Loargys 5 mg/ml Injekčný/infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Loargys 0,4 ml/2 mg
Loargys je indikovaný na liečbu deficitu arginázy 1 (ARG1-D), známeho aj ako hyperargininémia, u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 2 roky a starších.
Liečbu má začať a sledovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s dedičnými metabolickými ochoreniami.
Dávkovanie
Loargys je určený na chronickú liečbu pacientov s ARG1-D v spojení s individuálnou liečbou choroby, napríklad obmedzením bielkovín v strave, doplnkami aminokyselín a farmakologickou liečbou vrátane liečby vychytávania voľných radikálov (tzv. scavengermi) dusíka.
Loargys sa má podávať formou intravenóznej infúzie alebo subkutánnej injekcie s použitím rovnakej dávky. V klinických skúšaniach sa liečba začala vo forme intravenózneho podania s následným
prechodom na subkutánne podanie najskôr po 8 týždňoch (pozri časť 5.1).
Odporúčaná počiatočná dávka lieku Loargys je 0,1 mg/kg raz týždenne. Na dosiahnutie terapeutických cieľov sa dávka môže zvýšiť alebo znížiť po 0,05 mg/kg . Dávky nad 0,2 mg/kg týždenne sa neskúmali v klinických skúšaniach ARG1-D.
Pred začatím liečby je potrebné získať východiskovú koncentráciu arginínu v plazme. Po začatí liečby sa týždenná dávka má upraviť na základe koncentrácií arginínu v plazme pred podaním dávky, aby sa arginín v plazme udržal v normálnom rozsahu. Na maximalizáciu času v rámci normálneho rozsahu má byť cieľom úprav dávky dosiahnutie úrovne arginínu v plazme ako pred podaním dávky, blízko hornej hranice normálu (ULN) (pozri časť 5.1). Úprava dávky má zvyčajne vychádzať z dvoch po sebe nasledujúcich meraní a prvé takéto posúdenie sa má vykonať po štyroch týždňoch podávania.
Odporúča sa monitorovať hladiny arginínu v plazme každý týždeň počas 2 týždňov po akejkoľvek úprave dávky, aby sa posúdil vplyv zmeny dávky.
Po stanovení individuálnej úrovne dávky sa odporúča, aby sa monitorovanie koncentrácie arginínu v plazme vykonávalo v súlade so štandardnými klinickými monitorovacími návštevami, a to
v odstupoch nie dlhších ako 3 – 6 mesiacov.
U pacientov liečených liekom Loargys sa majú používať validované metódy na monitorovanie hladín arginínu, keďže štandardné metódy nie sú dostatočné na kontrolu aktivity reziduálneho enzýmu pegzilarginázy po odbere vzoriek a môžu viesť k umelo nízkym hladinám arginínu a nesprávnej úprave dávky (pozri časť 4.4).
Vynechaná dávka
Ak sa vynechá dávka, podajte Loargys čo najskôr. Pacientom sa nemajú podať dve dávky, aby sa nahradila vynechaná dávka, a medzi dávkami má byť časový odstup minimálne 4 dni.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Bezpečnosť a účinnosť lieku Loargys u pacientov starších ako 65 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Porucha funkcie pečene
Nepredpokladá sa, že porucha funkcie pečene bude mať vplyv na odporúčaný režim dávkovania lieku Loargys (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Bezpečnosť a účinnosť lieku Loargys u pacientov s poruchou funkcie obličiek nebola stanovená.
K dispozícii nie sú žiadne údaje. Nepredpokladá sa, že porucha funkcie obličiek bude mať vplyv na odporúčaný režim dávkovania lieku Loargys (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Dávkovanie v pediatrickej populácii vo veku od 2 rokov je rovnaké ako u dospelých.
Bezpečnosť a účinnosť lieku Loargys u detí mladších ako 2 roky ešte neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Loargys je určený na intravenóznu infúziu alebo subkutánnu injekciu a má ho podávať zdravotnícky pracovník.
Ak je to vhodné, môže sa zvážiť subkutánne domáce podanie pacientom alebo opatrovateľom po minimálne 8 týždňoch liečby, keď bola stanovená stabilná udržiavacia dávka a riziko reakcií
z precitlivenosti sa hodnotí ako nízke (pozri časť 4. 4). Pred samopodaním má byť pacient alebo opatrovateľ primerane zaškolený.
Injekčná liekovka Loargysu je určená len na jedno použitie.
Stanovte celkovú dávku a objem lieku Loargys, ktoré sa majú podať (a počet potrebných injekčných liekoviek) na základe hmotnosti pacienta (kg) a úrovne dávky (mg/kg).
-
Vypočítajte celkovú dávku na základe požadovanej úrovne dávky v mg/kg a hmotnosti pacienta zaokrúhlenej na celé číslo.
Celková dávka (mg) = hmotnosť pacienta (kg) × hladina dávky (mg/kg)
-
Vypočítajte objem roztoku, ktorý sa má podať, na základe vypočítanej celkovej dávky a sily roztoku. Vypočítaný objem zaokrúhlite na najbližšiu hodnotu 0,1 ml.
Objem lieku Loargys (ml) = Celková dávka (mg)
Sila roztoku (5 mg/ml)
-
Vypočítajte počet potrebných injekčných liekoviek na základe vypočítaného objemu lieku Loargys. Jedna liekovka lieku Loargys obsahuje 0,4 ml alebo 1 ml roztoku.
Na intravenózne podávanie
-
Pri intravenóznej infúzii sa liek Loargys musí riediť a podávať infúziou minimálne počas 30 minút.
-
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Na subkutánne podávanie
-
Pokyny na prípravu a podávanie lieku, pozri časť 6.6.
Závažná precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Reakcie z precitlivenosti
U osôb liečených intravenózne alebo subkutánne podaným liekom Loargys sa vyskytli reakcie
z precitlivenosti (napríklad opuch tváre, vyrážka, návaly horúčavy, dýchavičnosť). Reakcie sa vo všeobecnosti vyskytli pri prvých niekoľkých dávkach, no môžu sa vyskytnúť aj neskôr počas liečby, ďalšie podrobnosti sú uvedené v časti 4.8.
Prvé podania lieku Loargys sa majú vykonať pod lekárskym dohľadom.
Ak sa vyskytne reakcia z precitlivenosti, má sa poskytnúť vhodná liečba a pacient sa má monitorovať, až kým prejavy a príznaky neodznejú. Liečba reakcií z precitlivenosti môže zahŕňať dočasné
prerušenie podávania alebo zníženie rýchlosti infúzie a/alebo liečbu antihistaminikami a/alebo kortikosteroidmi. V závažných prípadoch môže byť potrebné ukončenie podávania a liečba adrenalínom. U pacientov, u ktorých sa v minulosti vyvinula reakcia z precitlivenosti v súvislosti s liečbou pegzilarginázou, sa má zvážiť premedikácia antihistaminikom a/alebo kortikosteroidom.
V prípade domáceho podania nezdravotníckym pracovníkom treba pacienta informovať o skorých prejavoch závažných reakcií z precitlivenosti napr. žihľavke, generalizovanej urtikárii, zvieraní na hrudníku, sipote a hypotenzii. Má sa zvážiť predpísanie lieku na liečbu potenciálnej závažnej reakcie z precitlivenosti. Pacienti majú byť tiež poučení, čo robiť, ak sa vyskytnú príznaky závažnej precitlivenosti a to zahŕňa bezodkladne vyhľadať lekársku pomoc.
Monitorovanie plazmatického arginínu
Pegzilargináza ovplyvní bežnú laboratórnu analýzu arginínu, čo vedie k chybným nízkym meraniam v dôsledku rozkladu arginínu po odbere. Testovacie laboratórium má byť informované o tom, že
pacient je liečený liekom, ktorý metabolizuje a znižuje hladiny arginínu. U pacientov liečených liekom Loargys sa musia použiť alternatívne validované postupy odberu vzoriek na meranie arginínu. Patria sem skúmavky na odber krvi označené CE obsahujúce enzymatický blokátor nor-NOHA.
Populácie, ktoré sa neskúmali v klinických skúšaniach
Žiadne údaje z klinických skúšaní nie sú k dispozícii u pacientov v strednom veku a starších pacientov s dlhodobo existujúcimi motorickými poruchami, ani u pacientov s hladinou arginínu blízko 200 µM len v prípade obmedzenia bielkovín v strave. Extrapolácia účinkov liečby, ktoré sa preukázali
v populácii klinického skúšania, nie je jasná (pozri časť 5.1). Pomer prínosu a rizika sa u týchto pacientov musí určiť individuálne.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v , t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol draslíka (39 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo draslíka.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Pegzilargináza je rekombinantný ľudský enzým, a preto sa neočakávajú žiadne liekové interakcie sprostredkované cytochrómom P450.
Gravidita
Údaje o používaní pegzilarginázy u tehotných žien nie sú k dispozícii alebo sú obmedzené. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Pegzilargináza sa neodporúča tehotným ženám a ženám vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.
Dojčenie
Nie je známe, či sa pegzilargináza vylučuje do ľudského alebo živočíšneho mlieka.
Riziko pre dojčeného novorodenca/dojča nemožno vylúčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo prerušiť liečbu liekom Loargys, alebo sa takejto liečby zdržať, je potrebné urobiť po zvážení prínosu
dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu. Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje u ľudí. V štúdiách na zvieratách pegzilargináza vyvolala účinky na spermatogenézu a zníženú plodnosť samíc (pozri časť 5.3).
Loargys nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u pacientov v klinických skúšaniachboli reakcie v mieste podania injekcie (13,6 %) a precitlivenosť (12,5 %).
Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií
Posúdenie nežiaducich reakcií bolo založené na expozícii u 48 pacientov s ARG1-D (8 dospelých a 40 detí vo veku od 2 do 31 rokov pri zaradení do skúšania) s liečbou trvajúcou približne 5 rokov v 3 klinických skúšaniach.
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánov systému MedDRA a podľa frekvencie
v tabuľke 1. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každého frekvenčného zoskupenia sa nežiaduce reakcie uvádzajú v poradí klesajúcej závažnosti.
Vzhľadom na malú veľkosť databázy populácií ARG1-D pre bezpečnosť lieku (N = 48) nebolo možné spoľahlivo odhadnúť frekvenciu nežiaducich reakcií pre menej častú, zriedkavú a veľmi zriedkavú reakciu.
Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov | Veľmi časté |
| Poruchy imunitného systému | precitlivenosť |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | reakcie v mieste podania injekcie |
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Precitlivenosť
Boli hlásené reakcie z precitlivenosti so symptómami zahŕňajúcimi opuch tváre, vyrážku, návaly horúčavy a dýchavičnosť.
V klinických skúšaniach, keď sa Loargys podával intravenózne, sa u 6 zo 48 (12,5 %) pacientov liečených liekom Loargys vyskytli prejavy a príznaky buď konzistentné s reakciou z precitlivenosti, alebo ktoré s ňou môžu súvisieť. Reakcie sa vo všeobecnosti vyskytli pri prvých niekoľkých dávkach. Reakcie boli mierne alebo stredne závažné a ustúpili spontánne alebo rýchlo po liečbe štandardnou lekárskou starostlivosťou. Žiadna z reakcií neviedla k ukončeniu liečby. V klinických štúdiách sa pred podaním individuálne posudzovala premedikácia antihistaminikami bez sedácie (pozri časť 4.4).
Po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie z precitlivenosti a to dokonca aj u pacientov liečených subkutánne a premedikovaných antihistaminikami.
Reakcie v mieste podania injekcie
Reakcie v mieste podania injekcie boli hlásené u 13,6 % (6/44) pacientov liečených liekom Loargys po subkutánnom podaní. Prejavy a príznaky zahŕňali bolesť, erytém, opuch, podráždenie a vyrážku
v mieste podania injekcie. Reakcie v mieste vpichu injekcie boli mierne závažné a ustúpili spontánne alebo so štandardnou lekárskou starostlivosťou bez prerušenia dávky.
Imunogenicita
Existuje možnosť imunogenicity voči pegylovaným terapeutickým proteínom. Pozorovaný výskyt protilátok proti liekom (ADA, anti-drug antibodies) vo veľkej miere závisí od citlivosti a špecifickosti testu. Vo všetkých klinických skúšaniach v rámci vývojového programu pegzilarginázy ARG1-D, 12 zo 48 pacientov (25 %) malo pozitívny test na ADA voči PEG a/alebo podiel proteínu pegzilarginázy, pričom väčšina bola zistená krátko po prvej dávke. Počas klinického vývojového programu nebol k dispozícii žiadny test na zistenie neutralizujúcich protilátok. ADA mali prechodný charakter a ustúpili počas pokračujúcej liečby. Prítomnosť ADA bola spojená s prechodnými zmenami vo farmakokinetike (FK) a farmakodynamike (FD) lieku Loargys u pacientov s ARG1-D.
Pediatrická populácia
Väčšina pacientov liečených pegzilarginázou v programe vývoja ARG1-D boli pediatrickí pacienti, pričom 88 % (40/48) boli deti (2 – 18 rokov). Bezpečnostný profil pegzilarginázy uvedený v časti o bezpečnosti sa preto považuje za reprezentatívny pre pediatrickú populáciu staršiu ako 2 roky.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Potenciálnymi účinkami predávkovania by pravdepodobne bol prehnaný farmakologický účinok pegzilarginázy, čo by viedlo k abnormálne nízkym hladinám arginínu v plazme (pozri časť 5.3).
V onkologickom skúšaní fázy 1 u pacientov s pokročilými solídnymi nádormi, 1 účastník neúmyselne dostal 1,6 mg/kg pegzilarginázy (16 × odporúčaná počiatočná dávka 0,1 mg/kg u pacientov s ARG1-D). U pacienta sa vyvinula nauzea, vracanie, hnačka a únava a bol úspešne liečený intravenóznou podpornou starostlivosťou bez následkov.
Pacienti podozriví z predávkovania sa majú pozorne sledovať a majú sa iniciovať všeobecné podporné opatrenia.
Farmakologické vlastnosti - Loargys 0,4 ml/2 mg
Farmakoterapeutická skupina: Iné produkty tráviaceho traktu a metabolizmu, enzýmy. ATC kód: A16AB24
Mechanizmus účinku
ARG1-D je dedičné metabolické ochorenie charakterizované nedostatkom enzýmu argináza 1 a spojené s pretrvávajúcim zvýšením plazmatickej hladiny arginínu, čo vedie k prejavom ochorenia a progresii klinických symptómov.
Pegzilargináza je enzým rekombinantnej ľudskej arginázy substituovaný kobaltom, konjugovaný s nosičmi 5 kDa mPEG v stupni substitúcie 6 –12 mólov mPEG na mol proteínu. Molekulová hmotnosť konjugovaného proteínu je približne 224 – 344 kdA. Nosič mPEG znižuje klírens pegzilarginázy, čo vedie k predĺženému polčasu rozkladu, a zároveň zachováva funkcie enzýmu.
Pegzilargináza má nahradiť nedostatočnú aktivitu enzýmu ľudskej arginázy 1 u pacientov s ARG1-D. Preukázalo sa, že pegzilargináza rýchlo a udržateľne znižuje arginín v plazme a premieňa ho na močovinu a ornitín.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamické účinky pegzilarginázy sa hodnotili u dospelých a pediatrických pacientov s ARG1-D v rôznych dávkach podávaných intravenózne aj subkutánne.
Intravenózne podanie pegzilarginázy viedlo k skorému zníženiu hladín arginínu v plazme s mediánom času na minimum (najnižšiu hladinu arginínu) 2 – 5 hodín. Predpokladá sa, že arginín v plazme dosiahne ustálený stav do 8. týždňa alebo pred týmto týždňom (pozri 1). Nepredpokladá sa, že čas na dosiahnutie týchto hladín bude ovplyvnený východiskovou hodnotou arginínu v plazme ani cestou podania.
Hladiny arginínu v plazme zostali kontrolované po prechode z intravenózneho na subkutánne podávanie v rovnakej dávke a subkutánne podávanie viedlo k menšiemu počtu a epizód hypoargininémie vyvolanej pegzilarginázou, pričom tieto epizódy boli kratšie.
Zodpovedajúce významné zvýšenie hladiny ornitínu v plazme a zníženie hladiny guanidínových zlúčenín v plazme sa preukázali pri liečbe pegzilarginázou.
Liečba pegzilarginázou sa priamo nezameriava na zvýšené plazmatické hladiny amoniaku. Klinická účinnosť a bezpečnosť
Bezpečnosť a účinnosť pegzilarginázy sa hodnotili v multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (CAEB1102-300A, ďalej len „štúdia 300A“), ktorá zahŕňala 32 pediatrických a dospelých účastníkov vo veku od 2 do 29 rokov pri zaradení do skúšania s ARG1-D. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na intravenózne prijímanie pegzilarginázy alebo placeba raz týždenne v počiatočnej dávke 0,1 mg/kg a titrovaní v rozsahu 0,05 mg až 0,2 mg/kg. Všetci jedinci mali pokračovať v užívaní akéhokoľvek predtým predpísaného dietetického režimu a vychytávačov amoniaku (tzv. scavengerov) počas celého obdobia skúšania.
Primárny koncový ukazovateľ hodnotil zníženie plazmatickej hladiny arginínu oproti východiskovej hodnote u pacientov liečených pegzilarginázou v porovnaní s placebom v 24. týždni. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi posudzujúcimi funkčnú mobilitu boli meranie celkovej funkcie motorického systému časť E (GMFM-E, chôdza, beh, skok) a test 2-minútovej chôdze (2MWT). Okrem toho sa ako sekundárne sledované parametre hodnotil podiel subjektov, ktoré dosahujú hladiny arginínu v plazme pod cieľovou hodnotou podľa usmernení k liečbe (< 200 µM)
a v normálnom rozsahu, ako aj účinok na GMFM časť D (GMFM-D, stály).
Liečba pegzilarginázou viedla k štatisticky významnému zníženiu arginínu v plazme v porovnaní s placebom (p < 0,0001) po 24 týždňoch liečby (Tabuľka 2 a Obrázok 1). Hladiny arginínu v plazme pod odporúčanou cieľovou hodnotou usmernenia a v normálnom rozsahu sa dosiahli u 90,5 % pacientov liečených pegzilarginázou v porovnaní s 0 % pacientov v skupine s placebom (Tabuľka 2 a Obrázok 1).
Tabuľka 2: Analýza koncových ukazovateľov arginínu v plazme počas dvojito zaslepenej fázy štúdie 300A
| Pegzilargináza(N = 21) | Placebo(N = 11) | |||
| Primárny koncový bod: Zmena z východiskovej hodnoty do 24. týždňa (log-transformovaná) | ||||
| Východisková hodnota | 24. týždeň | Východisková hodnota | 24. týždeň | |
| n | 21 | 21 | 11 | 11 |
| Geometrická stredná hodnota (μM)(CV) | 354,0(0,27) | 86,4(0,50) | 464,7(0,19) | 426,5(0,27) |
| Odhadované zníženie v 24. týždni v porovnaní s východiskovouhodnotou (95 % interval spoľahlivosti) | 76,7 %(-146,7 %, 300,1 %) | 0,0 %(-234,4 %, 232,4 %) | ||
| Pegzilargináza 24. týždeň odhadované zníženie v porovnaní s placebom (95 % IS)a | 76,7 % (67,1 %, 83,5 %) | |||
| p-hodnotaa | < 0,0001 | |||
| Pomer subjektov, ktorí dosiahli cieľové hladiny arginínu v plazme v 24. týždni | ||||
| Podiel jedincov, ktorí dosiahliusmernenie odporúčané cieľové hladiny arginínu (< 200 µM) | 19 (90,5 %) | 0 (0 %) | ||
| Pomer pacientov, ktorí dosiahli normálne cieľové hladiny arginínu (definované ako< 115 µM) | 19 (90,5 %) | 0 (0 %) | ||
a Na základe MMRM s návštevou, randomizovanou liečbou v rámci skúšania a interakciou medzi návštevou a randomizovanou liečbou v rámci skúšania ako účinkami a zaznamenanou východiskovou hodnotou zaradenou ako kovariát. Predvolená kovariančná štruktúra typu = neštruktúrovaná. Odhadované % zníženie v 24. týždni bolo založené na pomere geometrického priemeru a sprevádzal 95 % interval spoľahlivosti; skratky: IS = interval spoľahlivosti; CV = variačný koeficient.
Priemerný arginín (μM)
Obrázok 1: Zhrnutie priemeru najmenších štvorcov (95 % IS) za 168 hodín po podaní dávky arginínu (µM) v priebehu času v dvojito zaslepenej fáze štúdie 300A
Východiskov á hodnota
Pegzilargináza (n)
Placebo (n)
4. týždeň 8. týždeň 12. týždeň 16. týždeň 20. týždeň 24. týždeň
Pegzilargináza Placebo
Poznámky: Odporúčanie lekárskeho usmernenia pre plazmatický arginín: < 200 μM; normálny rozsah definovaný ako 40 – 115 μM v klinickom skúšaní. Posledné prenesené pozorovanie (LOCF) sa použilo na chýbajúce hodnoty v 24. týždni.
Liečba pegzilarginázou tiež viedla k numerickým trendom zlepšenia mobility v porovnaní s placebom po 24 týždňoch na základe hodnotenia účinnosti GMFM-E, 2MWT a GMFM-D (Tabuľka 3).
V 24. týždni spĺňalo definované kritériá odpovede pre arginín a vo viacerých oblastiach mobility viac osôb liečených pegzilarginázou. Osem zo 17 hodnotiteľných účastníkov liečených pegzilarginázou spĺňalo kritériá odpovede pri posúdeniach ≥ 2 neuromotorických funkcií v spojení s normalizáciou hladín arginínu v plazme, pričom u šiestich pacientov odpovedajúcich na liečbu nedošlo k zhoršeniu hodnotení. Bez liečby pegzilarginázou žiadni pacienti nesplnili kritériá klinickej odpovede pre 2 alebo viac klinických výsledkov.
Tabuľka 3: Analýza koncových parametrov sekundárnej mobility z dvojito zaslepenej fázy štúdie 300A
| Pegzilargináza(N = 21) | Placebo(N = 11) | |
| Položka GMFM E (zmena oproti východiskovej hodnote do 24. týždňa) | ||
| n | 20 | 11 |
| Priemer (SD) | 4,2 (7,69) | -0,4 (6,2) |
| Priemerná hodnota LS | 4,2 | -0,4 |
| 95 % interval spoľahlivosti pre LS priemer | 0,8; 7,6 | -4,9; 4,2 |
| Priemerný rozdiel v LS (pegzilargináza – placebo) (95 % IS) | 4,6(-1,1; 10,2) | |
| 2MWT (zmena od východiskovej hodnoty do 24. týždňa) | ||
| n | 19 | 10 |
| Priemer (SD) | 7,3 (30,64) metrov | 2,7 (19,66) metra |
| Priemerná hodnota LS | 7,4 | 1,9 |
| 95 % interval spoľahlivosti pre LS priemer | -5,0; 19,8 | -15,2; 19,1 |
| Priemerný rozdiel v LS (pegzilargináza – placebo)(95 % IS) | 5,5(-15,6; 26,7) | |
| GMFM položka D (zmena z východiskovej hodnoty na 24. týždeň) | ||
| n | 20 | 10 |
| Priemer (SD) | 2,7 (3,88) | 0,4 (0,97) |
| Priemerná hodnota LS | 2,7 | 0,4 |
| Priemerný rozdiel v LS (pegzilargináza – placebo) (95 % IS) | 2,3(-0,4; 4,9) | |
Skratky: 2MWT = 2-minútový test chôdze; IS = interval spoľahlivosti; GMFM = miera hrubej motorickej funkcie; LS = najmenšie štvorce, MMRM = opakované merania zmiešaného modelu; SD = štandardná odchýlka; SE = štandardná chyba. Poznámka: Pokiaľ nie je uvedené inak, odhady na základe modelu (LS medián, rozdiely, 95 % IS a hodnoty p) sú založené na analýze MMRM s návštevou, randomizovanou liečbou v rámci skúšania a na interakcii medzi návštevou a randomizovanou liečbou v rámci skúšania a východiskovou hodnotou ako kovariátmi. Predvolená kovariančná štruktúra typu = neštruktúrovaná.
Dlhodobá liečba v prípade ARG1-D
Pediatrickí a dospelí jedinci, ktorí sa zúčastnili na dvojito zaslepenej fáze štúdie 300A, boli spôsobilí pokračovať v liečbe v otvorenom predĺženom období s liečbou pegzilarginázou jedenkrát týždenne. Tridsaťjeden (n = 20 pegzilarginázy a n = 11 placebo) z 32 subjektov vstúpilo do predĺženého obdobia. Osoby, ktoré predtým dostávali pegzilarginázu, prešli na subkutánne podávanie najskôr po ôsmich týždňoch intravenóznej liečby. Medián trvania expozície pegzilarginázy v období dlhodobého predĺženia, s výnimkou dvojito zaslepeného obdobia trvajúceho 24 týždňov, bol 94 týždňov (rozsah: 62 až 152 týždňov).
Počas otvorenej predĺženej fázy osoby, ktoré predtým dostávali pegzilarginázu, preukázali udržateľné zlepšenie hladín arginínu v plazme, skóre GMFM-E, skóre GMFM-D a 2MWT. Pacienti, ktorí boli pôvodne randomizovaní na placebo a liečení pegzilarginázou v otvorenom predĺženom období, tiež vykazovali podobné zníženie priemernej plazmatickej hladiny arginínu oproti východiskovej hodnote (Obrázok 2).
Obrázok 2: Súhrn priemernej úrovne 168 hodín po dávke arginínu (µM) v priebehu času v dvojito zaslepenej štúdii 300A a v období dlhodobého predĺženia
Poznámky: Zobrazuje sa 95 % interval spoľahlivosti; Odporúča sa lekárske usmernenie pre plazmatický arginín: < 200 μM; normálny rozsah definovaný ako 40 – 115 μM v klinickom skúšaní. Na chýbajúce hodnoty v 24. týždni (DB24) boli použité hodnoty z posledného pozorovania (LOCF).
Skratky: DB = dvojito zaslepené obdobie, LTE = dlhodobé obdobie predĺženia
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Loargys v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe hyperargininémie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Mimoriadne okolnosti
Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Farmakokinetické (PK) vlastnosti pegzilarginázy sa hodnotili po intravenóznom a subkutánnom podaní u dospelých a pediatrických pacientov s ARG1-D. Na charakterizáciu farmakokinetiky pegzilarginázy sa použila farmakokinetická analýza populácie.
Pomocou farmakokinetického modelu konečnej populácie boli odvodené nasledujúce farmakokinetické parametre v rovnovážnom stave (Tabuľka 4). Konečný farmakokinetický model bol založený na údajoch získaných od 20 žien a 17 mužov vo veku 2 – 31 rokov s telesnou hmotnosťou 12,2 – 76,7 kg. V klinických štúdiách bol rozsah dávkovania 0,015 – 0,2 mg/kg. Simulovaná dávka v modeli bola 0,1 mg/kg počas 5 týždňov.
Tabuľka 4: Farmakokinetické parametre v ustálenom stave
| Pegzilargináza | ||
| Intravenózne | Subkutánne | |
| Vystavenie v ustálenom stave[cmax (µg/ml)]* | 2,48 (19,9 %) | 0,579 (19,9 %) |
| Vystavenie v ustálenom stave[AUC0-168 (h×µg/ml)]* | 108 (18,3 %) | 61,3 (18,3 %) |
| tmax (h)** | 0,25^ | 34 (22,0 – 46,0) |
Skratky: AUC0-168 = oblasť pod krivkou koncentrácie a času od času 0 do 168 hodín; cmax = maximálna pozorovaná koncentrácia; t½ = polčas; tmax = čas do maximálnej koncentrácie
* Zobrazené údaje sú geometrický priemer a geometrický koeficient odchýlky (%)
** Údaje zobrazené ako [medián (rozsah)]
^ Pri intravenóznom dávkovaní tmax zodpovedá času prvej nameranej vzorky PK. V týchto simuláciách bola prvá vzorka PK nastavená na konci infúzie (0,25 hod. po podaní dávky) pre všetky subjekty bez variability.
Simulácie sa vykonali u pacienta s telesnou hmotnosťou 31 kg.
Absorpcia
Po subkutánnom podaní bola priemerná absolútna biologická dostupnosť 57 % a maximálna koncentrácia bola dosiahnutá približne 34 hodín po podaní dávky. Expozícia pegzilarginázy sa zvyšuje približne úmerne dávke s lineárnou farmakokinetikou v rozsahu dávky od 0,04 do 0,2 mg/kg intravenózne a od 0,06 do 0,2 mg/kg subkutánne. Po týždennom dávkovaní sa pozorovala zanedbateľná akumulácia.
Distribúcia
Pegzilargináza sa distribuuje najmä v cievnom systéme, s celkovým objemom distribúcie približne 47 ml/kg, čo je podobné ako objem v ľudskom sére. Farmakokinetika bola najlepšie popísaná pomocou populačného modelu PK, ktorý pozostával z dvoch častí (centrálnych a periférnych).
Eliminácia
Pegzilargináza je pegylovaný rekombinantný ľudský enzým. Aby sa umožnilo podávanie raz za týždeň, PEG sa používa ako nosič na predĺženie polčasu pegzilarginázy v porovnaní s endogénnou arginázou. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie má pegzilargináza polčas rozpadu približne 50 hodín. Predpokladá sa, že tento enzým sa metabolizuje na malé peptidy a aminokyseliny katabolickými cestami. Pegzilargináza využíva 5 kDa PEG, ktorý sa vylučuje renálnou glomerulárnou filtráciou u pacientov s normálnou funkciou obličiek.
Osobitné populácie
Po zohľadnení telesnej hmotnosti sa nezistilo, že by vek a pohlavie boli významné kovariáty. Anti-PEG ADA sa považovali za dôležitý kovariát na klírens, tento účinok sa však pozoroval pri počiatočných dávkach a očakáva sa, že expozícia v rovnovážnom stave nebude ovplyvnená.
Porucha funkcie obličiek
Pegzilargináza sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Nedá sa vylúčiť, že eliminácia PEG je znížená u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
Porucha funkcie pečene
Pegzilargináza sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie pečene. Očakávajú sa zmeny v odstránení tohto enzýmu, keďže pegzilargináza je metabolizovaná katabolickými cestami.
Telesná hmotnosť
Celkovo mala telesná hmotnosť minimálny vplyv (< 20 %) na expozíciu pegzilarginázy, keď sa
podáva dávka na základe hmotnosti.
Farmaceutické informácie - Loargys 0,4 ml/2 mg
Chlorid sodný Dihydrogenfosforečnan draselný Fosforečnan didraselný
Glycerol
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH),
Voda na injekcie
Neotvorená injekčná liekovka
3 roky
Po vybratí z chladničky sa Loargys môže uchovávať 2 hodiny pri izbovej teplote do 25 °C. Po príprave
Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná počas 2 hodín, ak sa uchováva pri izbovej teplote do 25 °C, alebo do 4 hodín, ak sa uchováva v chladničke pri teplote 2 °C až 8 °C. Ak sa liek nepoužije v týchto časových rámcoch, musí sa zlikvidovať. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite po príprave.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C ). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky uchovávania po príprave/zriedení lieku, pozri časť 6.3.
Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku s 0,4 ml alebo 1 ml injekčného/infúzneho roztoku.
0,4 ml injekčný/infúzny roztok v 3 ml sklenej injekčnej liekovke typu 1 s chlorobutylovou gumovou zátkou potiahnutou fluorotekom, hliníkovým tesnením a modrým odklápacím uzáverom.
1 ml injekčného/infúzneho roztoku v 5 ml sklenenej injekčnej liekovke typu 1 s chlorobutylovou gumovou zátkou potiahnutou teflónom, s hliníkovým tesnením a bielym vyklápacím viečkom.
Veľkosť balenia je 1 liekovka.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Nepretrepávajte.
Loargys je určený na intravenóznu infúziu alebo subkutánnu injekciu a má ho podávať zdravotnícky pracovník. Ak je to vhodné, môže sa zvážiť subkutánne domáce podanie pacientom alebo opatrovateľom (pozri časť 4.2).
Pri príprave a podávaní lieku Loargys použite aseptickú techniku. Návod na prípravu
-
Stanovte celkový objem lieku Loargys, ktorý sa má podať (a počet potrebných injekčných liekoviek) na základe hmotnosti a úrovne dávky pacienta (pozri časť 4.2).
-
Injekčnú liekovku (liekovky) vyberte z chladničky, aby dosiahli izbovú teplotu.
-
Injekčnú liekovku pred podaním vizuálne skontrolujte, či neobsahuje pevné čiastočky alebo či nedošlo k zmene sfarbenia. Loargys je bezfarebná až svetložltá alebo mierne ružová, číra až mierne opaleskujúca kvapalina, v zásade bez viditeľných cudzích častíc. Zlikvidujte akúkoľvek injekčnú liekovku, resp. liekovky, ktoré nie sú v súlade s týmto vzhľadom.
-
Natiahnite určenú dávku do injekčnej striekačky. Podmienky uchovávania, pozri časť 6.3.
Na intravenózne podávanie
-
Zrieďte injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby sa dosiahol požadovaný objem infúzie (maximálna koncentrácia pegzilarginázy 0,5 mg/ml).
-
Podávajte intravenóznu infúziu najmenej 30 minút.
-
Nemiešajte iné lieky s liekom Loargys ani nepodávajte iné lieky súbežne cez rovnakú intravenóznu prístupovú linku.
Na subkutánne podávanie
-
Neriedený roztok podajte ako subkutánnu injekciu do brucha, do bočnej časti stehna alebo do bočnej alebo zadnej hornej časti ramien. Medzi dávkami striedajte miesta podania injekcie. Nepodávajte injekciu do zjazveného tkaniva alebo do oblastí, ktoré sú začervenané, zapálené alebo opuchnuté.
-
Ak sa liek podáva injekčne do brucha, vyhýbajte sa oblasti, ktorá priamo obklopuje pupok.
-
Ak je pri jednej dávke lieku Loargys potrebná viac ako jedna injekcia, miesta podania injekcie majú byť od seba vzdialené najmenej 3 cm.
Zlikvidujte nepoužitú časť lieku.
Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.