FYLREVY 14,2 mg filmom obalené tablety

Hormonálna substitučná liečba (hormone replacement therapy, HRT) pri príznakoch nedostatku estrogénu u žien po menopauze a hysterektómii.

Hormonálna substitučná liečba (HRT) pri príznakoch nedostatku estrogénu u žien po menopauze bez hysterektómie, u ktorých od poslednej menštruácie uplynulo najmenej 12 mesiacov.

FYLREVY obsahuje estrogén v monoterapii. Dávkovanie

Jedna tableta sa má užívať perorálne jedenkrát denne približne v rovnakom čase s jedlom alebo bez jedla, v prípade potreby zapiť malým množstvom vody.

Odporúča sa kontinuálne podávanie.

Na začatie a pokračovanie liečby symptómov menopauzy sa má použiť najnižšia účinná dávka po čo najkratšiu dobu (pozri aj časť 4.4).

Ženy s maternicou

Liečba sa má začať s liekom FYLREVY 14,2 mg. Ak nie je dostatočná odpoveď vo forme zmiernených symptómov, dávka sa môže zvýšiť na liek FYLREVY 18,9 mg.

Gestagén schválený na doplnenie k estrogénovej liečbe sa má pridávať kontinuálne.

Ženy po hysterektómii

Dávka má byť 18,9 mg lieku FYLREVY.

U žien po hysterektómii, u ktorých predtým nebola diagnostikovaná endometrióza, sa neodporúča pridávať progesterón.

Začiatok alebo zmena liečby

U žien, ktoré neužívajú HRT, alebo u žien, ktoré prechádzajú z HRT s obsahom estrogénu v monoterapii alebo z kontinuálnej kombinovanej HRT, sa liečba môže začať v ktorýkoľvek vhodný deň. U žien, ktoré prechádzajú z cyklického alebo sekvenčného HRT režimu, sa má liečba začať v deň nasledujúci po ukončení predchádzajúceho liečebného režimu.

Postup pri vynechaní tabliet

Ak pacientka zabudne užiť tabletu, tableta sa má užiť čo najskôr. Ak uplynulo viac ako 12 hodín, v liečbe sa má pokračovať ďalšou tabletou bez užitia zabudnutej tablety.

Vynechané tablety môžu u žien s maternicou zvýšiť pravdepodobnosť nepravidelného krvácania alebo špinenia.

Porucha funkcie pečene

Estetrol je kontraindikovaný u žien so závažnou poruchou funkcie pečene, pokiaľ sa hodnoty funkcie pečene nevrátia do normálu (pozri časť 4.3).

U pacientok s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Estetrol sa neodporúča ženám so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek.

U pacientok s mierne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie estetrolu sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu HRT pri symptómoch nedostatku estrogénu u žien po menopauze.

Staršie osoby

Bezpečnosť a účinnosť estetrolu sa neskúmala u žien, ktoré začínajú liečbu vo veku od 65 rokov.

Pre túto populáciu nie je možné stanoviť žiadne odporúčanie na dávkovanie. Spôsob podávania

Perorálne použitie.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Známa, prekonaná alebo suspektná rakovina prsníka.

• Známe, prekonané alebo suspektné estrogén-dependentné malígne nádory (napr. rakovina endometria).

• Nediagnostikované krvácanie z genitálií.

• Neliečená hyperplázia endometria.

• Predchádzajúca alebo súčasná venózna tromboembólia (hlboká venózna trombóza, pľúcna embólia).

• Známe trombofilné poruchy (napr. nedostatok proteínu C, proteínu S alebo antitrombínu, pozri časť 4.4).

• Aktívne alebo nedávne arteriálne tromboembolické ochorenie (napr. angína pectoris, infarkt myokardu).

• Prítomné alebo anamnéza závažného ochorenia pečene, pokiaľ sa hodnoty pečeňových funkcií nevrátili do normálu.

• Porfýria.

V pivotnej štúdii fázy 3 u žien bez hysterektómie s najmenej 12 mesiacmi od poslednej menštruácie liečených estetrolom v dávke 18,9 mg kontinuálne v kombinácii s progesterónom (P4) v dávke 100 mg (pozri tiež časť 4.8) bolo percento vaginálneho krvácania 66,8 % a percento poruchy proliferatívneho endometria 5,4 %. Môžu sa použiť vyššie dávky P4 alebo iný gestagén indikovaný ako doplnok

k liečbe estrogénom, údaje o bezpečnosti a znášanlivosti v kombinácii s estetrolom však nie sú

k dispozícii.

Na liečbu postmenopauzálnych symptómov sa má estetrol začať podávať iba pri symptómoch, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú kvalitu života. Vo všetkých prípadoch sa má aspoň raz ročne dôkladne zhodnotiť pomer rizík a prínosov a HRT má pokračovať len dovtedy, kým prínos prevažuje nad rizikom.

K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa rizík spojených s HRT pri liečbe predčasnej menopauzy. Vzhľadom na nízku úroveň absolútneho rizika u mladších žien však môže byť pomer prínosov a rizík pre tieto ženy priaznivejší ako u starších žien.

Lekárske vyšetrenie/sledovanie pacientky

Pred začatím alebo obnovením liečby HRT je potrebné odobrať kompletnú osobnú a rodinnú anamnézu. Lekárske vyšetrenie (vrátane vyšetrenia panvy a prsníkov) má zohľadňovať túto anamnézu a kontraindikácie a upozornenia pri používaní. Počas liečby sa odporúčajú pravidelné kontrolné vyšetrenia s frekvenciou a charakterom individuálne prispôsobeným pacientke. Pacientky majú byť poučené o tom, aké zmeny v prsníkoch majú hlásiť svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre (pozri

„Rakovina prsníka“ nižšie). Vyšetrenia vrátane vhodných zobrazovacích metód, napr. mamografie, sa majú vykonávať v súlade s aktuálne akceptovanými skríningovými postupmi, upravenými podľa klinických potrieb pacientky.

Ochorenia vyžadujúce sledovanie pacientky

Ak je prítomný niektorý z nasledujúcich stavov, vyskytol sa v minulosti a/alebo sa zhoršil počas gravidity alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby, pacientka sa má dôkladne sledovať. Treba vziať do úvahy, že tieto stavy sa môžu počas liečby estetrolom opakovať alebo zhoršiť, najmä:

• Leiomyóm (myómy maternice) alebo endometrióza.

• Rizikové faktory tromboembolických porúch (pozri nižšie).

• Rizikové faktory estrogén-dependentných nádorov, napr. dedičnosť 1. stupňa rakoviny prsníka.

• Hypertenzia.

• Poruchy funkcie pečene (napr. adenóm pečene).

• Diabetes mellitus s postihnutím ciev alebo bez neho.

• Cholelitiáza.

• Migréna alebo (silná) bolesť hlavy.

• Systémový lupus erythematosus.

• Hyperplázia endometria v anamnéze (pozri nižšie).

• Epilepsia.

• Astma.

• Otoskleróza.

  Dôvody na okamžité ukončenie liečby

  Liečba sa má ukončiť v prípade zistenia kontraindikácie a v nasledujúcich prípadoch:

• Žltačka alebo zhoršenie funkcie pečene.

• Významné zvýšenie krvného tlaku.

• Nový výskyt migrenóznej bolesti hlavy.

• Gravidita.

Hyperplázia a karcinóm endometria

U žien s intaktnou maternicou sa riziko hyperplázie a karcinómu endometria zvyšuje, keď sa estrogény podávajú v monoterapii dlhší čas. Hlásené zvýšenie rizika rakoviny endometria u pacientiek užívajúcich estrogén v monoterapii sa v závislosti od trvania liečby a dávky estrogénu pohybuje od 2 do 12-násobne vyššie v porovnaní s pacientkami, ktoré ho neužívali (pozri časť 4.8). Po ukončení liečby môže zvýšené riziko pretrvávať najmenej 10 rokov.

Pridanie gestagénu do kontinuálnej kombinovanej estrogénovej-gestagénovej liečby u žien bez hysterektómie zabraňuje zvýšenému riziku spojenému s HRT s estrogénom v monoterapii.

Počas prvých mesiacov liečby sa môže vyskytnúť nepravidelné krvácanie a špinenie. Ak sa nepravidelné krvácanie alebo špinenie objaví po určitom čase liečby, alebo pokračuje aj po ukončení liečby, je potrebné vyšetriť príčinu, čo môže zahŕňať biopsiu endometria na vylúčenie malignity endometria.

Neoponovaná stimulácia estrogénom v monoterapii môže viesť k premalígnej alebo malígnej transformácii v reziduálnych ložiskách endometriózy. Preto sa má u žien, ktoré podstúpili hysterektómiu kvôli endometrióze, zvážiť pridanie gestagénov k estrogénovej substitučnej liečbe, ak je známe, že majú reziduálnu endometriózu.

Rakovina prsníka

Celkové dôkazy preukazujú zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien užívajúcich kombinovanú estrogénovú-gestagénovú alebo HRT s estrogénom v monoterapii, ktoré závisí od trvania HRT.

Liečba estrogénom v monoterapii

V štúdii Women’s Health Initiative (WHI) sa nezistilo žiadne zvýšenie rizika rakoviny prsníka u žien po hysterektómii užívajúcich estrogénovú HRT v monoterapii. Observačné štúdie väčšinou hlásili malé zvýšenie rizika diagnostikovania rakoviny prsníka, ktoré je podstatne nižšie ako u pacientiek liečených kombináciou estrogénu-gestagénu (pozri časť 4.8).

Výsledky rozsiahlej metaanalýzy preukázali, že po ukončení liečby sa zvýšené riziko časom znižuje a čas potrebný na návrat k východiskovej hodnote závisí od trvania predchádzajúcej HRT. Ak HRT trvala dlhšie ako 5 rokov, riziko môže pretrvávať 10 rokov alebo dlhšie.

HRT, najmä kombinovaná liečba estrogénom a gestagénom, zvyšuje hustotu mamografických snímok, čo môže nepriaznivo ovplyvniť rádiologickú detekciu rakoviny prsníka.

Rakovina vaječníkov

Rakovina vaječníkov je oveľa zriedkavejšia ako rakovina prsníka.

Epidemiologické dôkazy z rozsiahlej metaanalýzy naznačujú mierne zvýšené riziko u žien užívajúcich len estrogénovú HRT alebo kombinovanú estrogénovú-gestagénovú HRT, ktoré sa prejaví do 5 rokov užívania a po ukončení užívania časom klesá.

Niektoré ďalšie štúdie, vrátane štúdie WHI, naznačujú, že užívanie kombinovanej HRT môže byť spojené s podobným alebo mierne menším rizikom (pozri časť 4.8).

Venózny tromboembolizmus

HRT je spojená s 1,3- až 3-násobným rizikom vzniku venózneho tromboembolizmu (VTE), t. j. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Výskyt takejto udalosti je pravdepodobnejší v prvom roku HRT ako neskôr (pozri časť 4.8).

Pacientky so známymi trombofilnými stavmi majú zvýšené riziko VTE a HRT môže toto riziko zvýšiť. HRT je preto u týchto pacientok kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Medzi všeobecne uznávané rizikové faktory pre VTE patrí užívanie estrogénov, vyšší vek, rozsiahly chirurgický zákrok, dlhodobá imobilizácia, obezita (index telesnej hmotnosti (body mass index, BMI) ≥ 30 kg/m²), gravidita/obdobie po pôrode, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovina. Neexistuje konsenzus o možnom význame kŕčových žíl pri VTE.

Rovnako ako u všetkých pacientok po operácii, je potrebné zvážiť profylaktické opatrenia na prevenciu VTE po operácii. Ak po plánovanej operácii nasleduje dlhodobá imobilizácia, odporúča sa dočasné prerušenie HRT 4 až 6 týždňov pred operáciou. Liečba sa nemá znovu začať, kým žena nebude úplne mobilná.

U žien bez osobnej anamnézy VTE, ale s príbuzným prvého stupňa s anamnézou trombózy v mladom veku, môže byť po dôkladnom poučení pacientky o jeho obmedzeniach odporúčaný skríning (skríningom sa identifikuje iba časť trombofilných porúch). Ak sa zistí trombofilná porucha, ktorá sa spája s trombózou u rodinných príslušníkov, alebo ak je porucha „závažná“ (napr. deficit antitrombínu, proteínu S alebo proteínu C alebo kombinácia porúch), HRT je kontraindikovaná.

U žien, ktoré už chronicky užívajú antikoagulačnú liečbu, sa vyžaduje dôkladné zváženie prínosu a rizika HRT.

Ak sa po začatí HRT vyvinie VTE, liek sa má vysadiť. Pacientky musia byť poučené, aby okamžite kontaktovali svojho lekára, ak spozorujú potenciálny tromboembolický príznak (napr. bolestivý opuch nohy, náhla bolesť na hrudníku, dyspnoe).

Ochorenie koronárnych artérií (coronary artery disease, CAD)

Z randomizovaných kontrolovaných štúdií nie sú dôkazy o ochrane pred infarktom myokardu u žien

s existujúcim CAD alebo bez neho, ktoré dostávali kombinovanú estrogénovú-gestagénovú alebo HRT s estrogénom v monoterapii.

Liečba estrogénom v monoterapii

Randomizované kontrolované údaje nezistili zvýšené riziko CAD u žien po hysterektómii užívajúcich estrogén v monoterapii.

Ischemická cievna mozgová príhoda

Kombinovaná estrogénová-gestagénová a samostatná estrogénová liečba sú spojené s až 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody. Relatívne riziko sa nemení

s vekom ani s časom od menopauzy. Keďže však východiskové riziko cievnej mozgovej príhody silne závisí od veku, celkové riziko cievnej mozgovej príhody u žien užívajúcich HRT sa s vekom zvyšuje (pozri časť 4.8).

Iné ochorenia

Estrogény môžu spôsobiť zadržiavanie tekutín, a preto je potrebné dôkladne sledovať pacientky s poruchou srdcovej činnosti a funkcie obličiek.

Ženy s už potvrdenou hypertriacylglycerolémiou majú byť počas estrogénovej substitučnej liečby alebo hormonálnej substitučnej liečby dôkladne sledované, pretože pri estrogénovej liečbe v tomto stave boli hlásené zriedkavé prípady veľkého zvýšenia plazmatických triacylglycerolov spôsobujúceho pankreatitídu.

Exogénne estrogény môžu vyvolať alebo zhoršiť príznaky dedičného a získaného angioedému.

Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyreoidné hormóny (thyroid binding globulin, TBG), čo vedie k zvýšeniu celkového cirkulujúceho hormónu štítnej žľazy, meraného hladinami jódu viazaného na proteíny (protein-bound iodine, PBI), tyroxínu (T4) (na kolóne alebo rádioimunologickým vyšetrením) alebo trijódtyronínu (T3) (rádioimunologickým vyšetrením).

Vychytávanie T3 živicou je znížené, čo reflektuje zvýšený TBG. Koncentrácie voľného T4 a voľného T3 zostávajú nezmenené. V sére môžu byť zvýšené aj iné väzbové proteíny, t. j. globulín viažuci kortikoidy (corticoid binding globulin, CBG) a globulín viažuci pohlavné hormóny (sex-hormone-binding globulin, SHBG), čo spôsobuje zvýšenie hladiny kortikosteroidov a pohlavných steroidov

v krvnom obehu, v uvedenom poradí. Koncentrácie voľných alebo biologicky aktívnych hormónov zostávajú nezmenené. Môžu byť zvýšené aj iné plazmatické proteíny (substrát angiotenzinogénu/renínu, alfa-I-antitrypsín, ceruloplazmín).

Užívanie HRT nezlepšuje kognitívne funkcie. Existujú dôkazy o zvýšenom riziku pravdepodobnej demencie u žien, ktoré začnú užívať kontinuálnu kombinovanú liečbu alebo HRT estrogénom

v monoterapii po 65. roku života.

Zvýšené hladiny alanínaminotransferázy (ALT)

Počas klinických štúdií s pacientkami liečenými na infekcie spôsobené vírusom hepatitídy C (HCV) kombinovaným liečebným režimom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirínom a bez neho boli zvýšené hladiny ALT vyššie ako 5-násobok hornej hranice referenčného intervalu (upper limit of normal, ULN) signifikantne častejšie u žien užívajúcich lieky obsahujúce etinylestradiol, ako je kombinovaná hormonálna antikoncepcia (combined hormonal contraceptives, CHC). Okrem toho sa aj u pacientok liečených glekaprevirom/pibrentasvirom alebo

sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom pozorovalo zvýšenie hodnôt ALT u žien užívajúcich lieky obsahujúce etinylestradiol, ako je CHC. Ženy užívajúce lieky obsahujúce iné estrogény ako etinylestradiol, ako je napr. estradiol, a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirínom alebo bez neho, mali podobnú mieru zvýšenia hladín ALT ako ženy, ktoré nedostávali žiadne estrogény. Vzhľadom na obmedzený počet žien užívajúcich tieto iné estrogény je však potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní s nasledujúcimi kombinovanými liečebnými režimami: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirínom alebo bez neho, glekaprevir/pibrentasvir alebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Pozri časť 4.5.

Pomocné látky

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Účinky iných liekov na estetrol

Estetrol sa prevažne glukuronizuje enzýmom UDP-glukuronozyltransferáza (UGT) 2B7. Nebola pozorovaná žiadna klinicky významná interakcia s estetrolom a silným inhibítorom UGT, kyselinou valproovou. Enzýmy cytochrómu P450 (CYP450) nemajú hlavný význam v metabolizme estetrolu. Interakcia estetrolu s látkami, o ktorých je známe, že indukujú alebo inhibujú enzýmy CYP450, je preto nepravdepodobná.

Účinky estetrolu na iné lieky

Na základe štúdií inhibície in vitro je interakcia estetrolu s metabolizmom iných liečiv nepravdepodobná.

Farmakodynamické interakcie

Počas klinických štúdií s kombinovaným liečebným režimom v liečbe HCV ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirínom alebo bez neho boli zvýšenia hladín ALT vyššie ako 5-násobok ULN významne častejšie u žien užívajúcich lieky obsahujúce etinylestradiol, ako sú CHC. Okrem toho, aj pri užívaní glekapreviru/pibrentasviru alebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru sa pozorovalo zvýšenie hladín ALT u žien užívajúcich lieky obsahujúce etinylestradiol, ako sú napríklad CHC.

Ženy užívajúce lieky obsahujúce iné estrogény ako etinylestradiol, ako je napr. estradiol,

a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirínom alebo bez neho, mali mieru zvýšenia hladín ALT podobnú ako ženy, ktoré neužívali žiadne estrogény. Vzhľadom na obmedzený počet žien užívajúcich tieto iné estrogény je však potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní s nasledujúcimi kombinovanými liečebnými režimami: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirínom alebo bez neho, glekaprevir/pibrentasvir alebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (pozri časť 4.4).

Gravidita

Liek FYLREVY nie je indikovaný počas gravidity. Ak dôjde k otehotneniu počas liečby, liečba sa má okamžite ukončiť.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe skúseností so zvieratami nemožno vylúčiť škodlivé účinky spôsobené hormonálnym účinkom liečiva.

Výsledky väčšiny doterajších epidemiologických štúdií týkajúcich sa neúmyselnej expozície plodu estrogénom nepreukázali žiadne teratogénne ani toxické účinky na plod.

Dojčenie

FYLREVY nie je indikovaný v období dojčenia. Fertilita

FYLREVY nie je indikovaný ženám vo fertilnom veku.

FYLREVY nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u žien po menopauze bez hysterektómie, u ktorých od

poslednej menštruácie uplynulo najmenej 12 mesiacov a boli vystavené estetrolu spolu

s progesterónom, zahŕňalo zhrubnutie endometria (> 4 mm, 71,3 %), vaginálne krvácanie (66,8 %)

a porucha proliferatívneho endometria (disordered proliferative endometrium, DPE) (5,4 %). Ďalšími najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami u žien s maternicou alebo bez nej boli citlivosť prsníkov (8,7 %) a bolesť prsníkov (5,6 %). Okrem nežiaducich účinkov súvisiacich s maternicou sa nezistil žiadny iný rozdiel v bezpečnostnom profile u žien s maternicou alebo bez nej.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Bezpečnosť estetrolu bola hodnotená v jednom klinickom skúšaní fázy 2 a dvoch klinických skúšaniach fázy 3 (skúšanie 1 a skúšanie 2), ktoré zahŕňali 2 606 žien po menopauze (1 290 bolo liečených samostatným estetrolom v dávke 14,2 mg alebo 18,9 mg, 463 dostávalo placebo a 853

s uplynutím najmenej 12 mesiacov od poslednej menštruácie bolo liečených kontinuálne estetrolom v dávke 18,9 mg v kombinácii s P4 v dávke 100 mg).

Nežiaduce účinky pozorované počas klinických skúšaní sú uvedené v tabuľke 1 a sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánových systémov. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce účinky

a Zahŕňa bolesť panvy

b Zahŕňa krvácanie z maternice a nepravidelné krvácanie

c Zahŕňa polyp krčka maternice a polyp maternice

d Zahŕňa fyloidný nádor, cystu prsníka, abnormálne výsledky rádiologického vyšetrenia prsníka

e Zahŕňa zväčšenie prsníkov, prekrvenie prsníkov

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Riziko rakoviny prsníka

• U žien užívajúcich kombinovanú estrogénovú-gestagénovú liečbu dlhšie ako 5 rokov sa hlásilo až dvojnásobne zvýšené riziko diagnostikovania rakoviny prsníka.

• Zvýšené riziko u pacientok liečených estrogénom v monoterapii je nižšie ako u pacientok liečených kombináciou estrogénu-gestagénu.

• Úroveň rizika závisí od trvania užívania (pozri časť 4.4).

• Sú prezentované odhady absolútneho rizika na základe výsledkov najväčšej randomizovanej placebom kontrolovanej štúdie (štúdia WHI) a najväčšej metaanalýzy prospektívnych epidemiologických štúdií.

  Najväčšia metaanalýza prospektívnych epidemiologických štúdií

  Odhadované dodatočné riziko rakoviny prsníka po 5 rokoch užívania u žien s BMI 27 (kg/m²)

  Vek v čase začiatku liečby HRT (roky)	Incidencia na1000 žien, ktoré nikdy neužívali HRT počas5-ročného obdobia (50 – 54 rokov)*	Pomer rizika	Ďalšie prípady na 1000 pacientok na HRT po 5 rokoch
  HRT s estrogénom v monoterapii
  50	13,3	1,2	2,7
  Kombinovaná liečba estrogénom-gestagénom
  50	13,3	1,6	8,0

  *Prevzaté z východiskových hodnôt incidencie v Anglicku v roku 2015 u žien s BMI = 27 (kg/m²) Poznámka: Keďže sa pozadie výskytu rakoviny prsníka v jednotlivých krajinách EÚ líši, úmerne sa zmení aj počet ďalších prípadov rakoviny prsníka.

  Odhadované dodatočné riziko rakoviny prsníka po 10 rokoch užívania u žien s BMI 27 (kg/m²)

  Vek v čase začiatkuliečby HRT (roky)	Incidencia na1000 žien, ktoré nikdy neužívali HRT počas 10-ročného obdobia(50 – 59 rokov)*	Pomer rizika	Ďalšie prípady na1000 pacientok naHRT po 10 rokoch
  HRT s estrogénom v monoterapii
  50	26,6	1,3	7,1
  Kombinovaná liečba estrogénom-gestagénom
  50	26,6	1,8	20,8

  *Prevzaté z východiskových hodnôt incidencie v Anglicku v roku 2015 u žien s BMI = 27 (kg/m²) Poznámka: Keďže sa pozadie výskytu rakoviny prsníka v jednotlivých krajinách EÚ líši, úmerne sa zmení aj počet ďalších prípadov rakoviny prsníka.

  Štúdie WHI v USA – dodatočné riziko rakoviny prsníka po 5 rokoch užívania

  Vekové rozmedzie (roky)	Incidencia na 1000 žien, ktoré dostávali placebopočas 5 rokov	Pomer rizika 95 % IS	Ďalšie prípady na 1000 pacientok na HRT po 5 rokoch(95 % IS)
  CEE s estrogénom v monoterapii
  50-79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
  CEE+MPA estrogén-gestagén
  50-79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

  * Štúdia WHI u žien bez maternice, ktorá nepreukázala zvýšené riziko rakoviny prsníka.

  ‡ Keď bola analýza obmedzená na ženy, ktoré pred štúdiou neužívali HRT, počas prvých 5 rokov liečby sa nepreukázalo žiadne zvýšené riziko: po 5 rokoch bolo riziko vyššie ako u pacientok, ktoré neužívali HRT.

  Riziko rakoviny endometria

• Ženy po menopauze s maternicou

  Riziko rakoviny endometria je približne u 5 z každých 1 000 žien s maternicou, ktoré neužívajú HRT.

  U žien s maternicou sa užívanie HRT s estrogénom v monoterapii neodporúča, pretože zvyšuje riziko rakoviny endometria (pozri časť 4.4).

  V závislosti od trvania liečby a dávky estrogénu v monoterapii sa zvýšenie rizika rakoviny endometria v epidemiologických štúdiách pohybovalo od 5 do 55 ďalších prípadov diagnostikovaných na každých 1 000 žien vo veku 50 až 65 rokov.

  Pridanie gestagénu k liečbe estrogénom v monoterapii počas najmenej 12 dní v každom cykle môže tomuto zvýšenému riziku zabrániť. V štúdii Million Women Study užívanie kombinovanej HRT (sekvenčnej alebo kontinuálnej) počas 5 rokov nezvýšilo riziko rakoviny endometria (RR 1,0

  (0,8 – 1,2)).

  Rakovina vaječníkov

  Užívanie HRT estrogénom v monoterapii alebo kombinovanej estrogénovej-gestagénovej HRT sa spája s mierne zvýšeným rizikom diagnostikovania rakoviny vaječníkov (pozri časť 4.4).

  Metaanalýza 52 epidemiologických štúdií preukázala zvýšené riziko rakoviny vaječníkov u žien, ktoré v súčasnosti užívajú HRT, v porovnaní so ženami, ktoré HRT nikdy neužívali (RR 1,43; 95 % IS

  1,31 – 1,56). U žien vo veku 50 až 54 rokov užívajúcich HRT 5 rokov to vedie k približne 1 ďalšiemu prípadu na 2 000 pacientok. U žien vo veku 50 až 54 rokov, ktoré neužívajú HRT, bude rakovina vaječníkov diagnostikovaná približne u 2 žien z 2 000 počas 5 rokov.

  Riziko venóznej tromboembólie

  HRT sa spája s 1,3 – 3-násobne zvýšeným relatívnym rizikom vzniku venózneho tromboembolizmu (VTE), t. j. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Výskyt takejto udalosti je pravdepodobnejší v prvom roku užívania hormonálnej liečby (pozri časť 4.4). Výsledky štúdií Women´s Health Initiative (WHI) sú prezentované:

  Štúdie WHI – Dodatočné riziko VTE počas 5 rokov užívania

  Vekové rozmedzie (roky)	Incidencia na 1000 žien, ktorédostávali placebo počas 5 rokov	Pomer rizika 95 % IS	Ďalšie prípady na 1000 pacientok na HRT
  Liečba samotným perorálnym estrogénom*
  50-59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
  Kombinovaná perorálna liečba estrogénom-gestagénom
  50-59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

  *Štúdia so ženami bez maternice

  Riziko ochorenia koronárnych artérií

• Riziko ochorenia koronárnych artérií je mierne zvýšené u pacientok užívajúce kombinovanú estrogénovú-gestagénovú HRT vo veku nad 60 rokov (pozri časť 4.4).

  Riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody

• Užívanie estrogénu v monoterapii a kombinácie estrogénu s gestagénom je spojené s až 1,5-násobne zvýšeným relatívnym rizikom ischemickej cievnej mozgovej príhody. Riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody sa počas užívania HRT nezvyšuje.

• Toto relatívne riziko nezávisí od veku ani od trvania užívania, ale keďže východiskové riziko je výrazne závislé od veku, celkové riziko cievnej mozgovej príhody u žien užívajúcich HRT sa bude s vekom zvyšovať, pozri časť 4.4.

Kombinácia štúdií WHI - dodatočné riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody* po 5 rokoch

užívania

*nerozlišovalo sa medzi ischemickou a hemoragickou cievnou mozgovou príhodou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky predávkovania liekmi obsahujúcimi estrogén môžu zahŕňať nevoľnosť, vracanie, citlivosť prsníkov, závraty, bolesť brucha, ospalosť/únavu a môže sa vyskytnúť krvácanie z vysadenia lieku. Na základe štúdií vykonaných s jednorazovou dávkou 94,4 mg a viacnásobnými dávkami 37,8 mg estetrolu sa môžu vyskytnúť aj príznaky citlivosti bradaviek a bolesti panvy.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum a liečba má byť symptomatická.