Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Vyxeos 44 mg/100 mg
Vyxeos liposomal je indikovaný na liečbu dospelých s novodiagnostikovanou postterapeutickou akútnou myeloidnou leukémiou (t-AML, therapy-related acute myeloid leukaemia) alebo AMLs myelodysplastickými zmenami (AML-MRC, acute myeloid leukaemia with myelodysplasia-related changes).
Liečba s Vyxeos liposomal sa má začať a monitorovať pod dohľadom lekára so skúsenosťami v používaní chemoterapeutických liekov.
Vyxeos liposomal má iné dávkovanie ako injekcia daunorubicínu a injekcia cytarabínu, a nesmie sa
zamieňať s inými liekmi s obsahom daunorubicínu a/alebo cytarabínu (pozri časť 4.4). Dávkovanie
Dávkovanie Vyxeos liposomal závisí od pacientovej plochy povrchu tela (BSA, body surface area)
podľa nasledovného rozvrhu:
Tabuľka 1: Dávka a rozvrh pre Vyxeos liposomal
| Terapia | Rozvrh dávkovania |
| Prvá indukcia | daunorubicín 44 mg/m2 a cytarabín 100 mg/m2 v 1., 3. a 5. deň |
| Druhá indukcia | daunorubicín 44 mg/m2 a cytarabín 100 mg/m2 v 1. a 3. deň |
| Konsolidácia | daunorubicín 29 mg/m2 a cytarabín 65 mg/m2 v 1. a 3. deň |
Odporúčaný rozvrh dávkovania na indukciu remisie
Odporúčaný rozvrh dávkovania Vyxeos liposomal 44 mg/100 mg/m2, podané intravenózne
počas 90 minút:
-
v 1., 3. a 5. deň ako prvý cyklus indukčnej liečby.
-
v 1. a 3. deň ako následný cyklus indukčnej liečby, ak je potrebný.
Následný cyklus indukcie možno podať pacientom, u ktorých nevidieť progresiu ochorenia alebo neprijateľnú toxicitu. Dosiahnutie normálne vyzerajúcej kostnej drene si môže vyžadovať viac ako jeden indukčný cyklus. Vyhodnotenie kostnej drene po zotavení z predchádzajúceho cyklu indukčnej liečby rozhoduje o tom, či je potrebný ďalší cyklus indukcie. Liečba má pokračovať kým je prínosom pre pacienta alebo do progresie ochorenia, až po maximálne 2 indukčné cykly.
Odporúčaná dávkovacia schéma na konsolidáciu
Prvý konsolidačný cyklus sa má podať 5 až 8 týždňov po začiatku poslednej indukcie.
Odporúčaný rozvrh dávkovania Vyxeos liposomal je 29 mg/65 mg/m2, podané intravenózne
počas 90 minút:
-
v 1. a 3. deň ako následná konsolidačná liečba, ak je potrebná.
Konsolidačná liečba sa odporúča pacientom dosahujúcim remisiu, ktorým sa absolútny počet neutrofilov (ANC, absolute neutrophil count) zotavil na > 500/µl a počet trombocytov sa zotavil na počet vyšší ako 50 000/µl za neprítomnosti neprijateľnej toxicity. Následný cyklus konsolidácie možno podať pacientom, u ktorých sa nemanifestuje progresia ochorenia alebo neprijateľná toxicita
do 5 až 8 týždňov po začiatku prvej konsolidácie. Liečba má pokračovať kým je prínosom pre pacienta
alebo do progresie ochorenia, až po maximálne 2 konsolidačné cykly.
Odporúčané úpravy dávky počas liečby
U pacientov sa má monitorovať hematologická odpoveď a či u nich nedošlo k toxickým účinkom.
Ak je potrebné, dávkovanie sa má presunúť na neskôr alebo trvalo prerušiť v prípadoch, ktoré sú opísané nižšie.
Pacienti môžu byť premedikovaní proti nevoľnosti a vracaniu. Pred začatím liečby s Vyxeos liposomal
sa má zvážiť anti-hyperurikemická liečba (napr. alopurinol).
Precitlivenosť
V prípade miernych príznakov precitlivenosti (napr. mierne sčervenanie, vyrážka, svrbenie) sa má liečba zastaviť a na pacienta sa má dohliadať, vrátane monitorovania vitálnych prejavov. S liečbou sa má postupne pokračovať po odznení príznakov polovičnou rýchlosťou infúzie a majú sa intravenózne podať difenhydramín (20-25 mg) a dexametazón (10 mg).
V prípade stredne závažných príznakov precitlivenosti (napr. stredne závažná vyrážka, sčervenanie, mierne dyspnoe, nevoľnosť v hrudi) sa má liečba ukončiť. Má sa podať difenhydramín (20 – 25 mg alebo ekvivalent) intravenózne a dexametazón (10 mg) intravenózne. S infúziou sa nemá pokračovať. Pri obnovenej liečbe pacienta s Vyxeos liposomal sa má podať v rovnakej dávke a rovnakou rýchlosťou a s premedikáciou.
V prípade závažných/život ohrozujúcich príznakov precitlivenosti (napr. hypotenzia, ktorá vyžaduje liečbu vazopresormi, angioedém, respiračná tieseň vyžadujúca bronchodilatačnú liečbu, celotelová žihľavka) sa má liečba ukončiť.Intravenózne sa majú podať difenhydramín (20 – 25 mg)
a dexametazón (10 mg), a ak je indikované, k tejto liečbe sa má pridať adrenalín alebo bronchodilatanciá. Nepokračujte s infúziou a neobnovujte liečbu. Liečba s Vyxeos liposomal sa má trvalo ukončiť. Pacientov je potrebné monitorovať až kým neodoznejú príznaky (pozri časti 4.4 a 4.8).
Kardiotoxicita
Odporúča sa vyšetriť funkciu srdca pred začiatkom liečby, najmä u pacientov, u ktorých je vysoké riziko srdcovej toxicity. Liečba s Vyxeos liposomal sa má prerušiť u pacientov, u ktorých sa vyvinúprejavy alebo príznaky kardiomyopatie, pokiaľ prínosy neprevažujú nad rizikami (pozri časť 4.4).
Vynechaná dávka
Ak sa vynechá plánovaná dávka Vyxeos liposomal, dávku je potrebné podať čo najskôr a v súlade
s tým upraviť rozvrh dávkovania, aby sa zachoval liečebný interval.
Osobitné populácie
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou (klírens kreatinínu [CrCL] 60 ml/min až 89 ml/min podľa
Cockcroftovej-Gaultovej rovnice [C-G]), stredne závažnou (CrCL 30 ml/min až 59 ml/min) alebo závažnou (CrCL < 30 ml/min) poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. U pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek liečených dialýzou nie sú skúsenosti s použitím Vyxeos liposomal (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s hladinou bilirubínu nižšou alebo rovnou 50 µmol/l nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s poruchou funkcie pečene spôsobujúcim hladinu bilirubínu vyššiu ako 50 µmol/l nie sú skúsenosti s použitím Vyxeos liposomal. Vyxeos liposomal sa má použiť u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene len ak prínosy prevážia nad rizikami (pozri časť 4.4).
Staršia populácia
U starších pacientov (≥65 rokov) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Mimo schválených indikácií sa uskutočnili skúšania s Vyxeos liposomal u pediatrických a mladých dospelých pacientov vo veku 1 až 21 rokov s recidivujúcou AML. Z dôvodu obmedzenej veľkosti týchto štúdií nie je možné stanoviť, že prínosy jeho použitia prevažujú nad rizikami.
Liek Vyxeos liposomal sa skúmal aj u pediatrických a mladých dospelých pacientov (< 22 rokov) s de novo AML, ale bezpečnosť a účinnosť neboli stanovené.
V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na
dávkovanie.
Spôsob podávania
Vyxeos liposomal je určený len na intravenózne použitie. Nesmie sa podávať intramuskulárne,
intratekálne, ani subkutánne.
Vyxeos liposomal sa podáva intravenóznou infúziou trvajúcou 90 minút. Treba dbať na to, aby nedošlo k extravazácii, aby sa predišlo riziku nekrózy tkaniva.
Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Závažná precitlivenosť v anamnéze na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Iné lieky s obsahom daunorubicínu a/alebo cytarabínu
Vyxeos liposomal nesmie byť substituovaný alebo zamenený s inými liekmi obsahujúcimi daunorubicín a /alebo cytarabín.Vzhľadom na podstatné rozdiely vo farmakokinetických parametroch, odporúčania dávky a rozvrhu dávkovania pre Vyxeos liposomal sa líšia od odporúčaní pre injekciu hydrochloridu daunorubicínu, injekciu cytarabínu, injekciu lipozómov citrátu daunorubicínu a injekciu lipozómov cytarabínu. Pred podaním sa má skontrolovať názov a dávka lieku, aby sa vyhlo chybám v dávkovaní.
Závažný útlm kostnej drene
U pacientov bol hlásený závažný útlm kostnej drene (vrátane smrteľných infekcií a hemoragických príhod) po podaní terapeutickej dávky Vyxeos liposomal. U pacientov liečených s Vyxeos liposomal došlo k závažným alebo smrteľným hemoragickým príhodám, vrátane krvácaní v centrálnej nervovej sústave (CNS), spojených s ťažkou trombocytopéniou. Počas liečby s Vyxeos liposomal je potrebné vyhodnotiť východiskový krvný obraz a pozorne monitorovať pacientov, aby sa zistili možné klinické komplikácie spôsobené útlmom kostnej drene. Vzhľadom na dlhý biologický polčas Vyxeos liposomal v plazme, čas zotavenia ANC a trombocytov môže byť predĺžený a môže byť potrebné dodatočné monitorovanie.
Počas obdobia výraznej neutropénie možno profylakticky podať antiinfekčné látky (vrátane antibakteriálnych, antivirálnych a antifungálnych látok, kým sa ANC nevráti na úroveň 500/μl alebo vyššie. Ak dôjde ku komplikáciám spôsobeným útlmom kostnej drene, majú sa vykonať príslušné podporné opatrenia, napr. antiinfekčné látky, faktory stimulujúce kolónie, transfúzie. Krvný obraz sa má monitorovať pravidelne, až kým sa pacient nezotaví (pozri časť 4.8).
Kardiotoxicita
Kardiotoxicita je známe riziko liečby antracyklínmi. Predchádzajúca liečba antracyklínmi (vrátane pacientov, ktorí už dostali odporúčané maximálne kumulatívne dávky doxorubicínu a hydrochloridu daunorubicínu), existujúce ochorenie srdca (vrátane poruchy funkcie srdca), rádioterapia mediastína v minulosti, alebo súbežné používanie kardiotoxických liekov môžu zvýšiť riziko srdcovej toxicity spôsobenej daunorubicínom.
V dvoch klinických štúdiách s jednou skupinou so 65 deťmi s recidivujúcou alebo refraktérnou AML s predchádzajúcou liečbou antracyklínmi liečenými jedným indukčným cyklom (cyklus 1) s Vyxeos liposomal boli pozorované poruchy srdca a srdcovej činnosti (vrátane sínusovej tachykardie, predĺženia intervalu QT a zníženej ejekčnej frakcie). Niekoľko ďalších dlhodobých klinických štúdií liečby antracyklínmi/antrachinónmi u detí naznačuje, že po liečbe antracyklínmi/antrachinónmi sa môžu vyskytnúť kongestívne kardiomyopatie s latentnosťou trvajúcou mnoho rokov (pozri časť 4.8).
Celkové kumulatívne dávky nelipozómového daunorubicínu vyššie ako 550 mg/m2 sú spájané so zvýšeným výskytom kongestívneho zlyhania srdca spôsobeného liečbou. Tento limit sa zdá byť nižší (400 mg/m2) u pacientov, ktorí absolvovali rádioterapiu mediastína. Vzťah medzi kumulatívnou dávkou Vyxeos liposomal a rizikom srdcovej toxicity nebol stanovený. Celková kumulatívna expozícia daunorubicínu je opísaná v tabuľke nižšie.
Tabuľka 2: Kumulatívna expozícia daunorubicínu v jednom cykle liečby s Vyxeos liposomal
| Terapia | Daunorubicín v jednej dávke | Počet dávok v liečebnom cykle | Daunorubicín v jednom cykle |
| Prvá indukcia | 44 mg/m2 | 3 | 132 mg/m2 |
| Druhá indukcia | 44 mg/m2 | 2 | 88 mg/m2 |
| Každá konsolidácia | 29 mg/m2 | 2 | 58 mg/m2 |
Odporúča sa vyhodnotenie východiskovej funkcie srdca elektrokardiogramom (ECG) a skenovaním MUGA (multi-gated) rádionuklidovou angiografiou alebo echokardiografiou (ECHO), najmä u pacientov s rizikovými faktormi pre zvýšenú srdcovú toxicitu. Funkcia srdca sa má pozorne sledovať.
Liečba s Vyxeos liposomal sa má prerušiť u pacientov s poruchou funkcie srdca, pokiaľ prínos začatia liečby alebo pokračovania v liečbe prevažuje nad rizikom (pozri časti 4.5 a 4.8).
Antikoncepcia a tehotenstvo
Pacientky treba poučiť, aby sa vyhýbali otehotneniu počas liečby s Vyxeos liposomal. Pacienti a pacientky v reprodukčnom veku musia počas liečby a počas 6 mesiacov po poslednej dávke Vyxeos liposomal používať účinnú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.6).
Reakcie precitlivenosti
V súvislosti s užívaním daunorubicínu a cytarabínu boli hlásené závažné reakcie precitlivenosti,
vrátane anafylaktických reakcií.
V prípade stredne závažných príznakov precitlivenosti (napr. stredne závažné vyrážky, sčervenanie, mierne dyspnoe, nevoľnosť v hrudníku) sa má liečba zastaviť. Je potrebné podať intravenózny difenhydramín (20 - 25 mg alebo ekvivalent) a intravenózny dexametazón (10 mg). S infúziou sa nemá pokračovať. Pri opakovanej liečbe pacienta sa Vyxeos liposomal má podať po predliečení pacienta v rovnakej dávke a rovnakou rýchlosťou infúzie.
V prípade závažných/život ohrozujúcich príznakov precitlivenosti (napr. hypotenzia, ktorá si vyžaduje liečbu vazopresormi, angioedém, respiračná tieseň, ktorá si vyžaduje bronchodilatačnú liečbu, celotelová žihľavka) sa má liečba zastaviť. Je potrebné podať intravenózny difenhydramín
(20 - 25 mg) a dexametazón (10 mg), a k tomu sa má pridať epinefrín (adrenalín) alebo bronchodilatanciá, ak je to indikované. Infúzia nemá pokračovať a nemá sa pokúšať o opakovanú liečbu. Liečba s Vyxeos liposomal sa má trvalo prerušiť. Pacientov je potrebné monitorovať až do odoznenia príznakov (pozri časti 4.2 a 4.8).
Nekróza tkaniva
Daunorubicín sa spája s miestnou nekrózou tkaniva v mieste extravazácie lieku. V klinických štúdiách s Vyxeos liposomal došlo k jednej udalosti extravazácie, ale nebola pozorovaná žiadna nekróza. Je potrebné zabezpečiť, aby pri podávaní Vyxeos liposomal nedošlo k jeho extravazácii. Vyxeos liposomal sa má podávať len intravenózne. Nepodávajte intramuskulárne, intratekálne, ani subkutánne (pozri časť 4.2).
Hodnotenie funkcie pečene a obličiek
Porucha funkcie pečene môže zvýšiť riziko toxicity spojenej s daunorubicínom a cytarabínom. Pred podaním Vyxeos liposomal a periodicky počas liečby sa odporúča vyhodnotenie funkcie pečene konvenčnými laboratórnymi testami. U pacientov s východiskovou hladinou bilirubínu v sére vyššou ako 50 µmol/l alebo pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek liečených dialýzou nie sú skúsenosti s použitím Vyxeos liposomal. Vyxeos liposomal sa má použiť u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene len ak prínosy prevážia nad rizikami (pozri časť 4.2).
Laboratórne testy
Vyxeos liposomal môže vyvolať hyperurikémiu následkom rýchlej lýzy leukemických buniek. Je potrebné monitorovať hladiny kyseliny močovej v krvi a v prípade, že sa rozvinie hyperurikémia, začať príslušnú liečbu.
Wilsonova choroba a iné s meďou súvisiace poruchy v anamnéze
Jedna injekčná liekovka obsahuje 100 mg glukonátu meďnatého, čo zodpovedá 14 mg elementárnej mede. U pacientov s Wilsonovou chorobou alebo inými s meďou súvisiacimi poruchami v anamnéze sa Vyxeos liposomal má používať len ak prínosy prevažujú nad rizikami (pozri časť 6.1). U pacientov s prejavmi alebo príznakmi akútnej toxicity medi prerušte liečbu s Vyxeos liposomal.
Imunosupresívne účinky/zvýšená náchylnosť na infekcie
Podanie živých alebo oslabených živých vakcín pacientom, ktorí majú následkom chemoterapie oslabenú imunitu môže viesť k závažným alebo fatálnym infekciám. U pacientov, ktorí dostávajú Vyxeos liposomal, je potrebné vyhnúť sa vakcinácii živou vakcínou. Usmrtené alebo inaktivované vakcíny možno podávať, avšak na také vakcíny môže byť znížená odpoveď.
Gastrointestinálna mukozitída a hnačka
Je potrebné vziať do úvahy, že absorpcia perorálne podávaných sprievodných liekov môže byť značne ovplyvnená prítomnosťou gastrointestinálnej mukozitídy a/alebo hnačky, ktoré sa často vyskytujú
v súvise s intenzívnou chemoterapiou.
S Vyxeos liposomal sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie. Predpokladá sa, že dodávanie daunorubicínu a cytarabínu v lipozómovej formulácii Vyxeos liposomal znižuje možnosť interakcií, pretože systémové koncentrácie voľného daunorubicínu a cytarabínu sú omnoho nižšie ako v prípade, keď nie sú podané ako lipozómová formulácia.
Kardiotoxické látky
Súbežné používanie kardiotoxických látok môže zvýšiť riziko kardiotoxicity. Použitie Vyxeos liposomal u pacientov, ktorí v minulosti užili doxorubicín, zvyšuje riziko kardiotoxicity (pozri časť 4.4). Vyxeos liposomal nepodávajte v kombinácii s inými kardiotoxickými látkami, pokiaľ srdcová funkcia pacienta nie je pozorne monitorovaná.
Hepatotoxické látky
Hepatotoxické lieky môžu narušiť funkciu pečene a zvýšiť toxicitu. Keďže daunorubicín sa metabolizuje v pečeni, zmeny funkcie pečene navodené súbežnou liečbou môžu ovplyvniť metabolizmus, farmakokinetiku, terapeutickú účinnosť a/alebo toxicitu Vyxeos liposomal (pozri
časť 5.2).Keď sa Vyxeos liposomal podáva súbežne s hepatotoxickými látkami, funkcia pečene sa má sledovať častejšie.
Ženy v reprodukčnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien
Aby sa vylúčilo tehotenstvo, ženy vo fertilnom veku majú absolvovať tehotenský test pred začiatkom liečby s Vyxeos liposomal. Pacienti, ktorých partnerky sú vo fertilnom veku, aj pacientky majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby s Vyxeos liposomal a 6 mesiacov po poslednej dávke.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití Vyxeos liposomal u gravidných žien. Na základe výsledkov štúdií na zvieratách a vlastného mechanizmu účinku, Vyxeos liposomal sa nemá používať počas tehotenstva, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu a neodôvodňuje potenciálne riziko pre plod (pozri
časť 5.3).
Ak sa liek použije počas tehotenstva alebo ak pacientka otehotnie počas liečby s Vyxeos liposomal, pacientka musí byť informovaná o potenciálnom nebezpečenstve pre plod. V každom prípade sa odporúča kardiologické vyšetrenie a vyšetrenie krvi u plodov a novorodencov narodených matkám, ktoré boli liečené týmto liekom počas tehotenstva.
Dojčenie
Nie je známe, či sa Vyxeos liposomal vylučuje do ľudského mlieka. Pretože existuje riziko závažných nežiaducich reakcií na Vyxeos liposomal dojčených detí, ženám sa odporúča nedojčiť počas liečby
s Vyxeos liposomal.
Fertilita
Zistenia u zvierat nasvedčujú, že liečba s Vyxeos liposomal môže znížiť plodnosť u mužov (pozri časť 5.3).
Vyxeos liposomal má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri použití Vyxeos liposomal boli hlásené únava a točenie hlavy. Preto sa odporúča pozornosť pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie sa vyskytujúcimi nežiaducimi reakciami (NR) boli precitlivenosť vrátane vyrážky (66,9 %), febrilná neutropénia (63,5 %), opuch (52,3 %), hnačka/kolitída (49,9 %), mukozitída (49,9 %), únava (46,4 %), bolesť kostí a svalov (44,5 %), bolesť brucha (36,3 %), znížená chuť do jedla (33,9 %), kašeľ (33,9 %), bolesť hlavy (32,3 %), triaška (31,2 %), arytmia (30,4 %), horúčka (29,6 %), poruchy spánku (25,1 %) a hypotenzia (23,7 %).
Najzávažnejšími a často sa vyskytujúcimi NR boli infekcia (58,7 %), kardiotoxicita (18,7 %) a krvácanie (13,1 %).
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
NR sú uvedené v tabuľke nižšie v zodpovedajúcej kategórii, podľa najvyššej frekvencie výskytu pozorovanej u ktorejkoľvek z hlavných klinických štúdií.
Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až<1/10); menej časté (≥1/1 000 až<1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až<1/1 000); neznáme (frekvencia výskytu sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).
V rámci každej kategórie frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Pre zatriedenie NR, ku ktorým dochádza na 3. - 5. stupni, je od NCI k dispozícii komplexný zoznam na NCI CTCAE. Toxicita sa člení na miernu (1. stupeň), strednú (2. stupeň), závažnú (3.stupeň), alebo život ohrozujúcu (4. stupeň), s osobitnými parametrami v závislosti od postihnutého orgánového systému. Úmrtie (5.stupeň) sa používa pre niektoré kritériá na označenie smrteľného následku.
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách u pacientov liečených s Vyxeos liposomal (n = 375)
| Trieda orgánových systémov | NR/frekvencia výskytu (%) | 3. - 5. stupeň NR/frekvenciavýskytu (%) |
| Infekcie a nákazy | Veľmi častéInfekcia (78,1) | Veľmi častéInfekcia (58,7) |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Veľmi častéFebrilná neutropénia (63,5)ČastéTrombocytopénia (4,5)Neutropénia (3,7)Anémia (3,2) | Veľmi častéFebrilná neutropénia (62,4)ČastéTrombocytopénia (3,7)Neutropénia (3,5)Anémia (2,1) |
| Poruchy imunitného systému | Veľmi časté Precitlivenosť (vrátane vyrážky) (66,9) | ČastéPrecitlivenosť (vrátane vyrážky)(9,1) |
| Trieda orgánových systémov | NR/frekvencia výskytu (%) | 3. - 5. stupeň NR/frekvenciavýskytu (%) |
| Poruchy metabolizmu avýživy | ČastéSyndróm z rozpadu nádoru (7,5) | ČastéSyndróm z rozpadu nádoru (2,7) |
| Psychiatrické poruchy | Veľmi častéPoruchy spánku (25,1)Úzkosť (17,3)Delírium (15,5) | ČastéDelírium (2,4)Menej častéPoruchy spánku (0,5) |
| Poruchy nervového systému | Veľmi častéBolesť hlavy (32,3)Točenie hlavy (23,2) | ČastéBolesť hlavy (1,1)Menej častéTočenie hlavy (0,8) |
| Poruchy oka | Veľmi častéPorucha zraku (10,4) | Menej častéPorucha zraku (0,3) |
| Poruchy srdca a srdcovejčinnosti | Veľmi častéKardiotoxicita (72)Arytmiaa (30,4)Bolesť v hrudníku (17,6) | Veľmi častéKardiotoxicita (18,7)ČastéArytmiaa (4,3)Bolesť v hrudníku (1,9) |
| Poruchy ciev | Veľmi častéKrvácanie (69,1)Hypotenzia (23,7)Hypertenzia (17,3) | Veľmi častéKrvácanie (13,1)ČastéHypertenzia (6,9)Hypotenzia (4,5) |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Veľmi častéDyspnoe (36,5)Kašeľ (33,9)Pleurálny výpotok (13,9) | Veľmi častéDyspnoe (13,1)Menej častéPleurálny výpotok (0,8) |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi častéNauzea (51,7)Hnačka/kolitída (49,9)Mukozitída (49,9)Zápcha (42,7)Bolesť brucha (36,3) Znížená chuť do jedla (33,9) Vracanie (27,7)ČastéDyspepsia (9,6) | ČastéHnačka/kolitída (6,1)Bolesť brucha (2,9)Mukozitída (2,1)Znížená chuť do jedla (1,6)Zápcha (1,1)Nauzea (1,1)Menej častéDyspepsia (0,5)Vracanie (0,3) |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Veľmi častéSvrbenie (17,3)Hyperhidróza (10,1)ČastéNočné potenie (8,3)Alopécia (3,2)Menej časté Palmárno-plantárna erytrodyzestézia (0,8) | Menej častéHyperhidróza (0,3) |
| Trieda orgánových systémov | NR/frekvencia výskytu (%) | 3. - 5. stupeň NR/frekvenciavýskytu (%) |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Veľmi častéBolesť kostí a svalov (44,5) | ČastéBolesť kostí a svalov (5,1) |
| Poruchy obličiek amočových ciest | Veľmi častéNedostatočnosť obličiek (10,4) | ČastéNedostatočnosť obličiek (6,4) |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Veľmi častéOpuch (52,3)Únava (46,4)Triaška (31,2)Horúčka (29,6) | Veľmi častéÚnava (10,4)ČastéHorúčka (3,2)Opuch (2,7)Menej častéTriaška (0,3) |
a Skupinový pojem arytmia zahrnuje atriálnu fibriláciu, bradykardiu, a najčastejšie hlásenou arytmiou bola
tachykardia
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Infekcie
Vzhľadom na neutropéniu, ku ktorej dochádza pri liečbe s Vyxeos liposomal, infekcie rôznych druhov boli veľmi častými NR. Zápal pľúc, sepsa a bakteriémia boli najčastejšie pozorovanými závažnými NR vyplývajúcimi z infekcií v populácii zúčastnenej v klinických štúdiách. Výskyt infekčných udalostí bol 78,1 %; výskyt nezávažných infekčných udalostí bol 73,1 %, výskyt závažných infekčných udalostí bol 28,5 %; výskyt infekcií, ktoré viedli k prerušeniu liečby bol 0,5 %. Výskyt infekcií so smrteľným koncom bol 6,9 %. Pozorované infekcie so smrteľným koncom boli sepsa a zápal pľúc (pozri časť 4.4).
Krvácanie
Vzhľadom na trombocytopéniu vyskytujúcu sa pri liečbe s Vyxeos liposomal, v klinických štúdiách boli pozorované rôzne hemoragické príhody. Najčastejšou hemoragickou príhodou bolo krvácanie z nosa, a väčšina týchto príhod bola považovaná za nezávažné (29,1 %). Výskyt hemoragických príhod bol 69,1 %; výskyt nezávažných hemoragických príhod bol 67,2 %, výskyt závažných hemoragických príhod bol 5,6 %; výskyt krvácaní, ktoré viedli k prerušeniu liečby bol 0. Výskyt krvácaní so smrteľným koncom bol 2,1 %. U pacientov liečených s Vyxeos liposomal boli pozorované závažné alebo smrteľné hemoragické príhody, vrátane smrteľných krvácaní v CNS, spojené s ťažkou trombocytopéniou(pozri časť 4.4).
Kardiotoxicita
V klinických štúdiách s Vyxeos liposomal boli pozorované prípady kardiotoxicity. Najčastejšie hlásenými závažnými NR boli znížená ejekčná frakcia a kongestívne zlyhanie srdca. Kardiotoxicita je známe riziko liečby antracyklínmi. Výskyt všetkých kardiotoxických udalostí bol 72,0 %; výskyt nezávažných kardiotoxických udalostí bol 68,5 %; výskyt závažných kardiotoxických udalostí
bol 9,1 %; výskyt kardiotoxicity, ktorá viedla k prerušeniu liečby bol 0,5 %. Výskyt kardiotoxických udalostí so smrteľným koncom bol 0,5 %. Zastavenie srdca bolo hlásené ako príhoda so smrteľným koncom; u pacienta došlo k trombocytopénii a neutropénii, ktoré prispeli k zastaveniu srdca (pozri časť 4.4).
Precitlivenosť
Reakcie precitlivenosti boli veľmi častými nežiaducimi reakciami v klinických štúdiách s Vyxeos liposomal. Najčastejšie hlásenými NR precitlivenosti boli vyrážky a väčšina z nich nebola závažná (38,9 %). Výskyt všetkých prípadov precitlivenosti bol 66,9 %; výskyt nezávažných prípadov precitlivenosti bol 66,4 %, z ktorých 38,9 % boli vyrážky; výskyt závažných prípadov precitlivenosti
bol 1,1 %; frekvencia výskytu precitlivenosti, ktorá viedla k prerušeniu liečby bola 0. Frekvencia
výskytu smrteľných prípadov precitlivenosti bola 0 (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia Recidivujúca AML
Bezpečnostný profil pre Vyxeos liposomal u 38 pediatrických pacientov s recidivujúcou AML v štúdii
AAML 1421 vyzeral byť vo všeobecnosti podobný bezpečnostnému profilu pozorovanému
vo schválenej indikácii pre dospelých s novoliečenou AML liečených s Vyxeos liposomal (pozri
časť 4.2). Nežiaduce reakcie v štúdii AAML 1421 pozorované ú pediatrických pacientov, ktoré sa líšili od/boli závažnejšie ako nežiaduce udalosti pozorované u dospelých (čo potvrdzuje obmedzenia krížových porovnaní štúdií), zahŕňali makulopapulóznu vyrážku (47,4 %), predĺženie intervalu QT na EKG (28,9 %), skorý nástup kardiotoxicity (definovaného ako zníženie LVEF > 10 % na konečnú hodnotu LVEF < 50 % LVEF; 21,0 %), závažnú hypokalémiu (13,2 %), hyperglykémiu (7,9 %)
a zvýšenie ALT (7,9 %). U 18,2 % týchto pediatrických pacientov bola pozorovaná hypertenzia.
Pre pediatrickú populáciu nie sú k dispozícii žiadne dlhodobé údaje bezpečnosti pre obdobie dlhšie, ako je obdobie trvania štúdie (26 mesiacov). Nie sú preto k dispozícii žiadne údaje o bezpečnosti pre pediatrickú populáciu, aby bolo možné určiť dlhodobú kardiotoxicitu Vyxeos liposomal, vrátane dlhodobej kardiotoxicity, keď sa používa v dávkach vyšších, ako je maximálna celoživotná kumulatívna dávka antracyklínu. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa účinkov liečby s Vyxeos liposomal na rast a dospievanie.
De novo AML
Bezpečnosť lieku Vyxeos liposomal v kombinácii s gemtuzumabom ozogamicínom sa skúmala
u 361 pediatrických a mladých dospelých pacientov (< 22 rokov) v štúdii AAML 1831 (pozri časti 4.2 a 5.1) Vzťah nežiaducich udalostí ku skúšanému lieku sa nezisťoval. 90,9 % pacientov liečených liekom Vyxeos liposomal a gemtuzumabom ozogamicínom malo aspoň jednu nežiaducu udalosť po začatí podávania skúšaného lieku (Treatment Emergent Adverse Events, TEAE). 286 (79,2 %) pacientov liečených liekom Vyxeos liposomal a gemtuzumabom ozogamicínom malo aspoň jednu TEAE 3. alebo vyššieho stupňa. Najčastejšie hlásenými TEAE podľa preferovaného termínu (PT) u pacientov liečených liekom Vyxeos liposomal a gemtuzumabom ozogamicínom boli febrilná neutropénia (213 [59,0 %] účastníkov), sepsa (131 [36,3 %] účastníkov), hypertenzia (102 [28,3 %]
účastníkov), zvýšená hladina alanínaminotransferázy (85 [23,5 %] účastníkov), anorexia (81 [22,4 %] účastníkov), znížená ejekčná frakcia (EF) (78 [21,6 %] účastníkov) a hypokaliémia (77 [21,3 %] účastníkov). Celkový bezpečnostný profil lieku Vyxeos liposomal bol v súlade so známym bezpečnostným profilom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Neexistujú osobitné skúsenosti v liečbe predávkovania u pacientov. Ak dôjde k predávkovaniu, predpokladá sa exacerbácia nežiaducich reakcií spojených s Vyxeos liposomal a v tom prípade sa má poskytnúť podporná liečba (vrátane protiinfekčných látok, transfúzií krvi a krvných doštičiek, faktorov stimulujúcich kolónie a intenzívnej starostlivosti, podľa potreby) až kým sa pacient nezotaví. Pozorne monitorujte pacienta s priebehom času, či sa u neho/nej neprejavia známky kardiotoxicity, a
poskytnite príslušnú podpornú liečbu podľa klinickej indikácie.
Farmakologické vlastnosti - Vyxeos 44 mg/100 mg
Farmakoterapeutická skupina: iné cytostatiká, kombinácie cytostatík, cytarabín a daunorubicín, ATC kód: L01XY01.
Mechanizmus účinku
Vyxeos liposomal je lipozómová formulácia fixnej kombinácie daunorubicínu a cytarabínu v molárnom pomere 1:5. V pokusoch in vitro a in vivo bolo preukázané, že molárny
pomer 1:5 maximalizuje synergistický protinádorový účinok u AML.
Daunorubicín má antimitotický a cytotoxický účinok, ku ktorému dochádza tvorbou komplexov s DNA, inhibíciou aktivity topoizomerázy II, inhibíciou aktivity DNA polymerázy, vplyvom na reguláciu expresie génov, a produkciou voľných radikálov poškodzujúcich DNA.
Cytarabín je cytostatikum špecifické pre jednu fázu bunkového cyklu, účinkujúce na bunky iba počas S fázy bunkového delenia. Intracelulárne dochádza k premene cytarabínu na cytarabín-5-trisfosfát (ara-CTP), ktorý je aktívnym metabolitom. Mechanizmus účinku nie je úplne jasný, ale sa zdá, že
ara-CTP účinkuje predovšetkým prostredníctvom inhibície syntézy DNA. Jeho začleňovanie do DNA a RNA môže tiež prispievať k cytotoxicite cytarabínu. Cytarabín je cytotoxický pre proliferujúce cicavčie bunky v bunkovej kultúre.
Lipozómy Vyxeos liposomal vykazujú predĺžený biologický polčas v plazme po intravenóznej infúzii, kde viac ako 99 % daunorubicínu a cytarabínu v plazme zostáva enkapsulované v lipozómoch. Vyxeos liposomal prináša synergistickú kombináciu daunorubicínu a cytarabínu leukemickým bunkám počas dlhého obdobia. Na základe údajov na zvieratách sa predpokladá, že lipozómy Vyxeos liposomal sa hromadia a pretrvávajú vo vysokej koncentrácii v kostnej dreni, kde ich leukemické bunky preferenčne vychytávajú nepoškodené, procesom aktívneho pohlcovania. U myší s leukémiou, leukemické bunky vychytávali lipozómy vo väčšej miere ako normálne bunky kostnej drene. Po internalizácii podstupujú lipozómy Vyxeos liposomal degradáciu, pričom uvoľňujú daunorubicín a cytarabín do vnútrobunkového prostredia, umožňujúc tak liekom, aby pôsobili svojím synergistickým cytostatickým účinkom.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť Vyxeos liposomal u dospelých v liečbe novodiagnostikovanej AML bola hodnotená
v jednej kontrolovanej klinickej štúdii (štúdia 301) a účinnosť Vyxeos liposomal u pediatrických pacientov v liečbe recidivujúcej AML bola hodnotená v jednej klinickej štúdii AAML 1421.
Štúdia 301 u pacientov s neliečenou vysokorizikovou AML
Štúdia 301 bola randomizovaná, multicentrická, otvorená štúdia superiority v 3. fáze, s paralelnou skupinou, ktorá hodnotila Vyxeos liposomal v porovnaní so štandardnou kombináciou cytarabínu a daunorubicínu (7+3) u 309 pacientov vo veku 60 až 75 rokov, s neliečenou vysokorizikovou AML. Do štúdie boli zapojení pacienti s nasledovnými podtypmi AML: postterapeutická AML (t-AML), AML s myelodysplastickým syndrómom (MDS AML) a AML s chronickou myelomonocytickou leukémiou (CMMoL AML) s dokumentovanou anamnézou MDS alebo CMMoL pred transformáciou na AML, a de novo AML so zmenami karyotypu charakteristickými pre myelodyspláziu (podľa kritérií WHO z roku 2008).
Štúdia pozostávala z 2 fáz: 1) liečebná fáza, počas ktorej pacienti dostali maximálne 2 indukčné
a 2 konsolidačné liečebné cykly, a 2) následná fáza, ktorá sa začala 30 dní po poslednom indukčnom alebo konsolidačnom cykle a pokračovala maximálne 5 rokov od randomizácie. Počet indukcií a konsolidácií, ktoré pacient dostal, závisel od kompletnej odpovede (CR, complete response) alebo kompletnej odpovede s neúplným zotavením (CRi, complete response with incomplete recovery), ktoré boli potvrdené vyšetrením kostnej drene. Iba v klinických štúdiách bol Vyxeos liposomal
100 jednotiek/m2/deň (ekvivalentné 44 mg/100 mg/m2) podaný intravenózne počas 90 minút v 1., 3. a 5. deň pre prvú indukciu a v 1. a 3. deň pre pacientov, ktorým bola potrebná druhá indukcia. Druhá
indukcia bola dôrazne odporúčaná pacientom, ktorí nedosiahli CR alebo CRi v prvom indukčnom cykle a bola povinná pre pacientov dosahujúcich viac ako 50 %-nú redukciu v percente blastov. Liečba transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek (HSCT, haematopoietic stem cell transplantation) po remisii bola povolená buď namiesto konsolidačnej chemoterapie, alebo po jej ukončení. Pre konsolidačné cykly, iba v klinických štúdiách, dávka Vyxeos liposomal bola znížená na 65 jednotiek/m2/deň (ekvivalentné 29 mg/65 mg/m2) v 1. a 3. deň. V ramene 7+3, prvá indukcia pozostávala z cytarabínu 100 mg/m2/deň kontinuálnou infúziou v 1. až 7. deň, a
daunorubicínu 60 mg/m2/deň v 1., 2. a 3. deň, kým druhá indukcia a konsolidácia cytarabínu bola
podaná v 1. až 5. deň a daunorubicínu v 1. a 2. deň.
Na Vyxeos liposomal bolo randomizovaných 153 pacientov a na kontrolnú skupinu 7+3 bolo randomizovaných 156 pacientov. Randomizovaní pacienti mali medián veku 68 rokov
(rozsah 60 -75 rokov), 61 % boli muži, a 88 % mali výkonnostný stav podľa ECOG 0-1. Na začiatku malo 20 % t-AML, 54 % malo AML s predchádzajúcou hematologickou poruchou a 25 % malo de novo AML s cytogenetickými abnormalitami spojených s myelodyspláziou; 34 % pacientov bolo liečených v minulosti hypometylačnou látkou kvôli MDS; 54 % malo nepriaznivý karyotyp.
Demografické charakteristiky a charakteristiky chorôb na začiatku štúdie boli vo všeobecnosti vyrovnané medzi ramenami štúdie. Mutácia FLT3 bolaidentifikovaná u 15 % (43/279) testovaných pacientov a mutácia NPM1 bola identifikovaná u 9 % (25/283) testovaných pacientov.
Primárnym ukazovateľom bolo celkové prežívanie merané od dátumu randomizácie po úmrtie bez ohľadu na príčinu. Vyxeos liposomal preukázal superioritu v celkovom prežívaní v populácii ITT (intention to treat, úmysel liečiť) v porovnaní s komparátorom, liečebným režimom 7+3 (Obrázok 1).
Medián prežívania pre liečebnú skupinu s Vyxeos liposomal bol 9,56 mesiaca v porovnaní
s 5,95 mesiaca pre liečebnú skupinu 7+3 (pomer rizika = 0,69, 95 % CI = 0,52, 0,90, obojstranný log-rank test p = 0,005).
Celková miera HSCT bola 34 % (52/153) v ramene s Vyxeos liposomal a 25 % (39/156) v kontrolnom ramene.
Príhody / N Medián prežív. (95 % CI)
Mesiace po randomizácii
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania, populácia ITT
Tabuľka 4: Výsledky účinnosti pre štúdiu 301
| Vyxeos liposomal N=153 | 7+3N=156 | |
| Celkové prežívanie | ||
| Medián prežívania, mesiace (95 % IS) | 9,56 (6,60, 11,86) | 5,95 (4,99, 7,75) |
| Pomer rizika (95 % IS) | 0,69 (0,52, 0,90) | |
| hodnota p (obojstranná)a | 0,005 | |
| Prežívanie bez udalosti | ||
| Medián prežívania, mesiace (95 % IS) | 2,53 (2,07, 4,99) | 1,31 (1,08, 1,64) |
| Pomer rizika (95 % IS) | 0,74 (0,58, 0,96) | |
| hodnota p (obojstranná) a | 0,021 | |
| Miera kompletnej odpovede | ||
| CR, n (%) | 57 (37) | 40 (26) |
| Pomer pravdepodobnosti (95 % IS) | 1,69 (1,03, 2,78) | |
| hodnota p (obojstranná) b | 0,040 | |
| CR + CRi, n (%) | 73 (48) | 52 (33) |
| Pomer pravdepodobnosti (95 % IS) | 1,77 (1,11, 2,81) | |
| hodnota p (obojstranná) b | 0,016 | |
Skratky: IS = interval spoľahlivosti (Confidence Interval); CR= kompletná odpoveď (Complete response); CRi= kompletná odpoveď s neúplným zotavením (Complete response with incomplete recovery)
a hodnota p zo stratifikovaného log-rank testu, stratifikujúceho podľa veku a podtypu AML
b hodnota p zo stratifikovaného Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu stratifikovaného podľa veku a
podtypu AML
60-mesačná nadväzujúca štúdia
60-mesačná miera celkového prežívania bola vyššia pre skupinu s liečbou Vyxeos liposomal (18 %) v porovnaní so skupinou 7+3 (8 %). Pomer rizika bol 0,70, 95 % IS = 0,55; 0,91.
Pediatrická populácia
Recidivujúca AML
Účinnosť Vyxeos liposomal ako samostatného lieku bola hodnotená v štúdii s jednou skupinou vo fáze 1/2 (AAML 1421) vykonanej na účely hodnotenia bezpečnosti a účinnosti Vyxeos liposomal u 38 pediatrických a mladých dospelých pacientov vo veku 1 – 21 rokov s AML s prvou recidívou. Skúšaná liečba pozostávala z jedného indukčného cyklu s Vyxeos liposomal 59 mg/135 mg/m2 podaného intravenózne počas 90 minút v 1., 3. a 5. deň nasledovaného fludarabínom, cytarabínom
a G-CSF (FLAG) v cykle 2. Medián veku bol 11 rokov (rozsah 1 – 21 rokov). Osem (21 %) pacientov bolo vo veku 18 až 21 rokov. Pacienti, ktorým bol podaný ekvivalent vo výške > 450 mg/m2 daunorubicínu, boli vylúčení zo štúdie.
Primárnym ukazovateľom bola celková miera odpovede (definovaná ako CR alebo CRp) po Vyxeos liposomal (cyklus 1), po ktorej nasledovalo FLAG (cyklus 2). Celková miera odpovede bola 68 % (90 % Clopper-Pearson, IS: 53 % až 80 %). Po cykle 1 malo 16 (43 %) pacientov odpoveď na liečbu CR + CRp vrátane 14 (38 %) pacientov, ktorí dosiahli CR, a na základe 7 pacientov s dostupnými údajmi o relapse bol medián trvania CR 284 dní.
De novo AML
Účinnosť lieku Vyxeos liposomal u pediatrických pacientov s de novo AML sa skúmala v otvorenej, randomizovanej štúdii 3. fázy (AAML 1831) porovnávajúcej štandardnú chemoterapiu (cytarabín/daunorubicín) plus gemtuzumab ozogamicín GO (skupina A) a liek Vyxeos liposomal plus GO (skupina B). Skupina s liekom Vyxeos liposomal zahŕňala 361 pediatrických a mladých dospelých pacientov vo veku nižšom ako 22 rokov. Na základe výsledkov plánovanej predbežnej analýzy bolo zaraďovanie do skupiny B (Vyxeos liposomal plus GO) prerušené a predčasne ukončené z dôvodu bezvýslednosti. Medián prežívania bez udalostí (event-free survival, EFS, primárny ukazovateľ) nebolo možné odhadnúť pre skupinu A a bol odhadnutý na 30,9 mesiaca (95 % IS, 20,9 – NC) pre skupinu B. Odhadovaný pomer rizika (95 % IS) bol 1,39 (1,09 – 1,77). Navyše, hoci medián OS pre obe skupiny nebolo možné odhadnúť, odhadovaný pomer rizika (95 % IS) bol 1,08 (0,78 – 1,48).
Farmakokinetika daunorubicínu a cytarabínu, podaných ako Vyxeos liposomal, bola skúmaná u dospelých pacientov, ktorí dostali dávku daunorubicínu 44 mg/m2 a cytarabínu 100 mg/m2 podanú ako 90-minútová intravenózna infúzia v 1., 3. a 5. deň. Farmakokinetika každého z liekov bola založená na celkovej koncentrácii v plazme (t.j. enkapsulovaný a neenkapsulovaný liek). Po dávke podanej v 5. deň, priemerná hodnota (% variačný koeficient [CV]) maximálnych koncentrácií v plazme (Cmax) daunorubicínu bola 26,0 (32,7 %) µg/ml, a cytarabínu 62,2 (33,7 %) µg/ml. Priemerná
hodnota (% CV) plochy pod krivkou (AUC, area under curve) počas jedného intervalu dávkovania pre
daunorubicín bola 637 (38,4 %) µg∙h/ml a pre cytarabín 1900 (44,3 %) µg∙h/ml.
Keď sa daunorubicín a cytarabín podajú ako zložky Vyxeos liposomal, zdá sa, že lipozómy riadia ich distribúciu v tkanive a rýchlosti eliminácie; preto, kým nelipozómové lieky majú výrazne rozdielny klírens (CL), distribučný objem (V) a terminálny biologický polčas (t1/2), Vyxeos liposomal spôsobuje konvergenciu týchto farmakokinetických parametrov.
Podiel akumulácie bol 1,3 pre daunorubicín a 1,4 pre cytarabín. V rozsahu
dávok 1,3 mg/3 mg/m2 až 59 mg/134 mg/m2 (0,03- až 1,3-násobok schválenej odporúčanej dávky) sa nenašli žiadne dôkazy časovo-závislej kinetiky alebo veľkých odchýlok od dávkovej úmernosti.
Distribúcia
Distribučný objem (% CV) daunorubicínu je 6,6 l (36,8 %) a cytarabínu 7,1 l (49,2 %). Väzba na plazmatické bielkoviny nebola hodnotená.
Metabolizmus a biotransformácia
Podobne ako je tomu u nelipozómového daunorubicínu a cytarabínu, po uvoľnení z lipozómov Vyxeos liposomal sú daunorubicín aj cytarabín v tele vo veľkej miere metabolizované. Daunorubicín je prevažne katalyzovaný pečeňovou a mimopečeňovou aldoketoreduktázou a karbonylreduktázou na aktívny metabolit daunorubicinol. Cytarabín je metabolizovaný cytidíndeaminázou na inaktívny metabolit 1-β-D-arabinofuranozyluracil (AraU). Na rozdiel od nelipozómového daunorubicínu a cytarabínu, ktoré sú rýchlo metabolizované na príslušné metabolity, daunorubicín a cytarabín po podaní Vyxeos liposomal sú voľné bázy enkapsulované v lipozómoch. Profily závislosti koncentrácie v plazme od času získané od 13 až 26 pacientov, ktorí dostali Vyxeos liposomal 100 jednotiek/m2(čo sa rovná 44 mg/m2 daunorubicínu a 100 mg/m2 cytarabínu) v 1., 3. a 5. deň ukazujú, že priemerné pomery AUClast metabolitu k pôvodnej látke pre daunorubicinol a AraU boli 1,79 % a 3,22 % z AUClast daunorubicínu a cytarabínu, v uvedenom poradí, čo znamená, že sú nižšie ako tie, ktoré sú bežne hlásené pre nelipozómové prípravky, ~40-60 % pre daunorubicinol:daunorubicín a ~80 % pre AraU:cytarabín. Nižšie percentá pomerov metabolitu k pôvodnej látke po podaní Vyxeos liposomal poukazujú na to, že väčšina celkového daunorubicínu a cytarabínu v krvnom obehu je uväznená v lipozómoch Vyxeos liposomal, kde nie sú dostupné enzýmom, ktoré ich metabolizujú.
Eliminácia
Vyxeos liposomal vykazuje predĺžený biologický polčas (% CV) 31,5 h (28,5 %) pre daunorubicín
a 40,4 h (24,2 %) pre cytarabín s tým, že viac ako 99 % daunorubicínu a cytarabínu v plazme zostáva
enkapsulované v lipozómoch. Klírens (% CV) je 0,16 l/h (53,3 %) pre daunorubicín a 0,13 l/h (60,2 %) pre cytarabín.
Daunorubicín a daunorubicinol vylúčené močom tvoria 9 % podanej dávky daunorubicínu, a cytarabín
a AraU vylúčené močom predstavujú 71 % podanej dávky cytarabínu.
Osobitné populácie
V populačnej farmakokinetickej analýze neboli pozorované žiadne klinicky významné účinky na parametre klírensu a objemu daunorubicínu a cytarabínu na základe veku (1 až 81 rokov), pohlavia, rasy, telesnej hmotnosti, indexu telesnej hmotnosti a počtu bielych krviniek.
Pediatrická populácia
Priemerné expozície celkového daunorubicínu a cytarabínu normalizované na dávku pozorované po podaní dávky 59 mg/135 mg/m2 u pediatrických pacientov boli porovnateľné s hodnotami daunorubicínu a cytarabínu pozorovanými po podaní dávky 44 mg/100 mg/m2 u dospelých.
Populácia starších ľudí
Farmakokinetika Vyxeos liposomal u pacientov starších ako 85 rokov zatiaľ nebola vyhodnotená. Nie
sú k dispozícii žiadne údaje.
Porucha funkcie obličiek
Na základe vyhradenej štúdie na vyhodnotenie vplyvu stredne závažnej až závažnej poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku Vyxeos liposomal a populačnej farmakokinetickej analýzy, ktorá použila údaje z klinických štúdií u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek, nebol pozorovaný žiadny významný rozdiel v klírense daunorubicínu alebo cytarabínu u pacientov s už prítomnou miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s pacientmi s normálnou východiskovou funkciou obličiek. Potenciálne účinky konečného štádia ochorenia obličiek liečeného dialýzou na farmakokinetiku daunorubicínu a cytarabínu, podaných ako Vyxeos liposomal, nie sú známe (pozri 4.2).
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika celkového daunorubicínu a cytarabínu nebola zmenená u pacientov s hladinou bilirubínu ≤50 µmol/l. Farmakokinetika u pacientov s hladinou bilirubínu vyššou ako 50 µmol/l nie je známa.
Farmaceutické informácie - Vyxeos 44 mg/100 mg
Distearoylfosfatidylcholín Distearoylfosfatidylglycerol Cholesterol
Glukonát meďnatý Trolamín (na úpravu pH) Sacharóza
Neotvorené injekčné liekovky
4 roky.
Stabilita rekonštituovanej suspenzie v injekčnej liekovke
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola preukázaná 4 hodiny pri teplote 2°C až 8°C, pri skladovaní vo vzpriamenej polohe. Z mikrobiologického hľadiska, ak metóda otvárania/rekonštitúcie/riedenia nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie, liek sa má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, obdobie a podmienky uskladňovania počas používania sú zodpovednosťou používateľa.
Stabilita zriedeného infúzneho roztoku
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola preukázaná 4 hodiny pri teplote 2°C až 8°C.
Z mikrobiologického hľadiska, ak metóda otvárania/rekonštitúcie/riedenia nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie, liek sa má použiť ihneď.
Ak sa nepoužije ihneď, obdobie a podmienky uskladňovania počas používania sú zodpovednosťou používateľa.
Maximálny kombinovaný čas uchovávania rekonštituovaného prípravku v injekčnej liekovke a rekonštituovaného prípravku zriedeného do infúzneho vaku je najviac 4 hodiny pri teplote 2 °C – 8 °C.
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).
Injekčnú liekovku uchovávajte v pôvodnej škatuľke na ochranu pred svetlom. Uskladňujte vo
vzpriamenej polohe.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.
Injekčná liekovka objemu 50 ml (sklo typu 1) so zátkou (chlórbutylová guma) a tesniacim krytom (hliník), s obsahom 44 mg daunorubicínu a 100 mg cytarabínu.
Jedno balenie obsahuje buď 1 injekčnú liekovku, 2 injekčné liekovky alebo 5 injekčných liekoviek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Vyxeos liposomal je cytotoxický liek. Je potrebné pridržiavať sa príslušných postupov na osobitné zaobchádzanie s liekom a jeho likvidáciu. Tento liek je určený iba na jednorazové použitie.
Pokyny na prípravu:
-
Určite dávku a počet injekčných liekoviek Vyxeos liposomal na základe BSA individuálneho pacienta tak, ako bolo uvedené v časti 4.2.
-
Vyberte potrebný počet injekčných liekoviek Vyxeos liposomal z chladničky a nechajte ich položené 30 minút, aby sa ich teplota vyrovnala izbovej teplote (15°C až 30°C).
-
Potom rekonštituujte každú injekčnú liekovku s 19 ml sterilnej vody na injekcie použitím 20 ml
injekčnej striekačky a potom ihneď zapojte 5-minútový časovač.
-
Krúživým pohybom pozorne miešajte obsah injekčnej liekovky 5 minút, a jemne prevráťte injekčnú liekovku každých 30 sekúnd.
-
Nezohrievajte, nepoužívajte trepačku (vortex), nepretrepávajte.
-
Po rekonštitúcii ju nechajte odležať 15 minút.
-
Rekonštituovaný prípravok má byť nepriehľadná, purpurová, homogénna disperzia, v podstate bez viditeľných častíc.
-
Ak sa rekonštituovaný prípravok okamžite nezriedi do infúzneho vaku, uchovávajte ho v chladničke (2 ºC až 8 ºC) najviac 4 hodiny.
-
Po tom, čo bol rekonštituovaný prípravok uchovávaný v injekčnej liekovke (najviac 4 hodiny pri teplote 2 ºC až 8 ºC) vo vzpriamenej polohe, sa rekonštituovaný prípravok musí okamžite zriediť na infúzny roztok a podať ako infúzia s dobou trvania 90 minút.
-
Rekonštituovaný prípravok v injekčnej liekovke a rekonštituovaný prípravok zriedený na infúzny roztok sú stabilné najviac 4 hodiny (maximálny kombinovaný čas uchovávania) v prípade uchovávania pri teplote 2 ºC až 8 ºC. Po skončení 4-hodinového obdobia stability rekonštituovaného prípravku v injekčnej liekovke nie je k dispozícii ďalšie 4-hodinové obdobie stability po zriedení príslušnej dávky z rekonštituovanej injekčnej liekovky na infúzny roztok.
-
4-hodinové obdobie stability po zriedení rekonštituovaného prípravku do infúzneho vaku v prípade uchovávania pri teplote 2 ºC až 8 ºC nezahŕňa čas potrebný na rekonštitúciu alebo podanie infúzie s dobou trvania 90 minút.
-
Po skončení 4-hodinového obdobia stability sa musí zriedený infúzny roztok okamžite podať ako infúzia s dobou trvania 90 minút.
-
-
Vypočítajte potrebný objem rekonštituovaného Vyxeos liposomal pomocou nasledovného
vzorca:
[potrebný objem (ml) = dávka daunorubicínu (mg/m2) x BSA pacienta (m2)/2,2 (mg/ml)].
Koncentrácia rekonštituovaného roztoku je 44 mg/20 ml (2,2 mg/ml) daunorubicínu a 100 mg/20 ml (5 mg/ml) cytarabínu.
-
Jemne prevráťte každú injekčnú liekovku 5-krát pred odobratím koncentrátu na riedenie.
-
Aseptickým postupom odoberte sterilnou injekčnou striekačkou vypočítaný objem rekonštituovaného Vyxeos liposomal z injekčnej liekovky/injekčných liekoviek a preneste ho do infúzneho vaku s obsahom 500 ml injekčného roztoku chloridu sodného v
koncentrácii 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % glukózy. V injekčnej striekačke môže zostať reziduálne množstvo prípravku. Nepoužitú časť zlikvidujte.
-
Jemne prevráťte vak, aby sa roztok premiešal. Zriedenie rekonštituovaného prípravku má za
výsledok modrofialovú, priesvitnú, homogénnu disperziu.
-
Ak sa zriedený infúzny roztok okamžite nepoužije, uchovávajte ho v chladničke (2ºC až 8ºC) najviac 4 hodiny.
-
Po vybratí z chladničky jemne prevráťte vak, aby sa roztok premiešal.
Pokyny na podanie
-
Vyxeos liposomal nemiešajte ani nepodávajte ako infúziu s inými liekmi.
-
Vyxeos liposomal podajte konštantnou intravenóznou infúziou počas 90 minút pomocou infúznej pumpy a prostredníctvom centrálneho žilového katétra alebo periférne zavedeného centrálneho katétra. Na intravenóznu infúziu Vyxeos liposomal je možné použiť líniový membránový filter za predpokladu, že minimálny priemer pórov filtra je viac alebo sa rovná 15 µm.
-
Po podaní linku prepláchnite injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Tento liek môže predstavovať potenciálne riziko pre životné prostredie vzhľadom na cytotoxické a antimitotické účinky, ktoré môžu spôsobiť reprodukčné účinky. Všetky materiály použité na riedenie a podanie sa majú zlikvidovať v súlade s národnými postupmi na likvidáciu cytostatík. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami pre cytotoxické látky.