Ibandronic Acid Accord 6 mg Infúzny koncentrát

Kyselina ibandrónová je indikovaná u dospelých na

• Prevenciu skeletálnych udalostí (patologické fraktúry, kostné komplikácie vyžadujúce rádioterapiu alebo chirurgický zásah) u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami

• Liečbu hyperkalciémie vyvolanej nádorovým procesom s metastázami alebo bez metastáz

Pacienti liečení kyselinou ibandrónovou majú dostať písomnú informáciu pre použvateľov a kartu na pripomenutie pre pacienta.

Liečbu kyselinou ibandrónovou majú zahájiť len lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou nádorov. Dávkovanie

Prevencia skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami Odporúčaná dávka pri prevencii skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami je 6 mg , ktorá sa podáva formou intravenóznej injekcie každé 3 – 4 týždne. Podávanie dávky prostredníctvom infúzie má trvať aspoň 15 minút.

Kratší (t.j. 15 min) čas podávania infúzie sa má použiť len u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo s miernou poruchou funkcie obličiek. Nie sú k dispozícii dostupné údaje charakterizujúce použitie kratšieho času podávania infúzie u pacientov, u ktorých je hodnota klírensu kreatinínu nižšia ako 50 ml/min. Predpisujúci lekári majú vziať do úvahy časť Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2) kvôli odporúčaniam pre dávkovanie a podávanie v tejto skupine pacientov.

Liečba hyperkalciémie vyvolanej nádorovým procesom

Pred liečbou kyselinou ibandrónovou má byť každý pacient primerane rehydratovaný roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %). Pri liečbe sa má zvážiť stupeň závažnosti hyperkalciémie ako aj druh nádorového ochorenia. Vo všeobecnosti platí, že pacienti s osteolytickými kostnými metastázami si vyžadujú nižšie dávky ako pacienti s humorálnym typom hyperkalciémie.

U väčšiny pacientov so závažnou hyperkalciémiou (s hodnotami vápnika v sére korigovaného

albumínom* ≥ 3 mmol/l alebo ≥ 12 mg/dl) vystačí jednorazová dávka 4 mg. U pacientov so stredne závažnou hyperkalciémiou (s hodnotami vápnika v sére korigovaného albumínom < 3 mmol/l

alebo < 12 mg/dl) je účinná dávka 2 mg. Najvyššia dávka, ktorá sa použila v klinických skúšaniach, bola 6 mg, avšak táto dávka nevedie k ďalšiemu zvyšovaniu účinnosti.

*Poznámka: koncentrácie vápnika v sére korigované albumínom sa vypočítajú nasledovným spôsobom:

Koncentrácia vápnika v sére

korigovaného albumínom (mmol/l)

Koncentrácia vápnika v sére korigovaného albumínom (mg/dl)

= vápnik v sére (mmol/l) – [0,02 x albumín(g/l)] + 0,8

Alebo

= vápnik v sére (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumín (g/dl)]

Pri premene hodnoty vápnika v sére korigovaného albumínom z mmol/l na mg/dl sa táto hodnota násobí 4.

Vo väčšine prípadov je možné znížiť zvýšenú hladinu vápnika v sére na normálnu hladinu v priebehu 7 dní. Priemerný čas do vzniku recidívy (opätovné zvýšenie hodnoty vápnika v sére korigovaného albumínom nad 3 mmol/l) po dávkach 2 mg a 4 mg bol 18 – 19 dní. Pri dávke 6 mg bol priemerný čas do vzniku recidívy 26 dní.

Obmedzený počet pacientov (50 pacientov) dostal druhú infúziu kvôli hyperkalciémii. V prípade recidivujúcej hyperkalciémie alebo nedostatočnej účinnosti je možné zvážiť opakovanú liečbu. Infúzny koncentrát kyseliny ibandrónovej sa má podávať vo forme intravenóznej infúzie po dobu minimálne 2 hodín.

Osobitné skupiny populácie

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CLcr ≥ 50 a < 80 ml/min) nie je nutná úprava dávky. U pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr ≥ 30 a < 50 ml/min) alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr <

30 ml/min), ktorí sú liečení z dôvodu prevencie skeletálnych udalostí, sa majú dodržiavať nasledovné odporúčania (pozri časť 5.2):

Klírens kreatinínu (ml/min.)

Dávkovanie Objem infúzie ¹ a čas ²

≥ 50 CLcr < 80 6 mg (6 ml infúzneho

koncentrátu)

≥ 30 CLcr < 50 4 mg (4 ml infúzneho

koncentrátu)

< 30 2 mg (2 ml infúzneho koncentrátu)

100 ml po dobu 15 minút

500 ml po dobu 1 hodiny

500 ml po dobu 1 hodiny

1 0,9 % roztok chloridu sodného alebo 5 % roztok glukózy

2 Podávanie každé 3 až 4 týždne

15-minútový čas podávania infúzie sa neskúmal u pacientov s rakovinou s CLCr < 50 ml/min.

Starší ľudia (vo veku > 65 rokov)

Úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kyseliny ibandrónovej u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 5.1 a časť 5.2).

Spôsob podávania

Na intravenózne podanie.

Obsah injekčnej liekovky sa má použiť nasledovne:

• Prevencia skeletálnych udalostí – pridáva sa k 100 ml izotonického roztoku chloridu sodného alebo 100 ml 5 % roztoku glukózy a infúzia sa podáva minimálne 15 minút. Pozri tiež vyššie uvedenú časť týkajúcu sa dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

• Liečba hyperkalciémie vyvolanej nádorom – pridáva sa k 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného alebo 500 ml 5 % roztoku glukózy a infúzia sa podáva minimálne 2 hodiny.

Len na jednorazové použitie. Použiť sa má len číry roztok, ktorý neobsahuje žiadne čiastočky. Infúzny koncentrát kyseliny ibandrónovej sa má podávať formou intravenóznej infúzie.

Treba dávať pozor, aby sa infúzny koncentrát kyseliny ibandrónovej nepodal intraarteriálne alebo paravenózne, pretože to môže viesť k poškodeniu tkaniva.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• Hypokalciémia

Pacienti s poruchami kostí a minerálneho metabolizmu

Pred začiatkom liečby kyselinou ibandrónovou v prípade kostných metastáz sa má účinne liečiť hypokalciémia a iné poruchy metabolizmu kostí a minerálnych látok.

U všetkých pacientov je dôležitý adekvátny príjem vápnika a vitamínu D. Ak je príjem vápnika a/alebo vitamínu D zo stravy nedostatočný, pacienti majú prijímať doplnky s obsahom vápnika a/alebo vitamínu D.

Anafylaktická reakcia/šok

Prípady anafylaktickej reakcie/šoku, vrátane fatálnych udalostí, boli hlásené u pacientov liečených intravenózne podávanou kyselinou ibandrónovou.

Pri podávaní intravenóznej injekcie kyseliny ibandrónovej má byť k dispozícii vhodná lekárska pomoc a zabezpečené zodpovedajúce monitorovanie pacienta. Ak sa vyskytne anafylaktická reakcia alebo iné závažné reakcie z precitlivenosti/alergické reakcie, podávanie injekcie treba okamžite prerušiť a zahájiť vhodnú liečbu.

Osteonekróza čeľuste

Osteonekróza čeľuste sa veľmi zriedkavo zaznamenala po uvedení lieku na trh u pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú na liečbu onkologických indikácií (pozri časť 4.8).

Začiatok liečby alebo nového cyklu liečby sa má odložiť u pacientov s nezahojenými otvorenými léziami mäkkého tkaniva v ústach.

Preventívnu zubnú prehliadku a individuálne posúdenie pomeru prínosu a rizika sa odporúča pred liečbou kyselinou ibandrónovou u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi.

Pri hodnotení rizika osteonekrózy čeľuste u pacienta sa majú vziať do úvahy nasledovné rizikové faktory:

• účinnosť lieku, ktorý inhibuje resorpciu kostí (vyššie riziko pri silne účinných zlúčeninách), cesta podania (vyššie riziko pri parentálnom podaní) a kumulatívna dávka liečby resorpcie kostí,

• rakovina, sprievodné choroby (napr. anémia, koagulopatie, infekcia), fajčenie,

• súbežná liečba: kortikosteroidy, chemoterapia, inhibítory angiogenézy, rádioterapia v oblasti hlavy a krku.

Nedostatočná hygiena ústnej dutiny, ochorenie periodontu, nedostatočne sediaci umelý chrup, ochorenie zubov v anamnéze, invazívne dentálne zákroky, napr. extrakcie zubov.

Všetkým pacientom sa má odporučiť, aby počas liečby kyselinou ibandrónovou udržiavali náležitú hygienu ústnej dutiny, chodili na bežné prehliadky chrupu a okamžite hlásili akékoľvek orálne symptómy, napr. uvoľnenie zuba, bolesť alebo opuch, nehojace sa bolestivé vriedky alebo výtok. Invazívne dentálne zákroky sa počas liečby majú vykonávať opatrne a je potrebné sa im vyhnúť krátko pred podaním kyseliny ibandrónovej alebo po ňom.

Plán liečby pacientov, u ktorých sa vyvinie osteonekróza čeľuste, majú zostaviť v úzkej spolupráci ošetrujúci lekár a zubný lekár alebo stomatochirurg, ktorý je odborníkom na osteonekrózu čeľuste. Má sa zvážiť dočasné prerušenie lečby kyselinou ibandrónovou až do vymiznutia ochorenia a oslabenia faktorov prispievajúcich k riziku, pokiaľ je to možné.

Osteonekróza vonkajšieho zvukovodu

Pri používaní bisfosfonátov bola hlásená osteonekróza vonkajšieho zvukovodu, najmä v súvislosti s dlhodobou liečbou. K možným rizikovým faktorom osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu patrí používanie steroidov a chemoterapia a/alebo miestne rizikové faktory, ako je infekcia alebo trauma. Možnosť osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu treba zvážiť u pacientov užívajúcich bisfosfonáty, ktorí majú ušné symptómy, vrátane chronických ušných infekcií.

Atypické zlomeniny stehennej kosti

Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, od oblasti tesne pod malým trochanterom až tesne nad suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má

u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín.

U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti je potrebné pri hodnotení ich stavu zvážiť i prerušenie liečby bisfosfonátmi a to na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti (pozri časť 4.8).

Atypické zlomeniny iných dlhých kostí

U dlhodobo liečených pacientov boli zároveň hlásené atypické zlomeniny iných dlhých kostí, napr. lakťovej a holennej kosti. Rovnako ako pri atypických zlomeninách stehennej kosti aj k týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a niektorí pacienti pociťujú pred vznikom úplnej zlomeniny prodromálnu bolesť. Pri zlomenine lakťovej kosti to môže súvisieť s opakovaným namáhaním alebo preťažením súvisiacim s dlhodobým používaním pomôcok na chodenie (pozri časť

4.8).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Klinické štúdie nepreukázali vplyv dlhodobej liečby kyselinou ibandrónovou na zhoršenie funkcie obličiek. Napriek tomu sa na základe zhodnotenia klinického stavu každého pacienta liečeného kyselinou ibandrónovou odporúča sledovať funkciu obličiek, hodnoty hladín vápnika v sére, fosfátov a horčíka (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Pre pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou nie sú k dispozícii žiadne osobitné odporúčania pre dávku vzhľadom na nedostatočné klinické údaje (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchou srdca

U pacientov s rizikom srdcového zlyhania sa má predísť nadmernej hydratácii. Pacienti so známou precitlivenosťou na iné bisfosfonáty

U pacientov so známou precitlivenosťou na iné bisfosfonáty je potrebná opatrnosť.

Pomocné látky so známym účinkom

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekčnej liekovke, to znamená, že je v podstate „bez sodíka“.

Metabolické interakcie sa nepovažujú za pravdepodobné, pretože kyselina ibandrónová neinhibuje u ľudí dôležité pečeňové izoenzýmy P450 a preukázalo sa, že neindukuje systém hepatického cytochrómu P450 u potkanov (pozri časť 5.2). Kyselina ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii.

Opatrnosť je potrebná, keď sa bisfosfonáty podávajú v kombinácii s aminoglykozidmi, pretože obe látky môžu dlhodobejšie znížiť hodnoty vápnika v sére. Pozornosť sa má taktiež venovať možnej simultánnej hypomagneziémii.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie

na potkanoch preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Preto sa kyselina ibandrónová nemá používať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na laktujúcich potkanoch dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom podaní. Kyselina ibandrónová sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje o účinkoch kyseliny ibandrónovej u ľudí. V reprodukčných štúdiách

na potkanoch, ktorým sa podávala perorálne kyselina ibandrónová sa znižovala fertilita. V štúdiách na potkanoch, ktorým sa podávala intravenózne kyselina ibandrónová sa znižovala fertilita

pri vysokých denných dávkach (pozri časť 5.3).

Na základe farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlásených nežiaducich reakcií sa predpokladá, že kyselina ibandrónová nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najzávažnejšie hlásené nežiaduce reakcie sú anafylaktická reakcia/šok, atypické zlomeniny stehennej kosti, osteonekróza čeľuste a zápal oka (pozri odsek "Popis vybraných nežiaducich reakcií" a časť 4.4).

Liečba hyperkalciémie indukovanej nádorom je najčastejšie sprevádzaná zvýšením telesnej teploty. Menej často sa zaznamenalo zníženie sérového vápnika pod dolnú hranicu normy (hypokalciémia).

Vo väčšine prípadov nie je potrebná žiadna špecifická liečba a príznaky ustúpia v priebehu niekoľkých hodín/dní.

Pri prevencii skeletálnych udalostí u pacientov s karcinómom prsníka a kostnými metastázami je liečba najčastejšie sprevádzaná asténiou s následným zvýšením telesnej teploty a bolesťou hlavy.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke 1 je zoznam nežiaducich reakcií na liek z hlavných štúdií fázy III (liečba hyperkalciémie indukovanej nádorom: 311 pacientov liečených 2 mg alebo 4 mg kyseliny ibandrónovej;

prevencia skeletálnych udalostí u pacientov s rakovinou prsníka a kostnými metastázami: 152 pacientov liečených 6 mg kyseliny ibandrónovej), a z hlásení po uvedení lieku na trh.

Nežiaduce reakcie sú vymenované podľa tried orgánových systémov podľa databázy MedDRA

a kategórie frekvencie. Kategórie frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie hlásené po intravenóznom podaní kyseliny ibandrónovej

**Pozri ďalšie informácie nižšie

†Zistené z hlásení po uvedení lieku na trh. Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hypokalciémia

Znížené vylučovanie vápnika obličkami môže sprevádzať pokles hladín fosfátov v sére, ktorý si nevyžaduje žiadne terapeutické opatrenia. Hladina vápnika v sére môže klesnúť na hypokalciemické hodnoty.

Ochorenie podobné chrípke

Vyskytol sa syndróm podobný chrípke prejavujúci sa horúčkou, zimnicou, bolesťou kostí a/alebo svalov. Vo väčšine prípadov nebola potrebná žiadna špecifická liečba a príznaky ustúpili v priebehu

niekoľkých hodín/dní.

Osteonekróza čeľuste

Prevažne u pacientov s rakovinou, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kostí, ako kyselina ibandrónová, sa zaznamenali prípady osteonekrózy čeľuste (pozri časť 4.4). Prípady osteonekrózy čeľuste boli hlásené pri používaní kyseliny ibandrónovej po jej uvedení na trh.

Atypické subtrochanterické zlomeniny a zlomeniny diafýzy stehennej kosti

Hoci patofyziológia nie je istá, dôkazy z epidemiologických štúdií poukazujú na zvýšené riziko atypických subtrochanterických zlomenín a zlomenín diafýzy stehennej kosti pri dlhodobej liečbe postmenopauzálnej osteoporózy bisfosfonátmi, obzvlášť pri ich užívaní v rozpätí tri až päť rokov. Absolútne riziko atypických subtrochanterických zlomenín a zlomenín diafýzy dlhých kostí (nežiaduca reakcia triedy bisfosfonátov) zostáva veľmi nízke.

Zápal oka

Zápaly oka ako uveitída, episkleritída a skleritída boli hlásené pri liečbe kyselinou ibandrónovou. V niekoľkých prípadoch tieto zápaly neustúpili, pokiaľ nebola prerušená liečba kyselinou ibandrónovou.

Anafylaktická reakcia/šok

Prípady anafylaktickej reakcie/šoku, vrátane fatálnych udalostí, boli hlásené u pacientov liečených intravenózne podávanou kyselinou ibandrónovou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Dosiaľ nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti s akútnou intoxikáciou infúznym koncentrátom kyseliny ibandrónovej. Keďže v predklinických štúdiách s vysokými dávkami lieku sa zistilo, že cieľovými orgánmi toxicity lieku sú obličky a pečeň, funkcie týchto orgánov sa majú sledovať. Klinicky významná hypokalciémia sa má korigovať intravenóznym podaním glukonátu vápenatého.