Jaypirca 100 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Jaypirca 100 mg
Jaypirca ako monoterapia je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s relabovaným alebo refraktérnym lymfómom z plášťových buniek (MCL, mantle cell lymphoma), ktorí boli predtým liečení inhibítorom Brutonovej tyrozínkinázy (BTK).
Jaypirca ako monoterapia je indikovaná na liečbu dospelých pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL).
Liečbu Jaypircou by mali iniciovať a kontrolovať lekári so skúsenosťami s používaním protinádorovej liečby.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 200 mg pirtobrutinibu raz denne (QD).
Ak sa u pacienta vyskytne nasledujúca príhoda, podávanie Jaypircy sa má prerušiť až do návratu na stupeň 1 alebo na počiatočnú hodnotu:
- neutropénia stupňa 3 s horúčkou a/alebo infekciou
- neutropénia stupňa 4 v trvaní ≥ 7 dní
- trombocytopénia stupňa 3 s krvácaním
- trombocytopénia stupňa 4
- nehematologická toxicita stupňa 3 alebo 4
Asymptomatická lymfocytóza sa nepovažuje za nežiaducu reakciu a pacienti, u ktorých sa vyskytne, majú pokračovať v užívaní Jaypircy.
V klinických štúdiách sa nežiaduce účinky u obmedzeného počtu pacientov podarilo zvládnuť znížením dávky (pozri časť 5.1).
Liečba má pokračovať až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity.
Vynechaná dávka
Ak po vynechaní dávky uplynulo viac ako 12 hodín, pacienta je potrebné poučiť, aby ďalšiu dávku užil v naplánovanom čase; nemá užiť dávku navyše. Ak sa objaví vracanie, nemá pacient užiť dávku navyše, ale má pokračovať ďalšou plánovanou dávkou.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe veku (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná žiadna úprava dávky u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch na dialýze (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Nie je potrebná žiadna úprava dávky u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Jaypircy u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Jaypirca je určená na perorálne použitie.
Tableta sa má prehltnúť vcelku a zapiť pohárom vody, aby sa zabezpečila konzistentná účinnosť (pacienti by nemali tabletu pred prehltnutím požuť, rozdrviť ani rozlomiť) a možno ju užívať s jedlom aj bez jedla. Pacienti majú dávku užívať každý deň v približne rovnakom čase.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Infekcie
U pacientov liečených Jaypircou sa vyskytli závažné infekcie vrátane smrteľných prípadov. Najčastejšie hlásené infekcie stupňa tri alebo vyššieho boli zápal pľúc, covidový zápal pľúc, COVID-19 a sepsa. U pacientov so zvýšeným rizikom oportúnnych infekcií sa má zvážiť profylaktická antimikrobiálna liečba. Na základe stupňa infekcie a podľa toho, či sa vyskytuje s neutropéniou, môže byť potrebné prerušenie podávania lieku (pozri časť 4.2).
Krvácanie
U pacientov liečených Jaypircou s trombocytopéniou alebo bez nej sa vyskytli prípady krvácania vrátane smrteľných prípadov. Boli pozorované závažné prípady krvácania stupňa tri alebo vyššieho stupňa vrátane gastrointestinálneho krvácania a intrakraniálneho krvácania. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky krvácania. U pacientov užívajúcich antikoagulanciá alebo antiagreganciá sa môže vyskytnúť zvýšené riziko krvácania. Pri súbežnom podávaní s Jaypircou sa majú zvážiť riziká a prínosy liečby antikoagulanciami alebo antiagreganciami a tiež sa má zvážiť dodatočné sledovanie prejavov a príznakov krvácania. Užívanie Jaypircy s warfarínom alebo inými antagonistami vitamínu K nebolo skúmané.
V prípadoch krvácania stupňa 3 alebo 4 môže byť potrebné prerušenie podávania lieku (pozri časť 4.2).
Je potrebné zvážiť pomer prínosu a rizika počas prerušenia užívania Jaypircy na 3 až 5 dní pred a po operácii v závislosti od typu operácie a rizika krvácania.
Cytopénie
U pacientov liečených Jaypircou sa vyskytli cytopénie stupňa 3 alebo 4 vrátane neutropénie, anémie a trombocytopénie. U pacientov sa má počas liečby sledovať celkový krvný obraz, ako je to medicínsky indikované. Na základe stupňa cytopénie môže byť potrebné prerušenie dávkovania lieku (pozri časť 4.2).
Fibrilácia/flutter predsiení
U pacientov liečených Jaypircou boli pozorované fibrilácia a flutter predsiení, najmä u pacientov
s fibriláciou predsiení a/alebo viacerými kardiovaskulárnymi komorbiditami v anamnéze. U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky fibrilácie predsiení a flutteru predsiení; je potrebné urobiť elektrokardiogram podľa medicínskej indikácie. Na základe stupňa fibrilácie predsiení/ flutteru predsiení môže byť potrebné prerušenie dávkovania lieku (pozri časť 4.2).
Druhé primárne zhubné nádory
U pacientov liečených Jaypircou sa často vyskytujú druhé primárne zhubné nádory, pričom najčastejšími typmi sú nemelanómové kožné nádory. Pacienti majú byť sledovaní pre výskyt kožných zhubných nádorov a má sa im odporučiť, aby sa chránili pred slnečným žiarením.
Syndróm rozpadu nádoru
Pri liečbe Jaypircou bol zriedkavo hlásený syndróm rozpadu nádoru (TLS, tumour lysis syndrome). Pacienti s vysokou nádorovou záťažou pred liečbou majú vysoké riziko TLS. U pacientov sa má posúdiť možné riziko TLS a podľa klinickej indikácie sa majú starostlivo sledovať.
Antikoncepcia u žien vo fertilnom veku a u mužov
Na základe zistení u zvierat a genotoxicity pirtobrutinibu (pozri časť 5.3), pirtobrutinib môže pri podávaní gravidným ženám spôsobovať poškodenie plodu. Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby a 5 týždňov po poslednej dávke Jaypircy používať účinnú antikoncepčnú metódu. Mužom sa odporúča, aby používali účinnú antikoncepciu a aby počas liečby a 3 mesiace po poslednej dávke Jaypircy nesplodili dieťa (pozri časť 4.6).
Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 200 mg dennej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Pirtobrutinib sa primárne metabolizuje pomocou CYP3A4, UGT1A8 a UGT1A9. Účinky iných liekov na farmakokinetiku pirtobrutinibu
Inhibítory CYP3A
V klinickej štúdii itrakonazol, silný inhibítor CYP3A4, zvýšil AUC pirtobrutinibu o 48 % a nemenil Cmax pirtobrutinibu. Toto zvýšenie expozície pirtobrutinibu nie je klinicky významné. Preto úprava dávky Jaypircy nie je s inhibítormi CYP3A potrebná.
Induktory CYP3A
V klinickej štúdii, rifampin, silný induktor CYP3A, znížil AUC pirtobrutinibu o 71 % a Cmax pirtobrutinibu o 42 %. Hoci sa neočakáva, že toto zníženie expozície pirtobrutinibu bude klinicky významné, ak je to možné, vyhýbajte sa silným induktorom CYP3A (napr. rifampicínu, karbamazepínu, fenytoínu).
Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú inhibítormi protónovej pumpy
Pri súbežnom podávaní s omeprazolom, inhibítorom protónovej pumpy, neboli vo farmakokinetike pirtobrutinibu pozorované žiadne klinicky významné rozdiely.
Účinky pirtobrutinibu na farmakokinetiku iných liekov (zvýšenie plazmatickej koncentrácie)
Substráty CYP2C8
Pirtobrutinib je stredne silný inhibítor CYP2C8. Pirtobrutinib zvýšil AUC repaglinidu (substrátu CYP2C8) o 130 % a jeho Cmax o 98 %. Preto, keďže pirtobrutinib môže zvyšovať plazmatické koncentrácie substrátov CYP2C8, pri súbežnom podávaní so substrátmi CYP2C8 (napr. repaglinidom, dasabuvirom, selexipagom, rosiglitazónom, pioglitazónom a montelukastom) sa odporúča opatrnosť.
Substráty BCRP
Pirtobrutinib je stredne silný inhibítor BCRP. Pirtobrutinib zvýšil AUC rosuvastatínu (substrát BCRP) o 140 % a jeho Cmax o 146 %. Preto, keďže pirtobrutinib môže zvyšovať plazmatické koncentrácie substrátov BCRP, pri súbežnom podávaní so substrátmi BCRP (napr. rosuvastatínom) sa odporúča opatrnosť. Ak sa nemožno vyhnúť súbežnému podávaniu so substrátmi BCRP s úzkym terapeutickým indexom (napr. vysoko dávkovaný metotrexát, mitoxantrón), má sa zvážiť dôkladný klinický monitoring.
P-gp substráty
Pirtobrutinib je slabý inhibítor P-gp.Pirtobrutinib zvýšil AUC digoxínu (P-gp substrát) o 35 % a jeho Cmax o 55 %. Preto môže pirtobrutinib zvyšovať plazmatické koncentrácie P-gp substrátov. Ak sa nemožno vyhnúť súbežnému podávaniu s P-gp substrátmi s úzkym terapeutickým indexom (napr. dabigatran etexilát a digoxín), má sa zvážiť dôkladný klinický monitoring.
Substráty CYP2C19
Pirtobrutinib je slabý inhibítor CYP2C19. Pirtobrutinib zvýšil AUC omeprazolu (substrátu CYP2C19) o 56 % a jeho Cmax o 49 %. Preto môže pirtobrutinib zvyšovať plazmatické koncentrácie substrátov CYP2C19. Ak sa nemožno vyhnúť súbežnému podávaniu so substrátmi CYP2C19 s úzkym terapeutickým indexom (napr. fenobarbital a mefenytoín), má sa zvážiť dôkladný klinický monitoring.
Substráty CYP3A
Pirtobrutinib je slabý inhibítor CYP3A. Pirtobrutinib zvýšil AUC perorálne podávaného midazolamu (citlivý substrát CYP3A) o 70 % a jeho Cmax o 58 %. Pirtobrutinib nemal klinicky významný účinok na expozíciu intravenózne podávaného midazolamu. Preto môže pirtobrutinib zvyšovať plazmatické koncentrácie substrátov CYP3A. Ak sa nemožno vyhnúť súbežnému podávaniu so substrátmi CYP3A s úzkym terapeutickým indexom (napr. alfentanil, midazolam, takrolimus), má sa zvážiť dôkladný klinický monitoring.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Na základe zistení u zvierat a genotoxicity pirtobrutinibu (pozri časť 5.3) môže pirtobrutinib
pri podávaní gravidnej žene spôsobovať poškodenie plodu. Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby a 5 týždňov po poslednej dávke Jaypircy používať účinnú antikoncepčnú metódu. Mužom sa odporúča, aby používali účinnú antikoncepčnú metódu a aby počas liečby a 3 mesiace po poslednej dávke Jaypircy nesplodili dieťa (pozri časť 4.4).
Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o užívaní Jaypircy u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Jaypirca sa počas gravidity nemá užívať.
Dojčenie
Nie je známe, či sa pirtobrutinib vylučuje do ľudského materského mlieka. Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Dojčenie sa má počas liečby Jaypircou a jeden týždeň po poslednej dávke Jaypircy prerušiť.
Fertilita
Neexistujú žiadne údaje o účinku pirtobrutinibu na ľudskú fertilitu.
Jaypirca má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby Jaypircou bola u niektorých pacientov pozorovaná únava, závraty a asténia, čo je pri hodnotení pacientovej schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje potrebné vziať to do úvahy.
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Medzi 1 153 pacientmi liečenými Jaypircou boli najčastejšie reakcie akéhokoľvek stupňa (vyskytujúce sa u ≥ 20 % pacientov) neutropénia (27,4 %) a krvácanie (20,4 %).
Najčastejšie závažné (stupeň ≥ 3) nežiaduce reakcie (vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientov) boli
neutropénia (22,8 %), anémia (9,0 %), pneumónia (8,8 %) a trombocytopénia (7,2 %).
Frekvencia ukončenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií bola 3,3 % a najčastejšou nežiaducou reakciou vedúcou k ukončeniu liečby bola pneumónia (0,8 %). Frekvencia zníženia dávky v dôsledku nežiaducich reakcií bola 4,3 % a najčastejšou nežiaducou reakciou vedúcou k zníženiu dávky bola neutropénia (2,4 %).
Závažné nežiaduce reakcie súvisiace s Jaypircou sa vyskytli u 18,0 % pacientov a najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (u ≥1 % pacientov) boli pneumónia (8,2 %), krvácanie (2,9 %), neutropénia (2,6 %), anémia (2,4 %), fibrilácia/flutter predsiení (1,1 %) a infekcia močových ciest (1,0 %).
Fatálne nežiaduce reakcie boli pozorované u 0,7 % pacientov v dôsledku pneumónie, u 0,3 %
pacientov v dôsledku krvácania a u 0,1 % pacientov v dôsledku infekcie močových ciest. Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Tabuľka č. 1 uvádza zoznam nežiaducich liekových reakcií (adverse drug reactions = ADR) z údajov z klinickej štúdie s Jaypircou v monoterapii a z praxe po uvedení lieku na trh. Tieto ADR identifikované v klinických štúdiách sa zakladajú na súhrnných údajoch od 1 153 pacientov liečených Jaypircou v monoterapii, s počiatočnou dávkou 200 mg raz denne (QD) bez zvyšovania dávky v klinickej štúdii fázy 1/2 a od pacientov liečených Jaypircou v monoterapii 200 mg QD v štúdiách fázy
3. Pacienti boli liečení na lymfóm z plášťových buniek (MCL), chronickú lymfocytovú leukémiu/lymfóm z malých lymfocytov (CLL/SLL) a iné non-Hodgkinove lymfómy (NHL). Medián trvania expozície pacientov lieku Jaypirca bol 18 mesiacov. Nežiaduce reakcie (ADR) sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov MedDRA. Skupiny s frekvenciou výskytu sú definované podľa tejto konvencie nasledujúcim spôsobom: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno určiť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny s frekvenciou výskytu sú ADR uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka č. 1: ADR pacientov liečených Jaypircoua
| Trieda orgánových systémov(MedDRA) | ADR | Frekvenčná kategória(%)(všetky stupne) | Stupeň ≥ 3c (%) |
| Infekcie a nákazy | zápal pľúc | veľmi časté (13,9) | 8,8 |
| infekcia horných dýchacích ciest | veľmi časté (13,4) | 0,3 | |
| infekcia močových ciest | časté (9,2) | 1,3 | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | neutropénia b | veľmi časté (27,4) | 22,8 |
| anémia b | veľmi časté (18,4) | 9,0 | |
| trombocytopénia b | veľmi časté (14,7) | 7,2 | |
| lymfocytóza b | časté (5,0) | 3,2 | |
| Poruchy nervového systému | bolesť hlavy | veľmi časté (10,7) | 0,5 |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | fibrilácia/flutter predsiení | časté (3,1) | 1,6 |
| Trieda orgánových systémov(MedDRA) | ADR | Frekvenčná kategória(%)(všetky stupne) | Stupeň ≥ 3c (%) |
| Poruchy ciev | krvácanie b | veľmi časté (20,4) | 2,9 |
| epistaxa | časté (4,2) | 0,1 | |
| hematúria | časté (4,8) | 0,2 | |
| hematóm | časté (2,4) | 0,3 | |
| krvácanie spojovky | časté (1,5) | 0,1 | |
| tvorba modrín b | veľmi časté ( 17,0) | 0,2 | |
| kontúzia | veľmi časté (14,2) | 0,1 | |
| petéchie | časté (5,1) | 0 | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | hnačka | veľmi časté (19,5) | 0,7 |
| nevoľnosť | veľmi časté (13,0) | 0,3 | |
| bolesť brucha | časté (7,4) | 0,7 | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | zvýšenie pečeňových enzýmov | neznáme | neznáme |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka b | veľmi časté (19,2) | 1,2 |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | artralgia | veľmi časté (12,5) | 0,8 |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | únava | veľmi časté (17,9) | 1,4 |
| periférny edém | časté (9,0) | 0,3 |
a frekvencie sú odvodené od expozície Jaypircy u pacientov s B-bunkovými malignitami
b zahŕňa termíny viacerých nežiaducich reakcií
c priradenie stupňa závažnosti podľa Spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce účinky Štátneho onkologického ústavu (NCI CTCAE), verzia 5.0
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V štúdii fázy 1, v ktorej pacientom podávali opakované dávky až do 300 mg raz denne, nebola dosiahnutá žiadna maximálna tolerovaná dávka. V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi nebola pri podávaní maximálnej jednorazovej dávky 900 mg pozorovaná žiadna toxicita súvisiaca s dávkou. Prejavy a príznaky predávkovania pirtobrutinibom neboli doteraz stanovené a neexistuje žiadna konkrétna liečba predávkovania pirtobrutinibom.
Pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu, pozorne sledujte a poskytnite im vhodnú podpornú liečbu.
Farmakologické vlastnosti - Jaypirca 100 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EL05 Mechanizmus účinku
Pirtobrutinib je reverzibilný, nekovalentný inhibítor BTK. BTK je signálny proteín dráh B-bunkového antigénového receptora (BCR) a cytokínového receptora. V B-bunkách vedie signalizácia BTK
k aktivácii dráh potrebných na proliferáciu, prenos, chemotaxiu a adhéziu B-buniek. Pirtobrutinib sa
viaže na divoký typ BTK, ako aj na BTK nesúce mutácie C481, čo vedie k inhibícii aktivity BTK kinázy.
Farmakodynamické účinky
Elektrofyziológia srdca
Účinok jednorazovej 900 mg dávky pirtobrutinibu na korigovaný QT (QTc) interval bol hodnotený v štúdii s placebom a pozitívnymi kontrolnými liekmi u 30 zdravých osôb. Zvolená dávka sa rovná dávke približne 2-krát vyššej než sú koncentrácie dosiahnuté v rovnovážnom stave pri odporúčanej dávke 200 mg raz denne. Pirtobrutinib nemá žiaden klinicky významný účinok na zmenu QT korigovaného na srdcovú frekvenciu pomocou intervalu Fridericiovho vzorca (QTcF) (t.j. > 10 ms) a medzi expozíciou pirtobrutinibu a zmenou QTc intervalu nebola žiadna súvislosť.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Lymfóm z plášťových buniek
Účinnosť Jaypircy sa hodnotila u dospelých pacientov s MCL v multicentrickej, otvorenej, jednoramennej klinickej štúdii fázy 1/2: Štúdia 18001 (BRUIN). Štúdia zahŕňala dve časti: fázu 1, zvyšovanie dávky, v ktorej sa skúmal rozsah dávky monoterapie pirtobrutinibu 25 mg až 300 mg raz denne a fázu 2, expanziu dávky. Primárnym cieľom fázy 1 bolo určiť odporúčanú dávku pirtobrutinibu pre fázu 2, ktorá bola stanovená na 200 mg raz denne, pričom maximálna tolerovaná dávka nebola stanovená. Primárnym cieľom fázy 2 bolo vyhodnotiť protinádorovú aktivitu pirtobrutinibu na základe celkovej miery odpovede, podľa nezávislej hodnotiacej komisie. Pacienti dostávali Jaypircu perorálne denne až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity.
Do štúdie 18001 bolo zaradených a liečených celkom 164 pacientov s diagnózou MCL a primárny analyzovaný súbor (PAS) na hodnotenie účinnosti vychádzal z prvých 90 zaradených pacientov
s MCL, ktorí nemali známe postihnutie centrálneho nervového systému (CNS), boli predtým liečení inhibítorom BTK, dostali jednu alebo viac dávok Jaypircy a mali najmenej 1 lokalitu rádiograficky hodnotiteľného ochorenia. Medián veku bol 70 rokov (rozmedzie: 46 až 87 rokov), 80 % bolo mužov, 84,4 % belochov, 67,8 % malo na začiatku liečby výkonnostný stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 31,1 % malo výkonnostný stav ECOG 1. Pacienti mali medián počtu predchádzajúcich línií liečby 3 (rozsah: 1 až 8), pričom dôvodom prerušenia poslednej predchádzajúcej liečby inhibítorom BTK bola progresia u 81,1 % pacientov a intolerancia u 13,3 % pacientov. 95,6 % pacientov dostalo predtým anti-CD20 liečbu, 87,8 % chemoterapiu, 18,9 % autológnu transplantáciu kmeňových buniek, 4,4 % alogénnu transplantáciu kmeňových buniek,
15,6 % dostalo predtým inhibítor BCL2 a 4,4 % predtým dostalo liečbu T-bunkami upravenými s chimérickým antigénovým receptorom (CAR-T). 38,9 % malo extranodálne postihnutie a 26,7 % malo masu nádoru väčšiu alebo rovnú 5 cm. Skóre zjednodušeného Medzinárodného prognostického indexu MCL (sMIPI) bolo nízke u 22,2 %, stredné u 55,6 % a vysoké u 22,2 % pacientov.
Zo 164 pacientov s MCL zaradených do Štúdie 18001 sa u 9 pacientov znížila dávka vrátane
6 respondérov, ktorí boli schopní pokračovať v liečbe a dokázali si udržať trvalú odpoveď aj po znížení dávky na 150 mg QD (3), 100 mg QD (2) a 50 mg QD (1).
Účinnosť Jaypircy vychádzala z odpovede hodnotenej pomocou luganských kritérií pre malígny lymfóm z r. 2014. Výsledky účinnosti u pacientov, ktorí predtým dostali aspoň jeden inhibítor BTK a boli zahrnutí do PAS, sú zhrnuté v tabuľke č. 2. Z 90 pacientov v PAS dostalo 79 aspoň 1 dávku 200 mg QD. Z týchto 79 pacientov 77 začínalo na 200 mg QD, 1 dávka sa zvýšila z nižšej dávky
a 1 dávka bola znížená z vyššej dávky. Medián času liečby bol 5,24 mesiaca (rozmedzie: 0,2 až
39,6 mesiaca). Spomedzi 51 respondérov bol medián času do odpovede 1,84 mesiacov (rozmedzie: 1,0 až 7,5 mesiaca).
Zatiaľ čo analýzy podskupín predstavujú obmedzený počet pacientov, klinicky významné výsledky účinnosti boli pozorované vo všetkých dôležitých podskupinách vrátane pacientov, ktorí prerušili predchádzajúcu liečbu inhibítorom BTK z dôvodu intolerancie alebo progresie a bez ohľadu na počet a typ predchádzajúcej liečby.
Tabuľka č. 2: Zhrnutie údajov o účinnosti v Štúdii 18001 u pacientov s MCL, ktorí predtým dostávali aspoň jeden inhibítor BTK
| PirtobrutinibN=90 | |
| Miera objektívnej odpovede (úplná odpoveď + čiastočná odpoveď) | |
| Miera – v percentách (95 % CI) | 56,7 (45,8; 67,1) |
| CR – v percentách | 18,9 |
| PR – v percentách | 37,8 |
| Trvanie odpovede | |
| Medián – v mesiacoch (95 % CI) | 17,61 (7,29; 27,24) |
Skratky: CI = interval spoľahlivosti, NE = nehodnotiteľné, CR = úplná odpoveď, PR = čiastočná odpoveď.
Dátum ukončenia zberu údajov: 29. júl 2022. Medián doby sledovania trvania odpovede bol 12,68 mesiaca.
Chronická lymfocytová leukémia
Účinnosť Jaypircy u dospelých pacientov s CLL bola hodnotená v troch randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3.
BRUIN-CLL-313 (štúdia 20023)
Účinnosť Jaypircy bola hodnotená v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii u 282 pacientov s doteraz neliečenou CLL/SLL bez delécie 17p (BRUIN-CLL-313, štúdia 20023). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie:
-
Jaypircy perorálne raz denne v dávke 200 mg až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity alebo
-
bendamustínu s rituximabom (BR): bendamustín 90 mg/m² intravenózne (1. a 2. deň každého 28-dňového cyklu) v kombinácii s rituximabom (375 mg/m² intravenózne 1. deň 1. cyklu, následne 500 mg/m² 1. deň nasledujúcich cyklov) počas maximálne 6 cyklov.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu mutácie variabilnej oblasti ťažkého reťazca imunoglobulínu (IGHV) (mutovaný verzus nemutovaný) a štádia podľa Rai systému (nízke/stredné riziko verzus vysoké riziko). Z celkového počtu 282 pacientov bolo 141 zaradených do skupiny
s Jaypircou v monoterapii a 141 do skupiny BR. Po potvrdenej progresii ochorenia mali pacienti randomizovaní do BR možnosť prejsť na monoterapiu Jaypircou. Zo 141 pacientov v skupine BR 18 prešlo do skupiny dostávajúcej Jaypircu.
Východiskové charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné. Celkový medián veku bol 66 rokov (rozpätie: 29 až 88 rokov), pričom 61 % tvorili muži a 73 % boli belosi. Východiskový výkonnostný stav ECOG bol 0 alebo 1 u 94 % pacientov a 34 % pacientov malo ochorenie v štádiu Rai III alebo IV. U pacientov s dostupným centrálnym testovaním malo 9 % (22 z 244 pacientov) mutáciu TP53, 56 % (149 z 268 pacientov) malo nemutovaný IGHV a 16 % (27 zo 174) malo komplexný karyotyp.
Primárnym hodnoteným parametrom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (PFS, progression-free survival) na základe hodnotenia nezávislej hodnotiacej komisie (IRC, Independent Review Committee). Odhadovaný medián doby následného sledovania bol 28,1 mesiaca. Výsledky účinnosti v prospech pirtobrutinibu boli pozorované naprieč podskupinami vrátane skupín s mutáciou IGHV aj bez nej a bez ohľadu na vek. Výsledky účinnosti pre primárnu analýzu sú uvedené v tabuľke 3.
Kaplan-Meierova krivka pre PFS je znázornená na obrázku 1.
Tabuľka č. 3: Výsledky účinnosti podľa IRC v štúdii BRUIN-CLL-313 (populácia ITT)
Parameter a Pirtobrutinib (N = 141) Bendamustín s rituximabom(N = 141) Prežívanie bez progresie Počet udalostí, n 13 (9 %) 48 (34 %) Progresia ochorenia 13 (9 %) 40 (28 %) Smrť 0 8 (6 %) Medián PFS (95 % CI),mesiace b NE (NE, NE) 33,5 (32,7; NE) HR (95 % CI) c 0,20 (0,11; 0,37) P-hodnota d < 0,0001 24-mesačná miera PFS (95 % CI, %) b 93 % (88, 96) 71 % (61, 78) Celková miera odpovede e ORR, n(95 % CI, %) 133 (94 %)(89, 98) 114 (81 %)(73, 87) CR, n 19 (13 %) 29 (21 %) PR, n 114 (81 %) 85 (60 %) CI, interval spoľahlivosti; CR (complete response), úplná odpoveď; CRi (complete response with incomplete haematopoietic recovery), úplná odpoveď s neúplným obnovením hematopoézy; HR (hazard ratio), pomer rizík; NE (not estimable), nemožno odhadnúť; nPR (nodular partial response), nodulárna čiastočná odpoveď; ORR (overall response rate), celková miera odpovede; PFS (progression-free survival), prežívanie bez progresie; PR (partial response), čiastočná odpoveď.
a Účinnosť bola hodnotená podľa pokynov Medzinárodnej pracovnej skupiny pre chronickú lymfocytovú leukémiu (iwCLL) z roku 2018.
b Na základe Kaplan-Meierovho odhadu.
c Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
d 2-stranná p-hodnota na základe stratifikovaného log-rank testu.
e Definované ako CR + CRi + nPR + PR. Žiadni pacienti nemali CRi alebo nPR ako najlepšiu odpoveď.
Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka PFS hodnotená IRC v štúdii BRUIN-CLL-313 (populácia ITT)
V čase analýzy boli údaje o celkovom prežívaní (OS, overall survival) ešte nezrelé. Pri odhadovanom mediáne času ďalšieho sledovania 32,2 mesiaca sa medián OS nedosiahol v žiadnom ramene, ale udalosť sa vyskytla u menej než 5 % pacientov.
BRUIN-CLL-314 (štúdia 20030)
Účinnosť Jaypircy bola hodnotená v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, aktívne kontrolovanej klinickej štúdii u 662 pacientov s relabovanou alebo refraktérnou CLL/SLL, ktorí neboli predtým liečení inhibítorom BTK, alebo s CLL/SLL bez predchádzajúcej liečby (BRUIN-CLL-314, štúdia 20030). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie:
-
Jaypircy perorálne raz denne v dávke 200 mg až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity alebo
-
ibrutinibu perorálne raz denne v dávke 420 mg až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu delécie 17p (prítomnosť alebo neprítomnosť) a počtu predchádzajúcich línií liečby (0 verzus 1 verzus ≥ 2). Z celkového počtu 662 pacientov bolo 331 zaradených do skupiny s Jaypircou v monoterapii a 331 do skupiny s ibrutinibom v monoterapii.
Východiskové charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné. Celkový medián veku bol 67 rokov (rozpätie: 34 až 90 rokov), pričom 65 % tvorili muži a 76 % boli belosi. Východiskový výkonnostný stav ECOG bol 0 alebo 1 u 97 % pacientov a 38 % pacientov malo ochorenie v štádiu Rai III alebo IV. U pacientov s dostupným centrálnym testovaním 14 % (73 z 538) malo deléciu 17p, 31 % (170 z 557) malo mutáciu TP53, 67 % (382 z 570 pacientov) malo nemutovaný IGHV a 37 %
(182 zo 486) malo komplexný karyotyp.
Pacienti dostali medián počtu predchádzajúcich línií liečby 1 (rozpätie: 0 až 9), pričom 34 % pacientov bolo bez predchádzajúcej liečby a 66 % malo aspoň 1 predchádzajúcu líniu liečby. Celkovo 62 % pacientov malo predchádzajúcu chemoterapiu a 6 % dostalo predchádzajúcu liečbu inhibítorom
BCL2.
Účinnosť bola stanovená na základe celkovej miery odpovede (ORR, overall response rate) a trvania odpovede na základe hodnotenia nezávislej hodnotiacej komisie (IRC) v populácii ITT a v populácii
s relabovaným alebo refraktérnym ochorením. Pirtobrutinib preukázal neinferioritu voči ibrutinibu pre primárny koncový ukazovateľ ORR v populácii ITT aj v populácii s relabovaným alebo refraktérnym ochorením (p < 0,0001). Medián času do odpovede u všetkých pacientov s odpoveďou bol 3,8 mesiaca pre pirtobrutinib a 3,9 mesiaca pre ibrutinib. Konzistentné výsledky účinnosti boli pozorované naprieč dôležitými podskupinami vrátane tých s prítomnosťou delécie 17p, u pacientov bez predchádzajúcej liečby a bez ohľadu na vek. Výsledky účinnosti pre primárnu analýzu v populácii ITT sú uvedené
v tabuľke 4.
Tabuľka č. 4: Výsledky účinnosti podľa IRC v štúdii BRUIN-CLL-314 (populácia ITT)
| Parameter a | Pirtobrutinib (N = 331) | Ibrutinib (N = 331) |
| Celková miera odpovede b | ||
| ORR, n(95 % CI, %) | 288 (87 %)(83, 90) | 260 (79 %)(74, 83) |
| CR, n | 15 (5 %) | 8 (2 %) |
| CRi, n | 1 (0.3 %) | 0 |
| PR, n | 272 (82 %) | 252 (76 %) |
| Pomer miery odpovede (95 % CI) c | 1,11 (1,03, 1,19) | |
| P-hodnota d | < 0,0001 | |
| Trvanie odpovede | ||
| Medián DOR, mesiace (95 % CI) e | 24,7 (24,4, NE) | NE (NE, NE) |
| 12-mesačná miera DOR, % (95 % CI) e | 88 (83, 92) | 85 (79, 89) |
CI, interval spoľahlivosti; CR, úplná odpoveď; CRi, úplná odpoveď s neúplným obnovením hematopoézy; DOR, trvanie odpovede; NE, nemožno odhadnúť; nPR, uzlinová čiastočná odpoveď; ORR, celková miera odpovede; PR, čiastočná odpoveď.
a Účinnosť bola hodnotená podľa pokynov Medzinárodnej pracovnej skupiny pre chronickú lymfocytovú leukémiu (iwCLL) z roku 2018.
b Definované ako CR + CRi + nPR + PR. Žiadni pacienti nemali nPR ako najlepšiu odpoveď.
c Odhad stratifikovaný podľa faktorov stratifikácie pri randomizácii.
d 2-stranná p-hodnota na základe stratifikovaného Waldovho testu pre neinferioritu s hranicou neinferiority 0,88. 2-stranná hladina významnosti 0,005 bola na začiatku vyhradená pre testovanie neinferiority ORR v populácii ITT.
e Na základe Kaplan-Meierovho odhadu. Odhadovaný medián času následného sledovania pre DOR bol 14,8 mesiaca.
V čase analýzy boli údaje o celkovom prežívaní (OS) ešte nezrelé. Pri odhadovanom mediáne času následného sledovania 22,3 mesiaca nebol dosiahnutý medián OS v žiadnom ramene, pričom udalosť sa vyskytla u 7 % pacientov.
BRUIN-CLL-321 (štúdia 20020)
Účinnosť lieku Jaypirca u pacientov s CLL predliečených inhibítormi BTK bola hodnotená v randomizovanom, multicentrickom, medzinárodnom, otvorenom a aktívne kontrolovanom skúšaní (BRUIN CLL-321, štúdia 20020). Do skúšania bolo zaradených 238 pacientov s CLL/SLL, ktorí boli predtým liečení inhibítorom BTK. Títo pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie lieku Jaypirca perorálne raz denne v dávke 200 mg až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity, alebo podľa voľby skúšajúceho lekára:
-
Idelalisib plus rituximab (IR): Idelalisib 150 mg perorálne dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo vzniku neakceptovateľnej toxicity, v kombinácii s 8 infúziami rituximabu (375 mg/m² intravenózne 1. deň 1. cyklu, následne 500 mg/m² každé 2 týždne po 4 dávky a potom každé 4 týždne po 3 dávky), s dĺžkou cyklu 28 dní.
-
Bendamustín plus rituximab (BR): Bendamustín 70 mg/m² intravenózne (1. a 2. deň každého 28-dňového cyklu) v kombinácii s rituximabom (375 mg/m² intravenózne 1. deň 1. cyklu, následne 500 mg/m² 1. deň nasledujúcich cyklov) počas maximálne 6 cyklov.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa prítomnosti delécie 17p (áno/nie) a predchádzajúcej liečby venetoklaxom (áno/nie). Z celkového počtu 238 pacientov bolo 119 zaradených do skupiny
s Jaypircou v monoterapii, 82 do skupiny IR a 37 do skupiny BR, pričom po potvrdenej progresii ochorenia mali pacienti randomizovaní do IR alebo BR možnosť prejsť na monoterapiu Jaypircou. Východiskové charakteristiky boli medzi liečebnými ramenami podobné. Medián veku pacientov bol 67 rokov (v rozpätí od 42 do 90 rokov), pričom 70 % tvorili muži a 81 % boli belosi. Východiskový ECOG výkonnostný stav bol 0 alebo 1 u 93 % pacientov a 44 % malo ochorenie v štádiu Rai III alebo
IV. U pacientov s dostupným centrálnym testovaním malo 57 % (101 zo 176 pacientov) deléciu 17p a/alebo mutáciu TP53, 86 % (164 zo 190 pacientov) malo nemutovaný IGHV a 65 % (97 zo 149 pacientov) malo komplexný karyotyp.
Pacienti boli predliečení v mediáne 3 predchádzajúcimi líniami liečby (v rozmedzí od 1 do 13), pričom 57 % podstúpilo minimálne 3 predchádzajúce línie liečby a 51 % bolo liečených inhibítorom BCL2.
Najčastejšie predchádzajúce inhibítory BTK, ktorými boli pacienti liečení, boli ibrutinib (87 %), akalabrutinib (16 %) a zanubrutinib (7 %). 70 % pacientov ukončilo liečbu poslednej línie liečby inhibítorom BTK pre refraktérne ochorenie alebo progresiu ochorenia, 14 % ukončilo liečbu pre toxicitu a 15 % z iných dôvodov.
Účinnosť bola založená na sledovaní prežívania bez progresie (PFS, progression-free survival) pri monoterapii pirtobrutinibom v porovnaní so skupinou podľa výberu skúšajúceho lekára, na základe hodnotenia nezávislej hodnotiacej komisie (IRC, Independent Review Committee). Štúdia dosiahla svoj primárny koncový ukazovateľ vo vopred stanovenom čase finálnej analýzy pre PFS hodnotené IRC (uzávierka 29. augusta 2023). Pri aktualizovanej analýze (29. augusta 2024) s mediánom
sledovania 19,4 mesiaca (rozsah 0,03 až 33,3 mesiaca) pre pirtobrutinib a 17,7 mesiaca (rozsah 0,03 až 27,9 mesiaca) pre skupinu podľa výberu skúšajúceho lekára sa pozorovalo zlepšenie PFS hodnotené IRC pri pirtobrutinibe v porovnaní so skupinou podľa výberu skúšajúceho lekára, čo je v súlade s primárnou analýzou. Klinicky významné výsledky účinnosti v prospech pirtobrutinibu sa pozorovali v dôležitých podskupinách vrátane pacientov, ktorí prerušili predchádzajúcu liečbu inhibítorom BTK z dôvodu neznášanlivosti alebo progresie, a to bez ohľadu na počet a typ predchádzajúcich liečebných režimov. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 5. Kaplan-Meierova krivka pre PFS je znázornená na obrázku 2.
Tabuľka č. 5: Výsledky účinnosti podľa IRC u pacientov s CLL predtým liečených inhibítorom BTK – populácia ITT (štúdia 20020)
| Pirtobrutinib 200 mg razdenne (N = 119) | Voľba skúšajúceho lekára: idelalizib plus rituximab alebo bendamustín plus rituximab(N = 119) | |
| Prežívanie bez progresiea | ||
| Počet udalostí, n | 74 (62 %) | 79 (66 %) |
| Progresia ochorenia | 60 (50 %) | 66 (55 %) |
| Smrť | 14 (12 %) | 13 (11 %) |
| Medián PFS (95 % CI),mesiace b | 14,0 (11,2; 16,6) | 8,7 (8,1; 10,4) |
| HR (95 % CI) c | 0,54 (0,39; 0,75) | |
| P-hodnota d | 0,0002 | |
CI, interval spoľahlivosti; HR, pomer rizík.
Dátum uzávierky údajov 29. augusta 2024
a Účinnosť bola hodnotená podľa pokynov Medzinárodnej pracovnej skupiny pre chronickú lymfocytovú leukémiu (iwCLL) z roku 2018.
b Na základe Kaplan-Meierovho odhadu.
c Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
d Obojstranná nominálna p-hodnota na základe stratifikovaného log-rank testu.
Obrázok 2: Kaplan-Meierova krivka PFS hodnotená IRC u pacientov s CLL predtým liečených inhibítorom BTK v štúdii 20020.
S mediánom celkového prežívania (OS, overall survival) 20,4 mesiaca v skupine s pirtobrutinibom a 19,2 mesiaca v skupine podľa výberu skúšajúceho lekára zomrelo 38 pacientov (32,0 %) v skupine s pirtobrutinibom a 32 pacientov (27,0 %) v skupine podľa výberu skúšajúceho lekára. Medián OS bol 29,7 mesiaca (95 % CI: 27,1; NE) v ramene s pirtobrutinibom a nebol dosiahnutý v ramene podľa výberu skúšajúceho lekára. Pomer rizík (HR) bol 1,090 (95 % CI: 0,679; 1,749; p = 0,7202). Analýza OS môže byť skreslená prechodom 50 zo 119 pacientov z ramena podľa výberu skúšajúceho lekára na pirtobrutinib.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Jaypircou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v zrelých B-bunkových malignitách (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Podmienečné schválenie
Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto
lieku.
Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Farmakokinetika pirtobrutinibu bola charakterizovaná u zdravých osôb aj u onkologických pacientov. Dávky sa pohybovali od 25 mg do 300 mg raz denne (0,125 až 1,5-násobok odporúčanej dávky
200 mg raz denne) až po jednorazové dávky 900 mg. Zvýšenie plazmatickej expozície bolo približne úmerné dávke. Rovnovážny stav bol dosiahnutý do 5 dní pri dávkovaní raz denne a u onkologických pacientov bola priemerná [variačný koeficient (CV %)] miera akumulácie po podávaní 200 mg raz denne 1,63 (26,7 %) na základe AUC. Zmeny v PK pirtobrutinibu sa pripisujú trom pacientskym faktorom: telesnej hmotnosti, sérovému albumínu a absolútnemu eGFR. Predpokladá sa, že zvýšenie telesnej hmotnosti zo 70 kg na 120 kg zvýši klírens pirtobrutinibu o 24 %; predpokladá sa, že zníženie absolútneho eGFR z 90 ml/min na 30 ml/min zníži klírens pirtobrutinibu o 16 %; a predpokladá sa, že zníženie sérového albumínu zo 40 g/l na 30 g/l zvýši klírens pirtobrutinibu o 21 %. Samotné tieto
faktory pravdepodobne nevedú k významným zmenám PK pirtobrutinibu a neodporúčajú sa žiadne úpravy dávky.
Pri odporúčanej dávke 200 mg raz denne bola u onkologických pacientov priemerná AUC (CV %) rovnovážneho stavu 97 100 h*ng/ml (35,5 %) a priemerná hodnota Cmax bola 6 690 ng/ml (24 %).
Pri odporúčanom dávkovaní dosahuje pirtobrutinib farmakokinetické expozície, ktoré môžu prekročiť BTK IC96 v minimálnom čase, a tak dodať posilňujúcu BTK cieľovú inhibíciu počas celého obdobia
s dávkou raz denne, bez ohľadu na vnútornú rýchlosť obnovy BTK. Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť pirtobrutinibu po jednej perorálnej 200 mg dávke u zdravých osôb je 85,5 %. Medián času na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie (tmax) sú približne 2 hodiny u onkologických pacientov aj u zdravých osôb. Absorpcia nie je závislá od pH.
Účinok jedla
Jedlo s vysokým obsahom tuku a vysokou kalorickou hodnotou podávané zdravým osobám znižovalo Cmax pirtobrutinibu o 23 % a oneskorilo tmax o 1 hodinu. Nebol zistený žiaden vplyv na AUC pirtobrutinibu. Pirtobrutinib sa môže podávať s jedlom aj bez jedla.
Distribúcia
Priemerný zdanlivý centrálny objem distribúcie pirtobrutinibu je u onkologických pacientov 35,4 l. Väzba na plazmatické proteíny je 96 % a nezávisí od koncentrácie medzi 0,5 a 50 µM. V plazme zdravých osôb a osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek bola väzba na proteíny 96 %. Priemerný pomer krvi a plazmy je 0,79.
Biotransformácia
Metabolizmus pečene je hlavnou cestou klírensu pirtobrutinibu. Pirtobrutinib sa metabolizuje
na niekoľko neaktívnych metabolitov prostredníctvom CYP3A4, UGT1A8 a UGT1A9. Nezistil sa žiaden klinicky významný vplyv modulácie CYP3A na expozície pirtobrutinibu.
Pirtobrutinib inhibuje CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4 in vitro a minimálne inhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 alebo CYP2D6 v koncentrácii 60 µM. In vitro pirtobrutinib indukuje CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19 a CYP2B6.
Pirtobrutinib minimálne inhibuje UGT1A1 in vitro s IC50 = 18 µM.
Súbežné podávanie s transportnými substrátmi/inhibítormi
Štúdie in vitro ukázali, že pirtobrutinib je substrát P-gp a BCRP.
Pirtobrutinib je in vitro inhibítor P-gp a BCRP. Pirtobrutinib v klinických štúdiách ovplyvnil PK digoxínu, substrátu P-gp a rosuvastatínu, substrátu BCRP (pozri časť 4.5).
Eliminácia
Priemerný zdanlivý klírens pirtobrutinibu je 1,98 l/h s účinným polčasom približne 19,9 hodín.
Po jednorazovej rádioaktívne označenej dávke pirtobrutinibu 200 mg u zdravých osôb sa 37 % dávky vylúčilo v stolici (18 % v nezmenenej forme) a 57 % v moči (10 % v nezmenenej forme).
Osobitné skupiny pacientov
Vek, pohlavie, rasa a telesná hmotnosť
Na základe analýzy farmakokinetiky populácie u onkologických pacientov nemali vek (rozsah
22-95 rokov), rasa, pohlavie ani telesná hmotnosť (rozsah 35,7-154 kg) žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu pirtobrutinibu.
Porucha funkcie obličiek
V PK analýze populácie onkologických pacientov bol u pacientov s miernou (eGFR 60 až
< 90 ml/min) alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR 30 až < 60 ml/min), klírens pirtobrutinibu o 16 % až 27 % nižší v porovnaní s klírensom u pacientov s normálnou funkciou obličiek, čo viedlo k očakávanej expozícii AUC = 94 100 ng*h/ml a Cmax = 6 680 ng/ml u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (o 16-19 % vyššou ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek) a AUC = 108 000 ng*h/ml a Cmax = 7 360 ng/ml u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (o 28 až 36 % vyššou ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek).
V klinickej farmakologickej štúdii s inak zdravými dobrovoľníkmi bol zdanlivý klírens o 35 % nižší u štyroch účastníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR 15 až < 30 ml/min) v porovnaní s ôsmimi účastníkmi s normálnou funkciou obličiek (eGFR ≥ 90 ml/min), čo viedlo k expozíciám AUC0-inf = 115 000 ng*h/ml (o 62 % vyšším ako u účastníkov s normálnou funkciou obličiek) a Cmax = 2 980 ng/ml (o 7 % nižším ako u účastníkov s normálnou funkciou obličiek).
Pacienti s terminálnym stupňom ochorenia obličiek, ktorí boli na dialýze, neboli predmetom štúdie (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Neboli zistené žiadne klinicky významné rozdiely v PK pirtobrutinibu pre ktorýkoľvek stupeň poruchy funkcie pečene (podľa Child-Pugha A, B a C alebo akéhokoľvek celkového bilirubínu a akéhokoľvek AST). V štúdii zameranej na poruchu funkcie pečene boli priemerné AUC a Cmax pirtobrutinibu podobné u osôb s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A) aj u osôb s normálnou funkciou pečene. U osôb so stredne ťažkou poruchou pečene (Child-Pugh B) bola AUC o 15 % nižšia oproti normálnej funkcii pečene a hodnota Cmax bola podobná. U osôb so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C) bola AUC pirtobrutinibu o 21 % nižšia a priemerné Cmax bolo v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene o 24 % nižšie. Neviazaná frakcia (fraction unbound = fu) pirtobrutinibu u osôb sa vo všeobecnosti zvyšovala so zvyšujúcou sa závažnosťou poruchy funkcie pečene. Preto po úprave expozičných parametrov PK pirtobrutinibu pomocou fu nebol pozorovaný žiadny klinicky významný rozdiel v expozičných parametroch PK neviazaného pirtobrutinibu (AUCu a Cmax,u) medzi osobami s akýmkoľvek stupňom poruchy funkcie pečene a normálnou funkciou pečene.
Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa žiadne farmakokinetické štúdie s pirtobrutinibom u pacientov mladších ako 18 rokov.
Farmaceutické informácie - Jaypirca 100 mg
Jadro tablety
sukcinát acetátu hypromelózy mikrokryštalická celulóza monohydrát laktózy
sodná soľ kroskarmelózy stearát horečnatý
koloidný hydratovaný oxid kremičitý
Filmový obal tablety hypromelóza
oxid titaničitý triacetín indigokarmín (E132)
Jaypirca 50 mg filmom obalené tablety
Polyvinylchloridové/polychlorotrifluoroetylénové blistre zapečatené hliníkovou fóliou v baleniach
po 28, 30 alebo 84 filmom obalených tabliet. Jaypirca 100 mg filmom obalené tablety
Polyvinylchloridové/polychlorotrifluoroetylénové blistre zapečatené hliníkovou fóliou v baleniach
po 28, 30, 56, 60, 84 alebo 168 filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.