Jayempi 10 mg/ml Perorálna suspenzia

Transplantácia

Liek Jayempi je indikovaný v kombinácii s inými imunosupresívami na profylaxiu odmietnutia transplantátu u pacientov, ktorí prijali alogénne transplantáty obličky, pečene, srdca, pľúc alebo pankreasu. Azatioprín je indikovaný v imunosupresívnych režimoch ako doplnok k imunosupresívam, ktoré tvoria pilier liečby (základná imunosupresia).

Liek Jayempi sa používa ako imunosupresívny antimetabolit, a to buď samostatne, alebo častejšie v kombinácii s inými liekmi (zvyčajne kortikosteroidmi), a/alebo s postupmi, ktoré majú vplyv na imunitnú odpoveď.

Chronické zápalové ochorenie črevného traktu (IBD)

Liek Jayempi sa používa na liečbu stredne závažného alebo závažného chronického zápalového ochorenia črevného traktu (IBD) (Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída) u pacientov, u ktorých je nutná liečba glukokortikosteroidmi, ale ktorí neznášajú liečbu glukokortikosteroidmi, alebo u ktorých sa ochorenie nedá liečiť inými bežnými prostriedkami prvej voľby.

Skleróza multiplex (len dospelí pacienti)

Indikuje sa aj u dospelých pacientov s relapsujúcou sklerózou multiplex, ak je indikovaná imunomodulačná liečba, ale nie je možná liečba interferónom beta alebo sa dosiahol stabilný priebeh po predchádzajúcej liečbe azatioprínom.

Myasténia gravis

Liek Jayempi je indikovaný na liečbu generalizovanej myasténie gravis. V závislosti od závažnosti ochorenia sa má liek Jayempi podávať v kombinácii s glukokortikosteroidmi z dôvodu pomalého nástupu pôsobenia na začiatku liečby a dávka glukokortikosteroidov sa má postupne znižovať po niekoľkých mesiacoch liečby.

Iné ochorenia

Liek Jayempi je indikovaný u pacientov, ktorí neznášajú glukokortikosteroidy alebo pri ktorých je terapeutická odpoveď neadekvátna napriek liečbe s vysokými dávkami glukokortikosteroidov,

v prípade týchto ochorení:

• závažná aktívna reumatoidná artritída (chronická polyartritída), ktorú nemožno udržať pod kontrolou menej toxickými liekmi (chorobu modifikujúce antireumatické lieky, DMARD),

• autoimunitná hepatitída,

• systémový lupus erythematosus,

• dermatomyozitída,

• polyarteritis nodosa,

• pemphigus vulgaris a bulózny pemfigoid,

• Behçetova choroba,

• refraktérna autoimunitná hemolytická anémia spôsobená tepelnými IgG protilátkami,

• chronická refraktérna idiopatická trombocytopenická purpura.

Liečbu má začať lekár so skúsenosťami s podávaním a monitorovaním imunosupresív. Dávkovanie

Transplantácia

V závislosti od zvoleného imunosupresívneho režimu môže byť v prvý deň liečby dávkovanie až do 5 mg/kg telesnej hmotnosti/deň.

Udržiavacia dávka sa môže pohybovať od 1 - 4 mg/kg telesnej hmotnosti/deň a musí byť upravená v závislosti od klinických požiadaviek a hematologickej tolerancie.

Liečba azatioprínom má byť vzhľadom na riziko rejekcie štepu dlhodobo zachovaná aj v prípade, ak sú nutné len nízke dávky.

Skleróza multiplex (len dospelí pacienti)

Obvyklá dávka na liečbu relapsujúcich foriem sklerózy multiplex sa pohybuje medzi 2 a 3 mg/kg

telesnej hmotnosti/deň.

Môže sa vyžadovať trvanie liečby dlhšie než 1 rok, kým sa neprejavia účinky, a najmenej 2 roky, kým nie je ochorenie skutočne pod kontrolou.

Myasténia gravis

Odporúčaná dávka na liečbu myasténie gravis je 2 mg/kg až 3 mg/kg telesnej hmotnosti/deň. Úspešný výsledok liečby sa obvykle objaví najskôr od 2 do 6 mesiacov po začatí liečby. V závislosti od závažnosti ochorenia sa má liek Jayempi podávať na začiatku liečby v kombinácii

s glukokortikosteroidmi z dôvodu pomalého nástupu účinku. Dávku glukokortikosteroidov je možné počas niekoľkých mesiacov znižovať.

Liečba liekom Jayempi má pokračovať najmenej 2 až 3 roky.

Chronická aktívna autoimunitná hepatitída

Úvodná dávka sa obvykle pohybuje medzi 1,0 a 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti/deň a udržiavacia dávka je do 2 mg/kg telesnej hmotnosti/deň.

Dávka pri iných podmienkach

Všeobecne platí, že počiatočná dávka je 1 až 3 mg/kg telesnej hmotnosti/deň a má byť upravená v súlade s klinickou odpoveďou (ktorá môže byť viditeľná až po týždňoch alebo mesiacoch)

a hematologickej tolerancie.

Keď je terapeutická odpoveď zrejmá, je potrebné zvážiť zníženie udržiavacej dávky na najnižšiu úroveň zlučiteľnú s udržiavaním odpovede. Ak nedôjde k zlepšeniu pacientovho stavu do 3 až

6 mesiacov, má sa zvážiť vysadenie lieku.

Udržiavacia dávka sa môže pohybovať v rozmedzí od menej ako 1 mg/kg telesnej hmotnosti/deň do 3 mg/kg telesnej hmotnosti/deň v závislosti od klinického stavu liečeného pacienta a individuálnej odpovede pacienta vrátane hematologickej tolerancie.

U pacientov s IBD však treba zvážiť trvanie liečby v dĺžke najmenej 12 mesiacov, pričom odpoveď na liečbu sa dá z klinického hľadiska rozpoznať po troch až štyroch mesiacoch.

Interakcia s inhibítormi xantínoxidázy

Pri súbežnom užívaní inhibítorov xantínoxidázy, ako je alopurinol, oxipurinol a tiopurinol, treba znížiť dávku azatioprínu na štvrtinu bežnej dávky, keďže alopurinol, oxipurinol a tiopurinol znižujú metabolizmus azatioprínu (pozri časť 4.5).

V nižšie uvedenej tabuľke je podľa veku, hmotnosti a dávok uvedená premena dávky (mg) na objem (ml) pri použití dvoch perorálnych injekčných striekačiek.

Tabuľka 1: Premena dávky (mg) na objem (ml) pri použití dvoch perorálnych injekčných striekačiek

*50. percentil pre chlapcov z grafov rastu Svetovej zdravotníckej organizácie (0 - 10 rokov)

a Spojeného kráľovstva (11 - 18 rokov)

†Dávky menšie alebo rovnajúce sa 30 mg treba natiahnuť použitím 3 ml perorálnej striekačky so stupnicou po 0,1 ml (1 mg). Dávky väčšie než 30 mg treba natiahnuť použitím 10 ml perorálnej striekačky so stupnicou po 0,25 ml (2,5 mg) (tieňované políčka).

Osobitné populácie

Starší pacienti

Odporúča sa monitorovať funkciu obličiek a pečene a znížiť dávku v prípade poruchy ich funkcie (pozri časť 5.2). Užívať sa má dávka na spodnej hranici rozsahu. Kontroly krvného obrazu pozri v časti 4.4.

Porucha funkcie obličiek a pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek sa má dávka znížiť na spodnú hranicu normálneho rozsahu (pozri časť 4.4).

Pacienti s deficitom TPMT

Pacienti s vrodenou nízkou alebo nulovou aktivitou enzýmu tiopurín-S-metyltransferázy (TPMT) majú zvýšené riziko závažnej toxicity spôsobenej azatioprínom a celkovo vyžadujú výrazné zníženie dávky.

Optimálna úvodná dávka pre homozygotných pacientov s deficitom nebola stanovená (pozri časti 4.4

a 5.2).

Väčšina heterozygotných s deficitom TPMT dokážu tolerovať odporúčané dávky azatioprínu, ale niektorí môžu vyžadovať zníženie dávky. Dostupné sú genotypové a fenotypové testy TPMT (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pacienti s variantom NUDT15

Pacienti so zdedeným zmutovaným génom nudix hyrolázy 15 (NUDT15) sú vystavení zvýšenému riziku závažnej toxicity azatioprínom (pozri časť 4.4). V prípade týchto pacientov je vo všeobecnosti potrebné zníženie dávky, a to najmä u tých, ktorí sú homozygotmi variantu NUDT15. Pred začatím liečby azatioprínom je možné zvážiť genotypové testovanie variantov NUDT15. V každom prípade treba pozorne sledovať krvný obraz (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Juvenilná idiopatická artritída

Bezpečnosť a účinnosť lieku Jayempi u detí a dospievajúcich vo veku 0 až 16 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Skleróza multiplex

Použitie lieku Jayempi sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu sklerózy multiplex.

Iné ochorenia

Dávkovanie v pediatrickej populácii je rovnaké ako u dospelých.

Deti s nadváhou

Deti, ktoré sa považujú za obézne, môžu vyžadovať dávky na hornej hranici rozsahu. Odporúča sa preto dôkladné monitorovanie odpovede na liečbu (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Liek Jayempi je určený na perorálne užívanie a pred dávkovaním sa musí pretrepať, aby sa dosiahlo jeho rozptýlenie.

Na odmeranie dávky v ml v súlade s predpísaným dávkovaním sa v obale nachádzajú dve perorálne injekčné striekačky, 3 ml a 10 ml. Perorálne injekčné striekačky sú odstupňované s dielikmi po 0,1 ml (1 mg) a 0,25 ml (2,5 mg).

Odporúča sa, aby zdravotnícky pracovník informoval pacienta alebo ošetrovateľa, ktorú striekačku má použiť, aby sa zabezpečilo podanie správneho objemu.

U dospelých, ktorí nemajú ťažkosti s prehĺtaním, môžu byť tuhé perorálne liekové formy vhodnejšie

a praktickejšie.

Liek Jayempi sa užíva najmenej 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle alebo po konzumácii

mlieka.

Každú dávku treba zapiť vodou, aby sa zabezpečilo presné a konzistentné podanie dávky do žalúdka.

Opatrenia, ktoré je potrebné vykonať pred zaobchádzaním s liekom alebo pred podaním lieku

Každý, kto zaobchádza s liekom Jayempi, si má umyť ruky pred podaním dávky a po podaní dávky. Rodičia a opatrovatelia majú pri manipulácii s liekom Jayempi použiť jednorazové rukavice na zníženie rizika expozície.

Musí sa zabrániť kontaktu s kožou alebo sliznicou. Ak sa liek Jayempi dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite treba dôkladne umyť zasiahnuté miesto mydlom a vodou. Rozliaty liek sa musí ihneď utrieť.

Ženy, ktoré sú tehotné, ktoré plánujú otehotnieť alebo ktoré dojčia, nemajú manipulovať s liekom Jayempi.

• Precitlivenosť na liečivo azatioprín, na 6-merkaptopurín (metabolit azatioprínu) alebo

  na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• Akákoľvek živá vakcína, predovšetkým vakcíny proti Bacillus Calmette-Guérin (BCG), osýpkam, mumpsu a ružienke (MMR), kiahňam a žltej zimnici (pozri časť 4.5).

• Dojčenie (pozri časť 4.6).

Monitorovanie

Liečba liekom Jayempi pri predchádzajúcich, závažných infekciách, pri závažných poruchách funkcie pečene a kostnej drene a pri výskyte pankreatitídy sa má začať len na základe dôkladného zhodnotenia pomeru rizika a prínosu a nižšie uvedených opatrení.

Osobitnú pozornosť treba venovať monitorovaniu krvného obrazu. Keď je zrejmá klinická odpoveď, udržiavacia dávka sa v prípade potreby zníži na najnižšiu úroveň.

Azatioprín sa smie predpísať len vtedy, ak je počas liečby možné pacienta primerane monitorovať

z hľadiska hematologického a hepatického účinku.

Počas prvých 8 týždňov liečby sa musí vykonať aspoň raz týždenne kompletný krvný obraz vrátane počtu krvných doštičiek. Častejšie monitorovanie sa vyžaduje:

• ak sú použité vysoké dávky

• u starších pacientov

• ak je porušená funkcia obličiek. Ak sa objaví hematologická toxicita, dávka sa musí znížiť (pozri aj časti 4.2 a 5.2)

• ak je porušená funkcia obličiek. V tomto prípade treba pravidelne monitorovať funkciu pečene,

a ak sa objaví hepatická alebo hematologická toxicita, dávka sa musí znížiť (pozri aj časti 4.2

a 5.2).

Najmä u pacientov s porušenou funkciou pečene je pri užívaní azatioprínu nutné osobitné monitorovanie, keďže bolo hlásené život ohrozujúce poškodenie pečene (pozri časť 4.8). Dôležité je to najmä u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, u ktorých sa má azatioprín užívať len po dôkladnom zhodnotení pomeru rizika a prínosu.

Azatioprín je hepatotoxický a počas liečby treba pravidelne monitorovať testy funkcie pečene.

Častejšie monitorovanie sa môže odporučiť u pacientov s už existujúcim ochorením pečene alebo

u pacientov, ktorí dostávajú inú, potenciálne hepatotoxickú liečbu. Boli hlásené prípady necirhotickej portálnej hypertenzie/portosinusoidálneho cievneho ochorenia. Medzi včasné klinické prejavy patria abnormality pečeňových enzýmov, mierna žltačka, trombocytopénia a splenomegália (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť informovaní o príznakoch poškodenia pečene a poučení o tom, aby okamžite kontaktovali svojho lekára, ak sa tieto príznaky objavia.

Frekvencia vyšetrení krvného obrazu môže byť po 8 týždňoch znížená a vyšetrenia sa môžu opakovať každý mesiac alebo aspoň v intervaloch nie dlhších ako 3 mesiace (maximálne štvrťročne).

Pri prvých príznakoch abnormálnej zmeny krvného obrazu sa má liečba ihneď prerušiť, keďže počet leukocytov a krvných doštičiek môže po ukončení liečby naďalej znižovať.

Pacienti užívajúci azatioprín musia byť poučení, aby okamžite informovali svojho lekára

o akýchkoľvek prejavoch infekcie, nečakaných podliatinách, krvácaní alebo iných prejavoch

myelosupresie.

Myelosupresia je reverzibilná, ak sa ihneď preruší užívanie azatioprínu.

Tiopurín S-metyltransferáza (TPMT)

Asi 10 % pacientov má zníženú aktivitu enzýmu tiopurín S-metyltransferáza (TPMT) v dôsledku genetického polymorfizmu. Najmä u homozygotných jednotlivcov je zhoršený rozklad azatioprínu, takže existuje vyššie riziko myelotoxických účinkov.

Tento účinok sa môže zvýšiť súbežným podávaním liekov, ktoré inhibujú enzým TPMT, ako sú olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín (pozri časť 4.5). Tiež bolo hlásené možné prepojenie medzi zníženou aktivitou TPMT a sekundárnou leukémiou a myelodyspláziou u pacientov liečených 6-merkaptopurínom (účinný metabolit azatioprínu) v kombinácii s inými cytostatikami (pozri časť 4.8). Pred liečbou sa odporúča testovanie deficitu TPMT, a to najmä pri liečbe vysokými dávkami azatioprínu, ako aj pri rýchlom zhoršení krvného obrazu.

Pacienti s variantom NUDT15

Pacienti so zdedeným zmutovaným génom nudix hydrolázy 15 (NUDT15) sú pri konvenčných dávkach liečby tiopurínom vystavení zvýšenému riziku závažnej toxicity, ako je skorá leukopénia

a alopécia. U týchto pacientov je vo všeobecnosti potrebné zníženie dávky, a to najmä u tých, ktorí sú homozygotmi variantu NUDT15 (pozri časť 4.2). Frekvencia NUDT15 c.415C >T má etnickú variabilitu približne 10 % u osôb pochádzajúcich z východnej Ázie, 4 % u Hispáncov, 0,2 %

u Európanov a 0 % u Afričanov. V každom prípade treba pozorne sledovať krvný obraz. Leschov-Nyhanov syndróm

Z obmedzených údajov vyplýva, že azatioprín nie je účinný u pacientov s dedičnou deficienciou hypoxantín-guanín-fosforibozyl transferázy (Leschov-Nyhanov syndróm). Z tohto dôvodu sa azatioprín nemá u týchto pacientov používať.

Infekcia spôsobená vírusom varicella zoster

Infekcia spôsobená vírusom varicella zoster (VZV; ovčie kiahne a herpes zoster) sa môže stať závažnou počas podávania imunosupresív (pozri časť 4.8).

Pred začatím podávania imunosupresív má predpisujúci lekár skontrolovať, či má pacient anamnézu VZV. Pri stanovení predchádzajúcej expozície môžu byť užitočné sérologické testy.

Pacienti bez anamnézy expozície sa majú vyhnúť kontaktu s osobami s ovčími kiahňami alebo herpes zoster. Ak je pacient vystavený VZV, je nutné venovať osobitnú pozornosť prevencii vzniku ovčích kiahní alebo herpes zoster u pacientov, a treba zvážiť pasívnu imunizáciu s imunoglobulínom proti varicella zoster (VZIG).

Ak je pacient infikovaný VZV, treba prijať vhodné opatrenia, ktoré môžu zahŕňať antivírusovú liečbu, prerušenie liečby azatioprínom a podpornú starostlivosť.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

U pacientov liečených azatioprínom spolu s inými imunosupresívami bol hlásený výskyt PML, čo je oportúnna infekcia spôsobená John Cunninghamovým vírusom (JC) (pozri časť 4.8). Pri prvých prejavoch alebo príznakoch naznačujúcich PML sa má imunosupresívna liečba prerušiť a má sa vykonať vhodné vyšetrenie na stanovenie diagnózy.

Mutagenita

U pacientov mužského aj ženského pohlavia liečených azatioprínom boli preukázané chromozomálne abnormality. Je ťažké posúdiť úlohu azatioprínu vo vývoji týchto abnormalít.

Chromozomálne abnormality, ktoré časom zmiznú, sa preukázali v lymfocytoch potomkov pacientov liečených azatioprínom. S výnimkou mimoriadne zriedkavých prípadov sa u potomkov pacientov liečených azatioprínom nepozoroval žiadny zjavný fyzický dôkaz abnormality.

Azatioprín a dlhovlnné ultrafialové (UV) žiarenie preukázali, že majú pri mnohých poruchách synergistický klastogénny účinok u pacientov liečených azatioprínom.

Karcinogenita

U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane azatioprínu, existuje zvýšené riziko vzniku lymfoproliferatívnych porúch a iných malignít, najmä kožných karcinómov (melanómu a iných karcinómov), sarkómov (Kaposiho sarkómu a iných sarkómov) a karcinómu krčka maternice in situ (pozri časť 4.8). Zdá sa, že toto zvýšené riziko súvisí so stupňom a s trvaním imunosupresie. Bolo hlásené, že vysadenie imunosupresie môže viesť k čiastočnej regresii lymfoproliferatívnej poruchy.

Liečebný režim obsahujúci viac imunosupresív (vrátane tiopurínov) sa má preto používať opatrne, pretože by to mohlo viesť k lymfoproliferatívnym poruchám, pričom bolo hlásené, že niektoré poruchy viedli k úmrtiu. Kombinácia viacerých imunosupresív podávaných súbežne zvyšuje riziko lymfoproliferatívnych porúch súvisiacich s Epsteinovým-Barrovým vírusom (EBV).

U pacientov s IBD, ktorí užívali azatioprín súbežne s anti-TNF liekmi, bol hlásený hepatosplenický lymfóm T buniek (pozri časť 4.8).

U pacientov, ktorým sú podávané viaceré imunosupresíva, môže existovať riziko nadmernej imunosupresie. Táto liečba sa má preto udržiavať na najnižšej účinnej dávke.

Rovnako ako u pacientov s vysokým rizikom rozvoja rakoviny kože je nutné obmedziť expozíciu slnečnému žiareniu a UV žiareniu a pacienti majú nosiť ochranný odev a používať opaľovacie prípravky s vysokým ochranným faktorom na minimalizovanie rizika rakoviny kože a fotosenzitivity (pozri časť 4.8).

Syndróm aktivácie makrofágov

Syndróm aktivácie makrofágov (MAS) je známa, život ohrozujúca porucha, ktorá sa môže vyvinúť u pacientov s autoimunitnými ochoreniami, najmä so zápalovým ochorením čriev (IBD), čím by sa mohla zvýšiť náchylnosť na vznik tohto ochorenia pri použití azatioprínu. Ak vznikne MAS alebo je podozrenie na MAS, treba čo najskôr pacienta vyhodnotiť a začať liečbu, pričom liečba azatiprínom sa má ukončiť. Lekári majú venovať pozornosť príznakom infekcie, ako je EBV a cytomegalovírus (CMV), pretože sú to známe spúšťače MAS.

Opatrenia týkajúce sa teratogenicity/antikoncepčné opatrenia

V predklinických štúdiách bol azatioprín mutagénny a teratogénny (pozri časť 5.3). Keďže existujú protichodné zistenia o teratogénnom potenciáli azotioprínu u ľudí, musia v priebehu liečby a po dobu najmenej šesť mesiacov po ukončení liečby azatioprínom mužský aj ženský pacienti v reprodukčnom veku používať antikoncepčné metódy. To platí aj pre pacientov s poruchou fertility v dôsledku chronickej urémie, keďže sa ich stav po transplantácii zvyčajne vráti do normálu. Bolo hlásené, že azatioprín interferuje s účinnosťou vnútromaternicových antikoncepčných prostriedkov (teliesko alebo medené teliesko v tvare T). Preto sa odporúča používať iné alebo ďalšie antikoncepčné metódy (pozri časť 4.6).

Neuromuskulárne blokátory

Osobitná opatrnosť je potrebná v prípade, ak sa azatioprín podáva súbežne s neuromuskulárnymi blokátormi, ako sú atrakúrium, rokurónium, cisatrakúrium a suxametónium (známe aj ako sukcinylcholín) (pozri časť 4.5). Anestéziológovia musia skontrolovať, či ich pacientom nebol pred operáciou podaný azatioprín.

Očkovanie

Očkovanie živými vakcínami môže u imunokompromitovaných pacientov spôsobiť infekcie. Z tohto dôvodu sa odporúča, aby pacientom nebola podávaná živá vakcína po dobu najmenej 3 mesiacov od ukončenia liečby azatioprínom (pozri časť 4.5).

Poruchy metabolizmu a výživy

Podávanie purínových analógov (azatioprínu a merkaptopurínu) môže interferovať s dráhou niacínu, čo môže viesť k nedostatku kyseliny nikotínovej/pelagre. Pri používaní azatioprínu bolo hlásených niekoľko prípadov, najmä u pacientov s chronickým zápalovým ochorením čriev (pozri časť 4.8).

Diagnózu pelagry je potrebné zvážiť u pacientov s lokalizovanou pigmentovou vyrážkou, gastroenteritídou a rozsiahlymi neurologickými deficitmi vrátane zníženia kognitívnych funkcií. Musí sa zahájiť adekvátna lekárska starostlivosť suplementáciou niacínu/nikotínamidu a má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie azatioprínu.

Ribavirín

Súbežné užívanie ribavirínu a azatioprínu sa neodporúča. Ribavirín môže znížiť účinnosť azatioprínu

a zvýšiť úroveň toxicity azatioprínu (pozri časť 4.5).

Cytostatiká/myelosupresíva

Keď je to možné, treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu cytostatík alebo liekov, ktoré môžu mať myelosupresívne účinky ako je penicilamín (pozri časť 4.5). Pri kombinácii s glukokortikosteroidmi sa má dávka azatioprínu upraviť podľa klinickej odpovede (ktorá nemusí byť zjavná týždne alebo mesiace) a hematologickej tolerancie, pričom po niekoľkých mesiacoch liečby sa má dávka glukokortikosteroidu postupne znižovať (pozri časť 4.2).

Syndróm posteriórnej reverzbilnej encefalopatie (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)

U pacientov používajúcich azatioprín sa hlásili prípady syndrómu posteriórnej reverzibilnej encefalopatie (PRES) (pozri časť 4.8). Ak sa u pacientov používajúcich azatioprín vyskytnú príznaky naznačujúce PRES ako je bolesť hlavy, zmeny stavu vedomia, záchvaty, hypertenzia a poruchy zraku, je potrebné vykonať diagnostické zobrazenie. Ak sa diagnostikuje PRES, odporúča sa vhodná kontrola krvného tlaku a záchvatov a okamžité ukončenie liečby azatioprínom. Väčšina hlásených prípadov sa vyriešila po ukončení liečby azatioprínom a príslušnej liečbe.

Pomocné látky so známym účinkom

Benzoan sodný

Tento liek obsahuje 1,5 mg benzoanu sodného v každom 1 ml, čo zodpovedá 300 mg/200 ml. Benzoan sodný môže zhoršiť novorodeneckú žltačku (žltnutie kože a očí) (až do veku 4 týždňov).

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Vakcíny

Imunosupresívna aktivita azatioprínu môže viesť k atypickej a možnej škodlivej odpovedi na živé vakcíny. Z tohto dôvodu sa odporúča, aby pacientom neboli podávané živé vakcíny po dobu najmenej 3 mesiacov od ukončenia liečby azatioprínom (pozri časť 4.4).

Pacienti, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu, nesmú byť očkovaní živými vakcínami, keďže sú vystavení riziku infekcie zo živej vakcíny (pozri časť 4.4).

Pravdepodobná je znížená imunitná odpoveď na neaktivované a anatoxínové vakcíny. Takáto odpoveď bola pozorovaná na vakcínu proti hepatitíde B u pacientov liečených kombináciou azatioprínu a kortikosteroidov. Úspešnosť zaočkovania preto treba vždy kontrolovať stanovením titra. Malá klinická štúdia ukázala, že štandardné terapeutické dávky azatioprínu nemajú škodlivý vplyv na imunitnú odpoveď na polyvalentnú pneumokokovú vakcínu (čo bolo stanovené na základe priemernej antikapsulárnej špecifickej koncentrácie protilátok).

Účinky súbežne podávaných liekov na azatioprín

Ribavirín

Ribavirín inhibuje enzým inozín-monofosfát-dehydrogenázu (IMPDH), čo vedie k nižšej tvorbe aktívnych 6-tioguanínových nukleotidov. Po súbežnom podávaní azatioprínu a ribavirínu bola hlásená závažná myelosupresia, preto sa súbežné podávanie neodporúča (pozri časť 4.4 a časť 5.2).

Cytostatiká/myelosupresíva

Ak je to možné, má sa vyhnúť súbežnému podávaniu cytostatík alebo liekov, ktoré môžu mať myelosupresívny účinok, ako napr. penicilamín (pozri časť 4.4). Existujú protichodné klinické hlásenia interakcií medzi azatioprínom a trimetoprimom/sulfametoxazolom, ktoré viedli k závažným hematologickým abnormalitám.

Boli hlásené prípady, ktoré naznačujú, že hematologické abnormality môžu vznikať z dôvodu súbežného podávania azatioprínu a inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE). Predpokladá sa, že cimetidín a indometacín môžu mať myelosupresívne účinky, ktoré sa môžu zosilniť súbežným podávaním azatioprínu.

Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol a iné inhibítory xantínoxidázy

Aktivita xantínoxidázy je inhibovaná alopurinolom, oxipurinolom a tiopurinolom, výsledkom čoho je znížená premena biologicky aktívnej kyseliny 6-tioinozínovej na biologicky neaktívnu kyselinu 6-tiomočovú. V prípade súbežného podávania alopurinolu, oxipurinolu a/alebo tiopurinolu so 6-merkaptopurínom alebo azatioprínom má byť dávka 6-merkaptopurínu a azatioprínu znížená na jednu štvrtinu pôvodnej dávky (pozri časť 4.2). U pacientov súbežne liečených azatioprínom a alopurinolom sa hlásili fatálne prípady.

Na základe predklinických údajov, ďalšie inhibítory xantínoxidázy, ako je febuxostát, môžu predĺžiť účinok azatioprínu, čo môže mať za následok výraznejší útlm kostnej drene. Súbežné podávanie sa neodporúča, pretože nie sú k dispozícii dostatočné údaje na určenie primeraného zníženia dávky azatioprínu.

Aminosalicylátové deriváty

Existuje dôkaz in vitro a in vivo, že aminosalicylátové deriváty (napr. olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín) inhibujú enzým TPMT. Preto môže byť potrebné pri súbežnom podávaní

s aminosalicylátovými derivátmi zvážiť nižšie dávky azatioprínu (pozri tiež časť 4.4).

Metotrexát

Metotrextát 20 mg/m² perorálne zvýšil AUC 6-merkaptopurínu o približne 31 % a metotrexát 2 alebo 5 g/m² intravenózne zvýšil AUC 6-merkaptopurínu o 69 % a 93 %, v tomto poradí. Preto, ak sa azatioprín podáva súbežne s vysokými dávkami metotrexátu, dávka sa má upraviť tak, aby sa zachoval vhodný počet bielych krviniek.

Infliximab

Medzi azatioprínom a infliximabom sa pozorovala interakcia. U pacientov dostávajúcich prebiehajúcu liečbu azatioprínom sa objavili prechodné zvýšenia hladín tioguanín nukleotidu (aktívny metabolit azatioprínu) a pokles v priemernom počte leukocytov v prvých týždňoch po infúzii infliximabu, ktoré sa vrátili na pôvodné hladiny po 3 mesiacoch.

Účinky azatioprínu na súbežne podávané lieky

Antikoagulanciá

Hlásilo sa zníženie antikoagulačného účinku warfarínu pri súbežnom podávaní s azatioprínom.

Neuromuskulárne blokátory

Existuje klinický dôkaz, že azatioprín antagonizuje účinok nedepolarizujúcich relaxancií svalstva. Experimantálne údaje potvrdzujú, že azatioprín ruší neuromuskulárnu blokádu vyvolanú nedepolarizujúcimi látkami a ukazujú, že azatioprín zosilňuje neuromuskulárnu blokádu vyvolanú depolarizujúcimi látkami (pozri časť 4.4).

Muži a ženy vo fertilnom veku

Počas užívania azatioprínu musia mužskí aj ženskí pacienti vo fertilnom veku používať antikoncepčné metódy (pozri časť 4.4). Muži by nemali splodiť dieťa počas liečby a najmenej 6 mesiacov po skončení liečby. To platí aj pre pacientov s poruchou fertility v dôsledku chronickej urémie, keďže sa ich stav po transplantácii zvyčajne vráti do normálu.

Kazuistiky ukazujú, že vnútromaternicové telieska (IUD) (teliesko alebo medené teliesko v tvare T) môžu počas liečby azatioprínom zlyhať. Preto sa odporúča používať iné alebo ďalšie antikoncepčné metódy.

Gravidita

Pri pokusoch na zvieratách sa v dôsledku azatioprínu objavili malformácie. V štúdiách na zvieratách bol azatioprín teratogénny a embryotoxický (pozri časť 5.3). Dôkazy o teratogenite azatioprínu u ľudí nie sú jednoznačné. Azatioprín sa smie užívať počas gravidity len po dôkladnom zhodnotení pomeru rizika a prínosu.

Je známe, že cez placentu a plodový obal prechádza značné množstvo azatioprínu a jeho metabolitov,

a prenáša sa preto z matky na plod.

Zmeny krvného obrazu (leukopénia a/alebo trombocytopénia) boli hlásené u určitého počtu novorodencov, ktorých matky dostali azatioprín počas tehotenstva. Počas tehotenstva sa odporúča zvýšená opatrnosť pri hematologickom monitorovaní matky.

U novorodencov po intrauterinnej expozícii azatioprínu v kombinácii s prednizónom bolo pozorované dočasné zníženie imunitnej odpovede. V prípadoch liečby azatioprínom, a najmä v kombinácii

s kortikosteroidmi, sa pozorovalo spomalenie vnútromaternicového rastu plodu, predčasný pôrod

a nízka pôrodná hmotnosť. Objavili sa tiež hlásenia spontánneho potratu po expozícii azatioprínu buď matky alebo otca.

Chromozomálne abnormality, ktoré časom vymiznú, sa preukázali v lymfocytoch potomkov pacientov liečených azatioprínom. S výnimkou mimoriadne zriedkavých prípadov sa u potomkov pacientov liečených azatioprínom nepozoroval žiadny zjavný fyzický dôkaz abnormality.

V súvislosti s liečbou azatioprínom bola príležitostne hlásená tehotenská cholestáza. Včasná diagnostika a vysadenie azatioprínu môžu minimalizovať účinky na plod. Ak sa však potvrdí tehotenská cholestáza, je nutné dôkladne zhodnotiť prínos pre matku a účinky na plod.

Dojčenie

6-merkaptopurín, aktívny metabolit azatioprínu, bol identifikovaný v kolostre a materskom mlieku žien liečených azatioprínom. Jayempi je kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3). Ak sa liečbe azatioprínom nedá vyhnúť, dojčenie je potrebné ukončiť.

Fertilita

Nie sú dostupné predklinické ani klinické údaje o možnom vplyve azatioprínu na fertilitu žien

a mužov (pozri časť 4.4).

Jayempi nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie zahŕňajú depresiu funkcie kostnej drene, vyjadrenú ako leukopénia a trombocytopénia, ako aj vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie po používaní azatioprínu v kombinácii s inými imunosuopresívami. Najzávažnejšie nežiaduce reakcie sú zvyčajne zriedkavé až veľmi zriedkavé a zahŕňajú život ohrozujúce poškodenie pečene, novotvary vrátane hepatosplenického lymfómu z T-buniek, precitlivenosť, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu.

Tabuľka s prehľadom nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie a nákazy

Pacienti liečení azatioprínom samostatne alebo v kombinácii s inými imunosupresívami, najmä kortikosteroidmi, preukázali zvýšenú citlivosť na vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie vrátane závažných a atypických infekcií ovčími kiahňami, herpes zoster a inými infekčnými patogénmi (pozri časť 4.4).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cýst a polypov)

Riziko rozvoja non-Hodgkinovho lymfómu a iných nádorových ochorení, najmä kožných karcinómov (melanómu a iných karcinómov), sarkómov (Kaposiho a iných sarkómov) a rakoviny krčka maternice in situ sa zvyšuje u pacientov, ktorí dostávajú imunosupresíva, a to najmä u príjemcov transplantátov dostávajúcich agresívnu liečbu, a takáto liečba sa má udržiavať na najnižších účinných hladinách (pozri časť 4.4). Zdá sa, že zvýšené riziko vzniku non-Hodgkinovho lymfómu u imunosupresívnych pacientov s reumatoidnou artritídou v porovnaní s bežnou populáciou je spojené, aspoň čiastočne, so samotným ochorením.

Zriedkavo boli hlásené prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplázie (niektoré v spojení

s chromozómovými abnormalitami).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Najčastejšou nežiaducou reakciou na azatioprín je obvykle reverzibilný útlm funkcie kostnej drene závislá od dávky, najčastejšie prejavenou ako leukopénia, ale niekedy tiež ako trombocytopénia

a anémia a len zriedkavo ako agranulocytóza, pancytopénia a aplastická anémia.

Tie sa vyskytujú najmä u pacientov s predispozíciou na myelosupresiu, ako sú pacienti s deficitom TPMT a poruchou funkcie obličiek a pečene, a u pacientov, u ktorých neuspelo zníženie dávky azatioprínu pri súčasnej liečbe alopurinolom (pozri časti 4.2 a 4.5).

V súvislosti s liečbou azatioprínom sa objavila reverzibilná, od dávky závislá makrocytóza a zvýšenie obsahu hemoglobínu v červených krvinkách. Taktiež sa pozorovali zmeny megaloblastickej kostnej drene, ale závažná megaloblastická anémia a erytroidná hypoplázia sú zriedkavé.

Poruchy imunitného systému

Po podaní azatioprínu sa zriedkavo popísalo niekoľko odlišných klinických syndrómov, ktoré sa zdajú byť idiosynkratickými prejavmi precitlivenosti. Klinické príznaky zahŕňajú celkovú malátnosť, závrat, nauzeu, vracanie, hnačku, horúčku, zimnicu, exantém, nodózny erytém, vaskulitídu, myalgiu, artralgiu, hypotenziu, poruchu funkcie srdca, poruchu funkcie obličiek, poruchu funkcie pečene

a cholestázu. V mnohých prípadoch opakované vyšetrenia potvrdili spojenie s azatioprínom.

Reakcie z precitlivenosti a iná výrazná patológia mohli viesť k veľmi zriedkavým hláseným úmrtiam.

Okamžité vysadenie azatioprínu a vo vhodných prípadoch podanie podpornej liečby obehového systému, viedlo vo väčšine prípadov k zotaveniu. Po reakcii z precitlivenosti na azatioprín sa má s opatrnosťou a individuálne zvážiť potreba pokračovania podávania azatioprínu.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Poruchy gastrointestálneho traktu sa po perorálnom podaní azatioprínu objavili primárne vo forme

nauzey.

Menšia časť pacientov mala po prvej dávke azatioprínu nauzeu. Na zmiernenie nauzey by sa mala dávka podávať po jedle.

U pacientov liečených azatioprínom sa vyskytla pankreatitída, hlavne u pacientov po transplantácii obličiek a u pacientov s diagnózou zápalového ochorenia čriev. Je ťažké pripísať pankreatitídu podávaniu jedného konkrétneho lieku, aj keď opakovaná expozícia v niektorých prípadoch potvrdila súvislosť s azatioprínom.

Závažné komplikácie, vrátane kolitídy, divertikulitídy a perforácie čreva boli hlásené u pacientov po transplantácii užívajúcich imunosupresívnu liečbu. Príčinná súvislosť však nie je jednoznačne známa, vplyv môžu mať vysoké dávky kortikosteroidov.

U pacientov so zápalovým ochorením čriev liečených azatioprínom, bola hlásená závažná hnačka, rekurentná po opakovanej expozícii. V prípade zhoršenia príznakov u týchto pacientov treba zvážiť možnú príčinnú súvislosť s liečbou azatioprínom.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Cholestáza závislá od dávky a zhoršenie pečeňových testov sa občas vyskytujú v súvislosti s liečbou azatioprínom a po vysadení liečby sú obyčajne reverzibilné. Toto môže súvisieť s príznakmi reakcie z precitlivenosti.

Bolo popísané zriedkavé, ale život ohrozujúce poškodenie pečene spojené s dlhodobým užívaním azatioprínu. Histologické nálezy zahŕňajú sínusoidálnu dilatáciu, pelióznu hepatitídu, venookluzívne ochorenie a nodulárnu regeneratívnu hyperpláziu. V niektorých prípadoch výsledkom vysadenia azatioprínu bolo buď prechodné, alebo trvalé zlepšenie histologických parametrov, ako aj príznakov súvisiacich s ochorením pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Vypadávanie vlasov bolo popísané pri monoterapii, ako aj pri kombinovanej liečbe azatioprínom. V mnohých prípadoch tento stav odznel spontánne aj napriek pokračujúcej liečbe. Vzťah medzi alopéciou a liečbou azatioprínom je stále nejasný.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky

Najčastejším príznakom predávkovania azatioprínom je myelosupresia s poruchou krvného obrazu, ktorá býva maximálne po 9 až 14 dňoch. Hlavnými príznakmi myelosupresie sú ulcerácie v ústach a hrdle, podliatiny, horúčka neznámej etiológie a nevysvetliteľné infekcie.

Ďalej sa môže objaviť spontánne krvácanie a extrémna únava. Tieto príznaky sú pravdepodobnejšie po dlhodobom miernom predávkovaní než po jednorazovom akútnom predávkovaní.

Bol hlásený prípad pacienta, ktorý užil jednorazovú dávku 7,5 g azatioprínu. Akútnymi príznakmi

tohto predávkovania boli nauzea, vracanie a hnačka, po ktorých nasledovala mierna leukopénia

a mierne abnormality vo funkcii pečene. Zotavenie bolo bez komplikácií. Liečba

Keďže neexistuje žiadne špecifické antidotum, má sa dôkladne monitorovať krvný obraz a v prípade potreby sa má iniciovať vhodná symptomatická liečba spolu s príslušnou krvnou transfúziou.

Aktívne opatrenia (ako napr. použitie aktívneho uhlia) budú pravdepodobne účinné len vtedy, ak sa vykonajú do 60 minút od požitia.

Azatioprín je čiastočne dialyzovateľný. Prínos dialýzy u pacientov, ktorí užili nadmernú dávku, nie je

známy.