WELIREG 40 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné cytostatiká. ATC kód: L01XX74 Mechanizmus účinku

Belzutifan je inhibítor transkripčného faktoru hypoxiou indukovateľný faktor 2 alfa (HIF-2α). Pri

normálnych hladinách kyslíka HIF-2α podlieha degradácii prostredníctvom VHL proteínu. Porucha funkcie VHL proteínu vedie k akumulácii HIF-2α. Následne dochádza k translokácii HIF-2α do jadra, kde reguluje expresiu génov súvisiacich s bunkovou proliferáciou, angiogenézou a rastom nádoru.

Belzutifan sa viaže na HIF-2α a v podmienkach hypoxie alebo poruchy funkcie VHL proteínu belzutifan blokuje interakciu HIF-2α-HIF-1β, čo vedie k zníženej transkripcii a expresii cieľových génov HIF-2α.

Farmakodynamické účinky

U pacientov boli ako farmakodynamický marker inhibície HIF-2α sledované cirkulujúce plazmatické

hladiny erytropoetínu (EPO). Pozorovalo sa, že zníženia EPO boli závislé od dávky/expozície

a v rámci znižovania vykazovali jav plató pri expozíciách dosiahnutých pri dávkach presahujúcich 120 mg jedenkrát denne. K maximálnej supresii EPO došlo po 2 týždňoch súvislého dávkovania belzutifanu (priemerné percentuálne zníženie približne 60 % oproti východiskovej hodnote).

Priemerné hladiny EPO sa postupne vrátili k východiskovým hodnotám po 12 týždňoch liečby.

Pri odporúčanej dávke (120 mg jedenkrát denne) belzutifanu sa nepozorovali žiadne klinicky významné účinky na QTc interval.

Klinická účinnosť

Klinická štúdia u dospelých pacientov s pokročilým karcinómom z renálnych buniek (RCC)

Účinnosť belzutifanu sa hodnotila v otvorenej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii

fázy 3, LITESPARK-005, porovnávajúcej belzutifan a everolimus u 746 pacientov

s neresekovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým svetlobunkovým RCC, pri ktorom došlo

k progresii po liečbe PD-1/L1 inhibítormi kontrolných bodov a liečbach cielených na VEGF receptor

či už po sebe alebo v kombinácii. Pacienti mohli dostávať až 3 predchádzajúce liečebné režimy

a museli mať merateľné ochorenie podľa RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, kritériá na hodnotenie odpovede pri solídnych nádoroch) v1.1. Zo štúdie boli vyradení pacienti

s hypoxiou, aktívnymi metastázami v CNS a klinicky významným srdcovým ochorením. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie 120 mg belzutifanu alebo 10 mg everolimu perorálnym

podaním jedenkrát denne. Randomizácia bola stratifikovaná na základe rizikových kategórií podľa

Konzorcia medzinárodnej databázy metastatického RCC (International Metastatic RCC Database

Consortium, IMDC) (priaznivé riziko oproti stredné riziko oproti nepriaznivé riziko) a počtu

predchádzajúcich terapií cielených na VEGF receptor (1 oproti 2 – 3).

Pacienti boli hodnotení rádiologicky v 9. týždni od dátumu randomizácie, potom každých 8 týždňov až do 49. týždňa a následne každých 12 týždňov.

Spomedzi 746 pacientov v štúdii LITESPARK-005 dostávalo 369 pacientov dve alebo viaceré línie liečby zahŕňajúce inhibítor PD-(L)1 a minimálne dve liečby cielené na VEGF. Východiskové charakteristiky týchto pacientov boli: medián veku 63 rokov (rozsah: 33 až 82 rokov), 40 % vo veku 65 rokov alebo starší; 11 % vo veku 75 rokov alebo starší; 79 % mužov; 78 % bielej; 12 % ázijskej; 1 % čiernej alebo afroamerickej rasy; 42 % s výkonnostným stavom 0 podľa ECOG (Eastern

Cooperative Oncology Group, Východná kooperatívna onkologická skupina) a 56 % s výkonnostným stavom 1 podľa ECOG. Predchádzajúce línie liečby: 17 % pacientov malo 2, 81 % malo 3 a 2 % mali 4 predchádzajúce línie liečby. Distribúcia pacientov na základe rizikových kategórií podľa IMDC bola 22 % s priaznivým rizikom, 66 % so stredným rizikom a 12 % s nepriaznivým rizikom.

Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) merané podľa BICR (blinded independent central review, zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie) s použitím RECIST v1.1 a celkové prežívanie (overall survival, OS). Sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali mieru objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) a trvanie odpovede (duration of response, DOR) podľa BICR s použitím RECIST v1.1.

V štúdii sa v celkovej populácii v rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy (medián času sledovania 13,5 mesiacov [rozsah: 0,2 až 31,8 mesiacov]) preukázali štatisticky významné zlepšenia

PFS (HR: 0,75 [95 % IS 0,63; 0,90], hodnota p 0,00077) a ORR (21,9 % oproti 3,5 %, hodnota p

< 0,00001) u pacientov randomizovaných na podávanie belzutifanu v porovnaní s everolimom.

Kľúčové ukazovatele účinnosti v podskupine pacientov, ktorí dostávali dve alebo viaceré línie liečby zahŕňajúce inhibítor PD-(L)1 a minimálne dve liečby cielené na VEGF, v štúdii LITESPARK-005 sú

zhrnuté v tabuľke 3. KM (Kaplanove-Meierove) krivky pre PFS a OS sú znázornené na obrázkoch 1 a 2.

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti v štúdii LITESPARK-005 u pacientov, ktorí dostávali dve alebo

viaceré línie liečby zahŕňajúce inhibítor PD-(L)1 a minimálne dve liečby cielené na VEGF

^* Na základe prvej vopred špecifikovanej predbežnej analýzy (medián času sledovania 13,2 mesiacov) podľa

hodnotenia BICR

† Z metódy produkt-limit (Kaplanova-Meierova) pre cenzurované údaje

‡ Na základe Coxovho regresného modelu

¶ Na základe finálnej analýzy (medián času sledovania 18,9 mesiacov)

+ Značí pretrvávajúcu odpoveď

NR = nedosiahol sa

Medián času do odpovede (time to response, TTR) v podskupine pacientov, ktorí dostávali dve alebo

viaceré línie liečby zahŕňajúce inhibítor PD-(L)1 a minimálne dve liečby cielené na VEGF, v štúdii

LITESPARK-005 bol 3,7 mesiacov (rozsah: 1,7 – 16,6) v skupine s belzutifanom a 3,0 mesiacov (rozsah: 1,8 – 5,4) v skupine s everolimom (medián času sledovania 13,5 mesiacov).

Prežívanie bez progresie (%)

Čas v mesiacoch

* Medián času sledovania 13,2 mesiacov

Celkové prežívanie (%)

Počet v riziku Belzutifan Everolimus

Čas v mesiacoch

* Medián času sledovania 18,9 mesiacov

Klinická štúdia u dospelých pacientov s nádormi súvisiacimi s von Hippel-Lindauovou (VHL) chorobou

Účinnosť belzutifanu sa skúmala v otvorenej klinickej štúdii fázy 2, LITESPARK-004, u 61 pacientov

s VHL chorobou, ktorí mali minimálne jeden merateľný solídny nádor (definovaný podľa RECIST v1.1) lokalizovaný v obličke a u ktorých nebol vyžadovaný okamžitý chirurgický zákrok. Pacienti tiež mohli mať iné nádory súvisiace s VHL chorobou, ako sú hemangioblastómy CNS a pNET. Pacienti dostávali belzutifan v dávke 120 mg jedenkrát denne. Pacienti boli hodnotení rádiologicky približne 12 týždňov od začiatku liečby a následne každých 12 týždňov. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Vyžadovalo sa, aby mali pacienti výkonnostný stav 0 alebo 1 podľa ECOG. Zo štúdie boli vyradení pacienti, u ktorých bol akýkoľvek dôkaz metastatického ochorenia, buď RCC alebo iných nádorov súvisiacich s VHL chorobou, pacienti s okamžitou potrebou chirurgickej intervencie na liečbu nádoru, akýmkoľvek veľkým chirurgickým zákrokom absolvovaným v priebehu 4 týždňov pred zaradením do štúdie, akoukoľvek významnou kardiovaskulárnou udalosťou v priebehu 6 mesiacov pred podaním skúšaného lieku alebo predchádzajúcimi systémovými liečbami RCC súvisiaceho s VHL chorobou.

Charakteristiky populácie 61 pacientov zahrnutých v štúdii LITESPARK-004 boli: medián veku 41 rokov, 3,3 % vo veku 65 rokov alebo starší; 52,5 % mužov; 90,2 % bielej rasy a 82,0 % malo výkonnostný stav 0 podľa ECOG a 16,4 % malo výkonnostný stav 1 podľa ECOG. Sedemdesiatsedem percent pacientov podstúpilo v minulosti chirurgické zákroky pre RCC. Ďalšie nádory súvisiace

s VHL chorobou u pacientov zahŕňali pankreatické lézie (100,0 %), z ktorých 36,1 % boli pankreatické neuroendokrinné nádory, hemangioblastómy CNS (82,0 %) a retinálne angiómy (19,7 %).

Primárnym ukazovateľom účinnosti pre liečbu RCC súvisiaceho s VHL chorobou bola ORR meraná rádiologickým hodnotením s použitím RECIST v1.1 na základe posúdenia centrálnej komisie nezávislého hodnotenia (independent review committee, IRC). Ďalšie ukazovatele účinnosti zahŕňali

DOR a TTR. ORR a DOR pri iných nádoroch súvisiacich s VHL chorobou boli hodnotené ako

sekundárne ukazovatele účinnosti.

Výsledky účinnosti pri RCC nádoroch súvisiacich s VHL chorobou v štúdii LITESPARK-004 na základe predbežnej analýzy s mediánom času sledovania 49,7 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti pri RCC nádoroch súvisiacich s VHL chorobou v štúdii

Údaje týkajúce sa účinnosti s mediánom sledovania 49,7 mesiacov (dátum ukončenia zberu údajov 3. apríl 2023)

^* Odpoveď: Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď

† Na základe Kaplanových-Meierových odhadov

+ Značí pretrvávajúcu odpoveď

NR = nedosiahol sa

Ukazovatele účinnosti pre liečbu ďalších nádorov súvisiacich s VHL chorobou zahŕňali ORR a DOR posúdené IRC s použitím RECIST v1.1. Tieto výsledky sú uvedené v tabuľke 5.

Údaje týkajúce sa účinnosti s mediánom sledovania 49,7 mesiacov (dátum ukončenia zberu údajov 3. apríl 2023)

* Odpoveď: Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď

† Na základe Kaplanových-Meierových odhadov

+ Značí pretrvávajúcu odpoveď

NR = nedosiahol sa

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s WELIREGOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe renálnych novotvarov a VHL choroby (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Registrácia s podmienkou

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento

súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

Farmakokinetika belzutifanu je podobná u zdravých osôb a u pacientov so solídnymi nádormi vrátane

pokročilého RCC. Na základe populačnej FK analýzy je simulovaný geometrický priemer Cmax

v ^{rovnovážnom stave (CV%) u pacientov liečených 120} mg belzutifanu 1,5 µg/ml (46 %) a AUC0-24h je 20,8 µg•h/ml (64 %). Rovnovážny stav sa dosiahne po približne 3 dňoch.

Absorpcia

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 120 mg belzutifanu sa maximálne plazmatické ^{koncentrácie (medián T}max^{) belzutifanu objavili 1 až 2 hodiny po podaní dávky.}

Vplyv jedla

Jedlo s vysokým obsahom tuku a kalórií oddialilo maximálnu koncentráciu belzutifanu približne

o 2 hodiny, nemalo však žiadny účinok na expozíciu (AUC). Po konzumácii jedla s vysokým obsahom ^{tuku a kalóriísa pozorovalo mierne zníženie C}max ^{o 24%, nebolo to však klinicky významné.}

Belzutifan sa preto môže užívať bez ohľadu na jedlo.

Distribúcia

Na základe populačnej FK analýzy je priemerný (CV%) distribučný objem 120 l (28,2 %). Miera väzby belzutifanu na plazmatické proteíny je 45 %. Pomer koncentrácie krv-plazma pre belzutifan je 0,88.

Biotransformácia

Belzutifan je primárne metabolizovaný prostredníctvom UGT2B17 a CYP2C19 a v menšej miere

prostredníctvom CYP3A4. UGT2B17 aj CYP2C19 vykazujú genetický polymorfizmus (pozri

„Osobitné skupiny pacientov – Duálni pomalí metabolizéri UGT2B17 a CYP2C19“).

In vitro hodnotenie liekových interakcií

Belzutifan je substrátom UGT2B17, CYP2C19 a CYP3A4. Aktívny transport nie je významný determinant dispozície belzutifanu. Belzutifan nie je inhibítorom enzýmov CYP, enzýmov UGT alebo transportérov s výnimkou MATE2-K a potenciálne MATE1. Belzutifan neindukuje CYP1A2,

belzutifan však indukuje CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 spôsobom závislým od koncentrácie (pozri

časť 4.5).

Eliminácia

Na základe populačnej FK analýzy je priemerný (CV%) klírens 5,89 l/h (60,6 %) a priemerný

eliminačný polčas je približne 14 hodín.

Po perorálnom podaní rádioaktívne značenej dávky belzutifanu zdravým osobám sa približne 49,6 % dávky vylúčilo močom a 51,7 % stolicou (primárne ako neaktívne metabolity). Približne 6 % dávky sa zachytilo v moči vo forme materského liečiva.

Linearita

Plazmatická Cmax a ^{AUC sa zvyšovali proporcionálne naprieč rozmedzím dávok 40 mg až 120} mg. Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy belzutifanu u zdravých osôb a pacientov

s rakovinou sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v priemernej expozícii belzutifanu medzi osobami s normálnou funkciou obličiek a osobami s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (hodnotená podľa odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate^{, eGFR)). Vpríslušnej farmakokinetickej štúdii sa expozícia (AUC}0-∞⁾ belzutifanu u pacientov s ochorením obličiek v terminálnom štádiu znížila o 6 % pred hemodialýzou a zvýšila o 14 % po hemodialýze (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy belzutifanu u zdravých osôb a pacientov

s rakovinou sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v priemernej expozícii belzutifanu medzi osobami s normálnou funkciou pečene (celkový bilirubín a AST ≤ ULN) a osobami s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín ≤ ULN a AST > ULN alebo celkový bilirubín > 1 až

1,5 x ULN a ^{akákoľvek hladina AST}). V ^{príslušnej farmakokinetickej štúdii sa expozícia (}AUC0-∞) belzutifanu zvýšila o 52 % u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre B). Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene sa neskúmali (pozri časť 4.2).

Duálni pomalí metabolizéri UGT2B17 a CYP2C19

Pacienti, ktorí sú duálnymi pomalými metabolizérmi UGT2B17 a CYP2C19, majú vyššie expozície belzutifanu, čo môže zvýšiť výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií na belzutifan a je potrebné ich starostlivo sledovať (pozri časti 4.4 a 4.8).

Belzutifan je primárne metabolizovaný prostredníctvom UGT2B17 a CYP2C19. Aktivita týchto

enzýmov sa líši medzi osobami, ktoré sú nositeľmi rozdielnych genetických variantov, čo môže ovplyvniť koncentrácie belzutifanu. Pomalí metabolizéri sú osoby, o ktorých sa predpokladá, že majú slabú až žiadnu enzýmovú aktivitu. U pacientov, ktorí sú duálnymi pomalými metabolizérmi UGT2B17 a CYP2C19, môže byť CYP3A4 hlavnou cestou eliminácie.

Približne 15 % ôsob bielej rasy, 11 % osôb latinskoamerickej etnickej príslušnosti, 6 % osôb afroamerickej rasy, 38 % osôb juhoázijskej rasy a 69 % osôb východoázijskej rasy sú pomalými metabolizérmi UGT2B17. Približne 2 % ôsob bielej rasy, 1 % osôb latinskoamerickej etnickej

príslušnosti, 5 % osôb afroamerickej rasy, 8 % osôb juhoázijskej rasy a 13 % osôb východoázijskej

rasy sú pomalými metabolizérmi CYP2C19. Približne 0,4 % ôsob bielej rasy, 0,1 % osôb latinskoamerickej etnickej príslušnosti, 0,3 % osôb afroamerickej rasy, 3 % osôb juhoázijskej rasy a 9 % osôb východoázijskej rasy sú duálnymi pomalými metabolizérmi UGT2B17 a CYP2C19.

Očakávané frekvencie pomalých metabolizérov UGT2B17, CYP2C19 a duálnych pomalých metabolizérov UGT2B17 a CYP2C19 sú v japonskej populácii približne 77 %, 19 % a 15 %,

v uvedenom poradí. Očakávané frekvencie pomalých metabolizérov UGT2B17, CYP2C19 a duálnych pomalých metabolizérov UGT2B17 a CYP2C19 sú v populácii Spojených štátov približne 16 %, 3 % a 0,5 %, v uvedenom poradí, na základe hláseného podielu populácie Spojených štátov

reprezentovanej hlavnými rasovými/etnickými skupinami.

Vplyv pomalých metabolizérov CYP2C19 a UGT2B17 na expozíciu belzutifanu sa hodnotil

v populačnej FK analýze. Na základe populačného FK modelu sa u pacientov, ktorí sú pomalými metabolizérmi CYP2C19, UGT2B17 alebo duálnymi pomalými metabolizérmi UGT2B17

a CYP2C19, ^{pre odporúčanú dávku} predpokladá 1,3-, 2,7- alebo 3,3-násobná expozícia (AUC0-24h

v rovnovážnom stave), v uvedenom poradí, v porovnaní s typickým referenčným pacientom (rozsiahly

metabolizér UGT2B17, rozsiahly/stredný metabolizér CYP2C19). Na základe analýz expozície-

odpovede pre účinnosť a bezpečnosť a profilu rizika-prínosu sa neodporúča žiadna úprava dávky.

Vplyv veku, pohlavia, etnickej príslušnosti, rasy a telesnej hmotnosti

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemá vek (rozsah: 19 až 90 rokov), pohlavie, etnická príslušnosť, rasa a telesná hmotnosť (rozsah: 42,1 až 166 kg) klinicky významný vplyv na farmakokinetiku belzutifanu. Potenciálne rozdiely v expozícii naprieč rasami sú možné z dôvodu rozdielnych frekvencií metabolizujúcich enzýmov (pozri „Osobitné skupiny pacientov – Duálni pomalí metabolizéri UGT2B17 a CYP2C19“).

Jadro tablety

acetát sukcinát hypromelózy

mikrokryštalická celulóza (E460)

manitol (E421)

sodná soľ kroskarmelózy (E468) bezvodý koloidný oxid kremičitý (E551) stearát horečnatý (E470b)

Filmový obal

polyvinylalkohol (E1203) oxid titaničitý (E171) makrogol (E1521)

mastenec (E553b)

hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Neaplikovateľné.

4 roky

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Hliník/hliníkové blistre.

Balenie obsahujúce 90 (3 škatuľky po 30 tabliet) filmom obalených tabliet.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými

požiadavkami.