| krvácania z ďasien, krvácanie do gastrointestinálneho traktu (vrátane krvácania z konečníka), bolesť brucha a bolesť v gastrointestinálnom trakte, dyspepsia, nauzea, zápchaA,hnačka, vracanieA | sucho v ústach | |||
| Poruchy pečene a žlčových ciest | ||||
| zvýšené transaminázy | porucha funkcie pečene, zvýšený bilirubín, zvýšená alkalická fosfatáza v krviA, zvýšená GGTA | žltačka, zvýšený konjugovaný bilirubín (so súčasným zvýšením ALT alebo bez neho),cholestáza, hepatitída (vrátane | ||
| hepatocelulárnehopoškodenia) | ||||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ||||
| pruritus (vrátane menej častých prípadov generalizovaného pruritu), vyrážka, ekchymóza, krvácanie do kože apodkožné krvácanie | žihľavka | Stevensov-Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýza, DRESSsyndróm | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | ||||
| bolesť v končatináchA | hemartróza | svalová hemorágia | syndróm kompartmentusekundárne po krvácaní | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | ||||
| krvácanie do urogenitálneho traktu (vrátane hematúrie a menorágieB), porucha funkcie obličiek (vrátane zvýšeného kreatinínu v krvi, zvýšenej močoviny v krvi) | zlyhanie obličiek/akútne renálne zlyhanie, ktoré vznikne sekundárne po krvácaní dostatočne silnom na vyvolanie hypoperfúzie, nefropatia súvisiaca santikoagulancia mi | |||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||||
| horúčkaA, periférny edém, znížená celková sila a energia (vrátaneúnavy a asténie) | pocit nepohodlia (vrátane malátnosti) | lokalizovaný edémA | ||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | ||||
| zvýšená LDHA, zvýšená lipázaA,zvýšená amylázaA | ||||
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | ||||
| hemorágia po výkone (vrátane pooperačnej anémie a hemorágie z rany), kontúzia,mokvanie ranyA | cievne pseudoaneuryzmyC | |||
A: pozorované pri prevencii VTE u dospelých pacientov podstupujúcich elektívny chirurgický výkon na
nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu
B: pozorované pri liečbe DVT, PE a prevencii rekurencie ako veľmi časté u žien < 55 rokov
C: pozorované ako menej časté pri prevencii aterotrombotických príhod u pacientov po ACS (po perkutánnej
koronárnej intervencii)
* vo vybraných štúdiách fázy III sa použil vopred špecifikovaný selektívny prístup k zhromažďovaniu nežiaducich udalostí. Po analýze týchto štúdií sa výskyt nežiaducich reakcií nezvýšil a nebola zistená žiadna nová nežiaduca reakcia
Popis vybraných nežiaducich účinkov
Vzhľadom na farmakologický mechanizmus účinku sa môže použitie rivaroxabánu spájať so zvýšeným rizikom skrytého alebo zjavného krvácania z akéhokoľvek tkaniva alebo orgánu, čo môže mať za následok posthemoragickú anémiu. Prejavy, príznaky a závažnosť (vrátane fatálnych následkov) sa budú líšiť podľa lokalizácie a stupňa alebo rozsahu krvácania a/alebo anémie (pozri časť 4.9 „Manažment krvácania“). V klinických štúdiách sa počas dlhodobej liečby rivaroxabánom v porovnaní s liečbou VKA častejšie pozorovalo krvácanie zo slizníc (napr. krvácanie z nosa, ďasien, do tráviaceho traktu, urogenitálne vrátane abnormálneho vaginálneho alebo zvýšeného menštruačného krvácania) a anémia. Preto okrem primeraného klinického sledovania, pokiaľ sa to považuje za vhodné, môže byť laboratórne vyšetrenie hemoglobínu/hematokritu prínosom pre detekciu skrytého krvácania a kvantifikáciu klinického významu zjavného krvácania. Riziko krvácania sa môže v určitých skupinách pacientov zvýšiť, napr. u pacientov s nekontrolovanou ťažkou arteriálnou hypertenziou a/alebo súbežnou liečbou ovplyvňujúcou hemostázu (pozri v časti 4.4 „Riziko hemorágie“). Menštruačné krvácanie môže byť silnejšie a/alebo dlhšie. Krvácavé komplikácie sa môžu prejavovať ako slabosť, bledosť, závrat, bolesť hlavy alebo neobjasnený opuch, dyspnoe a neobjasnený šok. V niektorých prípadoch sa ako následok anémie pozorovali príznaky srdcovej ischémie, ako je bolesť na hrudi alebo angína pektoris.
V súvislosti s užívaním rivaroxabánu boli hlásené známe sekundárne komplikácie závažného krvácania, ako je syndróm kompartmentu a zlyhanie obličiek z dôvodu hypoperfúzie alebo nefropatia súvisiaca s antikoagulanciami. Možnosť hemorágie sa má preto zvážiť pri hodnotení stavu pacienta, ktorý dostáva akúkoľvek antikoagulačnú liečbu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Hlásili sa zriedkavé prípady predávkovania až do 1 960 mg. V prípade predávkovania je potrebné pacienta starostlivo sledovať kvôli krvácavým komplikáciám alebo iným nežiaducim účinkom (pozri časť „Manažment krvácania“). Z dôvodu obmedzenej absorpcie sa pri supraterapeutických dávkach 50 mg rivaroxabánu alebo vyšších očakáva maximálny účinok bez ďalšieho zvyšovania priemernej plazmatickej expozície.
Dostupná je špecifická reverzná látka (andexanet alfa) antagonizujúca farmakodynamický účinok rivaroxabánu (pozri Súhrn charakteristických vlastností pre andexanet alfa). V prípade predávkovania rivaroxabánom možno zvážiť použitie aktívneho uhlia na zníženie absorpcie.
Manažment krvácania
Ak u pacienta, ktorý užíva rivaroxabán, nastane krvácavá komplikácia, nasledujúce podanie dávky rivaroxabánu sa má posunúť alebo sa má prerušiť liečba podľa toho, čo je vhodnejšie. Rivaroxabán má polčas približne 5 až 13 hodín (pozri časť 5.2). Manažment má byť individuálny podľa závažnosti a lokalizácie krvácania. Ak je to potrebné, má sa použiť vhodná symptomatická liečba, ako je mechanická kompresia (napr. pri silnom krvácaní z nosa), chirurgická hemostáza s postupmi na kontrolu krvácania, náhrada tekutín a hemodynamická podpora, krvné produkty (erytrocyty alebo čerstvá zmrazená plazma, v závislosti od pridruženej anémie alebo koagulopatie) alebo trombocyty. Ak krvácanie nie je možné kontrolovať vyššie uvedenými opatreniami, môže sa zvážiť buď podanie špecifickej reverznej látky inhibítora faktora Xa (andexanet alfa), ktorá antagonizuje farmakodynamický účinok rivaroxabánu, alebo špecifickej prokoagulačnej látky, ako je koncentrát protrombínového komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombínového komplexu (APCC) alebo rekombinantný faktor VIIa (r-FVIIa). V súčasnosti sú však k dispozícii veľmi obmedzené klinické skúsenosti s použitím týchto liekov u pacientov, ktorí užívajú rivaroxabán. Odporúčania sa zakladajú aj na obmedzených neklinických údajoch. Môže sa zvážiť opakované podávanie rekombinantného faktora VIIa a titrovať ho v závislosti od zlepšovania krvácania. V prípade veľkého krvácania je podľa možnosti potrebné zvážiť konzultáciu s odborníkom na koaguláciu (pozri časť 5.1).
Nepredpokladá sa, že by protamínium-sulfát a vitamín K ovplyvňovali antikoagulačnú aktivitu rivaroxabánu. U osôb užívajúcich rivaroxabán sú len obmedzené skúsenosti s používaním kyseliny tranexámovej a nie sú žiadne skúsenosti s kyselinou aminokaprónovou a aprotinínom. Neexistujú žiadne vedecké zdôvodnenia prínosu ani skúsenosti s použitím systémového hemostatika dezmopresínu u osôb užívajúcich rivaroxabán. V dôsledku vysokej väzbovosti rivaroxabánu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný.
Farmakologické vlastnosti - Razarxo 2,5 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa, ATC kód: B01AF01
Mechanizmus účinku
Rivaroxabán je vysoko selektívny priamy inhibítor faktora Xa s perorálnou biologickou dostupnosťou. Inhibíciou faktora Xa sa preruší vnútorná a vonkajšia cesta kaskády zrážania krvi, čím sa inhibuje tvorba trombínu, aj vznik trombu. Rivaroxabán neinhibuje trombín (aktivovaný faktor II) a nedokázali sa žiadne účinky na trombocyty.
Farmakodynamické účinky
U ľudí sa pozorovala inhibícia aktivity faktora Xa závislá od dávky. Rivaroxabán ovplyvňuje protrombínový čas (Prothrombin Time, PT) spôsobom závislým od dávky v značnej korelácii s plazmatickými koncentráciami (r hodnota sa rovná 0,98), ak sa na analýzu použije Neoplastin. Iné reagenciá by poskytli odlišné výsledky. Hodnota PT sa má vyjadriť v sekundách, pretože INR je kalibrovaný a validovaný len pre kumaríny a nie je možné ho použiť pre žiadne iné antikoagulancium. V klinickej farmakologickej štúdii reverzie farmakodynamiky rivaroxabánu boli u dospelých zdravých osôb (n = 22) hodnotené účinky jednorazových dávok (50 IU/kg) u dvoch rozdielnych typov koncentrátov protrombínového komplexu (PCC), trojfaktorového PCC (Faktory II, IX a X) a štvorfaktorového PCC (Faktory II, VII, IX a X). Trojfaktorový PCC znižoval priemerné hodnoty PT pri použití Neoplastinu o približne 1 sekundu počas 30 minút v porovnaní so znížením o približne 3,5 sekundy pozorovaným u štvorfaktorového PCC. Naopak, celkový vplyv na reverzné zmeny tvorby endogénneho trombínu bol výraznejší a rýchlejší u trojfaktorového PCC ako u štvorfaktorového PCC (pozri časť 4.9).
Aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest sú tiež predĺžené v závislosti od dávky; nie sú však vhodné na posúdenie farmakodynamického účinku rivaroxabánu. V klinickej praxi nie je počas liečby rivaroxabánom potrebné sledovanie koagulačných parametrov.
Avšak, ak je to klinicky indikované, hladiny rivaroxabánu sa môžu merať pomocou kalibrovaných
kvantitatívnych testov pre anti-faktor Xa (pozri časť 5.2).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
ACS
Klinický program rivaroxabánu bol navrhnutý tak, aby preukázal účinnosť rivaroxabánu v prevencii kardiovaskulárnych (KV) úmrtí, infarktu myokardu (IM) alebo cievnej mozgovej príhody u pacientov s nedávnym ACS (infarkt myokardu s eleváciou ST-segmentu [STEMI], infarkt myokardu bez elevácie STsegmentu [NSTEMI] alebo nestabilná angína pektoris [NAP]). V pivotnej dvojito-zaslepenej štúdii ATLAS ACS 2 TIMI 51 bolo 15 526 pacientov randomizovaných spôsobom 1:1:1 do jednej z troch liečebných skupín: liečba rivaroxabánom 2,5 mg perorálne dvakrát denne, 5 mg perorálne dvakrát denne alebo placebom dvakrát denne pri súbežnom podávaní so samotnou ASA alebo ASA plus tienopyridín (klopidogrel alebo tiklopidín). Pacienti s ACS vo veku do 55 rokov museli mať buď diabetes mellitus alebo prekonaný infarkt myokardu. Medián času liečby bol 13 mesiacov a celkové trvanie liečby bolo až do 3 rokov. 93,2 % pacientov dostávalo ASA súčasne s liečbou tienopyridínom a 6,8 % dostávalo len ASA. Spomedzi pacientov, ktorí dostávali duálnu antiagregačnú liečbu, 98,8 % dostávalo klopidogrel, 0,9 % dostávalo tiklopidín a 0,3 % dostávalo prasugrel. Pacienti dostali prvú dávku rivaroxabánu minimálne 24 hodín až 7 dní (priemerne 4,7 dní) po prijatí do nemocnice, ale čo najskôr po stabilizácii príhody ACS, vrátane výkonov
revaskularizácie, a kedy by mala byť parenterálna antikoagulačná liečba obvykle ukončená. Obe schémy užívania rivaroxabánu, 2,5 mg dvakrát denne a 5 mg dvakrát denne, boli účinné pri ďalšom znižovaní výskytu kardiovaskulárnych príhod na základe štandardnej antiagregačnej starostlivosti. Režim 2,5 mg dvakrát denne znížil mortalitu a existujú dôkazy o nižšom riziku
krvácania pri nižšej dávke, a preto sa na prevenciu aterotrombotických príhod u dospelých pacientov po ACS so zvýšenými kardiálnymi biomarkermi odporúča užívanie 2,5 mg rivaroxabánu dvakrát denne súbežne so samotnou kyselinou acetylsalicylovou (ASA) alebo s ASA plus klopidogrel alebo tiklopidín.
V porovnaní s placebom, rivaroxabán významne znížil primárny združený koncový ukazovateľ kardiovaskulárneho (KV) úmrtia, infarktu myokardu (IM) alebo cievnej mozgovej príhody. Prínos sa dosiahol znížením KV úmrtia a IM a dostavil sa skoro s konštantným liečebným účinkom počas celej doby liečby (pozri tabuľku 4 a obrázok 1). Významne sa znížil aj prvý sekundárny koncový ukazovateľ (úmrtie zo všetkých príčin, IM alebo cievna mozgová príhoda). Ďalšia retrospektívna analýza ukázala nominálne významný pokles výskytu trombózy stentu v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 4). Miera výskytu základného ukazovateľa bezpečnosti (TIMI veľké krvácavé príhody nesúvisiace s koronárnym arteriálnym bypassom, non-Coronary Artery Bypass Braft [non-CABG]) bola vyššia u pacientov liečených rivaroxabánom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (pozri tabuľku 6). Miera výskytu však bola vyvážená medzi rivaroxabánom a placebom v prípadoch jednotlivých fatálnych príhod krvácania, hypotenzie vyžadujúcej liečbu intravenóznymi inotropnými látkami a chirurgickej intervencie pri prebiehajúcom krvácaní.
V tabuľke 5 sú uvedené výsledky účinnosti u pacientov podstupujúcich perkutánnu koronárnu intervenciu (PCI). Výsledky bezpečnosti v tejto podskupine pacientov podstupujúcich PCI boli porovnateľné s celkovými výsledkami bezpečnosti.
Pacienti so zvýšenými biomarkermi (troponín alebo CK-MB) a bez prekonanej mozgovej príhody/TIA predstavovali 80 % sledovanej populácie. Výsledky u tejto populácie sú tiež v súlade s celkovými výsledkami účinnosti a bezpečnosti.
Tabuľka 4: Výsledky účinnosti z ATLAS ACS 2 TIMI 51 fázy III
| Sledovaná populácia | Pacienti s nedávnym akútnym koronárnym syndrómom a) | |
| Dávka pri liečbe | rivaroxabán 2,5 mg, dvakrát denne, N = 5 114 n (%)Hazard Ratio (HR) (95 % IS) p-hodnota b) | placeboN = 5 113 n (%) |
| Kardiovaskulárna smrť, IM alebo cievna mozgová príhoda | 313 (6,1 %)0,84 (0,72, 0,97) p = 0,020* | 376 (7,4 %) |
| Mortalita zo všetkých príčin, IMalebo cievna mozgová príhoda | 320 (6,3 %)0,83 (0,72, 0,97) p = 0,016* | 386 (7,5 %) |
| Kardiovaskulárna smrť | 94 (1,8 %)0,66 (0,51, 0,86) p = 0,002** | 143 (2,8 %) |
| Mortalita zo všetkých príčin | 103 (2,0 %)0,68 (0,53, 0,87) p = 0,002** | 153 (3,0 %) |
| Infarkt myokardu (IM) | 205 (4,0 %)0,90 (0,75, 1,09) p = 0,270 | 229 (4,5 %) |
| Cievna mozgová príhoda | 46 (0,9 %)1,13 (0,74, 1,73) p = 0,562 | 41 (0,8 %) |
| Trombóza stentu | 61 (1,2 %)0,70 (0,51, 0,97) p = 0,033** | 87 (1,7 %) |
-
modifikovaná ITT analýza (intent-to-treat (ITT) celková analýza liečby trombózy stentu)
-
vs. placebo; p-hodnota log-rank testu
* štatisticky superiórny
** nominálne významné
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti z ATLAS ACS 2 TIMI 51 fázy III u pacientov podstupujúcich PCI
| Sledovaná populácia | Pacienti s nedávnym akútnym koronárnym syndrómom podstupujúci PCI a) | |
| Dávka pri liečbe | rivaroxabán 2,5 mg, dvakrát denne, N = 3 114n (%)HR (95 % IS) p-hodnota b) | placebo N = 3 096 n (%) |
| Kardiovaskulárna smrť, IM alebo cievnamozgová príhoda | 153 (4,9 %)0,94 (0,75, 1,17) p = 0,572 | 165 (5,3 %) |
| Kardiovaskulárna smrť | 24 (0,8 %)0,54 (0,33, 0,89) p = 0,013** | 45 (1,5 %) |
| Mortalita zo všetkých príčin | 31 (1,0 %)0,64 (0,41, 1,01) p = 0,053 | 49 (1,6 %) |
| Infarkt myokardu (IM) | 115 (3,7 %)1,03 (0,79, 1,33) p = 0,829 | 113 (3,6 %) |
| Cievna mozgová príhoda | 27 (0,9 %)1,30 (0,74, 2,31) p = 0,360 | 21 (0,7 %) |
| Trombóza stentu | 47 (1,5 %)0,66 (0,46, 0,95) p = 0,026** | 71 (2,3 %) |
-
modifikovaná ITT analýza (intent-to-treat (ITT) celková analýza liečby trombózy stentu)
-
vs. placebo; p-hodnota log-rank testu
** nominálne významné
Tabuľka 6: Výsledky bezpečnosti z ATLAS ACS 2 TIMI 51 fázy III
| Sledovaná populácia | Pacienti s nedávnym akútnym koronárnym syndrómom a) | |
| Dávka pri liečbe | rivaroxabán 2,5 mg, dvakrát denne, N = 5 115n (%)HR (95 % IS) p-hodnota b) | placebo N = 5 125 n (%) |
| Non-CABG TIMI veľké krvácavé príhody | 65 (1,3 %)3,46 (2,08, 5,77) p = < 0,001* | 19 (0,4 %) |
| Fatálne krvácavé príhody | 6 (0,1 %)0,67 (0,24, 1,89) p = 0,450 | 9 (0,2 %) |
| Symptomatická intrakraniálna hemorágia | 14 (0,3 %)2,83 (1,02, 7,86) p = 0,037 | 5 (0,1 %) |
| Hypotenzia vyžadujúca liečbuintravenóznymi inotropnými látkami | 3 (0,1 %) | 3 (0,1 %) |
| Chirurgická intervencia počas krvácania | 7 (0,1 %) | 9 (0,2 %) |
| Transfúzia 4 alebo viacerých jednotiek krvi v priebehu 48 hodín | 19 (0,4 %) | 6 (0,1 %) |
-
populácia, u ktorej bola hodnotená bezpečnosť počas liečby
-
vs. placebo; p-hodnota log-rank testu
* štatisticky významné
Obrázok 1: Čas do prvého výskytu primárneho koncového ukazovateľa účinnosti (kardiovaskulárna smrť, IM alebo mozgová príhoda)
rivaroxabán 2.5 mg dvakrát denne Placebo - - - - - - - -
Pomer rizík: 0,84
95 % IS: (0,72;
0,97)
p-hodnota = 0,020*
15
14
Kumulatívna miera príhod (%)13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
2
0
0 90 180 270 360 450 540 630 720 810
Počet pacientov s rizikom Relatívny počet dní od randomizácie
| rivaroxabán | 5114 | 4431 | 3943 | 3199 | 2609 | 2005 | 1425 | 878 | 415 | 89 |
| Placebo | 5113 | 4437 | 3974 | 3253 | 2664 | 2059 | 1460 | 878 | 421 | 87 |
CAD/PAD
V štúdii COMPASS fázy III (27 395 pacientov, 78,0 % mužov, 22,0 % žien) sa u pacientov s CAD alebo symptomatickým PAD vo vysokom riziku ischemických príhod preukázala účinnosť a bezpečnosť rivaroxabánu v prevencii kompozitu KV úmrtí, IM a cievnych mozgových príhod.
Pacienti boli sledovaní počas mediánu 23 mesiacov a maximálne 3,9 roka.
Pacienti bez kontinuálnej potreby liečby inhibítorom protónovej pumpy boli randomizovaní na podávanie pantoprazolu alebo placeba. Všetci pacienti boli následne randomizovaní v pomere 1:1:1 na podávanie rivaroxabánu 2,5 mg dvakrát denne/ASA 100 mg jedenkrát denne, rivaroxabánu 5 mg dvakrát denne alebo samotnej ASA 100 mg jedenkrát denne, a na podávanie zodpovedajúceho placeba.
Pacienti s CAD mali CAD postihujúce viacero ciev a/alebo prekonali IM. U pacientov vo veku < 65
rokov sa vyžadovala prítomnosť aterosklerózy zahŕňajúcej aspoň dve cievne riečiská alebo najmenej
dva dodatočné kardiovaskulárne rizikové faktory.
Pacienti s PAD v minulosti absolvovali výkony, ako napríklad bypass alebo perkutánnu transluminálnu angioplastiku alebo amputáciu končatiny alebo chodidla pri arteriálnom vaskulárnom ochorení alebo trpeli intermitentnou klaudikáciou s pomerom krvného tlaku meraného na členku/ruke
< 0,90 a/alebo významnou stenózou periférnej artérie, alebo predchádzajúcou revaskularizáciou krčnej tepny alebo asymptomatickou stenózou krčnej tepny ≥ 50 %.
Vylučovacie kritériá zahŕňali potrebu duálnej antiagregačnej liečby alebo inej antiagregačnej liečby okrem ASA, alebo perorálnej antikoagulačnej liečby a pacientov s vysokým rizikom krvácania alebo srdcového zlyhávania s ejekčnou frakciou < 30 % alebo triedy III alebo IV podľa klasifikácie NYHA (New York Heart Association), alebo s akoukoľvek ischemickou, nelakunárnou cievnou mozgovou príhodou v priebehu 1 mesiaca alebo s hemoragickou alebo lakunárnou cievnou mozgovou príhodou v anamnéze.
Rivaroxabán 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s ASA 100 mg jedenkrát denne bol superiórny voči ASA 100 mg pri znížení primárneho kompozitného ukazovateľa KV úmrtia, IM a cievnej mozgovej príhody (pozri tabuľku 7 a obrázok 2).
U pacientov liečených rivaroxabánom 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s ASA 100 mg jedenkrát denne došlo k významnému nárastu primárneho ukazovateľa bezpečnosti (príhody veľkého krvácania podľa upravených kritérií ISTH) v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávala ASA 100 mg (pozri tabuľku 8). Pre primárny ukazovateľ účinnosti bol pozorovaný prínos rivaroxabánu 2,5 mg dvakrát denne a ASA 100 mg jedenkrát denne v porovnaní s ASA 100 mg jedenkrát denne s HR 0,89 (95 % IS 0,7 – 1,1) u pacientov vo veku ≥ 75 rokov (incidencia 6,3 % vs 7,0 %) a HR = 0,70 (95 % IS 0,6 – 0,8) u pacientov vo veku < 75 rokov (3,6 % vs 5,0 %). Pri veľkom krvácaní podľa upravených kritérií ISTH bolo pozorované zvýšenie rizika s HR = 2,12 (95 % IS 1,5 – 3,0) u pacientov vo veku
≥ 75 rokov (5,2 % vs 2,5 %) a HR = 1,53 (95 % IS 1,2 – 1,9) u pacientov vo veku < 75 rokov (2,6 %
vs 1,7 %).
Pridanie pantoprazolu 40 mg jedenkrát denne ku skúmanej antitrombotickej liečbe pacientom bez klinickej potreby inhibítora protónovej pumpy nepreukázalo žiadny prínos v prevencii príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu (t. j. kompozitu krvácaní, vredov, obštrukcií alebo perforácií v hornej časti gastrointestinálneho traktu); incidencia príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu bola 0,39/100 pacientorokov v skupine s pantoprazolom 40 mg jedenkrát denne a 0,44/100 pacientorokov v skupine s placebom jedenkrát denne.
Tabuľka 7: Výsledky účinnosti zo štúdie COMPASS fázy III
| Sledovaná populácia | Pacienti s CAD/PAD a) | |||||
| Dávkovanie liečby | rivaroxabán 2,5 mg dvakrát denne s ASA 100 mg jedenkrát denneN = 9 152 | ASA 100 mg jedenkrát denneN = 9 126 | ||||
| Pacientis príhodami | KM % | Pacientis príhodami | KM % | HR(95 % IS) | p-hodnota b) | |
| Cievna mozgová príhoda, IM aleboKV úmrtie | 379 (4,1 %) | 5,20 % | 496 (5,4 %) | 7,17 % | 0,76(0,66; 0,86) | p = 0,00004* |
| - cievnamozgová príhoda | 83 (0,9 %) | 1,17 % | 142 (1,6 %) | 2,23 % | 0,58(0,44; 0,76) | p = 0,00006 |
| - IM | 178 (1,9 %) | 2,46 % | 205 (2,2 %) | 2,94 % | 0,86(0,70; 1,05) | p = 0,14458 |
| - KV úmrtie | 160 (1,7 %) | 2,19 % | 203 (2,2 %) | 2,88 % | 0,78 | p = 0,02053 |
| (0,64; 0,96) | ||||||
| Mortalita zovšetkých príčin | 313 (3,4 %) | 4,50 % | 378 (4,1 %) | 5,57 % | 0,82(0,71; 0,96) | |
| Akútnakončatinováischémia | 22 (0,2 %) | 0,27 % | 40 (0,4 %) | 0,60 % | 0,55(0,32; 0,92) | |
-
súbor analýzy všetkých randomizovaných pacientov, primárne analýzy
-
oproti ASA 100 mg; p-hodnota log-rank testu
* zníženie primárneho ukazovateľa účinnosti bolo štatisticky superiórne
IS: interval spoľahlivosti; KM %: Kaplanov-Meierov odhad kumulatívneho rizika výskytu vypočítaného po 900 dňoch; KV: kardiovaskulárne; IM: infarkt myokardu
Tabuľka 8: Výsledky bezpečnosti zo štúdie COMPASS fázy III
| Sledovaná populácia | Pacienti s CAD/PAD a) | ||
| Liečebná dávka | rivaroxabán 2,5 mg dvakrát denne s ASA100 mg jedenkrát denne,N = 9 152n (kum. riziko %) | ASA 100 mgjedenkrát denne N = 9 126n (kum. riziko %) | Pomer rizík (95 % IS)p-hodnota b) |
| Veľké krvácanie podľa upravených kritériíISTH | 288 (3,9 %) | 170 (2,5 %) | 1,70 (1,40; 2,05)p < 0,00001 |
| - Fatálne príhody krvácania | 15 (0,2 %) | 10 (0,2 %) | 1,49 (0,67; 3,33)p = 0,32164 |
| - Symptomatické krvácanie v kritickom orgáne (nefatálne) | 63 (0,9 %) | 49 (0,7 %) | 1,28 (0,88; 1,86)p = 0,19679 |
| - Krvácanie do operačnej rany vyžadujúce reoperáciu (nefatálne,nie v kritickom orgáne) | 10 (0,1 %) | 8 (0,1 %) | 1,24 (0,49; 3,14)p = 0,65119 |
| - Krvácanie vedúce k hospitalizácii (nefatálne, nie v kritickom orgáne,nevyžadujúce reoperáciu | 208 (2,9 %) | 109 (1,6 %) | 1,91 (1,51; 2,41)p < 0,00001 |
| - s hospitalizáciou cez noc | 172 (2,3 %) | 90 (1,3 %) | 1,91 (1,48; 2,46)p < 0,00001 |
| - bez hospitalizácie cez noc | 36 (0,5 %) | 21 (0,3 %) | 1,70 (0,99; 2,92)p = 0,04983 |
| Závažné gastrointestinálne krvácanie | 140 (2,0 %) | 65 (1,1 %) | 2,15 (1,60; 2,89)p < 0,00001 |
| Závažné intrakraniálne krvácanie | 28 (0,4 %) | 24 (0,3 %) | 1,16 (0,67; 2,00)p = 0,59858 |
-
súbor analýzy všetkých randomizovaných pacientov, primárne analýzy
-
oproti ASA 100 mg; p-hodnota log-rank testu
IS: interval spoľahlivosti; kum. riziko: kumulatívne riziko výskytu (Kaplanov-Meierov odhad) po 30 mesiacoch; ISTH: Medzinárodná spoločnosť pre trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and Haemostasis)
Obrázok 2: Čas do prvého výskytu primárneho ukazovateľa účinnosti (cievna mozgová
príhoda, IM, KV úmrtie) v štúdii COMPASS
rivaroxabán 2,5 mg BID + ASA 100 mg OD ASA 100 mg OD
Porovnanie
Pomer rizika (95 % IS)
rivaroxabán 2,5 mg BID + ASA 100 mg OD vs ASA 100 mg OD 0,76 (0,66 – 0,86)
RIVAROXABÁN 2,5 mg BID + ASA 100 mg OD
ASA 100 mg OD
Počet subjektov s rizikom
Dní od randomizácie
Kaplanov-Meierov odhad (%) po 30 mesiacoch rivaroxabán 2,5 mg BID + ASA 100 mg OD: 5,2 (4,7 – 5,8)
ASA 100 mg OD: 7,2 (6,5 – 7,9)
Kumulatívna pravdepodobnosť (%)
BID: dvakrát denne; OD: jedenkrát denne; IS: interval spoľahlivosti
Pacienti po nedávnej revaskularizácii dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD
V pivotnej, dvojito zaslepenej štúdii fázy III VOYAGER PAD bolo 6 564 pacientov po nedávnej úspešnej revaskularizácii dolnej končatiny (chirurgickej alebo endovaskulárnej zahŕňajúcej hybridné výkony) z dôvodu symptomatického PAD náhodne priradených v pomere 1:1 do jednej z dvoch skupín antitrombotickej liečby: rivaroxabán 2,5 mg podávaný dvakrát denne v kombinácii s ASA 100 mg jedenkrát denne alebo ASA 100 mg jedenkrát denne. Pacienti mohli dodatočne dostávať štandardnú dávku klopidogrelu jedenkrát denne po dobu až 6 mesiacov. Cieľom štúdie bolo preukázanie účinnosti a bezpečnosti rivaroxabánu s ASA v prevencii infarktu myokardu, ischemických cievnych mozgových príhod, KV úmrtia, akútnej ischémie končatín alebo závažnej amputácie s vaskulárnou etiológiou u pacientov po nedávnej úspešnej revaskularizácii dolnej končatiny z dôvodu symptomatického PAD. Zaradení boli pacienti vo veku ≥ 50 rokov s dokumentovaným stredne ťažkým až ťažkým symptomatickým aterosklerotickým PAD dolnej končatiny so všetkými nasledujúcimi prejavmi: klinické (t. j. funkčné obmedzenia), anatomické (t. j. dôkaz zobrazením PAD distálne od vonkajšej bedrovej artérie) a hemodynamické (členkovo-ramenný index [Ankle-Brachial-Index, ABI] ≤ 0,80 alebo prstovo-ramenný index [Toe-Brachial-Index, TBI]
≤ 0,60 u pacientov bez revaskularizácie končatiny v anamnéze alebo ABI ≤ 0,85 alebo TBI ≤ 0,65 u pacientov s revaskularizáciou končatiny v anamnéze). Pacienti, ktorí potrebovali duálnu antiagregačnú liečbu po dobu > 6 mesiacov alebo akúkoľvek dodatočnú antiagregačnú liečbu inú ako ASA a klopidogrel alebo perorálnu antiagregačnú liečbu, ako aj pacienti s intrakraniálnym krvácaním, cievnou mozgovou príhodou alebo TIA v anamnéze alebo pacienti s eGFR < 15 ml/min boli vylúčení. Priemerná doba sledovania bola 24 mesiacov a maximálna doba sledovania bola 4,1 roka. Priemerný vek zaradených pacientov bol 67 rokov a 17 % populácie pacientov bolo vo veku > 75 rokov. Medián času od indexovej revaskularizácie do začiatku študijnej liečby bol 5 dní v celkovej populácii (6 dní po chirurgickej a 4 dni po endovaskulárnej revaskularizácii zahŕňajúcej hybridné výkony). Celkom 53,0
% pacientov dostávalo krátkodobú základnú liečbu klopidogrelom s mediánom trvania 31 dní. Podľa protokolu štúdie sa mohla skúmaná liečba začať hneď, ako to bolo možné, nie však neskôr ako 10 dní po úspešnej, odbornej revaskularizácii a po zabezpečení hemostázy.
Rivaroxabán 2,5 mg dvakrát denne v kombinácii s ASA 100 mg jedenkrát denne preukázal superioritu v porovnaní so samotnou ASA pri znížení primárneho kompozitného ukazovateľa infarktu myokardu, ischemickej cievnej mozgovej príhody, KV úmrtia, akútnej ischémie končatiny a závažnej amputácie s vaskulárnou etiológiou (pozri tabuľku 9). Primárny ukazovateľ bezpečnosti, TIMI veľké krvácavé príhody, bol zvýšený u pacientov liečených rivaroxabánom a ASA, bez zvýšenia výskytu fatálneho alebo intrakraniálneho krvácania (pozri tabuľku 10).
Sekundárne ukazovatele účinnosti sa testovali vo vopred špecifikovanom, hierarchickom poradí (pozri
tabuľku 9).
Tabuľka 9: Výsledky účinnosti z fázy III štúdie VOYAGER PAD
| Sledovaná populácia | Pacienti po nedávnej revaskularizácii dolnej končatiny z dôvodusymptomatického PAD a) | ||
| Liečebná dávka | rivaroxabán 2,5 mg dvakrát denne s ASA 100 mg jedenkrát denne N = 3 286n (kum. riziko %) c) | ASA 100 mgjedenkrát denne N = 3 278n (kum. riziko %) c) | Pomer rizík (95 % IS) d) |
| Primárny ukazovateľ účinnosti b) | 508 (15,5 %) | 584 (17,8 %) | 0,85 (0,76; 0,96) p = 0,0043 e)* |
| - IM | 131 (4,0 %) | 148 (4,5 %) | 0,88 (0,70; 1,12) |
| - ischemická cievna mozgová príhoda | 71 (2,2 %) | 82 (2,5 %) | 0,87 (0,63; 1,19) |
| - KV úmrtie | 199 (6,1 %) | 174 (5,3 %) | 1,14 (0,93; 1,40) |
| - akútna ischémia končatiny f) | 155 (4,7 %) | 227 (6,9 %) | 0,67 (0,55; 0,82) |
| - závažná amputáciavaskulárnej etiológie | 103 (3,1 %) | 115 (3,5 %) | 0,89 (0,68; 1,16) |
| Sekundárny ukazovateľ účinnosti | |||
| neplánovaná revaskularizácia indexovej končatiny kvôli rekurentnej ischémii končatiny | 584 (17,8 %) | 655 (20,0 %) | 0,88 (0,79; 0,99) p = 0,0140 e)* |
| hospitalizácia kvôli koronárnej alebo periférnej príčine (niektorá z dolných končatín)trombotickej povahy | 262 (8,0 %) | 356 (10,9 %) | 0,72 (0,62; 0,85) p < 0,0001 e)* |
| mortalita zo všetkých príčin | 321 (9,8 %) | 297 (9,1 %) | 1,08 (0,92; 1,27) |
| príhody VTE | 25 (0,8 %) | 41 (1,3 %) | 0,61 (0,37; 1,00) |
-
súbor analýzy všetkých randomizovaných pacientov, primárne analýzy; posudzované ICAC
-
kompozit z IM, ischemickej cievnej mozgovej príhody, KV úmrtia (KV úmrtie a neznáma príčina
úmrtia), akútnej ischémie končatiny a závažnej amputácie vaskulárnej etiológie
-
v analýze sa zohľadnil len prvý výskyt príhody ukazovateľa v rámci rozsahu údajov u osoby
-
HR (95 % IS) sa zakladá na Coxovom modeli proporcionálnych rizík stratifikovanom podľa typu
zákroku a použitia klopidogrelu s liečbou ako jediným kovariantom
-
jednostranná p-hodnota sa zakladá na log-rank teste stratifikovanom podľa typu zákroku a použitia
klopidogrelu s liečbou ako faktorom
-
akútna ischémia končatiny je definovaná ako náhle, významné zhoršenie prekrvenia končatiny, buď
s novým deficitom pulzu alebo vyžadujúce liečebný zákrok (t. j. trombolýza alebo trombektómia alebo urgentná revaskularizácia), ktoré vedie k hospitalizácii
* zníženie ukazovateľa účinnosti bolo štatisticky superiórne
IS: interval spoľahlivosti; IM: infarkt myokardu; KV: kardiovaskulárne; ICAC: Nezávislá komisia klinického posudzovania (Independent Clinical Adjudication Committee)
Tabuľka 10: Výsledky bezpečnosti z fázy III štúdie VOYAGER PAD
| Sledovaná populácia | Pacienti po nedávnej revaskularizácii dolnej končatiny z dôvodusymptomatického PAD a) | ||
| Liečebná dávka | rivaroxabán 2,5 mg dvakrát denne s ASA 100 mg jedenkrát denne N = 3 256n (kum. riziko %) b) | ASA 100 mgjedenkrát denne N = 3 248n (kum. riziko %) b) | Pomer rizík (95 % IS) c)p-hodnota d) |
| TIMI veľké krvácanie | 62 (1,9 %) | 44 (1,4 %) | 1,43 (0,97; 2,10) |
| (CABG/non-CABG) | p = 0,0695 | ||
| - fatálne krvácanie | 6 (0,2 %) | 6 (0,2 %) | 1,02 (0,33; 3,15) |
| - intrakraniálne krvácanie | 13 (0,4 %) | 17 (0,5 %) | 0,78 (0,38; 1,61) |
| - zjavné krvácanie spojené s poklesom Hb ≥ 5g/dl/hematokrit ≥ 15 % | 46 (1,4 %) | 24 (0,7 %) | 1,94 (1,18; 3,17) |
| ISTH veľké krvácanie | 140 (4,3 %) | 100 (3,1 %) | 1,42 (1,10; 1,84)p = 0,0068 |
| - fatálne krvácanie | 6 (0,2 %) | 8 (0,2 %) | 0,76 (0,26; 2,19) |
| - nefatálne krvácanie do kritického orgánu | 29 (0,9 %) | 26 (0,8 %) | 1,14 (0,67; 1,93) |
| ISTH klinicky významné, nie veľké krvácanie | 246 (7,6 %) | 139 (4,3 %) | 1,81 (1,47; 2,23) |
a) súbor analýzy bezpečnosti (všetky randomizované osoby s najmenej jednou dávkou skúmaného lieku);
ICAC: Nezávislá komisia klinického posudzovania
-
n = počet osôb s príhodou, N = počet osôb s rizikom, % = 100 * n/N, n/100 pacientorokov = pomer počtu osôb s príhodami/kumulatívny čas rizika
-
HR (95 % IS) sa zakladá na Coxovom modeli proporcionálnych rizík stratifikovanom podľa typu zákroku a
použitia klopidogrelu s liečbou ako jediným kovariantom
-
obojstranná p-hodnota sa zakladá na log-rank teste stratifikovanom podľa typu zákroku a použitia klopidogrelu s liečbou ako faktorom
CAD so zlyhávaním srdca
Štúdia COMMANDER HF zahŕňala 5 022 pacientov so zlyhávaním srdca a signifikantným CAD nasledovaným hospitalizáciou pre dekompenzované zlyhávanie srdca (HF), ktorí boli náhodne zaradení do jedného z dvoch liečebných ramien: s rivaroxabánom 2,5 mg dvakrát denne (n = 2 507) alebo placebom (n = 2 515). Celkový medián trvania liečby v štúdii bol 504 dní.
Pacienti museli mať symptomatické zlyhávanie srdca najmenej 3 mesiace a ejekčnú frakciu ľavej komory (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) ≤ 40 % v priebehu jedného roku pred zaradením. Medián ejekčnej frakcie bol na začiatku 34 % (IQR: 28 % – 38 %) a 53 % osôb bolo podľa klasifikácie NYHA triedy III alebo IV.
Primárna analýza účinnosti (t. j. kompozitného ukazovateľa úmrtia zo všetkých príčin, IM alebo CMP (cievna mozgová príhoda) nepreukázala štatisticky významný rozdiel medzi skupinou s rivaroxabánom 2,5 mg dvakrát denne a skupinou s placebom s HR = 0,94 (95 % IS 0,84 –1,05), p = 0,270. Pri mortalite zo všetkých príčin nebol žiadny rozdiel medzi rivaroxabánom a placebom v počte príhod (výskyt príhod na 100 pacientorokov; 11,41 vs. 11,63, HR: 0,98; 95 % IS: 0,87 až 1,10; p = 0,743). Výskyt príhod v prípade IM na 100 pacientorokov (rivaroxabán vs. placebo) bol 2,08 vs 2,52 (HR 0,83; 95 % IS: 0,63 až 1,08; p = 0,165) a pre CMP bol výskyt príhod na 100 pacientorokov 1,08
vs 1,62 (HR: 0,66; 95 % IS: 0,47 až 0,95; p = 0,023). Základný ukazovateľ bezpečnosti (t. j. kompozit fatálneho krvácania alebo krvácania do kritického priestoru s potenciálom trvalého zdravotného postihnutia) sa vyskytol u 18 (0,7 %) pacientov v skupine s liečbou rivaroxabánom 2,5 mg dvakrát denne a u 23 (0,9 %) pacientov v skupine s placebom (HR = 0,80; 95 % IS 0,43 – 1,49; p = 0,484).
Došlo k štatisticky významnému zvýšeniu veľkého ISTH krvácania v skupine s rivaroxabánom v
porovnaní s placebom (výskyt príhod na 100 pacientorokov: 2,04 vs 1,21, HR 1,68; 95 % IS: 1,18 až
2,39; p = 0,003).
U pacientov s miernym a stredne ťažkým zlyhávaním srdca bol liečebný účinok pre podskupinu štúdie COMPASS podobný ako v prípade celej populácie v štúdii (pozri časť CAD/PAD).
Pacienti s vysokým rizikom antifosfolipidového syndrómu s trojitou pozitivitou
V randomizovanej, otvorenej, multicentrickej klinickej štúdii sponzorovanej skúšajúcim so zaslepeným záverečným posudzovaním bol rivaroxabán porovnávaný s warfarínom u pacientov s trombózou v anamnéze, u ktorých bol diagnostikovaný antifosfolipidový syndróm a ktorí mali vysoké riziko výskytu trombembolických udalostí (pacienti pozitívni na všetky 3 antifosfolipidové testy: lupus-antikoagulans, antikardiolipínové protilátky a protilátky proti beta-2-glykoproteínu I). Štúdia bola predčasne ukončená po zaradení 120 pacientov z dôvodu nárastu udalostí u pacientov v skupine s rivaroxabánom. Priemerná dĺžka klinickej štúdie bola 569 dní. Randomizovaných bolo 59 pacientov na liečbu rivaroxabánom 20 mg (15 mg pre pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl) < 50 ml/min) a 61
pacientov na liečbu warfarínom (INR 2,0 – 3,0). Trombembolické udalosti sa vyskytli u 12 % pacientov randomizovaných na liečbu rivaroxabánom (4 ischemické cievne mozgové príhody a 3 infarkty myokardu). U pacientov randomizovaných na liečbu warfarínom neboli hlásené žiadne udalosti. Veľké krvácanie sa vyskytlo u 4 pacientov (7 %) v skupine s rivaroxabánom a u 2 pacientov (3 %) v skupine s warfarínom.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim rivaroxabán vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie v prevencii trombembolických príhod (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Rivaroxabán sa absorbuje rýchlo s maximálnymi koncentráciami (Cmax) objavujúcimi sa 2 – 4 hodiny
po užití tablety.
Perorálna absorpcia rivaroxabánu je takmer úplná a perorálna biologická dostupnosť pri dávke 2,5 mg a 10 mg tablety je vysoká (80 – 100 %) bez ohľadu na stav nalačno/po jedle. Pri dávke 2,5 mg a 10 mg užitie s jedlom neovplyvňuje AUC alebo Cmax rivaroxabánu. Rivaroxabán 2,5 mg a 10 mg tablety sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Farmakokinetika rivaroxabánu je približne lineárna až do približne 15 mg jedenkrát denne. Pri vyšších dávkach je absorpcia rivaroxabánu obmedzená disolúciou, so zvyšujúcou sa dávkou dochádza ku zníženej biologickej dostupnosti a zníženej miere absorpcie, čo je výraznejšie v stave nalačno ako po jedle. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabánu je stredne veľká s interindividuálnou variabilitou (CV
%) v rozmedzí od 30 % do 40 %.
Absorpcia rivaroxabánu závisí od miesta jeho uvoľnenia v gastrointestinálnom trakte. Keď sa granulát rivaroxabánu uvoľňoval v proximálnej časti tenkého čreva, bol pozorovaný 29 % pokles AUC a 56 % pokles Cmax v porovnaní s hodnotami u tabliet. Expozícia sa ďalej zníži, keď sa rivaroxabán uvoľní v distálnej časti tenkého čreva alebo vo vzostupnom tračníku. Preto sa treba vyhnúť tomu, aby sa rivaroxabán uvoľňoval distálne od žalúdka, keďže to môže viesť k zníženiu absorpcie a s tým súvisiacemu zníženiu expozície rivaroxabánu.
Biologická dostupnosť (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabánu podaného perorálne ako podrvené tablety rozmiešané v jablčnom pyré alebo rozpustené vo vode a podávané pomocou žalúdočnej sondy s následne podaným tekutým jedlom bola v porovnaní s podaním celej tablety porovnateľná. Vzhľadom na predvídateľný dávke úmerný farmakokinetický profil rivaroxabánu sú výsledky biologickej dostupnosti z tejto štúdie pravdepodobne použiteľné pre nižšie dávky rivaroxabánu.
Distribúcia
U ľudí je schopnosť väzby na plazmatické bielkoviny vysoká, približne 92 % až 95 %, pričom hlavnou väzbovou zložkou je sérový albumín. Distribučný objem je stredne veľký s Vss približne 50 litrov.
Biotransformácia a eliminácia
Z podanej dávky rivaroxabánu podliehajú približne 2/3 metabolickému rozkladu, pričom polovica sa potom eliminuje renálne a druhá polovica sa eliminuje stolicou. Posledná 1/3 podanej dávky podlieha priamej renálnej exkrécii ako nezmenené liečivo v moči, najmä prostredníctvom aktívnej renálnej sekrécie. Rivaroxabán sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4, CYP2J2 a mechanizmami nezávislými od CYP. Oxidačná degradácia morfolínovej časti a hydrolýza amidových väzieb sú najvýznamnejšie miesta biotransformácie. Na základe výskumov in vitro je rivaroxabán substrátom transportných proteínov P-gp (P-glykoproteín) a BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).
Nezmenený rivaroxabán je najdôležitejšia zložka v ľudskej plazme bez prítomnosti významných alebo aktívnych cirkulujúcich metabolitov. Rivaroxabán so systémovým klírensom asi 10 l/h je možné klasifikovať ako liečivo s nízkym klírensom. Po intravenóznom podaní dávky 1 mg je eliminačný polčas asi 4,5 hodiny. Po perorálnom podaní je eliminácia limitovaná mierou absorpcie. Eliminácia rivaroxabánu z plazmy prebieha s terminálnymi polčasmi 5 až 9 hodín u mladých pacientov a s terminálnymi polčasmi 11 až 13 hodín u starších pacientov.
Osobitné skupiny pacientov
Pohlavie
Vo farmakokinetike a farmakodynamike neboli klinicky relevantné rozdiely medzi pacientmi
mužského a ženského pohlavia.
Starší pacienti
Starší pacienti vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie s priemernými hodnotami AUC približne 1,5-násobne vyššími než mladší pacienti, predovšetkým z dôvodu zníženého (zdanlivého) celkového a renálneho klírensu. Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Rôzne váhové kategórie
Extrémy v telesnej hmotnosti (< 50 kg alebo > 120 kg) mali iba malý vplyv na koncentrácie rivaroxabánu v plazme (menej ako 25 %). Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Medzietnické rozdiely
Vo farmakokinetike a farmakodynamike rivaroxabánu sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné medzietnické rozdiely medzi pacientmi belochmi, Afroameričanmi, Hispáncami, Japoncami alebo Číňanmi.
Porucha funkcie pečene
Pacienti s cirhózou s miernou poruchou funkcie pečene (klasifikovanou ako Childovo-Pughovo skóre A) vykazovali iba malé zmeny vo farmakokinetike rivaroxabánu (v priemere 1,2-násobný nárast AUC rivaroxabánu), takmer porovnateľné s ich spárovanou zdravou kontrolnou skupinou. U pacientov s cirhózou so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (klasifikovanou ako Childovo-Pughovo skóre B) bola priemerná AUC rivaroxabánu významne zvýšená 2,3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. AUC neviazaného rivaroxabánu sa zvýšila 2,6-násobne. Títo pacienti mali tiež zníženú renálnu elimináciu rivaroxabánu, podobne ako u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. K dispozícii nie sú údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene.
Inhibícia aktivity faktora Xa bola zvýšená 2,6-násobne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 2,1-násobne. Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli na rivaroxabán citlivejší, čo viedlo k strmšiemu priebehu PK/PD vzťahu medzi koncentráciou a PT. Rivaroxabán je kontraindikovaný u pacientov s ochorením pečene spojeným s koagulopatiou a klinicky relevantným rizikom krvácania, vrátane pacientov s cirhózou s Childovým-Pughovým skóre B a C (pozri časť 4.3).
Porucha funkcie obličiek
Zvýšená expozícia rivaroxabánu korelovala so znížením renálnej funkcie, čo sa stanovilo meraním klírensu kreatinínu. U osôb s miernou (klírens kreatinínu 50 – 80 ml/min), stredne ťažkou (klírens kreatinínu 30 – 49 ml/min) a ťažkou (klírens kreatinínu 15 – 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek boli plazmatické koncentrácie (AUC) rivaroxabánu zvýšené 1,4; 1,5 a 1,6-násobne, v uvedenom poradí. Zodpovedajúce zvýšenia farmakodynamických účinkov boli markantnejšie. U osôb s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek bola zvýšená celková inhibícia aktivity faktora Xa 1,5; 1,9 a 2,0-násobne, v uvedenom poradí, v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi; predĺženie PT bolo podobne zvýšené 1,3; 2,2 a 2,4-násobne, v uvedenom poradí. K dispozícii nie sú údaje u pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min.
V dôsledku vysokej väzbovosti rivaroxabánu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že je dialyzovateľný. U pacientov s klírensom kreatinínu < 15 ml/min sa použitie neodporúča. U pacientov s klírensom kreatinínu 15 – 29 ml/min sa má rivaroxabán používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).
Farmakokinetické údaje u pacientov
U pacientov užívajúcich 2,5 mg rivaroxabánu na prevenciu aterotrombotických príhod u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bol geometrický priemer koncentrácií (90 % interval predikcie) v čase 2 – 4 h a približne 12 h po podaní dávky (čo predstavuje zhruba maximálne a minimálne koncentrácie počas intervalu medzi dávkami) 47 (13 – 123) a 9,2 (4,4 – 18) μg/l, v uvedenom poradí.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Farmakokinetický/farmakodynamický (PK/PD) vzťah medzi plazmatickou koncentráciou rivaroxabánu a niektorými PD koncovými ukazovateľmi (inhibícia faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) sa
skúmal po podaní širokého spektra dávok (5 mg – 30 mg dvakrát denne). Vzťah medzi koncentráciou rivaroxabánu a aktivitou faktora Xa bol najlepšie opísaný modelom Emax. Pre PT opísal lineárny ohraničený model vo všeobecnosti lepšie údaje. V závislosti od rôznych použitých reagencií na PT sa krivka výrazne odlišovala. Keď sa použil na PT Neoplastin, východisková hodnota PT bola asi 13 s a krivka bola okolo 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD vo fáze II a III boli zhodné s údajmi zistenými u zdravých osôb.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich do 18 rokov neboli v indikáciách ACS a CAD/PAD
stanovené.
Farmaceutické informácie - Razarxo 2,5 mg
Jadro tablety manitol
celulóza, mikrokryštalická
makrogol poloxamér laurylsíran sodný
kroskarmelóza, sodná soľ
oxid kremičitý, koloidný, bezvodý
stearyl-fumarát sodný
Filmotvorný obal hypromelóza makrogol
oxid titaničitý (E 171) oxid železitý, žltý (E 172)
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne požiadavky na uchovávanie.
Blister (PVC/PVDC/PVC priehľadná fólia//Al fólia): 10, 15, 30, 60, 90 a 100 filmom obalených
tabliet v škatuľke.
Perforovaný blister s jednotlivými dávkami (PVC/PVDC/PVC priehľadná fólia//Al fólia): 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 a 100 x 1 filmom obalená tableta v škatuľke.
Blister (PVC/PVDC/PVC priehľadná fólia//Al fólia), kalendárne balenie: 14, 28, 42, 56, 98 filmom
obalených tabliet v škatuľke.
Karta pacienta je súčasťou každého balenia lieku.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.
Drvenie tabliet
Tablety rivaroxabánu sa môžu rozdrviť a rozpustiť v 50 ml vody a podávať cez nazogastrickú sondu alebo gastrickú vyživovaciu sondu po ubezpečení sa o správnom umiestnení sondy v žalúdku.
Následne sa má sonda prepláchnuť vodou. Keďže absorpcia rivaroxabánu závisí od miesta uvoľňovania liečiva, je potrebné vyhnúť sa podaniu rivaroxabánu distálne od žalúdka, pretože to môže viesť k zníženej absorpcii, a tým k zníženej expozícii liečivu. Po podaní 2,5 mg tabliet nie je potrebné okamžité podanie enterálnej výživy.