Orkambi 200 mg/125 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore pneumológia a ftizeológia pediatrická pneumológia a ftizeológia
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Orkambi 200 mg/125 mg
Orkambi tablety majú predpisovať len lekári so skúsenosťami s liečbou cystickej fibrózy. Ak je genotyp pacienta neznámy, má byť vykonaná genotypizácia presnou a validovanou metódou na potvrdenie prítomnosti mutácie F508del na obidvoch alelách génu CFTR.
Dávkovanie
Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie u pacientov vo veku 6 rokov a starších
| Vek | Sila | Dávka (každých 12 hodín) | |
| Ráno | Večer | ||
| 6 až < 12 rokov | lumakaftor 100 mg/ivakaftor125 mg | 2 tablety | 2 tablety |
| 12 rokov a starší | lumakaftor 200 mg/ivakaftor125 mg | 2 tablety | 2 tablety |
Pacienti môžu začať liečbu ktorýkoľvek deň v týždni.
Tento liek sa má užívať s jedlom obsahujúcim tuky. Jedlo alebo občerstvenie obsahujúce tuky sa má konzumovať tesne pred alebo tesne po užití lieku (pozri časť 5.2).
Vynechaná dávka
Ak uplynulo menej ako 6 hodín od vynechanej dávky, plánovaná dávka sa má užiť s jedlom obsahujúcim tuky. Ak uplynulo viac ako 6 hodín, pacientovi má byť povedané, aby počkal do nasledujúcej pravidelnej dávky. Dvojitá dávka sa nemá užívať ako náhrada za vynechanú dávku.
Súbežné používanie inhibítorov CYP3A
Nie je potrebná úprava dávky u pacientov, ktorí začínajú používať inhibítory CYP3A, ak súbežne užívajú Orkambi. Ak ale liečbu začínajú užívať pacienti užívajúci silné inhibítory CYP3A, má sa dávka znížiť na jednu tabletu denne v prvom týždni liečby, aby sa zohľadnil indukčný účinok lumakaftoru v ustálenom stave. Následne po tomto období sa má pokračovať v užívaní odporúčanej dennej dávky (pozri tabuľku 2).
Tabuľka 2: Začatie liečby u pacientov užívajúcich silné inhibítory CYP3A
| Vek | Sila | 1. týždeň liečby | Od 2. týždňa |
| 6 až < 12 rokov | lumakaftor 100 mg/ivakaftor 125 mg | 1 tableta denne | Od 8. dňa má byť dávkovanie nastavené na odporúčanú dennú dávku. |
| 12 rokov a starší | lumakaftor 200 mg/ivakaftor 125 mg |
Ak sa liečba preruší na viac ako jeden týždeň a potom obnoví, kým pacient užíva silné inhibítory CYP3A, dávka sa má znížiť na jednu tabletu denne v prvom týždni po opätovnom začatí liečby (pozri tabuľku 2). Následne po tomto období sa má pokračovať v užívaní odporúčanej dennej dávky
(pozri časť 4.5).
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Opatrnosť sa odporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu menší alebo rovný 30 ml/min) alebo s renálnym ochorením v terminálnom štádiu (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A) nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) sa odporúča znížená dávka.
Nie sú žiadne skúsenosti s používaním tohto lieku u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C), ale predpokladá sa vyššia expozícia ako u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Po zvážení rizík a prínosov liečby sa preto má Orkambi
u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene používať s opatrnosťou v zníženej dávke (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).
Úpravu dávky u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene pozri
v tabuľke 3.
Tabuľka 3: Úprava dávky odporúčaná u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene
| Vek | Sila | Celková denná dávka | |||
| Stredne závažná (Childova-Pughova trieda B) | Závažná(Childova-Pughova trieda C) | ||||
| Ráno | Večer | Ráno | Večer | ||
| 6 až < 12 rokov | lumakaftor100 mg/ivakaftor 125 mg | 2 tablety | 1 tableta | 1 tableta alebo menej často* | 1 tableta alebo menej často* |
| 12 rokov a starší | lumakaftor200 mg/ivakaftor 125 mg | ||||
* Interval dávkovania sa má upraviť podľa klinickej odpovede a znášanlivosti; frekvencia podania sa môže znížiť aj pri rannej aj pri večernej dávke.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Orkambi u detí mladších ako 1 rok neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Pacientom má byť odporúčané prehĺtať tablety vcelku. Pacienti nemajú tablety žuvať, lámať ani rozpúšťať.
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Pacienti s CF, ktorí sú heterozygotní nosiči mutácie F508del v géne CFTR
Lumakaftor/ivakaftor nie je účinný u pacientov s CF, ktorí majú mutáciu F508del na jednej alele plus druhú alelu s mutáciou predpovedajúcou nedostatok produkcie CFTR alebo in vitro nereaguje na ivakaftor (pozri časť 5.1).
Pacienti s CF, ktorí majú mutáciu vrátkovania (trieda III) v géne CFTR
Lumakaftor/ivakaftor nebol študovaný u pacientov s CF, ktorí majú mutáciu vrátkovania (trieda III)
v géne CFTR na jednej alele, s alebo bez mutácie F508del na druhej alele. Keďže expozícia ivakaftoru je pri podávaní v kombinácii s lumakaftorom veľmi významne znížená, nemá sa kombinácia lumakaftor/ivakaftor u týchto pacientov používať.
Respiračné nežiaduce reakcie
Respiračné nežiaduce reakcie (napr. hrudný dyskomfort, bronchospazmus, dyspnoe a zmenené dýchanie) boli častejšie na začiatku liečby lumakaftorom/ivakaftorom. Závažné respiračné príhody boli častejšie pozorované u pacientov s hodnotou úsilného expiračného objemu v prvej sekunde vyjadreného v percentách predpokladanej hodnoty (percent predicted forced expiratory volume in
1 second, ppFEV1) < 40, a môžu viesť k ukončeniu podávania lieku. Klinické skúsenosti u pacientov s ppFEV1< 40 sú obmedzené a v priebehu začiatku liečby sa odporúča ďalšie sledovanie týchto pacientov (pozri časť 4.8). U niektorých pacientov bol tiež pozorovaný prechodný pokles hodnoty FEV1 po začatí liečby lumakaftorom/ivakaftorom. Nie sú žiadne skúsenosti so začatím liečby lumakaftorom/ivakaftorom u pacientov s pľúcnou exacerbáciou a preto začatie liečby u pacientov
s pľúcnou exacerbáciou nie je vhodné. Vplyv na krvný tlak
U niektorých pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom bol pozorovaný zvýšený krvný tlak. Počas liečby by sa mal krvný tlak pravidelne sledovať u všetkých pacientov (pozri časť 4.8).
Zvýšené hladiny transamináz a poškodenie pečene
U pacientov s CF môžu byť prítomné abnormality pečeňovej funkcie, zahŕňajúce pokročilé ochorenie pečene. U pacientov s pokročilým ochorením pečene bolo hlásené zhoršenie funkcie pečene.
U pacientov s CF s pre-existujúcou cirhózou pečene s portálnou hypertenziou, ktorí užívajú lumakaftor/ivakaftor, bola hlásená dekompenzácia funkcie pečene, vrátane zlyhania pečene vedúceho k úmrtiu. U pacientov s už existujúcim pokročilým ochorením pečene aj bez neho, ktorí boli liečení inými modulátormi CFTR, boli v priebehu prvých 6 mesiacov liečby hlásené prípady zlyhania pečene, ktoré viedlo k transplantácii pečene.
Lumakaftor/ivakaftor sa má používať s opatrnosťou u pacientov s pokročilým ochorením pečene a iba ak sa predpokladá, že prínosy prevážia nad rizikami. Ak je lumakaftor/ivakaftor používaný u týchto pacientov, majú byť pozorne sledovaní po začatí liečby a dávka má byť znížená (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).
Zvýšené hodnoty transamináz boli často hlásené u pacientov s CF užívajúcich lumakaftor/ivakaftor. V niektorých prípadoch boli tieto elevácie spojené so súčasnou eleváciou celkového bilirubínu v sére. Zvýšené hodnoty transamináz sa pozorovali častejšie u pediatrických pacientov ako u dospelých pacientov (pozri časť 4.8).
Pretože nemôže byť vylúčená asociácia s poškodením pečene, je pred začatím liečby lumakaftorom/ivakaftorom každé 3 mesiace počas prvého roka liečby a následne raz ročne odporúčané vykonanie funkčných pečeňových testov (ALT, AST a bilirubín). U pacientov so zvýšenými hodnotami ALT, AST alebo bilirubínu v anamnéze sa má zvážiť častejšie monitorovanie.
Ak sa objavia klinické prejavy alebo príznaky poškodenia pečene, liečba sa má prerušiť a ihneď sa majú stanoviť hladiny transamináz a celkového bilirubínu v sére. V prípade ALT alebo AST > 5-násobok hornej hranice normy (the upper limit of normal – ULN) alebo ALT alebo AST > 3-násobok ULN s celkovým bilirubínom > 2-násobok ULN a/alebo klinickými prejavmi žltačky liečbu prerušte. Dôsledne monitorujte výsledky laboratórnych testov až do úpravy na normálne hodnoty. Má sa vykonať dôsledné vyšetrenie možných príčin a pacienti majú byť pozorne sledovaní s ohľadom na klinickú progresiu. Po úprave zvážte prínosy a riziká obnovenia liečby (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).
Pacientov, ktorí po prerušení liečby pokračujú v liečbe, je potrebné starostlivo sledovať. Depresia
U pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom bola hlásená depresia (vrátane samovražedných myšlienok a pokusu o samovraždu), ktorá sa zvyčajne vyskytla do troch mesiacov od začiatku liečby a u pacientov s psychickými poruchami v anamnéze (pozri časť 4.8). V niektorých prípadoch sa po
znížení dávky alebo prerušení liečby pozorovalo zlepšenie príznakov. Pacienti (a opatrovatelia) majú byť upozornení na nutnosť sledovať výskyt depresívnej nálady, samovražedných myšlienok, nezvyčajných zmien správania, úzkosti alebo insomnie a v prípade výskytu týchto príznakov okamžite vyhľadať lekársku pomoc.
Liekové interakcie
Substráty CYP3A
Lumakaftor je silný induktor CYP3A. Súbežné používanie so senzitívnymi substrátmi CYP3A alebo substrátmi CYP3A s úzkym terapeutickým indexom sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Hormonálna antikoncepcia zahŕňajúca formu perorálnu, injekčnú, transdermálnu a implantačnú, nemá byť považovaná za spoľahlivú pri súbežnom podávaní Orkambi (pozri časť 4.5).
Silné induktory CYP3A
Ivakaftor je substrátom CYP3A4 a CYP3A5. Preto súbežné používanie so silnými induktormi CYP3A (napr. rifampicín, ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]) sa neodporúča (pozri bod 4.5).
Porucha funkcie obličiek
Opatrnosť sa odporúča pri používaní lumakaftoru/ivakaftoru u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s renálnym ochorením v terminálnom štádiu (pozri časti 4.2 a 5.2).
Katarakta
U pediatrických pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom a monoterapiou ivakaftorom boli hlásené prípady nekongenitálneho zakalenia šošovky bez vplyvu na zrak. Hoci v niektorých prípadoch boli prítomné iné rizikové faktory (ako je používanie kortikosteroidov a expozícia ožiareniu), možné riziko pripísateľné ivakaftoru nemôže byť vylúčené (pozri časť 5.3). U pediatrických pacientov, ktorí začali liečbu lumakaftorom/ivakaftorom, sú odporúčané základné a následné oftalmologické vyšetrenia.
Pacienti po transplantácii orgánov
Lumakaftor/ivakaftor sa neskúmal u pacientov s CF, ktorí podstúpili transplantáciu orgánov. Preto sa používanie u pacientov po transplantácii neodporúča. Pozri časť 4.5 pre interakcie
s imunosupresívami. Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Na základe expozície a indikovaných dávok sa profil liekových interakcií považuje za rovnaký pre
všetky sily a liekové formy.
Lumakaftor je silný induktor CYP3A a ivakaftor je slabý inhibítor CYP3A, ak sú podané
v monoterapii. Pri súbežnom používaní je riziko, že iné lieky ovplyvnia lumakaftor/ivakaftor a tiež, že lumakaftor/ivakaftor ovplyvní iné lieky.
Potenciál iných liekov ovplyvniť lumakaftor/ivakaftor
Inhibítory CYP3A
Súbežné podávanie lumakaftoru/ivakaftoru s itrakonazolom, silným inhibítorom CYP3A, nemalo vplyv na expozíciu lumakaftoru, ale zvýšilo expozíciu ivakaftoru 4,3-násobne. Kvôli indukčnému vplyvu lumakaftoru na CYP3A v ustálenom stave sa neočakáva, že by čistá expozícia ivakaftoru pri súbežnom podávaní s inhibítorom CYP3A prekročila čistú expozíciu pri podaní bez
lumakaftoru v dávke 150 mg každých 12 hodín, čo je schválená dávka ivakaftoru pri monoterapii.
U pacientov, ktorí začali užívať inhibítory CYP3A a súbežne užívajú lumakaftor/ivakaftor nie je potrebná úprava dávky. Ak však začínajú užívať lumakaftor/ivakaftor pacienti užívajúci silné inhibítory CYP3A, dávka má byť upravená (pozri časti 4.2 a 4.4).
Pri používaní so stredne silnými alebo slabými inhibítory CYP3A sa neodporúča úprava dávky.
Induktory CYP3A
Súbežné podávanie lumakaftoru/ivakaftoru s rifampicínom, silným induktorom CYP3A, malo minimálny účinok na expozíciu lumakaftoru, ale znížilo expozíciu ivakaftoru (AUC) o 57 %. Preto sa neodporúča súbežné podávanie lumakaftoru/ivakaftoru so silnými induktormi CYP3A (pozri
Pri používaní so stredne silnými alebo slabými induktormi CYP3A sa neodporúča úprava dávky. Potenciál lumakaftoru/ivakaftoru ovplyvniť iné lieky
Substráty CYP3A
Lumakaftor je silný induktor CYP3A. Ivakaftor je slabý inhibítor CYP3A pri podaní v monoterapii. Ako výsledný efekt terapie lumakaftorom/ivakaftorom sa predpokladá silná indukcia CYP3A. Preto súbežné podávanie lumakaftoru/ivakaftoru so substrátmi CYP3A môže znížiť expozíciu týchto substrátov (pozri časť 4.4).
Substráty P-gp
In vitro štúdie ukazujú, že lumakaftor má potenciál inhibovať aj indukovať P-gp. Okrem toho klinická štúdia s ivakaftorom v monoterapii ukázala, že ivakaftor je slabý inhibítor P-gp. Preto môže súbežné podávanie lumakaftoru/ivakaftoru so substrátmi P-gp (napr. digoxínom) zmeniť expozíciu týchto substrátov.
Substráty CYP2B6 a CYP2C
Interakcie so substrátmi CYP2B6 a CYP2C sa neskúmali in vivo. Na základe in vitro štúdií sa predpokladá, že lumakaftor má potenciál indukovať CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19; avšak inhibícia CYP2C8 a CYP2C9 bola tiež pozorovaná in vitro. Okrem toho in vitro štúdie naznačujú, že ivakaftor môže inhibovať CYP2C9. Preto súbežné podávanie lumakaftoru/ivakaftoru môže zmeniť (tj. buď zvýšiť, alebo znížiť) expozíciu substrátov CYP2C8 a CYP2C9, znížiť expozíciu CYP2C19 substrátov a podstatne znížiť expozíciu substrátov CYP2B6.
Potenciál lumakaftoru/ivakaftoru interagovať s transportérmi
In vitro experimenty preukazujú, že lumakaftor je substrát pre proteín zodpovedný za rezistenciu pri karcinóme prsníka (Breast Cancer Resistance Protein ‒ BCRP). Súbežné podanie lieku Orkambi
s liekmi, ktoré inhibujú BCRP, môže zvýšiť plazmatické koncentrácie lumakaftoru. Lumakaftor inhibuje transportér organického aniónu (organic anion transporter ‒ OAT) 1 a 3. Lumakaftor
a ivakaftor sú inhibítory BCRP. Súbežné podanie lieku Orkambi s liekmi, ktoré sú substrátmi pre
transport OAT1/3 a BCRP môže zvýšiť plazmatické koncentrácie takých liekov. Lumakaftor
a ivakaftor nie sú inhibítory OATP1B1, OATP1B3 a transportéra organického katiónu (organic cation
transporter ‒ OCT) 1 a 2. Ivakaftor nie je inhibítor OAT1 a OAT3.
Overené a iné potenciálne významné interakcie
Tabuľka 4 zahŕňa overené alebo predpokladané účinky lumakaftoru/ivakaftoru na iné lieky alebo účinok iných liekov na lumakaftor/ivakaftor. Informácie uvedené v tabuľke 4 väčšinou pochádzajú
z in vitro štúdií. Odporúčania poskytnuté v rámci „Klinického komentára“ v tabuľke 4 sú založené na interakčných štúdiách, klinickej závažnosti alebo predpokladaných interakciách vzhľadom na cesty eliminácie. Interakcie, ktoré sú klinicky najvýznamnejšie, sú uvedené ako prvé.
Tabuľka 4: Stanovené a ďalšie potenciálne významné interakcie – odporúčané dávkovanie pre použitie lumakaftoru/ivakaftoru s ďalšími liekmi
| Trieda súbežnepodávaného lieku:Názov účinnej látky | Účinok | Klinický komentár |
| Súbežne podávané lieky s najväčším klinickým významom | ||
| Antialergiká: | ||
| montelukast | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ montelukast kvôli indukcii CYP3A/2C8/2C9prostredníctvom LUM | Nie je potrebná úprava dávky montelukastu. Pri súbežnom podávaní s lumakaftorom/ivakaftorom má byť začaté vhodné klinické monitorovanie, ak je potrebné. Lumakaftor/ivakaftormôže znížiť expozíciu montelukastu, čo môže znížiť jeho účinnosť. | |
| fexofenadín | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ alebo ↓ fexofenadín vzhľadom k potenciálnej indukcii alebo inhibícii P-gp | Úprava dávky fexofenadínu môže byť potrebná k získaniu požadovaného klinického účinku. Lumakaftor/ivakaftor môže zmeniť expozíciu fexofenadínu. | |
| Antibiotiká: | ||
| klaritromycín, telitromycín | ↔ LUM↑ IVAkvôli inhibícii CYP3A prostredníctvom klaritromycínu,telitromycínu | Pri začatí liečby klaritromycínom alebo telitromycínom u pacientov užívajúcich lumakaftor/ivakaftor nie je potrebná úprava dávky lumakaftoru/ivakaftoru. |
| Trieda súbežne podávaného lieku: Názov účinnej látky | Účinok | Klinický komentár |
| ↓ klaritromycín, telitromycínkvôli indukcii CYP3A prostredníctvom LUM | Dávka lumakaftoru/ivakaftoru má byť v prvom týždni liečby znížená na jednu tabletu denne pri začatí liečby lumakaftorom/ivakaftorom u pacientovsúbežne užívajúcich klaritromycín alebo telitromycín.Je potrebné zvážiť alternatívu týchto antibiotík, ako je azitromycín.Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť expozíciu klaritromycínua telitromycínu, čo môže znížiť ich účinnosť. | |
| erytromycín | ↔ LUM↑ IVAkvôli inhibícii CYP3A prostredníctvom erytromycínu | Neodporúča sa úprava dávky lumakaftoru/ivakaftoru pri súbežnom podávaní s erytromycínom. |
| ↓ erytromycínkvôli indukcii CYP3A prostredníctvom LUM | Je potrebné zvážiť alternatívu erytromycínu, ako je azitromycín. Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť expozíciu erytromycínu, čo môže znížiťjeho účinnosť. | |
| Antikonvulzíva: | ||
| karbamazepín, fenobarbital, fenytoín | ↔ LUM↓ IVAkvôli indukcii CYP3Aprostredníctvom týchto antikonvulzív | |
| ↓ karbamazepín, fenobarbital, fenytoín kvôli indukcii CYP3A prostredníctvom LUM | Súbežné užívanie lumakaftoru/ivakaftoru s týmito antikonvulzívami sa neodporúča. Expozície ivakaftoru a antikonvulzív môžu byť významne znížené, čo môžeznížiť účinnosť obidvoch liečiv. | |
| Antimykotiká: | ||
| itrakonazol*, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol | ↔ LUM↑ IVAkvôli inhibícii CYP3A prostredníctvom týchto antimykotík | Neodporúča sa úprava dávky lumakaftoru/ivakaftoru na začiatku liečby týmito antimykotikami, ak pacienti súbežne užívajú lumakaftor/ivakaftor. |
| ↓ itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol kvôli indukcii CYP3A prostredníctvom LUM | Dávka lumakaftoru/ivakaftoru má byť znížená na jednu tabletu denne v prvom týždni liečby lumakaftorom/ivakaftorom u pacientov, ktorí súbežne užívajú tieto antimykotiká. | |
| Trieda súbežne podávaného lieku: Názov účinnej látky | Účinok | Klinický komentár |
| ↓ posakonazol kvôli indukcii UGTprostredníctvom LUM | Súbežné užívanie lumakaftoru/ivakaftoru s týmito antimykotikami sa neodporúča. Pacienti majú byť pozorne monitorovaní kvôli prielomovým mykotickým infekciám, ak sú tieto lieky nevyhnutné.Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť expozíciu týchto antimykotík, čo môže znížiť ich účinnosť. | |
| flukonazol | ↔ LUM↑ IVAkvôli inhibícii CYP3A prostredníctvom flukonazolu | Neodporúča sa úprava dávky lumakaftoru/ivakaftoru pri súbežnom podávaní s flukonazolom. |
| ↓ flukonazol kvôli indukciiprostredníctvom LUM; flukonazol je vylúčený primárne renálnou exkréciou ako nezmenené liečivo, hoci mierna redukcia expozície flukonazolu bola pozorovanáu silných induktorov | Pre žiaduci klinický efekt sú požadované vyššie dávky flukonazolu. Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť expozíciu flukonazolu, čo môže znížiť jeho účinnosť. | |
| Antiflogistiká: | ||
| ibuprofén | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ ibuprofén kvôli indukciiCYP3A/2C8/2C9prostredníctvom LUM | Pre žiaduci klinický efekt môžu byť požadované vyššie dávky ibuprofénu. Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť expozíciu ibuprofénu, čo môže znížiťjeho účinnosť. | |
| Antimykobakteriálne liečivá: | ||
| rifabutín, rifampicín*, rifapentín | ↔ LUM↓ IVAkvôli indukcii CYP3A prostredníctvom antimykobakteriálnych liečiv | |
| Trieda súbežne podávaného lieku: Názov účinnej látky | Účinok | Klinický komentár |
| ↓ rifabutínkvôli indukcii CYP3A prostredníctvom LUM | Súbežné užívanie lumakaftoru/ivakaftoru s týmito antimykobakteriálnymi liečivami sa neodporúča. Expozícia ivakaftoru bude znížená, čo môže znížiť účinnosť lumakaftoru/ivakaftoru.Pre žiaduci klinický efekt môžu byť požadované vyššie dávky rifabutínu. Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť expozíciu rifabutínu, čo môže znížiťjeho účinnosť. | |
| ↔ rifampicín, rifapentín | ||
| Benzodiazepíny: | ||
| midazolam, triazolam | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ midazolam, triazolam kvôli indukcii CYP3A prostredníctvom LUM | Súbežné užívanie lumakaftoru/ivakaftoru s týmito benzodiazepínmi sa neodporúča. Lumakaftor/ivakaftor znižuje expozíciumidazolamu a triazolamu, čo znižuje ich účinnosť. | |
| Hormonálna antikoncepcia: | ||
| etinylestradiol, noretindron a ďalšie progestagény | ↓ etinylestradiol, noretindrón a ďalšie progestagénykvôli indukcii CYP3A/UGTprostredníctvom LUM | Hormonálna antikoncepcia, vrátane perorálnej, injekčnej, transdermálnej a implantačnej, nemôže byť pri súbežnom podávanís lumakaftorom/ivakaftorom považovaná za spoľahlivý spôsob antikoncepcie. Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť expozíciu hormonálnejantikoncepcie, čo môže znížiť jej účinnosť. |
| Imunosupresíva: | ||
| cyklosporín, everolimus, sirolimus, takrolimus (používané po orgánovej transplantácii) | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ cyklosporín, everolimus, sirolimus, takrolimuskvôli indukcii CYP3A prostredníctvom LUM | Súbežné užívanie lumakaftoru/ivakaftoru s týmito imunosupresívami sa neodporúča.Lumakaftor/ivakaftor znižuje expozíciu imunosupresív, čo môže znížiť ich účinnosť. Použitie lumakaftoru/ivakaftoru u pacientovpo orgánovej transplantácii nebolo študované. | |
| Inhibítory protónovej pumpy: | ||
| ezomeprazol, lanzoprazol, omeprazol | ↔ LUM, IVA | |
| Trieda súbežne podávaného lieku: Názov účinnej látky | Účinok | Klinický komentár |
| ↓ ezomeprazol, lanzoprazol, omeprazol kvôli indukcii CYP3A/2C19prostredníctvom LUM | Pre žiaduci klinický efekt sú požadované vyššie dávky inhibítorov protónovej pumpy.Lumakaftor/ivakaftor môže znížiťexpozíciu inhibítorov protónovej pumpy, čo môže znížiť ich účinnosť. | |
| Rastlinné prípravky: | ||
| ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) | ↔ LUM↓ IVAkvôli indukcii CYP3Aprostredníctvom ľubovníka bodkovaného | Súbežné používanie lumakaftoru/ivakaftoru s ľubovníkom bodkovaným sa neodporúča. Expozícia ivakaftoru sa zníži, čo môže znížiťúčinnosť lumakaftoru/ivakaftoru. |
| Ďalšie klinicky významné súbežne podávané liečivá | ||
| Antiarytmiká: | ||
| digoxín | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ alebo ↓ digoxín kvôli potenciálnej indukcii alebo inhibícii P-gp | Sérová koncentrácia digoxínu má byť monitorovaná a dávka má byť titrovaná podľa žiaduceho klinického účinku.Lumakaftor/ivakaftor môže meniť expozíciu digoxínu. | |
| Antikoagulanciá: | ||
| dabigatran | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ alebo ↓ dabigatran kvôli potenciálnej indukcii alebo inhibícii P-gp | Pri súbežnom podávaní lumakaftoru/ivakaftoru sa má použiť zodpovedajúce klinické monitorovanie. Úprava dávky dabigatranu môže byť potrebná k získaniu požadovaného klinického účinku. Lumakaftor/ivakaftor môže meniť expozíciu dabigatranu. | |
| warfarín | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ alebo ↓ warfarín kvôli potenciálnej indukcii alebo inhibícii CYP2C9prostredníctvom LUM | Pri súbežnom podávaní lumakaftoru/ivakaftoru s warfarínom má byť monitorovaná hladina medzinárodneho normalizovaného pomeru (international normalised ratio, INR). Lumakaftor/ivakaftor môže meniťexpozíciu warfarínu. | |
| Antidepresíva: | ||
| citalopram, escitalopram, sertralín | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ citalopram, escitalopram, sertralín kvôli indukcii CYP3A/2C19prostredníctvom LUM | Pre žiaduci klinický efekt môžu byť požadované vyššie dávky antidepresív. Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť expozíciu antidepresív, čo môže znížiť ich účinnosť. | |
| bupropión | ↔ LUM, IVA | |
| Trieda súbežne podávaného lieku: Názov účinnej látky | Účinok | Klinický komentár |
| ↓ bupropiónkvôli indukcii CYP2B6 prostredníctvom LUM | Pre žiaduci klinický efekt môžu byť požadované vyššie dávky bupropiónu. Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť expozíciu bupropiónu, čo môže znížiťjeho účinnosť. | |
| Systémové kortikosteroidy: | ||
| metylprednizolón, prednizón | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ metylprednizolón, prednizónkvôli indukcii CYP3A prostredníctvom LUM | Pre žiaduci klinický efekt môžu byť požadované vyššie dávky týchto systémových kortikosteroidov.Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť expozíciu systémových kortikosteroidov, čo môže znížiť ichúčinnosť. | |
| Blokátory H2: | ||
| ranitidín | ↔ LUM, IVA | |
| ↑ alebo ↓ ranitidín kvôli indukcii alebo inhibícii P-gp | Pre žiaduci klinický efekt môže byť potrebná zmena dávky ranitidínu.Lumakaftor/ivakaftor môže meniť expozíciu ranitidínu. | |
| Perorálne antidiabetiká: | ||
| repaglinid | ↔ LUM, IVA | |
| ↓ repaglinid kvôli indukcii CYP3A/2C8prostredníctvom LUM | Pre žiaduci klinický efekt môže byť požadovaná vyššia dávka repaglinidu. Lumakaftor/ivakaftor môže znížiť expozíciu repaglinidu, čo môže znížiťjeho účinnosť. | |
Vysvetlivky: ↑ = nárast, ↓ = pokles, ↔ = bez zmeny; LUM = lumakaftor; IVA = ivakaftor.
Založené na klinických interakčných štúdiách. Všetky ostatné interakcie sú predpokladané.
Falošne pozitívne močové testy na THC
U pacientov užívajúcich Orkambi boli hlásené falošne pozitívne skríningové testy moču na tetrahydrokanabinol (THC). Na potvrdenie výsledkov sa má zvážiť alternatívna konfirmačná metóda.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít)
o použití lumakaftoru/ivakaftoru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách s lumakaftorom
a ivakaftorom nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska vývoja a reprodukčnej toxicity, zatiaľ čo iba s ivakaftorom boli účinky zaznamenané v dávkach toxických pre matku (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu lumakaftoru/ivakaftoru počas gravidity, pokiaľ klinický stav matky nevyžaduje liečbu lumakaftorom/ivakaftorom.
Dojčenie
Obmedzené údaje poukazujú na to, že ivakaftor a lumakaftor sa vylučujú do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch lumakaftoru/ivakaftoru u novorodencov/dojčiat. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch lumakaftoru a/alebo ivakaftoru na fertilitu. Lumakaftor nemal vplyv na plodnosť a indexy reprodukčnej výkonnosti u samcov a samíc potkanov. Ivakaftor zhoršoval plodnosť a indexy reprodukčnej výkonnosti u samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3).
Ivakaftor, ktorý je jedným z liečiv v Orkambi, má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje. Ivakaftor môže spôsobiť závraty (pozri časť 4.8).
Pacienti, u ktorých sa vyskytujú závraty v priebehu užívania Orkambi, majú byť poučení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, kým symptómy neustúpia.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie sú dyspnoe (14,0 %), hnačka (11,0 %) a nauzea (10,2 %). Závažné nežiaduce účinky zahŕňajú poruchy pečene a žlčových ciest, napr. zvýšené hodnoty transamináz (0,5 %), cholestatickú hepatitídu (0,3 %) a hepatickú encefalopatiu (0,1 %).
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Tabuľka 5 uvádza nežiaduce reakcie hlásené s lumakaftorom/ivakaftorom a ivakaftorom
v monoterapii, zaznamenané v klinických skúšaniach, štúdiách bezpečnosti po uvedení lieku na trh
a spontánnych hláseniach. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom a ivakaftorom samotným
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Infekcie a nákazy | veľmi časté | Nasofaringitída* |
| časté | Infekcia horných dýchacích ciest, rinitída | |
| Psychické poruchy | neznáme | Depresia |
| Poruchy ciev | menej časté | Hypertenzia |
| Poruchy nervového systému | veľmi časté | Bolesť hlavy, závrat* |
| menej časté | Hepatálna encefalopatia † | |
| Poruchy ucha a labyrintu | časté | Bolesť ucha*, ušné problémy*, tinnitus*, hyperémia tympanickej membrány*, vestibulárna porucha* |
| menej časté | Kongescia ucha* | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | veľmi časté | Kongescia nosa, dyspnoe, produktívny kašeľ, zvýšené vylučovanie hlienu |
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| časté | Abnormálne dýchanie, orofaryngeálna bolesť, kongescia sínusov*, rinorea, faryngeálny erytém*, bronchospazmus | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | veľmi časté | Abdominálna bolesť*, bolesť hornej časti brucha, hnačka, nevoľnosť |
| časté | Nadúvanie, vracanie | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | časté | Zvýšené hodnoty transamináz |
| menej časté | Cholestatická hepatitída‡ | |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | časté | Vyrážka |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | časté | Nepravidelná menštruácia, dysmenorea, metrorágia, hrčka v prsníku* |
| menej časté | Menorágia, amenorea, polymenorea, zápal prsníka*, gynekomastia*, poruchy bradavky*, bolesť bradavky*, oligomenorea | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | veľmi časté | Baktérie v spúte* |
| časté | Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi | |
| menej časté | Zvýšený krvný tlak |
* Nežiaduce reakcie a frekvencie pozorované u pacientov v klinických štúdiách v monoterapii ivakaftorom.
† 1 pacient zo 738
‡ 2 pacienti zo 738
Údaje o bezpečnosti z 96-týždňovej pokračovacej štúdie (809-105) boli konzistentné s údajmi
o bezpečnosti zo štúdií fázy 3 (skúšania 809-103 a 809-104). Opis vybraných nežiaducich reakcií
Hepatobiliárne nežiaduce reakcie
Počas skúšaní 809-103 a 809-104 bola incidencia maximálnej hodnoty transaminázy (ALT alebo AST) > 8, > 5 a > 3 x ULN 0,8 %, 2,0 % a 5,2 %; a 0,5 %, 1,9 % a 5,1 % u pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom, respektíve placebom. Incidencia nežiaducich reakcií spojených so zvýšenými hodnotami transamináz bola 5,1 % a 4,6 % u pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom, respektíve u pacientov s placebom. Sedem pacientov užívajúcich lumakaftor/ivakaftor malo závažné nežiaduce reakcie spojené s poruchou pečene a zvýšenými hodnotami transamináz, zahŕňajúce 3 pacientov so súbežne zvýšeným celkovým bilirubínom.
Prerušenie liečby lumakaftorom/ivakaftorom u všetkých pacientov vrátilo funkčné pečeňové testy na vstupnú hodnotu alebo ich zlepšilo (pozri časť 4.4).
Medzi 7 pacientmi s pre-existujúcou cirhózou a/alebo portálnou hypertenziou, ktorí užívali lumakaftor/ivakaftor v placebom kontrolovanej štúdii fázy 3, bolo pozorované zhoršenie funkčných pečeňových testov so vzostupom ALT, AST, bilirubínu a hepatickej encefalopatie u jedného pacienta. Prípad sa vyskytol do 5 dní po začatí liečby a vyriešil sa prerušením liečby lumakaftorom/ivakaftorom (pozri časť 4.4).
U pacientov s CF, ktorí boli liečení lumakaftorom/ivakaftorom, boli po uvedení lieku na trh hlásené prípady dekompenzácie funkcie pečene vrátane zlyhania pečene vedúceho k transplantácii a/alebo úmrtiu (pozri časť 4.4).
Respiračné nežiaduce reakcie
Počas skúšaní 809-103 a 809-104 bola incidencia nežiaducich reakcií dýchacej sústavy (napr. hrudný dyskomfort, dyspnoe, bronchospazmus a respiračné problémy) u pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom 26,3 % v porovnaní so 17,0 % u pacientov s placebom. Incidencia týchto nežiaducich reakcií bola častejšia u pacientov s nižším FEV1 pred liečbou. Približne tri štvrtiny týchto udalostí začali v prvom týždni liečby a u väčšiny pacientov odozneli bez prerušenia liečby. Väčšina nežiaducich reakcií bola mierna alebo stredne závažná, nezávažná a neviedla k prerušeniu liečby (pozri časť 4.4).
Počas 24-týždňovej, otvorenej klinickej štúdie fázy 3b (skúšanie 809-106) u 46 pacientov vo veku 12 rokov a starších s pokročilým pľúcnym ochorením (ppFEV1 < 40) [priemerný východiskový ppFEV1 29,1 (rozmedzie: 18,3 až 42,0)] bola incidencia respiračných nežiaducich reakcií
65,2 %. V podskupine 28 pacientov, u ktorých sa liečba začala celou dávkou lumakaftoru/ivakaftoru (2 tablety každých 12 hodín) bola incidencia 71,4 % a u 18 pacientov, u ktorých sa liečba začala zníženou dávkou lumakaftoru/ivakaftoru (1 tableta každých 12 hodín počas 2 týždňov a následne zvýšenie na celú dávku) bola incidencia 55,6 %. Medzi pacientmi, u ktorých sa liečba začala celou dávkou lumakaftoru/ivakaftoru sa u jedného pacienta vyskytla závažná respiračná nežiaduca reakcia, u troch pacientov sa znižovala dávka a u troch pacientov sa liečba ukončila. Medzi pacientmi,
u ktorých sa liečba začala polovičnou dávkou, sa nezaznamenali žiadne závažné respiračné nežiaduce reakcie, znižovanie dávky ani ukončenie liečby (pozri časť 4.4).
Abnormality menštruačného cyklu
Počas skúšaní 809-103 a 809-104 bola incidencia kombinovaných abnormalít menštruačného cyklu (amenorea, dysmenorea, menorágia, nepravidelná menštruácia, metrorágia, oligomenorea a polymenorea) 9,9 % u žien liečených lumakaftorom/ivakaftorom a 1,7 % u žien s placebom. Tieto menštruačné problémy sa vyskytovali častejšie v skupine žien, ktoré užívali hormonálnu antikoncepciu (25,0 %) oproti pacientkám, ktoré hormonálnu antikoncepciu neužívali (3,5 %) (pozri časť 4.5). Väčšina týchto reakcií bola mierna alebo stredná, nezávažná. U pacientok liečených lumakaftorom/ivakaftorom približne dve tretiny týchto reakcií odozneli a medián trvania bol 10 dní.
Zvýšený krvný tlak
V priebehu skúšaní 809-103 a 809-104 boli hlásené nežiaduce reakcie spojené so zvýšením krvného tlaku (napr. hypertenzia, zvýšenie krvného tlaku) u 0,9 % (7/738) pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom a neboli hlásené u žiadnych pacientov, ktorí dostávali placebo.
U pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom (priemerný východiskový tlak 114 mmHg systolický a 69 mmHg diastolický), bol maximálny priemerný nárast oproti východiskovému systolickému a diastolickému krvnému tlaku 3,1 mmHg a 1,8 mmHg, v uvedenom poradí.
U pacientov, ktorí dostávali placebo (priemerný východiskový tlak 114 mmHg systolický a 69 mmHg diastolický), bol maximálny priemerný nárast oproti východiskovému systolickému a diastolickému krvnému tlaku 0,9 mmHg a 0,9 mmHg, v uvedenom poradí.
Podiel pacientov, ktorí mali hodnotu systolického krvného tlaku > 140 mmHg alebo diastolického krvného tlaku > 90 mmHg aspoň dvakrát, bol 3,4 % a 1,5 % u pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom, v uvedenom poradí, v porovnaní s 1,6 % a 0,5 % u pacientov, ktorí dostávali placebo (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Bezpečnostné údaje lumakaftoru/ivakaftoru boli hodnotené u 46 pacientov vo veku 1 rok až menej ako
2 roky (skúšanie 809-122), u 60 pacientov vo veku 2 až 5 rokov (skúšanie 809-115), 161 pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov (skúšania 809-011 a 809-109) a u 194 pacientov vo veku 12 až 17 rokov s CF, ktorí sú homozygotní nosiči mutácie F508del a ktorí užívali lumakaftor/ivakaftor
v klinických štúdiách. Pacienti vo veku 12 až 17 rokov boli zahrnutí v skúšaniach 809-103 a 809-104.
Celkový bezpečnostný profil u týchto pediatrických pacientov je všeobecne zhodný s tým u dospelých
pacientov. Niektoré vybrané nežiaduce liekové reakcie sú zvlášť hlásené v pediatrickej populácii.
Údaje o dlhodobej bezpečnosti z troch 96-týždňových predĺžených štúdií s 52, 57 a 239 pacientmi vo veku 1 rok a staršími (skúšanie 809-124), 2 roky a staršími (skúšanie 809-116) a 6 rokov a staršími (skúšanie 809-110) v tomto poradí, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del génu CFTR, boli vo všeobecnosti zhodné s údajmi z 24-týždňových pôvodných štúdií. Pôvodné štúdie boli vykonané s pacientmi vo veku 1 rok až menej ako 2 roky (skúšanie 809-122, ktoré je pôvodným skúšaním 809-124), s pacientmi vo veku 2 až 5 rokov (skúšanie 809-115, ktoré je pôvodným skúšaním 809-116)
a u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov (skúšanie 809-011 a 809-109, ktoré sú pôvodným skúšaním 809-110).
Opis vybraných nežiaducich reakcií u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov
Hepatobiliárne nežiaduce reakcie
Počas 24-týždňovej, otvorenej klinickej štúdie fázy 3 u 58 pacientov vo veku 6 rokov až menej ako
12 rokov (skúšanie 809-011) bola incidencia maximálnych hodnôt transamináz (ALT alebo AST) > 8,
-
5 a > 3 x ULN 5,3 %, 8,8 %, a 19,3 %. Žiaden pacient nemal hladinu celkového bilirubínu
-
2 x ULN.
Dávkovanie lumakaftoru/ivakaftoru bolo zachované alebo úspešne obnovené po prerušení u všetkých pacientov so zvýšenými hodnotami transamináz, okrem 1 pacienta, ktorý liečbu ukončil.
Počas 24-týždňovej, placebom kontrolovanej klinickej štúdie fázy 3 u 204 pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov (skúšanie 809-109) bola incidencia maximálnych hodnôt transamináz (ALT alebo AST) > 8, > 5, a > 3 x ULN 1,0 %, 4,9 % a 12,6 % u pacientov s lumakaftorom/ivakaftorom
a 2,0 %, 3,0 %, a 7,9 % u pacientov liečených placebom. Žiaden pacient nemal hladinu celkového bilirubínu > 2 x ULN. Dvaja pacienti v skupine s lumakaftorom/ivakaftorom a dvaja pacienti
v skupine s placebom prerušili liečbu kvôli zvýšeným hodnotám transamináz.
Respiračné nežiaduce reakcie
Počas 24-týždňovej, otvorenej klinickej štúdie fázy 3(skúšanie 809-011) u 58 pacientov vo veku
6 rokov až menej ako 12 rokov (priemerná hodnota ppFEV1 bola 91,4) bola incidencia respiračných nežiaducich reakcií 6,9 % (4/58).
Počas 24-týždňovej, placebom kontrolovanej klinickej štúdie fázy 3 (skúšanie 809-109) u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov (priemerná hodnota ppFEV1 bola 89,8) bola incidencia respiračných nežiaducich reakcií 18,4 % u pacientov s lumakaftorom/ivakaftorom a 12,9 %
u pacientov s placebom. Po začatí liečby bol pozorovaný pokles v hodnote ppFEV1 pri meraní spirometrie po podaní. Absolútna zmena medzi hodnotou pred podaním a hodnotou 4 až 6 hodín po podaní bola -7,7 v 1. dni a -1,3 v 15. dni u pacientov s lumakaftorom/ivakaftorom. Pokles po podaní odoznel do 16. týždňa.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum pre predávkovanie lumakaftorom/ivakaftorom. Liečba predávkovania pozostáva zo všeobecných podporných opatrení vrátane monitorovania životných funkcií a pozorovania klinického stavu pacienta.
Nežiaduce reakcie, ktoré sa objavili vo zvýšenej incidencii ≥ 5 % v období podávania supraterapeutickej dávky v porovnaní s terapeutickou dávkou boli bolesť hlavy, generalizovaná vyrážka a zvýšené hodnoty transamináz.
Farmakologické vlastnosti - Orkambi 200 mg/125 mg
Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá respiračného systému; ATC kód: R07AX30 Mechanizmus účinku
Proteín CFTR je chloridový kanál prítomný na povrchu epitelových buniek vo viacerých orgánoch. Mutácia F508del vplýva na proteín CFTR viacerými spôsobmi, primárne zapríčinením defektu bunkového spracovania a transportu, ktorý znižuje množstvo CFTR na bunkovom povrchu. Malé množstvo F508del-CFTR, ktoré sa dostane na bunkový povrch, má malú schopnosť otvárať kanál (porucha vrátkovania). Lumakaftor je korektor CFTR, ktorý účinkuje priamo na mutáciu
F508del-CFTR za účelom zlepšenia bunkového spracovania a transportu, čím zvyšuje množstvo funkčného CFTR na bunkovom povrchu. Ivakaftor je potenciátor CFTR, ktorý uľahčuje zvýšenie transportu chloridov potencovaním schopnosti otvárať kanál (alebo vrátkovania) proteínu CFTR na bunkovom povrchu. Kombinovaným efektom lumakaftoru a ivakaftoru je zvýšenie množstva
a funkcie F508del-CFTR na bunkovom povrchu vedúce k zvýšeniu transportu chloridov. Presný spôsob, akým lumakaftor zlepšuje bunkové spracovanie a transport F508del-CFTR, a ivakaftor potencuje F508del-CFTR, nie je známy.
Farmakodynamické účinky
Účinky na chloridy v pote
Zmeny chloridov v pote ako odpoveď na lumakaftor samotný alebo v kombinácii s ivakaftorom boli hodnotené v dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní fázy 2 u pacientov s CF vo veku 18 rokov a starších. V tomto skúšaní 10 pacienti (homozygotní nosiči mutácie
F508del-CFTR) dokončili užívanie lumakaftoru samotného v dávke 400 mg každých 12 hod po dobu 28 dní nasledované pridaním ivakaftoru 250 mg každých 12 hod po dobu 28 dní a 25 pacienti (homozygotní alebo heterozygotní nosiči mutácie F508del) dokončili užívanie placeba. Rozdiel medzi liečbou samotným lumakaftorom 400 mg každých 12 hod a placebom, hodnotený ako stredná zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty po 28. deň, bol štatisticky významný -8,2 mmol/l (95 % CI: -14, -2). Rozdiel medzi liečbou kombináciou lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg každých 12 hod a placebom, hodnotený ako stredná zmena chloridov v pote od východiskovej hodnoty po 56. deň, bol štatisticky významný -11 mmol/l (95 % CI: -18, -4).
V skúšaní 809-109 (pozriKlinická účinnosť a bezpečnosť) u pacientov vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie F508del génu CFTR, bol rozdiel v liečbe (priemer stanovený metódou najmenších štvorcov) v chloridoch v pote ako priemer absolútnej zmeny
v 24. týždni v porovnaní s placebom -24,9 mmol/l (nominálna P hodnota < 0,0001). Rozdiel v liečbe (priemer stanovený metódou najmenších štvorcov) v chloridoch v pote ako priemer absolútnej zmeny v 15. dni a v 4. týždni v porovnaní s placebom bol -20,8 mmol/l (95% CI: -23,4; -18,2; nominálna
P hodnota < 0,0001).
Zmeny v FEV1
Zmeny v ppFEV1 v odpovedi na lumakaftor samostatne alebo v kombinácii s ivakaftorom boli tiež hodnotené v dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom skúšaní fázy 2 u pacientov s CF vo veku 18 rokov a starších. Rozdiel medzi liečbou lumakaftorom 400 mg každých 12 hodín samotným
a placebom, hodnotený ako stredná absolútna zmena ppFEV1, bol -4,6 percentuálnych bodov (95 %
CI: -9,6; 0,4) od východiskového stavu do 28. dňa, 4,2 percentuálnych bodov (95 % CI: -1,3; 9.7) od
východiskového stavu do 56. dňa a 7,7 percentuálnych bodov (95 % CI: 2,6; 12,8; štatisticky významné) odo dňa 28. až 56. dňa (po pridaní ivakaftoru k lumakaftorovej monoterapii).
Zníženie tepovej frekvencie
V priebehu 24 týždňov trvajúcich, placebom kontrolovaných štúdií fázy 3 bol pozorovaný maximálny pokles priemernej srdcovej frekvencie o 6 úderov za minútu (beats per minute, bpm) od východiskovej úrovne v 1. a 15. deň, približne 4 až 6 hodín po podaní. V období po 15. dni nebol srdcový tep po podaní v týchto štúdiách sledovaný. Od 4. týždňa bola zmena priemernej tepovej frekvencie pred podaním v rozmedzí od 1 do 2 bpm pod východiskovú úroveň u pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom. Percento pacientov s hodnotami srdcovej frekvencie < 50 bpm počas liečby bolo 11 % u pacientov, ktorí dostávali lumakaftor/ivakaftor, v porovnaní so 4,9 % u pacientov, ktorí dostávali placebo.
Elektrofyziológia srdca
Počas klinickej štúdie s lumakaftorom 600 mg jedenkrát denne/ivakaftorom 250 mg každých 12 hodín a lumakaftorom 1 000 mg jedenkrát denne /ivakaftorom 450 mg každých 12 hodín, ktorá dôkladne hodnotila QT sa nepozorovali žiadne klinicky významné zmeny QTc intervalu alebo krvného tlaku.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Skúšania u pacientov s CF vo veku 12 rokov a starších, ktorí sú homozygotní nosiči mutácie F508del v géne CFTR
Účinnosť lumakaftoru/ivakaftoru u pacientov s CF, ktorí sú homozygotní nosiči mutácie F508del v géne CFTR bola hodnotená v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s 1 108 klinicky stabilnými pacientmi s CF, z ktorých
737 pacientov bolo randomizovaných k užívaniu lumakaftoru/ivakaftoru. Pacienti v oboch skúšaniach boli randomizovaní v pomere 1:1:1 a dostávali lumakaftor 600 mg jedenkrát denne/ivakaftor 250 mg každých 12 hod, lumakaftor 400 mg každých 12 hod/ivakaftor 250 mg každých 12 hod alebo placebo. Pacienti užívali študovaný liek s jedlom obsahujúcim tuky po dobu 24 týždňov navyše k predpísanej terapii CF (napr. bronchodilatátory, inhalačné antibiotiká, dornáza alfa a hypertonický roztok chloridu sodného). Pacienti z týchto skúšaní boli vhodní k zaradeniu do zaslepenej predĺženej štúdie.
Skúšanie 809-103 hodnotilo 549 pacientov s CF vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 25,1 rokov) s percentom predpokladaného FEV1 (ppFEV1) pri skríningu medzi 40 - 90 (stredná
hodnota na začiatku štúdie ppFEV1 60,7 [rozmedzie: od 31,1 do 94,0]). Skúšanie 809-104 hodnotilo 559 pacientov vo veku 12 rokov a starších (priemerný vek 25,0 rokov) s ppFEV1 pri skríningu medzi 40 - 90 (stredný ppFEV1 na počiatku 60,5 [rozmedzie: od 31,3 do 99,8]). Pacienti s anamnézou kolonizácie organizmami ako Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa alebo Mycobacterium abscessus alebo ktorí mali 3 alebo viac abnormálnych funkčných pečeňových testov (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3-násobok ULN alebo celkový bilirubín ≥ 2-násobok ULN) boli vyradení.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v obidvoch štúdiách bola absolútna zmena ppFEV1 od východiskovej hodnoty po hodnotu v 24. týždni. Ďalšie premenné účinnosti, ktoré boli zahrnuté, sú relatívna zmena ppFEV1 od východiskovej hodnoty, absolútna zmena BMI od východiskovej hodnoty, absolútna zmena respiračnej domény dotazníku CFQ-R od východiskovej hodnoty, podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥ 5 % relatívnej zmeny od východiskovej hodnoty ppFEV1 v 24. týždni a množstvo pulmonálnych exacerbácií (zahŕňajúcich tie, ktoré vyžadovali hospitalizáciu alebo intravenóznu antibiotickú terapiu) do 24. týždňa.
V obidvoch skúšaniach viedla liečba lumakaftorom/ivakaftorom k štatisticky významnému zlepšeniu ppFEV1 (tabuľka 6). Stredné zlepšenie ppFEV1 bolo prudké na začiatku (15. deň) a udržalo sa po celú dobu 24-týždňovej liečby. V 15. dni bol rozdiel medzi liečbou lumakaftorom 400 mg/ivakaftorom 250 mg každých 12 hod a placebom v strednej absolútnej zmene (95 % CI) ppFEV1 od východiskovej
hodnoty 2,51 percentuálnych bodov združených skúšaní 809-103 a 809-104 (P < 0,0001). Zlepšenie v ppFEV1 bolo pozorované bez ohľadu na vek, závažnosť ochorenia, pohlavie a zemepisný región.
Fáza 3 skúšania lumakaftoru/ivakaftoru zahŕňala 81 pacientov s ppFEV1 < 40 na začiatku štúdie. Rozdiel v liečbe v tejto podskupine bol porovnateľný s podskupinou pacientov s ppFEV1 ≥ 40.
V 24. týždni bol rozdiel medzi liečbou lumakaftorom 400 mg/ivakaftorom 250 mg každých 12 hod
a placebom v strednej absolútnej zmene (95 % CI) ppFEV1 od východiskovej hodnoty v združených skúšaniach 809-103 a 809-104 3,39 percentuálnych bodov (P = 0,0382) pre pacientov s ppFEV1 < 40 a 2,47 percentuálnych bodov (P < 0,0001) pre pacientov s ppFEV1 ≥ 40.
Tabuľka 6: Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych výsledkov v skúšaní 809-103 a skúšaní 809-104*
| Skúšanie 809-103 | Skúšanie 809-104 | Združené(skúšanie 809-103a skúšanie 809-104) | |||||
| Placebo (n = 184) | LUM 400 mgkaždých12 hod/IVA250 mg každých 12 hod(n = 182) | Placebo (n = 187) | LUM 400 mgkaždých12 hod/IVA250 mg každých 12 hod(n = 187) | Placebo (n = 371) | LUM 400 mgkaždých12 hod/IVA250 mg každých 12 hod(n = 369) | ||
| Absolútna zmena v ppFEV1v 24. týždni(percentuálne body) | Rozdielv liečbe | – | 2,41(P = 0,0003)† | – | 2,65(P = 0,0011)† | – | 2,55(P < 0,0001) |
| Rozdiel v rámci skupiny | -0,73(P = 0,2168) | 1,68(P = 0,0051) | -0,02(P = 0,9730) | 2,63(P < 0,0001) | -0,39(P < 0,3494) | 2,16(P < 0,0001) | |
| Relatívnazmenav ppFEV1v 24. týždni(%) | Rozdielv liečbe | – | 4,15(P = 0,0028)† | – | 4,69(P = 0,0009)† | – | 4,4(P < 0,0001) |
| Rozdielv rámci skupiny | -0,85(P = 0,3934) | 3,3(P = 0,0011) | 0,16(P = 0,8793) | 4,85(P < 0,0001) | -0,34(P = 0,6375) | 4,1(P < 0,0001) | |
| Absolútnazmenav BMIv 24. týždni (kg/m2) | Rozdielv liečbe | – | 0,13(P = 0,1938) | – | 0,36(P < 0,0001)† | – | 0,24(P = 0,0004) |
| Rozdiel v rámci skupiny | 0,19(P = 0,0065) | 0,32(P < 0,0001) | 0,07(P = 0,2892) | 0,43(P < 0,0001) | 0,13(P = 0,0066) | 0,37(P < 0,0001) | |
| Absolútna zmena v CFQ-Rrespiračnej domény Skórev 24. týždni (body) | Rozdielv liečbe | – | 1,5(P = 0,3569) | – | 2,9(P = 0,0736) | – | 2,2(P = 0,0512) |
| Rozdiel v rámci skupiny | 1,1(P = 0,3423) | 2,6(P = 0,0295) | 2,8(P = 0,0152) | 5,7(P < 0,0001) | 1,9(P = 0,0213) | 4,1(P < 0,0001) | |
| Podiel pacientov s ≥ 5 % relatívnym rozdielom v ppFEV1v 24. týždni | % | 25 % | 32 % | 26 % | 41 % | 26 % | 37 % |
| Pomeršancí | – | 1,43(P = 0,1208) | – | 1,90(P = 0,0032) | – | 1,66(P = 0,0013) | |
| Skúšanie 809-103 | Skúšanie 809-104 | Združené(skúšanie 809-103a skúšanie 809-104) | |||||
| Placebo (n = 184) | LUM 400 mgkaždých12 hod/IVA250 mg každých 12 hod(n = 182) | Placebo (n = 187) | LUM 400 mgkaždých12 hod/IVA250 mg každých 12 hod(n = 187) | Placebo (n = 371) | LUM 400 mgkaždých12 hod/IVA250 mg každých 12 hod(n = 369) | ||
| Počet pulmonálny ch exacerbácií počas24 týždňov | Počet príhod (pomerný výskytza 48 týžd.) | 112(1,07) | 73 (0,71) | 139(1,18) | 79 (0,67) | 251(1,14) | 152 (0,70) |
| Relatívneriziko | – | 0,66(P = 0,0169) | – | 0,57(P = 0,0002) | – | 0,61(P < 0,0001) | |
*V každej štúdii bolo vykonané hierarchické testovanie v rámci každej aktívnej liečebnej skupiny na primárne a sekundárne koncové ukazovatele oproti placebu; pri každom kroku, P ≤ každe a všetky predchádzajúce testy tiež spĺňali túto hodnotu významnosti, ktorá bola požadovaná.
†Ukazovatele štatistickej významnosti sa potvrdili v hierarchickom testovaní.
V 24. týždni bol podiel pacientov bez pulmonálnej exacerbácie významne vyšší pre pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom v porovnaní s placebom. V združenej analýze bolo relatívne riziko exacerbácie počas 24 týždňov u jedincov liečených lumakaftorom/ivakaftorom (lumakaftor 400 mg/ivakaftor 250 mg každých 12 hod; n = 369) 0,61 (P < 0,0001), predstavujúce relatívne zníženie o 39 % oproti placebu. Počet prípadov za rok, anualizovaného do 48 týždňov bol 0,70
v skupine s lumakaftorom/ivakaftorom a 1,14 v skupine s placebom. Liečba lumakaftorom/ivakaftorom významne znížila riziko exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu oproti placebu o 61 % (relatívne riziko = 0,39; P < 0,0001; počet prípadov za 48 týždňov 0,17
pre lumakaftor/ivakaftor a 0,45 pre placebo) a znížila exacerbácie vyžadujúce liečbu intravenóznymi
antibiotikami o 56 % (relatívne riziko = 0,44; P < 0,0001; počet prípadov za 48 týždňov 0,25 pre lumakaftor/ivakaftor a 0,58 pre placebo). Tieto výsledky neboli považované za štatisticky významné v rámci hierarchických testov jednotlivých štúdií.
Dlhodobé pokračovacie skúšanie bezpečnosti a účinnosti
Skúšanie 809-105 bola multicentrická, pokračovacia, predĺžená štúdia fázy 3 s paralelnými skupinami pre pacientov s CF, ktorá zahŕňala pacientov vo veku 12 rokov a starších zo skúšania 809-103
a skúšania 809-104. Toto predĺžené skúšanie bola navrhnuté za účelom zhodnotiť bezpečnosť
a účinnosť dlhodobej liečby lumakaftorom/ivakaftorom. Z 1 108 pacientov, ktorí dostali akúkoľvek liečbu v skúšaní 809-103 alebo 809-104, dostávalo 1 029 (93 %) pacientov dávku a aktívnu liečbu (lumakaftor 600 mg raz denne/ivakaftor 250 mg každých 12 hod alebo lumakaftor 400 mg každých
12 hod/ivakaftor 250 mg každých 12 hod) v skúšaní 809-105 počas ďalších až 96 týždňov (t.j. celkovo až 120 týždňov). Primárna analýza účinnosti tejto predlženej štúdie zahŕňala údaje
do týždňa 72 skúšania 809-105 a analýza senzitivity zahŕňala údaje do týždňa 96 skúšania 809-105.
Pacienti liečení lumakaftorom/ivakaftorom v skúšaní 809-103 alebo v skúšaní 809-104 preukázali účinok, ktorý bol udržiavaný s ohľadom na východiskovú hodnotu po ďalších 96 týždňoch počas skúšania 809-105. U pacientov, ktorí prešli z placeba na aktívnu liečbu boli pozorované podobné zmeny ako u pacientov liečených lumakaftorom/ivakaftorom v skúšaní 809-103 alebo skúšaní 809-104 (pozri tabuľku 6). Výsledky zo skúšania 809-105 sú zhrnuté na obrázku 1 a v tabuľke 7.
Absolútna zmena ppFEV1, Priemery merané metódou najmenších štvorcové (95% CI)Obrázok 1. Absolútna zmena od východiskovej hodnoty v percentách predpokladaného FEV1 pri každej návšteve†
Zač Ď Týž Týž Týž Týž Predlž. Predlž. Predlž. Predlž. Predlž. Predlž. Predlž. Predlž. Predlž. Predlž.
15 4 8 16 24 Ď15 týž 8 týž 16 týž 24 týž 36 týž 48 týž 60 týž 72 týž 84 týž 96
Návšteva† zo skúšaní 809-103, 809-104 a 809-105.
LUM 400 mg každých 12 hod/IVA 250 mg každých 12 hod Placebo/LUM 400 mg každých12 hod/IVA 250 mg každých 12 hod Placebo
Tabuľka 7: Dlhodobý účinok lumakaftoru/ivakaftoru v skúšaní 809-105*
| Východiskovéa koncové ukazovatele | Placebo s prechodom na lumakaftor 400 mg každých 12 hod/ivakaftor 250 mg každých12 hod (n=176)** | lumakaftor 400 mg každých12 hod/ ivakaftor 250 mg každých12 hod (n=369)† | ||||
| Priemer(SD) | Priemer y stanoven é metódou najmenší ch štvorcov(95 % C I) | Phodnota | Priemer(SD) | Priemer y stanoven é metódou najmenší ch štvorcov(95 % C I) | Phodnota | |
| Východisková | 60,2 | 60,5 | ||||
| hodnota ppFEV1‡ | (14,7) | (14,1) | ||||
| Absolútna zmena od východiskovej hodnoty ppFEV1 (percentuálne body) | ||||||
| Týždeň 72 predĺženia | (n = 134) | (n = 273) | ||||
| 1,5(0,2; 2,9) | 0,0254 | 0,5(-0,4; | 0,2806 | |||
| 1,5) | ||||||
| Týždeň 96 predĺženia | (n = 75)0,8 | 0,3495 | (n = 147)0,5 | 0,4231 | ||
| (-0,8; | (-0,7; | |||||
| 2,3) | 1,6) | |||||
| Relatívna zmena od východiskovej hodnoty ppFEV1 (%) | ||||||
| Východiskové a koncové ukazovatele | Placebo s prechodom na lumakaftor 400 mg každých 12 hod/ivakaftor 250 mg každých12 hod (n=176)** | lumakaftor 400 mg každých12 hod/ ivakaftor 250 mg každých12 hod (n=369)† | ||||
| Priemer(SD) | Priemer y stanoven é metódou najmenší ch štvorcov(95 % C I) | Phodnota | Priemer(SD) | Priemer y stanoven é metódou najmenší ch štvorcov(95 % C I) | Phodnota | |
| Týždeň 72 predĺženia | ||||||
| (n = 134) | (n = 273) | |||||
| 2,6(0,2; 5,0) | 0,0332 | 1,4(-0,3; | 0,1074 | |||
| 3,2) | ||||||
| Týždeň 96 predĺženia | (n = 75) | 0,4415 | (n = 147) | 0,2372 | ||
| 1,1 | 1,2 | |||||
| (-1,7; | (-0,8; | |||||
| 3,9) | 3,3) | |||||
| Východiskové BMI (kg/m2)‡ | 20,9 (2,8) | 21,5(3,0) | ||||
| Absolútna zmena od východiskového BMI (kg/m2) | ||||||
| Týždeň 72 predĺženia | (n = 289)0,69(0,56;0,81) | |||||
| (n = 145) | ||||||
| 0,62 | < 0,0001 | < 0,0001 | ||||
| (0,45; | ||||||
| 0,79) | ||||||
| Týždeň 96 predĺženia | (n = 80) | < 0,0001 | (n = 155) | < 0,0001 | ||
| 0,76 | 0,96 | |||||
| (0,56; | (0,81; | |||||
| 0,97) | 1,11) | |||||
| Východiskové CFQ-R | 70,4 | 68,3 | ||||
| skóre respiračnejdomény (body)‡ | (18,5) | (18,0) | ||||
| Absolútna zmena CFQ-R skóre respiračnej domény (body) | ||||||
| Týždeň 72 predĺženia | (n = 135) | (n = 269) | ||||
| 3,3(0,7; 5,9) | 0,0124 | 5,7(3,8; 7,5) | < 0,0001 | |||
| (n = 165) | ||||||
| Východiskové a koncové ukazovatele | Placebo s prechodom na lumakaftor 400 mg každých 12 hod/ivakaftor 250 mg každých12 hod (n=176)** | lumakaftor 400 mg každých12 hod/ ivakaftor 250 mg každých12 hod (n=369)† | ||||
| Priemer(SD) | Priemer y stanoven é metódou najmenší ch štvorcov(95 % C I) | Phodnota | Priemer(SD) | Priemer y stanoven é metódou najmenší ch štvorcov(95 % C I) | Phodnota | |
| Týždeň 96 predĺženia | (n = 81) | 0,7665 | (n = 165) | 0,0018 | ||
| 0,5 | 3,5 | |||||
| (-2,7; | (1,3; 5,8) | |||||
| 3,6) | ||||||
| Počet pulmonálnych exacerbácií (udalosti) ** † *** | ||||||
| Počet udalostí na | 0,69 | 0,65 | ||||
| pacientorok (95 % CI)(pomerný výskyt za 48 týždňov) | (0,56;0,85) | (0,56;0,75) | ||||
| Počet udalostí | 0,30 | 0,24 | ||||
| vyžadujúcichhospitalizáciu na pacientorok (95 % CI) | (0,22;0,40) | (0,19;0,29) | ||||
| (pomerný výskyt za | ||||||
| 48 týždňov) | ||||||
| Počet udalostí | 0,37 | 0,32 | ||||
| vyžadujúcichantibiotiká intravenózne na | (0,29;0,49) | (0,26;0,38) | ||||
| pacientorok (95 % CI) | ||||||
| (pomerný výskyt za | ||||||
| 48 týždňov) | ||||||
*Celkovo 82 % (421 z 516 vhodných pacientov) dokončilo 72 týždňov tejto štúdie; 42 % dokončilo 96 týždňov.
U väčšiny pacientov došlo k prerušeniu liečby z iných ako bezpečnostných dôvodov.
** Celková expozícia u pacientov prevedených zo skúšaní 809-103 a 809-104 (skupina prevedená z placebo
na lumakaftor/ivakaftor) bola až 96 týždňov. Podanie lumakaftoru 400 mg každých 12 hodín/ivakaftoru 250 mg
každých 12 hodín v dávkovacej skupine je konzistentné s odporučeným dávkovaním.
*** Počet prípadov na pacientorok bol anualizovaný na 48 týždňov.
† Celková expozícia u pacientov prevedených zo skúšaní 809-103 a 809-104 (skupina pokračovala v používaní kombinácie lumakaftor/ivakaftor) bola až 120 týždňov. Podanie lumakaftoru 400 mg každých 12 hodín/ivakaftoru 250 mg každých 12 hodín v dávkovacej skupine je konzistentné s odporučeným dávkovaním.
‡ Za východiskové hodnoty pre skupinu prevedenú z placeba na lumakaftor 400 mg každých 12 hodín/ivakaftoru
250 mg každých 12 hodín sa brala východisková hodnota zo skúšania 809-105. Za východiskové hodnoty pre skupinu na lumakaftore 400 mg každých 12 hodín/ivakaftore 250 mg každých 12 hodín sa brala východisková hodnota zo skúšaní 809-103 a 809-104.
Skúšanie u pacientov s CF, ktorí sú heterozygotní nosiči mutácie F508del v géne CFTR
Skúšanie 809-102 bolo multicentrické, dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované skúšanie fázy 2 pre 125 pacientov s CF vo veku 18 rokov a starších, ktorí majú ppFEV1 od 40 do 90 vrátane, a majú mutáciu F508del na jednej alele plus druhú alelu s mutáciou predpovedajúcou nedostatok produkcie CFTR alebo CFTR, ktoré nereaguje na ivakaftor in vitro.
Pacienti užívali buď lumakaftor/ivakaftor (n = 62) alebo placebo (n = 63) navyše k svojej predpísanej terapii CF. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo zlepšenie funkcie pľúc určené ako stredná hodnota absolútneho rozdielu ppFEV1 medzi východiskovou hodnotou a hodnotou v 56. deň. Liečba lumakaftorom/ivakaftorom nemala za následok významné zlepšenie ppFEV1 v porovnaní s placebom u pacientov s CF, heterozygotných nosičov mutácie F508del v géne CFTR (rozdiel v liečbe 0,60
[P = 0,5978]) a žiadne významné zlepšenie BMI alebo hmotnosti (pozri časť 4.4). Pediatrická populácia
Skúšanie u pacientov s CF vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov, ktorí sú homozygotní nosiči
mutácie F508del v géne CFTR
Skúšanie 809-109 bola 24-týždňová, placebom kontrolovaná klinická štúdia fázy 3 u 204 pacientov
s CF vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov (priemerný vek 8,8 rokov). Skúšanie 809-109 hodnotilo osoby s indexom pľúcneho klírensu (lung clearance index- LCI2,5) ≥ 7,5 pri skríningu pri prvej návšteve (priemer LCI2,5 bol 10,28 pred začiatkom liečby [rozmedzie: 6,55 až 16,38]) a ppFEV1 ≥ 70 pri skríningu (priemer ppFEV1 bol 89,8 pred začiatkom liečby [rozmedzie: 48,6 až 119,6]). Pacienti dostávali buď lumakaftor 200 mg/ivakaftor 250 mg každých 12 hodín (n = 103) alebo placebo
(n = 101) okrem ich predpísanej liečby CF. Pacienti, ktorí mali 2 alebo viackrát vyššie hodnoty funkčných pečeňových testov (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3-krát ULN), alebo ALT alebo AST > 5-krát ULN alebo celkový bilirubín > 2-krát ULN boli vylúčení.
Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bola absolútna zmena v LCI2,5 od východiskovej hodnoty do
24. týždňa. Sekundárny kľúčový koncový ukazovateľ zahŕňal priemer absolútnej zmeny chloridov
v pote od východiskovej hodnoty do 15. dňa, 4. týždňa a 24. týždňa (pozri Farmakodynamické vlastnosti), absolútnu zmenu BMI od východiskovej hodnoty v 24. týždni, absolútnu zmenu v CFQ-R respiračnej domény od východiskovej hodnoty do 24. týždňa. Tieto výsledky sú zhrnuté v tabuľke 8 nižšie:
Tabuľka 8: Súhrn primárnych a kľúčových sekundárnych výsledkov v skúšaní 809-109
| Placebo (n = 101) | LUM 200 mg/IVA250 mg každých12 hod(n = 103) | ||
| Primárny koncový ukazovateľ | |||
| Absolútna zmena v indexepľúcneho klírensu (LCI2,5) od | Rozdiel v liečbe | – | -1,09(P < 0,0001) |
| východiskovej hodnoty do24. týždňa | |||
| Zmena vrámci skupiny | 0,08(P = 0,5390) | -1,01 (P < 0,0001) | |
| Kĺúčové sekundárne koncové body* | |||
| Rozdiel v liečbe | – | 0,11 | |
| Absolútna zmena v BMI | (P = 0,2522) | ||
| v týždni 24 (kg/m2) | |||
| Zmena v rámci skupiny | 0,27 | 0,38 | |
| (P = 0,0002) | (P < 0,0001) | ||
| Absolútna zmena v skóre CFQ-R respiračnej domény do 24. týždňa (body) | Rozdiel v liečbe | – | 2,5(P = 0,0628) |
| Zmena v rámci skupiny | 3,0(P = 0,0035) | 5,5(P < 0,0001) |
* Skúšanie obsahovalo kľúčový sekundárny a ďalšie sekundárne koncové ukazovateľe.
Percentuálny predpoklad FEV1 bol tiež vyhodnotený ako klinicky zmysluplný ďalší sekundárny koncový bod. U pacientov s lumakaftorom/ivakaftorom bol rozdiel v liečbe pre absolútnu zmenu v ppFEV1 od východiskovej hodnoty do 24. týždňa 2,4 (P = 0,0182).
Pacienti s CF vo veku 6 rokov a starší zo skúšania 809-011 a skúšania 809-109 boli zaradení do multicentrickej, pokračovacej predĺženej štúdie fázy 3 (skúšanie 809-110). Toto predĺžené skúšanie bolo navrhnuté za účelom zhodnotenia bezpečnosti a účinnosti dlhodobej liečby lumakaftorom/ivakaftorom. Z 262 pacientov, ktorí boli liečení akoukoľvek liečbou v skúšaní 809-011 alebo v skúšaní 809-109, bolo 239 (91 %) pacientov liečených aktívnou liečbou (pacientom vo veku 6 rokov až menej ako 12 rokov bol podávaný lumakaftor 200 mg každých 12 hod/ivakaftor 250 mg každých 12 hod; pacientom vo veku ≥ 12 rokov bol podávaný lumakaftor 400 mg každých
12 hod/ivakaftor 250 mg každých 12 hod) v predĺženej štúdii počas ďalších až 96 týždňov (t. j. celkovo až 120 týždňov) (pozri časť 4.8). Výsledky sekundárnej účinnosti a počet prípadov pľúcnej exacerbácie na pacientorok sú uvedené v tabuľke 9.
Tabuľka 9: Dlhodobý účinok lumakaftoru/ivakaftoru v skúšaní 809-110
| Východiskováhodnota a koncový ukazovateľ | Placebo s prechodom na lumakaftor/ivakaftor(P-L/I)(n=96)* | lumakaftor/ivakaftor - lumakaftor/ivakaftor (L/I-L/I)(n=143)* | ||
| Priemer (SD) | Priemery stanovené metódou najmenších štvorcov(95 % CI) | Priemer (SD) | Priemery stanovené metódou najmenších štvorcov (95 % CI) | |
| n = 101 | n = 128 | |||
| Východiskováhodnota LCI2,5‡** | 10,26 (2,24) | 10,24 (2,42) | ||
| Absolútna zmena od východiskovej hodnoty LCI2,5 | ||||
| Týždeň 96 predĺženia | (n = 69)-0,86(-1,33; -0,38) | (n = 88)-0,85(-1,25; -0,45) | ||
| n = 101 | n = 161 | |||
| Východisková hodnota BMI (kg/m2)‡ | 16,55 (1,96) | 16,56 (1,77) | ||
| Absolútna zmena od východiskovej hodnoty BMI (kg/m2) | ||||
| Týždeň 96 predĺženia | (n = 83)2,04(1,77; 2,31) | (n =130)1,78(1,56; 1,99) | ||
| n = 78 | n = 135 | |||
| Východisková hodnota CFQ-R‡ skóre respiračnejdomény (body) | 77,1(15,5) | 78,5(14,3) | ||
| Absolútna zmena CFQ-R skóre respiračnej domény (body) | ||||
| Týždeň 96 predĺženia | (n = 65)6,6(3,1; 10,0) | (n = 108)7,4(4,8; 10,0) | ||
| Počet pulmonálnych exacerbácií (udalosti) (skúšanie 809-109 FAS a ROS)† | ||||
| Počet udalostí na pacientorok (95 % CI) | n = 960,30(0,21; 0,43) | n = 1030,45(0,33; 0,61) | ||
*Jedinci, ktorí dostávali placebo v skúšaní 809-109 (n = 96) a prešli na aktívnu liečbu LUM/IVA v predĺženej štúdii (P-
L/I). Jedinci, ktorí boli liečení LUM/IVA v niektorej z pôvodných štúdií [skúšanie 809-011 (n = 49) alebo skúšanie 809-109 (n = 94)] a pokračovali v aktívnej liečbe LUM/IVA v predĺžení (L/I-L/I).
‡Východisková hodnota pre obe skupiny (P-L/I a L/I-L/I) bola východisková hodnota v skúšaní 809-011 a skúšaní 809-109 (pôvodná štúdia) a zodpovedajúce n sa vzťahuje na súbor pre analýzu v pôvodných štúdii.
**Podštúdia LCI zahŕňala 117 jedincov v skupine L/I-L/I a 96 jedincov v skupine P-L/I.
†FAS = set pre úplnú analýzu (n = 103) zahŕňal jedincov, ktorí boli liečení L/I v skúšaní 809-109 a skúšaní 809-110,
s hodnotením celkového obdobia štúdie L/I; ROS = pokračovací súbor (n = 96) zahŕňal jedincov, ktorým bolo podávané
placebo v skúšaní 809-109 a L/I v skúšaní 809-110, s hodnotením obdobia aktuálneho skúšania 809-110.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Orkambi v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s cystickou fibrózou. Informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.
Expozícia (AUC) lumakaftoru je približne 2-násobne vyššia u zdravých dospelých dobrovoľníkov v porovnaní s expozíciou u pacientov s CF. Expozícia ivakaftoru je podobná medzi zdravými dospelými dobrovoľníkmi a pacientmi s CF. Po dávkovaní dvakrát denne bol ustálený stav plazmatickej koncentrácie u zdravých jedincov dosiahnutý všeobecne približne po 7 dňoch liečby
s akumulačným pomerom približne 1,9 pre lumakaftor. Ustálený stav expozície ivakaftoru je nižší ako
pri 1. dni kvôli indukčnému účinku CYP3A lumakaftorom (pozri časť 4.5).
Po perorálnom podaní lumakaftoru 400 mg každých 12 hod/ivakaftoru 250 mg každých 12 hod po jedle boli namerané hodnoty v ustálenom stave (±SD) pre AUC0-12hod a Cmax 198 (64,8) µg∙h/ml a 25,0 (7,96) µg/ml pre lumakaftor v uvedenom poradí a 3,66 (2,25) µg∙h/ml a 0,602 (0,304) µg/ml pre ivakaftor. Po perorálnom podaní ivakaftoru samotného ako 150 mg každých 12 hod boli namerané hodnoty v rovnovážnom stave (±SD) pre AUC0-12h a Cmax pri 9,08 (3,20)µg∙h/ml a 1,12 (0,319)µg/m v uvedenom poradí.
Absorpcia
Po opakovanom podaní perorálnej dávky lumakaftoru sa expozícia lumakaftoru zvyčajne úmerne zvýšila s dávkou od 50 mg do 1 000 mg každých 24 hodín. Expozícia lumakaftoru sa zvýšila približne 2,0-násobne pri podaní s jedlom obsahujúcim tuky v porovnaní s podaním nalačno. Medián (rozmedzie) Tmax lumakaftoru po jedle je približne 4,0 hodiny (2,0; 9,0).
Po opakovanom podaní perorálnej dávky ivakaftoru v kombinácii s lumakaftorom sa expozícia ivakaftoru zvyčajne zvýšila úmerne s dávkou od 150 mg každých 12 hodín do 250 mg každých 12 hodín. Expozícia ivakaftoru pri podaní v kombinácii s lumakaftorom sa zvýšila u zdravých dobrovoľníkov približne 3-násobne pri podávaní s jedlom obsahujúcim tuky. Preto sa má lumakaftor/ivakaftor podávať s jedlom obsahujúcim tuky. Medián (rozmedzie) Tmax po jedle je približne 4,0 hodiny (2,0; 6,0).
Distribúcia
Približne 99 % lumakaftoru sa viaže na plazmatické proteíny, predovšetkým na albumín. Po perorálnom podaní 400 mg lumakaftoru každých 12 hodín u pacientov s CF po jedle bol zdanlivý distribučný objem pre centrálne a periférne kompartmenty [variačný koeficient ako percento (CV)] 23,5 l (48,7 %) a 33,3 l (30,5 %).
Približne 99 % ivakaftoru sa viaže na plazmatické proteíny, predovšetkým na alfa 1-kyslý glykoproteín a ambumín. Po perorálnom podaní 250 mg ivakaftoru každých12 hodín v kombinácii
s lumakaftorom boli zdanlivé distribučné objemy pre centrálne a periférne kompartmenty (CV) 95,0 l
(53,9 %), respektíve 201 l (26,6 %).
In vitro štúdie naznačujú, že lumakaftor je substrát proteínu zodpovedného za rezistenciu pri karcinóme prsníka (BCRP).
Biotransformácia
Lumakaftor nie je u ľudí extenzívne metabolizovaný s väčšinou lumafaktoru vylúčenou v nezmenenej forme v stolici. In vitro a in vivo údaje naznačujú, že lumakaftor je metabolizovaný predovšetkým oxidáciou a glukuronidáciou.
Ivakaftor je u ľudí extenzívne metabolizovaný. In vitro a in vivo údaje naznačujú, že ivakaftor je metabolizovaný predovšetkým prostredníctvom CYP3A. M1 a M6 sú dva hlavné metabolity ivakaftoru u ľudí. Účinnosť metabolitu M1 zodpovedá približne jednej šestine účinnosti ivakaftoru a M1 sa považuje za farmakologicky aktívny. M6 má menej ako jednu päťdesiatinu účinnosti ivakaftoru a nepovažuje sa za farmakologicky aktívny.
Eliminácia
Po perorálnom podaní lumakaftoru sa väčšina lumakaftoru (51 %) vylúči nezmenená v stolici. Zanedbateľné množstvo lumakaftoru sa vylúči ako nezmenené liečivo močom. Zdanlivý terminálny polčas je približne 26 hodín. Zdanlivý klírens CL/F (CV) lumakaftoru pre pacientov s CF bol
2,38 l/hod (29,4 %).
Po perorálnom podaní samotného ivakaftoru sa väčšina (87,8 %) eliminuje v stolici po metabolickej premene. Zanedbateľné množstvo ivakaftoru sa vylúči močom v nezmenenej podobe. U zdravých jedincov je polčas ivakaftoru po podaní s lumakaftorom približne 9 hodín. Typický CL/F (CV) ivakaftoru po podaní v kombinácii s lumakaftorom bol u pacientov s CF 25,1 l/h (40,5 %).
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
Po opakovanom podávaní lumakaftoru/ivakaftoru 10 dní mali jedinci so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B, skóre 7 až 9) vyššiu expozíciu (AUC0-12hod o približne 50 % a Cmax o približne 30 %) v porovnaní so zdravými demograficky zodpovedajúcimi jedincami.
Vplyv miernej poruchy funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A, skóre 5 až 6) na farmakokinetiku lumakaftoru v kombinácii s ivakaftorom sa neskúmal, ale predpokladá sa zvýšenie expozície nižšie ako 50 %.
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C, skóre 10 až 15) sa neuskutočnili štúdie, ale predpokladá sa, že expozícia bude vyššia ako u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neuskutočnili farmakokinetické štúdie
s lumakaftorom/ivakaftorom. Vo farmakokinetickej štúdii u ľudí sa zistila minimálna eliminácia lumakaftoru a jeho metabolitov močom (iba 8,6 % z celkovej rádioaktivity sa vylúčilo močom
a 0,18 % sa vylúčilo v nezmenenej podobe). Vo farmakokinetickej štúdii u ľudí s ivakaftorom sa zistila minimálna eliminácia ivakaftoru a jeho metabolitov močom (iba 6,6 % z celkovej dávky rádioaktivity sa vylúčilo v moči). Populačná farmakokinetická analýza klírensu v porovnaní
s klírensom kreatinínu nevykazuje žiadny trend u jedincov s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Staršie osoby
Bezpečnosť a účinnosť lumakaftoru/ivakaftoru u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších neboli skúmané.
Pohlavie
Vplyv pohlavia na farmakokinetiku lumakaftoru sa hodnotil pomocou údajov populačnej farmakokinetiky z klinických štúdií lumakaftoru v kombinácii s ivakaftorom. Výsledky neukázali žiaden klinicky významný rozdiel vo farmakokinetických parametroch lumakaftoru alebo ivakaftoru medzi mužmi a ženami. Na základe pohlavia nie je potrebná úprava dávky.
Pediatrická populácia
Expozície u dospelých a v pediatrickej populácii sú podobné, na základe populačných analýz (PK) znázornených v tabuľke 10:
Tabuľka 10: Priemerná (SD) expozícia lumakaftoru a ivakaftoru podľa veku
| Veková skupina | Dávka | Priemerná (SD) AUCss lumakaftoru(μg*hod/ml) | Priemerná (SD) AUCss ivakaftoru(μg*hod/ml) |
| Pacienti vo veku 6 až< 12 rokov | lumakaftor 200 mg/ivakaftor250 mg každých 12 hodín | 203 (57,4) | 5,26 (3,08) |
| Pacienti vo veku 12 až< 18 rokov | lumakaftor 400 mg/ivakaftor250 mg každých 12 hodín | 241 (61,4) | 3,90 (1,56) |
| Pacienti vo veku18 rokov a starší | lumakaftor 400 mg/ivakaftor250 mg každých 12 hodín | 198 (64,8) | 3,66 (2,25) |
Farmaceutické informácie - Orkambi 200 mg/125 mg
Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Acetát sukcinát hypromelózy Povidón (K30)
Laurylsíran sodný Stearát horečnatý
Filmový obal tablety
Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 Mastenec
Karmín (E120)
Hlinitý lak žiarivá modrá FCF (E 133) Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)
Atramentová potlač
Šelak
Čierny oxid železitý (E172)
Propylénglykol
Roztok amoniaku, koncentrovaný
Orkambi 100 mg/125 mg filmom obalené tablety
3 roky
Orkambi 200 mg/125 mg filmom obalené tablety
4 roky
Pretlačovacie balenie pozostáva z polychlórtrifluóretylénu (PCTFE)/ polyvinylchloridu (PVC) s krytom z hliníkovej fólie vystuženej papierom.
Orkambi 100 mg/125 mg filmom obalené tablety
Balenie obsahuje 112 (4 balenia po 28) filmom obalených tabliet.
Orkambi 200 mg/125 mg filmom obalené tablety
Multibalenie obsahuje 112 (4 balenia po 28) filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.