Pluvicto je v kombinácii s androgén-deprivačnou terapiou (ADT) s inhibíciou alebo bez inhibície dráhy androgénového receptora indikované na liečbu dospelých pacientov s progresívnym metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) pozitívnym na prostatický špecifický membránový antigén (PSMA), ktorí boli liečení inhibíciou dráhy AR a chemoterapiou založenou na taxánoch (pozri časť 5.1).

Dôležité bezpečnostné pokyny

Pluvicto majú podávať len osoby oprávnené na manipuláciu s rádiofarmakami v klinických zariadeniach určených na tento účel (pozri časť 6.6) a po vyhodnotení stavu pacienta kvalifikovaným lekárom.

Rádiofarmaká vrátane Pluvicta majú používať zdravotnícki pracovníci alebo použitie má byť

pod dohľadom zdravotníckych pracovníkov, ktorí sú na základe osobitného zaškolenia a skúseností

kvalifikovaní pre bezpečné použitie a manipuláciu s rádiofarmakami, a ktorých skúsenosti a zaškolenie boli schválené príslušnou štátnou agentúrou oprávnenou vydávať povolenia na používanie rádiofarmák.

Identifikácia pacienta

Pacienti majú byť identifikovaní na liečbu na základe PSMA zobrazovacieho vyšetrenia. Dávkovanie

Odporúčaný liečebný režim Pluvicta je 7 400 MBq podávaných intravenózne každých 6 týždňov

(±1 týždeň) až do celkovo 6 dávok, pokiaľ nedošlo k progresii choroby, alebo neprijateľným toxickým

účinkom.

Medikamentózna kastrácia s analógom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH) má pokračovať

u pacientov, ktorí nie sú chirurgicky kastrovaní.

Monitorovanie liečby

Laboratórne testy sa majú vykonávať pred a počas liečby Pluvictom. Dávkovanie môže byť potrebné upraviť podľa výsledkov testov (pozri Tabuľku 1).

• Hematológia (hemoglobín, počet bielych krviniek, absolútny počet neutrofilov, počet

  trombocytov)

• Funkcia obličiek (kreatinín v sére, vypočítaný klírens kreatinínu [calculated creatinine clearance, KKr])

• Funkcia pečene (alanínaminotransferáza, aspartátaminotransferáza, alkalická fosfatáza, sérový albumín v krvi, celkový bilirubín v krvi)

Úpravy dávkovania pre nežiaduce reakcie

Úpravy dávkovania Pluvicta odporúčané pri nežiaducich reakciách sú uvedené v Tabuľke 1. Zvládnutie závažných alebo neprijateľných nežiaducich reakcií si môže vyžiadať dočasné prerušenie podávania, zníženie dávky alebo trvalé ukončenie liečby Pluvictom. Ak odkladanie liečby pre nežiaducu reakciu trvá > 4 týždne, liečba Pluvictom sa musí ukončiť. Dávka Pluvicta sa môže jedenkrát znížiť o 20 % na 5 900 MBq; dávka sa nemá opätovne zvýšiť. Ak sa u pacienta vyskytnú ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré by si vyžiadali dodatočné zníženie dávky, liečba Pluvictom sa musí ukončiť.

Tabuľka 1 Odporúčané úpravy dávkovania Pluvicta pre nežiaduce reakcie

• Potvrdené zvýšenie kreatinínu v sére (stupeň ≥ 2)

• Potvrdený KKr

• Potvrdené zvýšenie kreatinínu v sére ≥ 40 % oproti východiskovej hodnote

• Potvrdené zníženie KKr > 40 % oproti východiskovej hodnote; vypočítajte pomocou

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

Úprava dávkovania sa neodporúča u pacientov vo veku 65 rokov a starších.

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky sa neodporúča u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (s východiskovým KKr ≥ 50 ml/min podľa Cockcroftovho-Gaultovho vzorca). Liečba Pluvictom sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (s východiskovým KKr < 50 ml/min) alebo chorobou obličiek v terminálnom štádiu, pretože farmakokinetický profil a bezpečnosť Pluvicta sa u týchto pacientov neskúmali (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Úprava dávkovania sa neodporúča u pacientov s poruchou funkcie pečene. Pluvicto sa neskúmalo u

pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie Pluvicta sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu liečby karcinómu prostaty s expresiou PSMA.

Spôsob podávania

Pluvicto je injekčný/infúzny roztok pripravený na použitie a určený len na jednorazové použitie.

Pokyny na podávanie

Odporúčaná dávka Pluvicta sa môže podať intravenózne ako injekcia použitím metódy injekčnej striekačky, ako infúzia gravitačnou metódou, alebo ako infúzia pomocou metódy peristaltickej pumpy.

Pri použití gravitačnej metódy alebo metódy peristaltickej pumpy sa má Pluvicto podávať infúziou

priamo z pôvodného obalu.

Pri podávaní zníženej dávky Pluvicta po úprave dávky pre nežiaducu reakciu sa má použiť metóda injekčnej striekačky alebo metóda peristaltickej pumpy. Pri použití gravitačnej metódy na podanie zníženej dávky sa má dávka Pluvicta pred podaním upraviť, aby sa predišlo podaniu nesprávneho objemu Pluvicta.

Pred podaním sa má intravenózny katéter použitý výlučne na podanie Pluvicta prepláchnuť s ≥ 10 ml

sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby sa zaistila priechodnosť

a minimalizovalo sa riziko extravazácie. V prípadoch extravazácie sa má postupovať podľa smerníc zdravotníckeho zariadenia. Pacientom sa má odporučiť, aby pred a po podaní Pluvicta boli dostatočne hydratovaní a často močili (pozri časť 4.4).

Pokyny na spôsob prípravy a metódy intravenózneho podania, pozri časť 12.

Príprava pacienta, pozri časť 4.4.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Individuálne odôvodnenie prínosu/rizika

Expozícia žiareniu u každého pacienta musí byť odôvodnená pravdepodobným prínosom. Podaná rádioaktivita má byť v každom prípade taká nízka, aká sa dá racionálne dosiahnuť pri získaní požadovaného terapeutického účinku.

Riziko expozície žiareniu

Pluvicto prispieva k celkovej dlhodobej kumulatívnej expozícii pacienta žiareniu. Dlhodobá

kumulatívna expozícia žiareniu je spojená so zvýšeným rizikom karcinómu.

Expozícia žiareniu u pacientov, zdravotníckych pracovníkov a iných ľudí sa má minimalizovať počas a po liečbe Pluvictom v súlade s predpismi správnej radiačnej bezpečnostnej praxe zdravotníckeho zariadenia, postupmi pri starostlivosti o pacienta a pokynmi pacientovi pre následnú ochranu

pred žiarením doma.

Príprava pacienta

Pacientom je potrebné odporučiť, aby pili viac tekutín, a zdôrazniť, aby močili tak často, ako je to možné, čím sa zníži žiarenie v močovom mechúre najmä po vysokých dávkach rádioaktivity, napr. Pri rádionuklidovej liečbe.

Po ukončení procedúry

Pred prepustením pacienta má lekár alebo zdravotnícky pracovník špecializujúci sa na nukleárnu medicínu vysvetliť pacientovi potrebné bezpečnostné opatrenia na ochranu pred žiarením, ktoré má pacient dodržiavať, aby u iných minimalizoval expozíciu žiareniu.

Po každom podaní Pluvicta sa môžu zvážiť nasledujúce všeobecné odporúčania pre pacientov spolu

s národnými, miestnymi a inštitucionálnymi postupmi a predpismi.

• Obmedziť blízky kontakt (menej ako 1 meter) s inými ľudmi počas 2 dní alebo s deťmi

  a gravidnými ženami počas 7 dní.

• Zdržať sa sexuálnej aktivity počas 7 dní.

• Spať sám v izbe oddelene od iných ľudí počas 3 dní, oddelene od detí počas 7 dní a od gravidných žien počas 15 dní.

Myelosupresia

V štúdii VISION sa myelosupresia, vrátane smrteľných prípadov, vyskytla častejšie u pacientov, ktorí dostali Pluvicto spolu s najlepšou štandardnou liečbou (best standard of care, BSoC) v porovnaní

s pacientmi, ktorí dostali len BSoC (pozri časť 4.8).

Hematologické laboratórne testy, vrátane hemoglobínu, počtu bielych krviniek, absolútneho počtu neutrofilov a počtu trombocytov, sa majú vykonať pred a počas liečby Pluvictom. Podávanie Pluvicta sa má prerušiť, dávka sa má znížiť alebo sa liečba má trvalo ukončiť a pacienti majú dostať klinickú starostlivosť, ktorá sa považuje za primeranú vzhľadom na závažnosť myelosupresie (pozri časť 4.2).

Nefrotoxicita

V štúdii VISION sa nefrotoxicita vyskytla častejšie u pacientov, ktorí dostali Pluvicto spolu s BSoC v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali len BSoC (pozri časť 4.8).

Pacientom je potrebné odporučiť, aby pred a po podaní Pluvicta pili viac tekutín, a zdôrazniť, aby močili tak často, ako je to možné, najmä pri vysokých dávkach rádioaktivity, napr. pri rádionuklidovej liečbe. Laboratórne testy funkcie obličiek, vrátane sérového kreatinínu a vypočítaného KKr, sa majú vykonať pred a počas liečby Pluvictom. Podávanie Pluvicta sa má prerušiť, dávka sa má znížiť alebo sa liečba má trvalo ukončiť na základe závažnosti nefrotoxicity (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek/pečene

U týchto pacientov sa vyžaduje starostlivé zváženie pomeru prínosu a rizika, keďže je možná zvýšená expozícia žiareniu. Očakáva sa zvyšovanie expozície (AUC) lutécium (¹⁷⁷Lu) vipivotid tetraxetanu

so stupňom poruchy funkcie obličiek (pozri časť 5.2). U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek môže byť vyššie riziko toxických účinkov. Funkcia obličiek a nežiaduce reakcie sa majú často kontrolovať u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2). Liečba Pluvictom sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek s východiskovým KKr < 50 ml/min alebo chorobou obličiek v terminálnom štádiu.

Fertilita

Žiarenie lutécium (¹⁷⁷Lu) vipivotid tetraxetanu môže mať potenciálne toxické účinky na mužské gonády a spermatogenézu. Odporúčaná kumulatívna dávka Pluvicta 44 400 MBq má za následok dávku žiarenia absorbovanú semenníkmi v rozmedzí, kde Pluvicto môže spôsobiť neplodnosť.

Odporúča sa genetická konzultácia, ak si pacient želá mať po liečbe deti. U pacientov pred liečbou sa môže ako možnosť prediskutovať kryoprezervácia spermií (pozri časť 4.6).

Antikoncepcia u mužov

Pacientom sa odporúča nesplodiť dieťa a používať kondóm pri pohlavnom styku počas liečby

Pluvictom a počas 14 týždňov od poslednej dávky (pozri časť 4.6). Osobitné upozornenia

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje 3,9 mmol (88,75 mg) sodíka v každej liekovke, čo zodpovedá 4,4 % WHO

odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Bezpečnostné opatrenia v súvislosti s ohrozením životného prostredia, pozri časť 6.6.

Nevykonali sa klinické štúdie liekových interakcií.

Antikoncepcia u mužov

Vzhľadom na možné účinky na spermatogenézu spojené so žiarením lutécium (¹⁷⁷Lu) vipivotid tetraxetanu sa pacientom odporúča nesplodiť dieťa a používať kondóm pri pohlavnom styku počas liečby Pluvictom a počas 14 týždňov od poslednej dávky (pozri časť 4.4).

Gravidita

Pluvicto nie je indikované na použitie u žien. S lutécium (¹⁷⁷Lu) vipivotid tetraxetanom sa nevykonali žiadne štúdie na zvieratách na vyhodnotenie jeho účinku na reprodukčnú schopnosť žien a vývin embrya a fétu. Avšak všetky rádioaktívne emisie, vrátane tých z Pluvicta, môžu spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podajú gravidnej žene.

Dojčenie

Pluvicto nie je indikované na použitie u žien. Nie sú žiadne údaje o prítomnosti lutécium (¹⁷⁷Lu) vipivotid tetraxetanu v ľudskom mlieku alebo o jeho účinkoch na dojčeného novorodenca/dieťa alebo na tvorbu mlieka.

Fertilita

Nevykonali sa žiadne štúdie na stanovenie účinkov lutécium (¹⁷⁷Lu) vipivotid tetraxetanu na fertilitu. Žiarenie lutécium (¹⁷⁷Lu) vipivotid tetraxetanu môže mať potenciálne toxické účinky na mužské gonády a spermatogenézu. Odporúčaná kumulatívna dávka Pluvicta 44 400 MBq má za následok dávku žiarenia absorbovanú semenníkmi v rozmedzí, kde Pluvicto môže spôsobiť neplodnosť.

Odporúča sa genetická konzultácia, ak si pacient želá mať po liečbe deti. U pacientov pred liečbou sa môže ako možnosť prediskutovať kryoprezervácia spermií (pozri časť 4.4).

Pluvicto môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn profilu bezpečnosti

Pokiaľ nie je uvedené inak, frekvencie nežiaducich účinkov v zozname vychádzajú z údajov zo štúdie

VISION, v ktorej 529 pacientov dostalo aspoň jednu dávku 7 400 MBq (medián počtu dávok bol päť).

K najčastejším nežiaducim reakciám patria: únava (48,0 %), suchosť v ústach (39,3 %), nauzea (35,7 %), anémia (31,9 %), znížená chuť do jedenia (21,4 %) a zápcha (20,2 %). Najčastejšie nežiaduce reakcie stupňov 3 až 4 zahŕňajú: anémia (12,9 %), trombocytopénia (7,9 %), lymfopénia (7,8 %) a únava (6,6 %).

V čase záverečnej analýzy štúdie VISION, po mediáne trvania sledovania 14,2 mesiaca (rozsah: 0,6 až 60,9 mesiacov), zostal celkový bezpečnostný profil v súlade s už predtým hláseným bezpečnostným profilom.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie (Tabuľka 2) sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, s najčastejšími reakciami ako prvými. Okrem toho je zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu založená na nasledujúcej konvencii (CIOMS III): veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až

< 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé

(< 1/10 000).

Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa vyššou incidenciou u pacientov, ktorí dostali Pluvicto spolu s BSoC v porovnaní so samotnou BSoC v štúdii VISION^a

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Myelosupresia

V štúdii VISION sa myelosupresia vyskytovala častejšie u pacientov, ktorí dostali Pluvicto spolu s BSoC v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali samotnú BSoC (všetky stupne/stupeň ≥ 3): anémia (31,9 %/12,9 %) oproti (13,2 %/4,9 %); trombocytopénia (17,2 %/7,9 %) oproti (4,4 %/1,0 %); leukopénia (12,5 %/2,5 %) oproti (2,0 %/0,5 %); lymfopénia (14,2 %/7,8 %) oproti (3,9 %/0,5 %);

neutropénia (8,5 %/3,4 %) oproti (1,5 %/0,5 %); pancytopénia (1,5 %/1,1 %) oproti (0 %/0 %) vrátane dvoch fatálnych udalostí pancytopénie u pacientov, ktorí dostali Pluvicto spolu s BSoC; bicytopénia (0,2 %/0,2 %) oproti (0 %/0 %); a zlyhanie kostnej drene (0,2 %/0,2 %) oproti (0 %/0 %) vrátane jednej fatálnej udalosti zlyhania kostnej drene u pacienta, ktorý dostal Pluvicto spolu s BSoC.

Nežiaduce reakcie myelosupresie, ktoré mali za následok trvalé ukončenie účasti v štúdii u ≥ 0,5 % pacientov, ktorí dostali Pluvicto spolu s BSoC, zahŕňali: anémia (2,8 %), trombocytopénia (2,8 %), leukopénia (1,3 %), neutropénia (0,8 %) a pancytopénia (0,6 %). Nežiaduce reakcie myelosupresie, ktoré mali za následok prerušenie podávania/zníženie dávky u ≥ 0,5 % pacientov, ktorí dostali Pluvicto spolu s BSoC, zahŕňali: anémia (5,1 %/1,3 %), trombocytopénia (3,6 %/1,9 %), leukopénia (1,5 %/0,6 %) a neutropénia (0,8 %/0,6 %).

Nefrotoxicita

V štúdii VISION sa nefrotoxicita vyskytovala častejšie u pacientov, ktorí dostali Pluvicto spolu

s BSoC v porovnaní s pacientmi, ktorí dostali samotnú BSoC (všetky stupne/stupne 3 až 4): zvýšenie kreatinínu v krvi (5,7 %/0,2 %) oproti (2,4 %/0,5 %); akútne poškodenie obličiek (3,8 %/3,2 %) oproti (3,9 %/2,4 %); zlyhanie obličiek (0,2 %/0 %) oproti (0 %/0 %); a zvýšenie močoviny v krvi

(0,2 %/0 %) oproti (0 %/0 %).

Nežiaduce reakcie týkajúce sa obličiek, ktoré mali za následok trvalé ukončenie účasti v štúdii

u ≥ 0,2 % pacientov, ktorí dostali Pluvicto spolu s BSoC, zahŕňali: zvýšenie kreatinínu v krvi (0,2 %).

Nežiaduce reakcie týkajúce sa obličiek, ktoré mali za následok prerušenie podávania/zníženie dávky u

≥ 0,2 % pacientov, ktorí dostali Pluvicto spolu s BSoC, zahŕňali: zvýšenie kreatinínu v krvi (0,2 %/0,4 %) a akútne poškodenie obličiek (0,2 %/0 %).

Druhé primárne malignity

Expozícia ionizujúcemu žiareniu je spojená s indukciou zhubných nádorov a potenciálom pre vznik dedičných chýb. Dávka žiarenia pri terapeutickej expozícii môže mať za následok vyššiu incidenciu zhubných nádorov a mutácií. Vo všetkých prípadoch je potrebné zabezpečiť, aby riziká žiarenia boli menšie ako riziká samotnej choroby. Keďže Pluvicto prispieva k celkovej dlhodobej expozícii pacienta žiareniu, ktorá môže byť spojená so zvýšeným rizikom rakoviny (pozri časť 4.4), nemožno vylúčiť potenciálne riziko druhých primárnych malignít pre rádiofarmaká ako je Pluvicto. V čase primárnej analýzy štúdie VISION (k dátumu ukončenia 27-Jan-2021) boli hlásené prípady skvamocelulárneho karcinómu (4 pacienti; 0,8 %) a bazocelulárneho karcinómu, malígneho melanómu a skvamocelulárneho karcinómu kože (po 1 pacientovi; po 0,2 %) u pacientov, ktorí dostali Pluvicto spolu s BSoC.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V prípade podania príliš vysokej dávky žiarenia s Pluvictom sa má absorbovaná dávka pacientom znížiť, pokiaľ je to možné, zvýšením vylučovania rádionuklidu z tela častým močením alebo nútenou diurézou a častým vyprázdňovaním močového mechúra. Môže byť užitočné odhadnúť skutočnú dávku, ktorá bola podaná.