Von Willebrandova choroba (VWD)

Prevencia a liečba krvácania alebo chirurgického krvácania pri von Willebrandovej chorobe (VWD), ak je neúčinná alebo kontraindikovaná samotná liečba desmopresínom (DDAVP).

Hemofília A

Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou A (vrodený nedostatok faktora VIII).

Liečba sa má vykonávať pod dohľadom lekára skúseného v liečbe koagulačných porúch. Liek je určený na jednorazové použitie a má sa podať úplný obsah injekčnej liekovky. V prípade, že zostane akýkoľvek zvyšok, má sa zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.

Von Willebrandova choroba (VWD)

Pomer medzi VWF:RCo a FVIII:C je 1:1. Všeobecne, podanie 1 IU VWF:RCo a FVIII:C/kg telesnej hmotnosti (BW) zvyšuje hladinu v plazme u každého z týchto proteínov o 1,5-2 % normálnej aktivity.

Je potrebné dosiahnuť hladiny VWF:RCo > 0,6 IU/ml (60 %) a FVIII:C > 0,4 IU/ml (40 %). Zvyčajne sú nevyhnutné na dosiahnutie dostatočnej hemostázy približne 20 až 50 IU Wilate/kg telesnej hmotnosti (BW).

Začiatočná dávka 50 až 80 IU Wilate/kg môže byť potrebná, najmä u pacientov s VWD typu 3, kde na udržanie dostatočných hladín v plazme môžu byť potrebné vyššie dávky ako u iných typov VWD.

Prevencia krvácania pri chirurgickom zákroku: Wilate sa má podávať 1-2 hodiny pred začiatkom chirurgického výkonu. Je potrebné dosiahnuť hladiny VWF:RCo ≥ 60 IU/dl (≥ 60 %) a FVIII:C ≥ 40 IU/dl (≥ 40 %).

Primeranú dávku treba opäť podať každých 12-24 hodín liečby. Dávka a dĺžka liečby závisia od klinického stavu pacienta, od typu a závažnosti krvácania, ako aj od hladín VWF:RCo a FVIII:C. U pacientov, ktorí dostávajú VWF lieky s obsahom FVIII, treba monitorovať hladiny FVIII:C v plazme, aby sa zistili pretrvávajúce zvýšené hladiny FVIII:C v plazme, ktoré môžu zvýšiť riziko vzniku trombotických príhod, najmä u pacientov so známymi klinickými alebo laboratórnymi rizikovými faktormi. Ak sa zistia nadmerné hladiny FVIII:C v plazme, je potrebné zvážiť zníženie dávok a/alebo predĺženie dávkovacieho intervalu, alebo použitie VWF lieku s nízkym obsahom FVIII.

Profylaxia:

Pri dlhodobej profylaxii proti krvácaniu sa pacientom s VWD majú podávať dávky 20-40 IU/kg dva alebo trikrát týždenne. V niektorých prípadoch, ako napr. u pacientov s gastrointestinálnym krvácaním, môžu byť potrebné vyššie dávky.

Pediatrická populácia

Wilate sa môže používať u detí všetkých vekových skupín. Dávkovanie sa riadi rovnakými odporúčaniami ako u dospelých a má sa prispôsobiť klinickému stavu pacienta, ako aj jeho plazmatickým hladinám VWF:RCo a FVIII:C. U mladších pacientov môžu byť potrebné kratšie intervaly medzi dávkami alebo vyššie dávky vzhľadom na kratšiu dobu zotavenia a kratší polčas eliminácie v porovnaní s dospelými (pozri časť 5.2). Na liečbu krvácania u detí mladších ako 6 rokov sa odporúčajú počiatočné dávky 50 až 80 IU/kg a udržiavacie dávky 30 až 50 IU/kg. Na začatie dlhodobej profylaxie krvácania u detí mladších ako 6 rokov sa má zvážiť podávanie dávok 30 až 50 IU/kg dva alebo trikrát týždenne.

Hemofília A

Monitorovanie liečby

V priebehu liečby sa odporúča vhodné určenie hladín faktora VIII na usmernenie dávky na podanie a frekvencie opakovaných infúzií. U jednotlivých pacientov sa môže líšiť ich odpoveď na liečbu

faktorom VIII, čo dokazujú rôzne polčasy eliminácie a doby zotavenia. Dávka na základe telesnej hmotnosti si môže vyžadovať úpravu u pacientov s podváhou alebo nadváhou. Konkrétne v prípade veľkých chirurgických zásahov je nevyhnutné presné monitorovanie substitučnej liečby pomocou analýzy koagulácie (aktivita plazmatického faktora VIII).

Dávkovanie

Dávka a trvanie substitučnej terapie závisí od závažnosti nedostatku faktora VIII, miesta a rozsahu krvácania a od klinického stavu pacienta.

Počet podaných jednotiek faktora VIII sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré sú stanovené oproti súčasnému štandardu WHO o koncentrátoch pre lieky s faktorom VIII. Aktivita faktora VIII v plazme sa vyjadruje buď percentuálne (vzhľadom k normálnej ľudskej plazme), alebo prednostne v medzinárodných jednotkách (vzhľadom k medzinárodnému štandardu pre faktor VIII v plazme).

Jedna medzinárodná jednotka (IU) aktivity faktora VIII zodpovedá množstvu faktora VIII v 1 ml

normálnej ľudskej plazmy.

Požadovaná liečba:

Výpočet požadovanej dávky faktora VIII vychádza z empirického predpokladu, že 1 medzinárodná jednotka (IU) faktora VIII na kg telesnej hmotnosti zvýši aktivitu faktora VIII v plazme približne o 1,5 až 2 % normálnej aktivity. Požadovaná dávka sa stanoví podľa nasledujúceho vzorca:

Požadované jednotky = telesná hmotnosť (kg) x požadovaný vzostup faktora VIII (%) (IU/dl) x 0,5 IU/kg

Množstvo, ktoré sa má podať, a frekvencia podávania má byť vždy zameraná na klinickú účinnosť v jednotlivých prípadoch. V prípade nasledujúcich krvácavých príhod nemá aktivita faktora VIII počas zodpovedajúceho obdobia klesnúť pod danú hladinu aktivity v plazme (v % normálnej hodnoty alebo IU/dl).

Ako návod na dávkovanie pri krvácaní a chirurgických výkonoch možno použiť nasledujúcu tabuľku:

Profylaxia:

Na dlhodobú profylaxiu krvácania u pacientov s ťažkou hemofíliou A sú obvyklé dávky 20 až 40 IU faktora VIII na kg telesnej hmotnosti v intervaloch 2 až 3 dni. V niektorých prípadoch, obzvlášť u mladších pacientov, môžu byť potrebné kratšie intervaly dávkovania alebo vyššie dávky.

Kontinuálna infúzia:

Pred chirurgickým zákrokom treba vykonať farmakokinetickú analýzu, aby sa zistil klírens.

Začiatočnú rýchlosť infúzie je možné vypočítať nasledovne:

Rýchlosť infúzie (IU/kg/h) = klírens (ml/kg/h) x požadovaná hladina rovnovážneho stavu

(IU/ml)

Po prvých 24 hodinách kontinuálnej infúzie sa má klírens opäť prepočítavať každý deň za použitia rovnice rovnovážneho stavu s nameranou hladinou a známou rýchlosťou infúzie.

Pediatrická populácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na odporúčanie používania lieku Wilate pri hemofílii A u detí

mladších ako 6 rokov.

Spôsob podávania

Intravenózne použitie.

Rýchlosť injekcie alebo infúzie nesmie presiahnuť 2 - 3 ml za minútu. U detí s hmotnosťou od 6 kg do menej ako 10 kg nesmie rýchlosť infúzie presiahnuť 2 ml za minútu. U detí s hmotnosťou menej ako 6 kg nesmie rýchlosť infúzie presiahnuť 1 ml za minútu.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podávaním sú uvedené v časti 6.6.

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Precitlivenosť

S Wilate sú možné reakcie precitlivenosti alergického typu. Liek obsahuje stopy ľudských proteínov iné ako faktor VIII. Ak sa vyskytnú príznaky precitlivenosti, pacientom treba odporučiť, aby okamžite prestali používať liek a kontaktovali svojho lekára.

Pacienti majú byť informovaní o prvotných príznakoch reakcií z precitlivenosti, ako je žihľavka, generalizovaná urtikária, pocit tiesne na hrudníku, dýchavičnosť (sipot), hypotenzia a anafylaxia.

V prípade šoku je nutné vykonať štandardnú medicínsku liečbu šoku.

Prenosné látky

Štandardné opatrenia na predchádzanie infekciám, ktoré sú následkom používania liekov pripravených z ľudskej krvi alebo plazmy, zahŕňajú výber darcov, kontrolu jednotlivých odberov darovanej krvi a zmesných jednotiek plazmy zameranú na špecifické markery infekcie a vykonanie efektívnych výrobných krokov na inaktiváciu/odstránenie vírusov.

Napriek tomu nie je možné úplne vylúčiť možnosť prenosu infekčných látok, ak sú podávané lieky pripravené z ľudskej krvi alebo plazmy. Platí to aj pre neznáme alebo nové vírusy a iné patogény.

Vykonané opatrenia sa považujú za efektívne pre obalené vírusy, ako sú vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV), vírus hepatitídy B (HBV) a vírus hepatitídy C (HCV) a pre neobalený vírus hepatitídy A. Vykonané opatrenia môžu mať obmedzený význam pre neobalené vírusy, ako je parvovírus B19.

Infekcia spôsobená parvovírusom B19 môže vážne ohroziť gravidné ženy (infekcia plodu)

a jedincov s oslabeným imunitným systémom alebo tých, ktorí majú zvýšenú erytropoézu (napr. hemolytickou anémiou).

U pacientov s pravidelným/opakovaným podávaním lieku s faktorom VWF/VIII vyrobených z ľudskej plazmy sa musí zvážiť vhodné očkovanie (hepatitída A a B).

Pri každom podaní Wilate pacientovi sa dôrazne odporúča zaznamenať názov a číslo šarže

podaného lieku, aby sa udržiavali záznamy o prepojení medzi pacientom a šaržou lieku.

Von Willebrandova choroba (VWD)

Tromboembolické príhody

Pri používaní VWF lieku obsahujúceho FVIII si ošetrujúci lekár má byť vedomý toho, že pokračujúca liečba môže spôsobiť nadmerné zvýšenie FVIII:C. U pacientov, ktorí sú liečení VWF liekmi obsahujúcimi FVIII, je potrebné monitorovať hladinu FVIII:C, aby sa zabránilo nadmerným hladinám FVIII:C v plazme, ktoré môžu zvýšiť riziko trombotických príhod.

Pri použití VWF liekov s obsahom FVIII, predovšetkým u pacientov so známymi klinickými alebo laboratórnymi rizikovými faktormi, existuje riziko výskytu trombotických príhod. Z tohto dôvodu musia byť títo pacienti sledovaní na zistenie prvotných príznakov trombózy. Má sa začať profylaxia proti žilovej tromboembólii podľa aktuálnych odporúčaní.

Inhibítory

U pacientov s von Willebrandovou chorobou, hlavne u pacientov s typom 3, sa môžu vytvoriť neutralizujúce protilátky (inhibítory) proti VWF. Ak sa nedosiahnu očakávané hladiny aktivity VWF:RCo v plazme, alebo ak sa nedarí podávaním zvolených dávok krvácanie zastaviť, je nutné uskutočniť príslušnú analýzu na zistenie, či nie je prítomný inhibítor VWF. U pacientov s vysokými hladinami inhibítorov, liečba podávaním VWF nemusí byť účinná a je potrebné zvážiť iné terapeutické možnosti. Liečba týchto pacientov má byť vedená pod dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s liečbou pacientov s hemostatickými poruchami.

Hemofília A

Inhibítory

Známou komplikáciou liečby jedincov s hemofíliou A je vznik neutralizujúcich protilátok (inhibítorov) faktora VIII. Tieto inhibítory sú zvyčajne imunoglobulíny IgG zamerané proti prokoagulačnej aktivite faktora VIII, ktoré sú kvantifikované v Bethesdových jednotkách (BU,

z anglického výrazu Bethesda Units) na ml plazmy použitím modifikovanej skúšky. Riziko vzniku inhibítorov koreluje so závažnosťou ochorenia, ako aj s expozíciou faktoru VIII, toto riziko býva najvyššie počas prvých 50 dní expozície, ale pokračuje počas života, hoci toto

riziko nie je časté.

Klinický význam tvorby inhibítorov bude závisieť od titra inhibítora, pričom menšie riziko nedostatočnej klinickej odpovede hrozí v prípade inhibítorov nízkeho titra, než v prípade vysokého titra inhibítorov.

Vo všeobecnosti všetci pacienti liečení liekmi s koagulačným faktorom VIII majú byť pomocou náležitých klinických pozorovaní a laboratórnych vyšetrení pozorne sledovaní na vznik inhibítorov. Ak sa očakávané hladiny aktivity faktora VIII v plazme nedosiahnu, alebo ak krvácanie nie je kontrolované vhodnou dávkou, má sa vykonať testovanie prítomnosti inhibítorov faktora VIII. U pacientov s vysokými hladinami inhibítora, terapia faktorom VIII nemusí byť účinná a treba zvážiť iné možnosti liečby. Liečba takých pacientov má byť riadená lekármi, ktorí majú skúsenosti

s liečbou hemofílie a s inhibítormi faktora VIII.

Kardiovaskulárne príhody

U pacientov s existujúcimi faktormi kardiovaskulárneho rizika, môže substitučná terapia s FVIII

zvyšovať kardiovaskulárne riziko.

Komplikácie súvisiace s katétrom

Ak sa vyžaduje pomôcka na centrálny venózny prístup (CVAD, central venous access device),

musí sa zvážiť riziko komplikácií súvisiacich s CVAD, vrátane lokálnych infekcií, bakterémie a trombózy v mieste katétra.

Tento liek obsahuje až do 58,7 mg sodíka u 500 IU VWF a FVIII na injekčnú liekovku a až do 117,3 mg sodíka v prípade 1000 IU VWF a FVIII na injekčnú liekovku, čo zodpovedá 2,94 % a 5,87 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Pediatrická populácia

Uvedené upozornenia a opatrenia sa vzťahujú na dospelých aj deti.

Neboli hlásené žiadne interakcie ľudského koagulačného faktora VIII s inými liekmi.

Nevykonali sa reprodukčné štúdie u zvierat s VWF/faktorom VIII. Von Willebrandova choroba (VWD)

Skúsenosti v liečbe tehotných a dojčiacich žien nie sú dostupné.

Wilate sa má podávať tehotným alebo dojčiacim ženám s nedostatkom VWF, ak je to jednoznačne indikované, pričom treba vziať do úvahy, že pôrod u týchto pacientiek zvyšuje riziko hemoragických príhod.

Hemofília A

Nie sú k dispozícii skúsenosti týkajúce sa liečby počas gravidity a v období laktácie vzhľadom na zriedkavý výskyt hemofílie A u žien. Preto sa Wilate má používať počas gravidity a v období laktácie iba v prípade, ak je to jednoznačne indikované.

Wilate nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Precitlivenosť alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a bodanie v mieste podania infúzie, triašku, začervenanie, generalizovanú urtikáriu, erytém, pruritus, vyrážku, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nauzeu, nepokoj, tachykardiu, pocit tiesne na hrudníku, dyspnoe, mravenčenie, dávenie a dýchavičnosť (sipot)) boli pozorované zriedkavo a môžu v niektorých prípadoch progredovať do závažnej anafylaxie (vrátane šoku).

Von Willebrandova choroba (VWD)

U pacientov s VWD, predovšetkým u pacientov s typom 3, sa môžu veľmi zriedkavo vytvoriť neutralizačné protilátky proti VWF. Ak sa vytvoria takéto inhibítory, takýto stav sám o sebe sa prejavuje nedostatočnou klinickou odpoveďou. Tieto protilátky sa môžu objaviť v úzkom spojení s anafylaktickými reakciami. Preto sa u pacientov prekonávajúcich anafylaktické reakcie má vyhodnocovať prítomnosť inhibítorov.

Vo všetkých takýchto prípadoch sa odporúča kontaktovať špecializované centrum na liečbu

hemofílie.

U pacientov so známymi klinickými alebo laboratórnymi rizikovými faktormi existuje riziko výskytu trombotických príhod. Preto sa má začať profylaxia proti venóznemu tromboembolizmu podľa aktuálnych odporúčaní.

U pacientov liečených VWF liekmi s obsahom FVIII môžu trvalo nadmerné hladiny FVIII:C zvýšiť riziko trombotických príhod.

Hemofília A

U pacientov s hemofíliou A, ktorí sú liečení pomocou faktora VIII vrátane Wilate, môžu vzniknúť neutralizačné protilátky (inhibítory), pozri časť 5.1. Ak sa takéto inhibítory vyskytnú, stav sa prejaví ako nedostatočná klinická odpoveď. V takýchto prípadoch sa odporúča obrátiť sa na špecializované pracovisko zamerané na liečbu hemofílie.

Informácie o bezpečnosti s ohľadom na prenosné látky, pozri časť 4.4. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúca tabuľka zobrazuje prehľad nežiaducich reakcií pozorovaných v klinických štúdiách, bezpečnostných štúdiách po uvedení lieku na trh a z iných zdrojov po uvedení lieku na trh kategorizovaných podľa triedy orgánových systémov MedDRA (SOC), úrovne preferovaných termínov (PT) a frekvencie.

Frekvencie sa vyhodnocovali nasledovne: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Pre spontánne hlásené nežiaduce reakcie po uvedení lieku na trh je frekvencia hlásení

kategorizovaná ako neznáma.

*Frekvencia vychádza zo štúdií so všetkými liekmi FVIII, ktoré zahŕňali pacientov so závažnou hemofíliou

A. PTP = predtým liečení pacienti (previously-treated patients), PUP = predtým neliečení pacienti

(previously-untreated patients)

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Popis vybraných nežiaducich reakcií, pozri časť 4.4

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené

v Prílohe V.

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania s VWF alebo faktorom VIII.

V prípade veľkého predávkovania sa môžu vyskytnúť tromboembolické príhody.