Maviret 100 mg/40 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v špecializačnom odbore infektológia pediatrická infektológia
Indikačné obmedzenie úhrady
a) doteraz neliečených pacientov s genotypom 1,2,3,4,5,6 bez cirhózy alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy v dĺžke 8 týždňov b) predtým liečených pacientov s genotypom 1,2,4,5,6, bez cirhózy v dĺžke 8 týždňov alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy (okrem triedy C podľa Child-Pugha) v dĺžke 12 týždňov c) predtým liečených pacientov s genotypom 3, ktorí majú ochorenie bez cirhózy alebo v štádiu kompenzovanej cirhózy (okrem triedy C podľa Child-Pugha), v dĺžke 16 týždňov Hradená liečba sa môže indikovať na týchto pracoviskách: a) infektologické pracoviská 1. Kli…
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Maviret 100 mg/40 mg
Liečbu Maviretom má začať a monitorovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s infekciou HCV.
Dávkovanie
Dospelí, dospievajúci vo veku 12 rokov a starší alebo deti s hmotnosťou najmenej 45 kg
Odporúčaná dávka Maviretu je 300 mg/120 mg (tri 100 mg/40 mg tablety) podaná naraz perorálne jedenkrát denne spolu s jedlom (pozri časť 5.2).
Odporúčané dĺžky liečby Maviretom u pacientov infikovaných HCV genotypu (GT) 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 s kompenzovaným ochorením pečene (s cirhózou alebo bez nej) sú uvedené v tabuľke 1 a v tabuľke 2.
Tabuľka 1: Odporúčaná dĺžka liečby Maviretom u pacientov bez predchádzajúcej liečby HCVa
| Genotyp | Odporúčaná dĺžka liečby | |
| Bez cirhózy | S cirhózou | |
| GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 | 8 týždňov | 8 týždňov |
aPacienti, ktorí nedostali liečbu na súčasnú infekciu
Tabuľka 2: Odporúčaná dĺžka liečby Maviretom u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba peg-IFN + ribavirínom +/- sofosbuvirom alebo sofosbuvirom + ribavirínoma
| Genotyp | Odporúčaná dĺžka liečby | |
| Bez cirhózy | S cirhózou | |
| GT 1, 2, 4 - 6 | 8 týždňov | 12 týždňov |
| GT 3 | 16 týždňov | 16 týždňov |
aPacienti, u ktorých zlyhala liečba súčasnej infekcie
Pacienti, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba inhibítorom NS3/4A a/alebo NS5A, pozri časť 4.4.
Vynechanie dávky
V prípade, že dôjde k vynechaniu dávky Maviretu, predpísanú dávku je možné užiť do 18 hodín po čase, keď mala byť užitá. Ak uplynulo od času, keď sa Maviret obvykle užíva, viac ako 18 hodín, pacient nemá užiť vynechanú dávku a ďalšiu dávku má užiť vo zvyčajnom dávkovacom režime.
Pacienti majú byť poučení, aby neužívali dvojnásobnú dávku.
Ak dôjde k vracaniu do 3 hodín po podaní, má sa užiť dodatočná dávka Maviretu. Ak dôjde k vracaniu viac ako 3 hodiny po podaní, dodatočná dávka Maviretu nie je potrebná.
Starší ľudia
U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky Maviretu (pozri časť 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s akýmkoľvek stupňom poruchy funkcie obličiek vrátane pacientov na dialýze nie je potrebná úprava dávky Maviretu (pozri časti 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) nie je potrebná úprava dávky Maviretu. Maviret sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) a je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
Pacienti s transplantovanou pečeňou alebo obličkami
12-týždňové trvanie liečby bolo hodnotené a odporúča sa u pacientov s transplantovanou pečeňou alebo obličkami s cirhózou alebo bez nej (pozri časť 5.1). U pacientov, ktorí sú infikovaní genotypom 3 a ktorí boli v minulosti liečení peg-IFN + ribavirínom +/- sofosbuvirom alebo sofosbuvirom + ribavirínom, je potrebné zvážiť 16-týždňové trvanie liečby.
Pacienti so súbežnou infekciou HIV-1
Riaďte sa odporúčaniami pre dávkovanie v tabuľkách 1 a 2. Odporúčania pre dávkovanie s antivirotikami na liečbu HIV, pozri časť 4.5.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Maviretu u detí vo veku menej ako 3 roky alebo pod 12 kg neboli doteraz stanovené a k dispozícii nie sú žiadne údaje.
Lieková forma Maviret obalený granulát je určená pre deti vo veku od 3 rokov do menej ako 12 rokov s hmotnosťou 12 kg až menej ako 45 kg. Pokyny na dávkovanie založené na telesnej hmotnosti nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre Maviret obalený granulát vo vrecku. Pretože liekové formy majú rôzne farmakokinetické profily, tablety a obalený granulát nie sú navzájom zameniteľné. Preto je potrebné, aby celá liečba prebehla rovnakou liekovou formou (pozri časť 5.2).
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Pacientov je potrebné poučiť, aby prehltli tablety vcelku s jedlom, nežuli ich, nedrvili ani nelámali, pretože to môže zmeniť biologickú dostupnosť liečiv (pozri časť 5.2).
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).
Súbežné užívanie s liekmi obsahujúcimi atazanavir, atorvastatín, simvastatín, dabigatránetexilát, etinylestradiol, silné induktory P-gp a CYP3A (napr. rifampicín, karbamazepín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoín a primidón) (pozri časť 4.5).
Reaktivácia vírusu hepatitídy B
Počas liečby alebo po liečbe priamo pôsobiacimi antivirotikami boli hlásené prípady reaktivácie vírusu hepatitídy B (HBV), z ktorých niektoré boli smrteľné. U všetkých pacientov sa má pred začatím liečby uskutočniť skríning HBV. U pacientov, ktorí sú súbežne infikovaní vírusom HBV/HCV, je riziko reaktivácie HBV, a preto majú byť monitorovaní a liečení podľa súčasných klinických odporúčaní.
Porucha funkcie pečene
Maviret sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) a je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).
Pacienti, u ktorých zlyhal predchádzajúci režim s inhibítorom NS5A a/alebo NS3/4A
Pacienti infikovaní genotypom 1 (a veľmi obmedzený počet pacientov infikovaných genotypom 4),
u ktorých zlyhali predchádzajúce režimy, ktoré môžu vyvolať rezistenciu na glekaprevir/pibrentasvir, boli skúmaní v štúdiách MAGELLAN-1 a B16-439 (časť 5.1). Riziko zlyhania bolo v súlade
s očakávaním najvyššie u pacientov vystavených obom triedam. Algoritmus rezistencie predpovedajúci riziko zlyhania podľa východiskovej rezistencie nebol stanovený. Akumulácia rezistencie na dve triedy liekov bola v štúdii MAGELLAN-1 hlavným zistením u pacientov, u ktorých zlyhala opakovaná liečba glekaprevirom/pibrentasvirom. Pre pacientov infikovaných genotypmi 2, 3, 5 alebo 6 nie sú údaje o opakovanej liečbe k dispozícii. Maviret sa neodporúča na opätovnú liečbu pacientov s predchádzajúcou expozíciou inhibítorom NS3/4A a/alebo NS5A.
Liekové interakcie
Súbežné podávanie sa neodporúča s niekoľkými liekmi, ako je podrobne uvedené v časti 4.5. Použitie u diabetických pacientov
U pacientov s cukrovkou sa môže po začatí liečby infekcie HCV priamo pôsobiacimi antivirotikami (direct acting antiviral, DAA) zlepšiť kontrola glykémie, čo môže potenciálne viesť k symptomatickej hypoglykémii. Hladina glukózy u pacientov s cukrovkou začínajúcich liečbu priamo pôsobiacimi antivirotikami sa má dôkladne sledovať, najmä počas prvých troch mesiacov, a v prípade potreby sa majú upraviť ich súčasné lieky na cukrovku. Lekár, ktorý má na starosti diabetickú liečbu pacienta, má byť informovaný o začatí liečby priamo pôsobiacimi antivirotikami.
Laktóza
Maviret obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Možný účinok Maviretu na iné lieky
Glekaprevir a pibrentasvir sú inhibítory P-glykoproteínu (P-gp), proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) a polypeptidu transportujúceho organický anión (OATP) 1B1/3. Súbežné podávanie
s Maviretom môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi P-gp (napr. dabigatránetexilát, digoxín), BCRP (napr. rosuvastatín) alebo OATP1B1/3 (napr. atorvastatín, lovastatín, pravastatín, rosuvastatín, simvastatín). Špecifické odporúčania týkajúce sa interakcií
s citlivými substrátmi P-gp, BCRP a OATP1B1/3 pozri v tabuľke 3. Pre iné substráty P-gp, BCRP alebo OATP1B1/3 môže byť potrebná úprava dávky.
Glekaprevir a pibrentasvir sú slabé inhibítory cytochrómu P450 (CYP) 3A
a uridínglukuronozyltransferázy (UGT) 1A1 in vivo. Klinicky významné zvýšenie expozície neboli pozorované pre citlivé substráty CYP3A (midazolam, felodipín) alebo UGT1A1 (raltegravir) pri podávaní s Maviretom.
Glekaprevir aj pibrentasvir inhibujú exportnú pumpu žlčových solí (BSEP) in vitro.
Neočakáva sa významná inhibícia CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 alebo MATE2K.
Pacienti liečení antagonistami vitamínu K
Vzhľadom na to, že sa funkcia pečene môže počas liečby Maviretom meniť, odporúča sa dôkladné monitorovanie hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalized Ratio, INR).
Možný účinok iných liekov na Maviret
Použitie so silnými induktormi P-gp/CYP3A
Lieky, ktoré sú silnými induktormi P-gp a CYP3A (napr. rifampicín, karbamazepín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoín a primidón), môžu významne znížiť plazmatické koncentrácie glekapreviru alebo pibrentasviru a môžu viesť k zníženiu terapeutického účinku Maviretu alebo k strate virologickej odpovede. Súbežné podávanie takýchto liekov
s Maviretom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Súbežné podávanie Maviretu so stredne silnými induktormi P-gp/CYP3A môže znížiť plazmatické koncentrácie glekapreviru a pibrentasviru (napr. oxkarbazepín, eslikarbazepín, lumakaftor, krizotinib). Súbežné podávanie stredne silných induktorov sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Glekaprevir a pibrentasvir sú substrátmi efluxných transportérov P-gp a/alebo BCRP. Glekaprevir je tiež substrátom transportérov hepatálnej absorpcie OATP1B1/3. Súbežné podávanie Maviretu
s liekmi, ktoré inhibujú P-gp a BCRP (napr. cyklosporín, kobicistát, dronedarón, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir) môže spomaliť vylučovanie glekapreviru a pibrentasviru, a tým zvýšiť
plazmatickú expozíciu antivirotík. Lieky, ktoré inhibujú OATP1B1/3 (napr. elvitregravir, cyklosporín, darunavir, lopinavir) zvyšujú systémové koncentrácie glekapreviru.
Zistené a iné potenciálne liekové interakcie
Tabuľka 3 uvádza pomocou metódy pomeru priemerov najmenších štvorcov (90 % interval spoľahlivosti) vplyv na koncentráciu Maviretu a niektorých bežných súbežne podávaných liekov. Smer šípky udáva smer zmeny v expozíciách (Cmax, AUC a Cmin) v prípade glekapreviru, pibrentasviru a súbežne podávaného lieku ↑ = zvýšenie (o viac ako 25 %), ↓ = zníženie (o viac ako 20 %), ↔ =
žiadna zmena (zníženie rovnajúce sa alebo menšie ako 20 % alebo zvýšenie rovnajúce sa alebo menšie ako 25 %)). Toto nie je uzavretý zoznam. Všetky interakčné štúdie sa uskutočnili u dospelých.
Tabuľka 3: Interakcie medzi Maviretom a inými liekmi
| Liek podľa terapeutických oblastí/možnýmechanizmus interakcie | Účinok na hladiny lieku | Cmax | AUC | Cmin | Klinické poznámky |
| BLOKÁTORY RECEPTORA ANGIOTENZÍNU II | |||||
| Losartan 50 mg | ↑ losartan | 2,51(2,00; 3,15) | 1,56(1,28; | -- | Nie je potrebná úprava dávky. |
| jednorazová dávka | 1,89) | ||||
| ↑ losartan | 2,18 | ↔ | -- | ||
| karboxylová | (1,88; 2,53) | ||||
| kyselina | |||||
| Valsartan 80 mg | ↑ valsartan | 1,36(1,17; 1,58) | 1,31(1,16; | -- | Nie je potrebná úprava dávky. |
| jednorazová dávka | 1,49) | ||||
| (Inhibícia | |||||
| OATP1B1/3) | |||||
| ANTIARYTMIKÁ | |||||
| Digoxín 0,5 mg | ↑ digoxín | 1,72(1,45; 2,04) | 1,48(1,40; | -- | Odporúča sa opatrnosť |
| jednorazová dávka | 1,57) | a monitorovanie | |||
| terapeutických | |||||
| (Inhibícia P-gp) | koncentrácií | ||||
| digoxínu. | |||||
| ANTIKOAGULANCIÁ | |||||
| Dabigatránetexilát 150 mg | ↑ dabigatrán | 2,05(1,72; 2,44) | 2,38(2,11; | -- | Súbežné podávanie je |
| jednorazová dávka | 2,70) | kontraindikované | |||
| (pozri časť 4.3). | |||||
| (Inhibícia P-gp) | |||||
| ANTIKONVULZÍVA | |||||
| Karbamazepín 200 mg dvakrát denne(Indukcia P-gp/CYP3A) | ↓glekaprevir | 0,33(0,27; 0,41) | 0,34(0,28;0,40) | -- | Súbežné podávanie môže viesť k zníženiu terapeutického účinku Maviretu a je kontraindikované (pozri časť 4.3.). |
| ↓pibrentasvir | 0,50(0,42; 0,59) | 0,49(0,43;0,55) | -- | ||
| Fenytoín,fenobarbital, primidón | Nesledovalo sa.Očakáva sa: ↓ glekaprevir a ↓ pibrentasvir | ||||
| ANTIMYKOBAKTERIÁLNE LIEKY | |||||
| Rifampicín | ↑ | 6,52 | 8,55 | Súbežné | |
| 600 mgjednorazová dávka | glekaprevir | (5,06; 8,41) | (7,01;10,4) | -- | podávanie jekontraindikované |
| (Inhibícia OATP1B1/3) | ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | (pozri časť 4.3). |
| Rifampicín | ↓ | 0,14 | 0,12 | -- | |
| 600 mg jedenkrátdennea | glekaprevir | (0,11; 0,19) | (0,09;0,15) | ||
| ↓ | 0,17 | 0,13 | -- | ||
| (Indukcia P-gp/BCRP/CYP3A) | pibrentasvir | (0,14; 0,20) | (0,11;0,15) | ||
| LIEKY OBSAHUJÚCE ETINYLESTRADIOL | |||||
| Etinylestradiol (EE)/norgestimát | ↑ EE | 1,31(1,24; 1,38) | 1,28(1,23; | 1,38(1,25; 1,52) | Súbežné podávanie Maviretu s liekmi obsahujúcimi etinylestradiol je kontraindikované z dôvodu rizika zvýšenia ALT (pozri časť 4.3). Nie je potrebná úprava dávkys levonorgestrelo m, noretindrónom alebo norgestimátom ako antikoncepčnýmprogestagénom. |
| 35 μg/250 μg | 1,32) | ||||
| jedenkrát denne | ↑ | ↔ | 1,44 | 1,45 | |
| norelgestromí n | (1,34;1,54) | (1,33; 1,58) | |||
| ↑ norgestrel | 1,54(1,34; 1,76) | 1,63(1,50; | 1,75(1,62; 1,89) | ||
| 1,76) | |||||
| EE/levonorgestrel | ↑ EE | 1,30 | 1,40 | 1,56 | |
| 20 μg/100 μg jedenkrát denne | (1,18; 1,44) | (1,33;1,48) | (1,41; 1,72) | ||
| ↑ norgestrel | 1,37(1,23; 1,52) | 1,68(1,57; | 1,77(1,58; 1,98) | ||
| 1,80) | |||||
| RASTLINNÉ PRÍPRAVKY | |||||
| Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)(Indukcia P-gp/CYP3A) | Nesledovalo sa.Očakáva sa: ↓ glekaprevir a ↓ pibrentasvir | Súbežné podávanie môže viesť k zníženiu terapeutického účinku Maviretu a jekontraindikované (pozri časť 4.3). | |||
| ANTIVIROTIKÁ NA LIEČBU HIV | |||||
| Atazanavir + | ↑ | ≥ 4,06 | ≥ 6,53 | ≥ 14,3 | Súbežné |
| ritonavir 300/100 mg jedenkrát denneb | glekaprevir | (3,15; 5,23) | (5,24;8,14) | (9,85; 20,7) | podávanies atazanavirom je kontraindikované z dôvodu rizikazvýšenia ALT (pozri časť 4.3). |
| ↑pibrentasvir | ≥ 1,29(1,15; 1,45) | ≥ 1,64(1,48;1,82) | ≥ 2,29(1,95; 2,68) | ||
| Darunavir + | ↑ | 3,09 | 4,97 | 8,24 | Súbežné |
| ritonavir800/100 mg | glekaprevir | (2,26; 4,20) | (3,62;6,84) | (4,40; 15,4) | podávanies darunavirom sa |
| jedenkrát denne | ↔ | ↔ | ↔ | 1,66 | neodporúča. |
| pibrentasvir | (1,25; 2,21) | ||||
| Efavirenz/emtricitab-ín/tenofovir-dizoproxilfumarát | ↑ tenofovir | ↔ | 1,29(1,23;1,35) | 1,38(1,31; 1,46) | Súbežné podávanies efavirenzom |
| 600/200/300 mg | Účinok efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir- | môže viesť | |||
| jedenkrát denne | dizoproxilfumarátu na glekaprevir a pibrentasvir nebol | k zníženiu | |||
| v rámci tejto štúdie priamo kvantifikovaný, ale expozície | terapeutického | ||||
| glekapreviru a pibrentasviru boli signifikantne nižšie | účinku Maviretu | ||||
| ako historické dáta. | a neodporúča sa.Pri liečbe | ||||
| tenofovir- | |||||
| dizoproxilfumará- | |||||
| tom sa nepredpo- | |||||
| kladajú žiadne | |||||
| klinicky | |||||
| významné | |||||
| interakcie. | |||||
| Elvitegravir/ | ↔ tenofovir | ↔ | ↔ | ↔ | Nie je potrebná |
| kobicistat/ | ↑ | 2,50 | 3,05 | 4,58 | úprava dávky. |
| emtricitabín/tenofovir- | glekaprevir | (2,08; 3,00) | (2,55;3,64) | (3,15; 6,65) | |
| alafenamid | ↑ | ↔ | 1,57 | 1,89 | |
| (Inhibícia P-gp, BCRP a OATP | pibrentasvir | (1,39;1,76) | (1,63; 2,19) | ||
| kobicistátom, | |||||
| inhibícia OATP | |||||
| elvitregravirom) | |||||
| Lopinavir/ritonavi r 400/100 mgdvakrát denne | ↑glekaprevir | 2,55(1,84; 3,52) | 4,38(3,02;6,36) | 18,6(10,4; 33,5) | Súbežné podávanie saneodporúča. |
| ↑ | 1,40 | 2,46 | 5,24 | ||
| pibrentasvir | (1,17; 1,67) | (2,07;2,92) | (4,18; 6,58) | ||
| Raltegravir400 mg dvakrát | ↑ raltegravir | 1,34(0,89; 1,98) | 1,47(1,15; | 2,64(1,42; 4,91) | Nie je potrebná úprava dávky. |
| denne | 1,87) | ||||
| (Inhibícia | |||||
| UGT1A1) | |||||
| ANTIVIROTIKÁ NA LIEČBU HCV | |||||
| Sofosbuvir 400 mg | ↑ sofosbuvir | 1,66(1,23; 2,22) | 2,25(1,86; | -- | Nie je potrebná úprava dávky. |
| jednorazová dávka | 2,72) | ||||
| (Inhibícia P-gp/BCRP) | ↑ GS-331007 | ↔ | ↔ | 1,85(1,67; 2,04) | |
| ↔ | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| glekaprevir | |||||
| ↔ | ↔ | ↔ | ↔ | ||
| pibrentasvir | |||||
| INHIBÍTORY HMG-CoA REDUKTÁZY | |||||
| Atorvastatín | ↑ | 22,0 | 8,28 | -- | Súbežné |
| 10 mg jedenkrátdenne | atorvastatín | (16,4; 29,5) | (6,06;11,3) | podávanies atorvastatínom | |
| a simvastatínom | |||||
| (Inhibícia | je | ||||
| OATP1B1/3, P- | |||||
| gp, BCRP, | kontraindikované | ||||
| CYP3A) | (pozri časť 4.3). | ||||
| Simvastatín | ↑ | 1,99 | 2,32 | -- | |
| 5 mg jedenkrátdenne | simvastatín | (1,60; 2,48) | (1,93;2,79) | ||
| (InhibíciaOATP1B1/3, P-gp, BCRP) | ↑ kyselina simvastatínov á | 10,7(7,88; 14,6) | 4,48(3,11;6,46) | -- | |
| Lovastatín10 mg jedenkrát | ↑ lovastatín | ↔ | 1,70(1,40; | -- | Súbežné podávanie sa |
| denne | 2,06) | neodporúča. Ak | |||
| (InhibíciaOATP1B1/3, P-gp, BCRP) | ↑ kyselina lovastatínová | 5,73(4,65; 7,07) | 4,10(3,45;4,87) | -- | sa použije lovastatín, nesmieprekročiť dávku 20 mg/deň |
| a pacienti majú | |||||
| byť sledovaní. | |||||
| Pravastatín | ↑ | 2,23 | 2,30 | -- | Odporúča sa |
| 10 mg jedenkrátdenne | pravastatín | (1,87; 2,65) | (1,91;2,76) | opatrnosť. Dávkapravastatínu | |
| nesmie prekročiť | |||||
| (Inhibícia | 20 mg denne | ||||
| OATP1B1/3) | a dávka | ||||
| Rosuvastatín | ↑ | 5,62 | 2,15 | -- | rosuvastatínu |
| 5 mg jedenkrát denne | rosuvastatín | (4,80; 6,59) | (1,88;2,46) | nesmie prekročiť 5 mg denne. | |
| (Inhibícia | |||||
| OATP1B1/3, | |||||
| BCRP) | |||||
| Fluvastatín, Pitavastatín | Nesledovalo sa.Očakáva sa: ↑ fluvastatín a ↑ pitavastatín | Interakcies fluvastatínom a pitavastatínomsú pravdepodobné a pri kombinácii sa odporúča opatrnosť. Pri začatí DAA liečby saodporúča nízka dávka statínov. | |||
| IMUNOSUPRESÍVA | |||||
| Cyklosporín | ↑ | 1,30 | 1,37 | 1,34 | Maviret sa |
| 100 mgjednorazová dávka | glekaprevir | (0,95; 1,78) | (1,13;1,66) | (1,12; 1,60) | neodporúčapoužívať |
| ↑ | ↔ | ↔ | 1,26 | u pacientov, ktorí | |
| pibrentasvir | (1,15; 1,37) | vyžadujú stabilné dávky cyklosporínu > 100 mg denne.Ak je kombinácia nevyhnutná, môže sa zvážiť použitie,ak prínos | |||
| Cyklosporín 400 mgjednorazová dávka | ↑glekaprevir | 4,51(3,63; 6,05) | 5,08(4,11;6,29) | -- | |
| ↑pibrentasvir | ↔ | 1,93(1,78;2,09) | -- | ||
| prevažuje nad | |||||
| rizikom, pri | |||||
| dôkladnomklinickom sledovaní. | |||||
| Takrolimus1 mg jednorazová | ↑ takrolimus | 1,50(1,24; 1,82) | 1,45(1,24; | -- | Kombinácia Maviretu |
| dávka | 1,70) | s takrolimom sa | |||
| ↔ | ↔ | ↔ | ↔ | má používať | |
| (Inhibícia | glekaprevir | s opatrnosťou. | |||
| CYP3A4 a P-gp) | ↔ | ↔ | ↔ | ↔ | Predpokladá sa |
| pibrentasvir | zvýšenieexpozície | ||||
| takrolimu. Z tohto | |||||
| dôvodu sa | |||||
| odporúča | |||||
| sledovanie hladín | |||||
| takrolimu | |||||
| a adekvátna | |||||
| úprava | |||||
| dávkovania | |||||
| takrolimu. | |||||
| INHIBÍTORY PROTÓNOVEJ PUMPY | |||||
| Omeprazol | ↓ | 0,78 | 0,71 | -- | Nie je potrebná |
| 20 mg jedenkrátdenne | glekaprevir | (0,60;1,00) | (0,58; 0,86) | úprava dávky. | |
| (Zvyšuje hodnotu pH v žalúdku) | ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | |
| Omeprazol | ↓ | 0,36 | 0,49 | -- | |
| 40 mg jedenkrátdenne (1 hodinu | glekaprevir | (0,21;0,59) | (0,35; 0,68) | ||
| pred raňajkami) | ↔ | ↔ | ↔ | -- | |
| pibrentasvir | |||||
| Omeprazol | ↓ | 0,54 | 0,51 | -- | |
| 40 mg jedenkrát denne (večer bez | glekaprevir | (0,44;0,65) | (0,45; 0,59) | ||
| jedla) | ↔ | ↔ | ↔ | -- | |
| pibrentasvir | |||||
| ANTAGONISTY VITAMÍNU K | |||||
| Antagonisty | Nesledovalo sa. | U všetkých | |||
| vitamínu K | antagonistov | ||||
| vitamínu K sa | |||||
| odporúča | |||||
| dôsledné | |||||
| monitorovanie | |||||
| INR. Je to | |||||
| z dôvodu zmien | |||||
| funkcie pečene | |||||
| počas liečby | |||||
| Maviretom. | |||||
DAA = priamo pôsobiace antivirotiká
-
Účinok rifampicínu na glekaprevir a pibrentasvir 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu.
-
Účinok atazanaviru a ritonaviru na prvú dávku glekapreviru a pibrentasviru je uvedený.
-
Pacienti s transplantovanou pečeňou infikovaní HCV, ktorí dostávali cyklosporín v strednej dávke 100 mg denne mali expozície glekapreviru zvýšené na 2,4 násobok v porovnaní s tými, ktorí nedostávali cyklosporín.
Ďalšie štúdie liekových interakcií boli vykonané s nasledujúcimi liekmi a nepreukázali klinicky významné interakcie s Maviretom: abakavir, amlodipín, buprenorfín, kofeín, dextrometorfán, dolutegravir, emtricitabín, felodipín, lamivudín, lamotrigín, metadón, midazolam, naloxón, noretindrón alebo iné kontraceptíva obsahujúce iba progestín, rilpivirín, tenofovir alafenamid
a tolbutamid.
Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne alebo len obmedzené údaje (menej ako 300 hlásení v gravidite) z používania glekapreviru alebo pibrentasviru u gravidných žien.
Štúdie na potkanoch/myšiach s glekaprevirom alebo pibrentasvirom nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky s ohľadom na reprodukčnú toxicitu. Materská toxicita spojená so stratou embrya a plodu bola pozorovaná u králikov s glekaprevirom, čo vylučovalo hodnotenie glekapreviru pri klinických expozíciách u tohto druhu (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie sa používanie Maviretu v gravidite neodporúča.
Dojčenie
Nie je známe, či sa glekaprevir alebo pibrentasvir vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie glekapreviru a pibrentasviru do mlieka (podrobnosti pozri časť 5.3). Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Je nutné rozhodnúť sa, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť alebo ukončiť liečbu Maviretom s prihliadnutím na prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve glekapreviru a/alebo pibrentasviru na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky glekapreviru alebo pibrentasviru na fertilitu pri expozíciách vyšších, ako sú expozície u ľudí pri odporúčanej dávke (pozri časť 5.3).
Maviret nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Zhrnutie bezpečnostného profilu
V spojených klinických štúdiách fázy 2 a 3 u dospelých pacientov s chronickou infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, ktorí dostávali Maviret, boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (výskyt ≥ 10 %) bolesť hlavy a únava. Menej ako 0,1 % pacientov liečených Maviretom malo závažné nežiaduce reakcie (prechodný ischemický záchvat). Podiel pacientov liečených Maviretom, ktorí trvale ukončili liečbu z dôvodu nežiaducich reakcií, bol 0,1 %.
V klinickej štúdii fázy 3b u dospelých pacientov s akútnou infekciou HCV genotypu 1, 2, 3 alebo 4, ktorí dostávali Maviret, boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (výskyt ≥ 2 %) únava, asténia
a bolesť hlavy, z ktorých každá bola hlásená u < 4 % pacientov. Žiadny z pacientov liečených Maviretom nemal závažnú nežiaducu reakciu, nikto neukončil liečbu z dôvodu nežiaducej reakcie.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli zistené v registračných štúdiách fázy 2 a 3 u dospelých
s chronickou infekciou HCV s cirhózou alebo bez nej liečených Maviretom 8, 12 alebo 16 týždňov alebo počas postmarketingového obdobia (tabuľka 4). Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa
triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).
Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie identifikované s Maviretom
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Poruchy imunitného systému | Menej časté | angioedém |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | bolesť hlavy |
| Poruchy gastrointestinálnehotraktu | Časté | hnačka, nauzea |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Neznáme | pruritus |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Veľmi časté | únava |
| Časté | asténia | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Časté | zvýšenie celkového bilirubínu |
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Chronická infekcia HCV
Nežiaduce reakcie u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov na dialýze
Bezpečnosť Maviretu u pacientov s chronickým ochorením obličiek (vrátane pacientov na dialýze) a chronickou infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 s kompenzovaným ochorením pečene (s cirhózou alebo bez cirhózy) bola hodnotená u dospelých v EXPEDITION-4 (n = 104)
a v EXPEDITION-5 (n = 101). Najčastejšie nežiaduce reakcie u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek bol pruritus (17 %) a únava (12 %) v EXPEDITION-4 a pruritus (14,9 %) v EXPEDITION-5.
Nežiaduce reakcie u pacientov s transplantovanou pečeňou alebo obličkami
Bezpečnosť Maviretu bola hodnotená u 100 dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou alebo obličkami s chronickou infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4 alebo 6 bez cirhózy (MAGELLAN-2). Celkový bezpečnostný profil u pacientov s transplantátom bol porovnateľný s profilom pozorovaným u pacientov v štúdiách fázy 2 a 3. Nežiaduce reakcie zaznamenané u viac ako alebo najmenej u 5 % pacientov, ktorí dostávali Maviret počas 12 týždňov, zahŕňali bolesť hlavy (17 %), únavu (16 %), nauzea (8 %) a pruritus (7 %).
Bezpečnosť u pacientov súbežne infikovaných HCV/HIV-1
Celkový bezpečnostný profil u dospelých pacientov súbežne infikovaných HCV/HIV-1 (ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2) bol porovnateľný s tým, ktorý bol pozorovaný u dospelých pacientov s monoinfekciou HCV.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť Maviretu u dospievajúcich infikovaných HCV GT1-6 je založená na údajoch z otvorenej štúdie fázy 2/3 u 47 pacientov vo veku 12 až < 18 rokov liečených Maviretom počas 8 až 16 týždňov (DORA časť 1). Zistené nežiaduce reakcie boli porovnateľné s tými, ktoré boli pozorované
v klinických štúdiách s Maviretom u dospelých.
Zvýšenie sérových hladín bilirubínu
Zvýšenia hladín celkového bilirubínu na minimálne 2-násobok hornej hranice normálu (upper limit normal, ULN) boli pozorované u 1,3 % pacientov v súvislosti s inhibíciou transportu a metabolizmu bilirubínu pôsobením glekapreviru. Zvýšenia hladín bilirubínu boli asymptomatické, prechodné
a spravidla sa vyskytli v skorých fázach liečby. Zvýšenia hladín bilirubínu boli prevažne nepriame a neboli spojené so zvýšením hladiny ALT. Priama hyperbilirubinémia bola hlásená u 0,3 % pacientov.
Akútna infekcia HCV
Celkovo bol bezpečnostný profil pozorovaný u pacientov s akútnou infekciou HCV liečených Maviretom konzistentný s bezpečnostným profilom pozorovaným u pacientov s chronickou infekciou HCV. Neboli identifikované žiadne nové bezpečnostné zistenia.
Bezpečnosť u pacientov súbežne infikovaných HCV/HIV-1
Celkový bezpečnostný profil u dospelých pacientov súbežne infikovaných HCV/HIV-1 bol porovnateľný s profilom u dospelých pacientov s monoinfekciou HCV.
Pečeňové testy
Zvýšenia hladín celkového bilirubínu väčšie ako 1,5-násobok ULN boli pozorované u 5,3 % dospelých pacientov liečených Maviretom. U dospelých pacientov so zvýšenými hladinami bilirubínu sa nevyskytlo súbežné zvýšenie hladiny ALT alebo AST ani príznaky dekompenzácie pečene alebo zlyhania pečene a tieto laboratórne nálezy neviedli k prerušeniu liečby. U všetkých pacientov
s východiskovými hladinami ALT väčšími ako 3-násobok ULN došlo do poslednej liečebnej návštevy k zlepšeniu oproti východiskovej hodnote.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Najvyššie zdokumentované dávky podávané zdravým dobrovoľníkom sú 1200 mg jedenkrát denne počas 7 dní pre glekaprevir a 600 mg jedenkrát denne počas 10 dní pre pibrentasvir. U 1 zo
70 zdravých pacientov sa po viacnásobných dávkach glekapreviru (700 mg alebo 800 mg) jedenkrát denne počas ≥ 7 dní pozorovali asymptomatické zvýšenia ALT v sére (> 5x ULN). V prípade predávkovania sa má pacient sledovať z hľadiska akýchkoľvek prejavov a príznakov toxicity (pozri časť 4.8). Okamžite sa má začať vhodná symptomatická liečba. Glekaprevir a pibrentasvir nie sú významne odstraňované hemodialýzou.
Farmakologické vlastnosti - Maviret 100 mg/40 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AP57
Mechanizmus účinku
Maviret je fixná kombinácia dvoch pangenotypových, priamo pôsobiacich antivirotík, menovite glekapreviru (inhibítor proteázy NS3/4A) a pibrentasviru (inhibítor NS5A) cielených proti viacerým krokom životného cyklu vírusu HCV.
Glekaprevir
Glekaprevir je pangenotypovým inhibítorom proteázy HCV NS3/4A, ktorá je nevyhnutná pre proteolytické štiepenie kódovaného polyproteínu HCV (do zrelej formy proteínov NS3, NS4A, NS4B, NS5A, a NS5B) a je nevyhnutná pre vírusovú replikáciu.
Pibrentasvir
Pibrentasvir je pangenotypový inhibítor proteínu HCV NS5A, ktorý je nevyhnutný pre replikáciu vírusovej RNA a pre zoskupovanie viriónov. Mechanizmus účinku pibrentasviru bol charakterizovaný na základe antivírusovej aktivity bunkovej kultúry a štúdií mapovania rezistencie na liek.
Antivírusová aktivita
Hodnoty EC50 pre glekaprevir a pibrentasvir proti replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS3 alebo NS5A z bunkových kultúr sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5: Aktivita glekapreviru a pibrentasviru proti replikónovým bunkovým kultúram HCV genotypu 1-6
| Podtyp HCV | Glekaprevir EC50, nM | Pibrentasvir EC50, nM |
| 1a | 0,85 | 0,0018 |
| 1b | 0,94 | 0,0043 |
| 2a | 2,2 | 0,0023 |
| 2b | 4,6 | 0,0019 |
| 3a | 1,9 | 0,0021 |
| 4a | 2,8 | 0,0019 |
| 5a | NA | 0,0014 |
| 6a | 0,86 | 0,0028 |
NA = nie je k dispozícii
Aktivita glekapreviru in vitro bola tiež študovaná v biochemickom teste s podobne nízkymi hodnotami IC50 naprieč všetkými genotypmi.
Hodnoty EC50 pre glekaprevir a pibrentasvir voči chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS3 alebo NS5A z klinických izolátov sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6: Aktivita glekapreviru a pibrentasviru proti prechodným replikónom obsahujúcim NS3 alebo NS5A z klinických izolátov HCV genotypu 1-6
| Podtyp HCV | Glekaprevir | Pibrentasvir | ||
| Počet klinických izolátov | Medián EC50, nM (rozsah) | Počet klinických izolátov | Medián EC50, nM (rozsah) | |
| 1a | 11 | 0,08(0,05 – 0,12) | 11 | 0,0009(0,0006 – 0,0017) |
| 1b | 9 | 0,29(0,20 – 0,68) | 8 | 0,0027(0,0014 – 0,0035) |
| 2a | 4 | 1,6(0,66 – 1,9) | 6 | 0,0009(0,0005 – 0,0019) |
| 2b | 4 | 2,2(1,4 – 3,2) | 11 | 0,0013(0,0011 – 0,0019) |
| 3a | 2 | 2,3(0,71 – 3,8) | 14 | 0,0007(0,0005 – 0,0017) |
| 4a | 6 | 0,41(0,31 – 0,55) | 8 | 0,0005(0,0003 – 0,0013) |
| 4b | NA | NA | 3 | 0,0012(0,0005 – 0,0018) |
| 4d | 3 | 0,17(0,13 – 0,25) | 7 | 0,0014(0,0010 – 0,0018) |
| 5a | 1 | 0,12 | 1 | 0,0011 |
| 6a | NA | NA | 3 | 0,0007(0,0006 – 0,0010) |
| 6e | NA | NA | 1 | 0,0008 |
| 6p | NA | NA | 1 | 0,0005 |
NA = nie je k dispozícii Rezistencia
V bunkovej kultúre
Aminokyselinové substitúcie v NS3 alebo NS5A vybrané v bunkovej kultúre alebo dôležité pre triedu inhibítora boli fenotypicky charakterizované na replikónoch.
Substitúcie dôležité pre triedu proteázových inhibítorov HCV na pozíciách 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 alebo 170 v NS3 nemali žiadny vplyv na aktivitu glekapreviru. Substitúcie na aminokyselinovej pozícii 168 v NS3 nemali žiadny vplyv u genotypu 2, zatiaľ čo niektoré substitúcie na pozícii 168 znížili citlivosť na glekaprevir až na 55-násobok (genotypy 1, 3, 4) alebo znížili citlivosť viac ako
100-násobne (genotyp 6). Niektoré substitúcie na pozícii 156 znížili citlivosť na glekaprevir (genotypy 1 až 4) viac ako 100-násobne. Substitúcia na aminokyselinovej pozícii 80 neznížila citlivosť na glekaprevir s výnimkou Q80R u genotypu 3a, čo znížilo citlivosť na glekaprevir 21-násobne.
Samostatné substitúcie dôležité pre triedu inhibítorov NS5A na pozíciách 24, 28, 30, 31, 58, 92 alebo 93 v NS5A u genotypov 1 až 6 nemali žiadny vplyv na aktivitu pibrentasviru. Konkrétne v prípade genotypu 3a, A30K alebo Y93H nemali žiadny vplyv na aktivitu pibrentasviru. Niektoré kombinácie substitúcií genotypov la a 3a (vrátane A30K + Y93H u genotypu 3a) preukázali zníženie citlivosti na pibrentasvir. V replikóne genotypu 3b znížila prítomnosť prirodzene sa vyskytujúcich polymorfizmov K30 a M31 v NS5A citlivosť na pibrentasvir 24-násobne v porovnaní s aktivitou pibrentasviru
v replikóne genotypu 3a.
V klinických štúdiách u pacientov s chronickou infekciou HCV
Štúdie u doteraz neliečených dospelých pacientov a u dospelých pacientov s predchádzajúcou liečbou peginterferónom (pegINF), ribavirínom (RBV) a/alebo sofosbuvirom s cirhózou alebo bez nej
Dvadsaťdva z približne 2300 pacientov liečených Maviretom počas 8, 12 alebo 16 týždňov
v registračných klinických štúdiách fázy 2 a 3 malo virologické zlyhanie (2 s infekciou genotypu 1, 2 s infekciou genotypu 2, 18 s infekciou genotypu 3).
Z dvoch pacientov infikovaných genotypom 1, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu, u jedného sa vyskytli substitúcie A156V v NS3 a Q30R/L31M/H58D v NS5A a u jedného Q30R/H58D (pričom Y93N bola prítomná na začiatku štúdie a po liečbe) v NS5A.
U dvoch pacientov infikovaných genotypom 2 neboli pozorované žiadne substitúcie, ktoré by sa objavili počas liečby, v NS3 alebo NS5A (polymorfizmus M31 v NS5A bol prítomný na začiatku štúdie a po liečbe u oboch pacientov).
Spomedzi 18 pacientov infikovaných genotypom 3 a liečených Maviretom počas 8, 12 alebo
16 týždňov, u ktorých prišlo k virologickému zlyhaniu, boli u 11 pacientov pozorované substitúcie Y56H/N, Q80K/R, A156G alebo Q168L/R v NS3, ktoré sa objavili počas liečby. A166S alebo Q168R boli prítomné na začiatku štúdie a po liečbe u 5 pacientov. U 16 pacientov boli v NS5A pozorované substitúcie M28G, A30G/K, L31F, P58T alebo Y93H v NS5A, ktoré sa objavili počas liečby, a
u 13 pacientov bola A30K (n = 9) alebo Y93H (n = 5) prítomná na začiatku štúdie a po liečbe.
Štúdie u dospelých pacientov s kompenzovanou cirhózou alebo bez nej, ktorí boli predtým liečení proteázovými inhibítormi NS3/4A a/alebo NS5A inhibítormi
Desať zo 113 pacientov liečených Maviretom v štúdii MAGELLAN-1 počas 12 alebo 16 týždňov malo virologické zlyhanie. Z 10 pacientov infikovaných genotypom 1 s virologickým zlyhaním boli u 7 pacientov pozorované počas liečby substitúcie V36A/M, R155K/T, A156G/T/V alebo D168A/T v NS3. Päť z 10 malo kombinácie V36M, Y56H, R155K/T alebo D168A/E v NS3 na začiatku štúdie a po liečbe. Všetci pacienti s virologickým zlyhaním infikované genotypom 1 mali na začiatku štúdie jednu alebo viac NS5A substitúcií L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 delécia, H58C/D alebo Y93H, s ďalšími substitúciami M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D alebo Y93H v NS5A, ktoré sa objavili počas liečby u 7 pacientov v čase zlyhania.
Trinásti zo 177 pacientov s chronickou infekciou HCV GT1 (všetci pacienti s virologickým zlyhaním mali infekciu GT1a), ktorí boli predtým liečení inhibítorom NS5A + SOF a v štúdii B16-439 boli
12 týždňov (9 z 13) alebo 16 týždňov (4 z 13) liečení Maviretom, mali virologické zlyhanie. Spomedzi
13 virologických zlyhaní boli u 4 pacientov pozorované v čase zlyhania NS3 substitúcie, ktoré sa objavili počas liečby: A156V (n = 2) alebo R155W + A156G (n = 2); 3 zo 4 pacientov mali tiež Q80K na začiatku štúdie a v čase zlyhania. 12 z 13 virologických zlyhaní malo na začiatku štúdie jeden alebo viac NS5A polymorfizmov detegovaných na aminokyselinových pozíciách (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q alebo Y93H/N) a u 10 z 13 sa objavili v čase zlyhania liečby ďalšie NS5A substitúcie (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)).
V klinických štúdiách u pacientov s akútnou infekciou HCV
U pacientov, ktorí dostávali Maviret počas 8 týždňov v klinickej štúdii fázy 3b (M20-350), nemali východiskové polymorfizmy v NS3 a/alebo NS5A žiadny vplyv na výsledok liečby. U žiadneho pacienta nedošlo k virologickému zlyhaniu.
Vplyv východiskových polymorfizmov aminokyselín HCV na odpoveď na liečbu
Uskutočnila sa súhrnná analýza u dospelých pacientov s chronickou infekciou HCV, ktorí neboli doteraz liečení, ako aj u pacientov s predchádzajúcou liečbou pegylovaným interferónom, ribavirínom
a/alebo sofosbuvirom, ktorí dostávali Maviret v klinických štúdiách fázy 2 a fázy 3 s cieľom preskúmať spojitosť medzi polymorfizmami na začiatku štúdie a výsledkom liečby a opísať substitúcie pozorované pri virologickom zlyhaní. Východiskové polymorfizmy súvisiace s referenčnou sekvenciou špecifickou pre daný podtyp na aminokyselinových pozíciách 155, 156 a 168 v NS3 a 24, 28, 30, 31, 58, 92 a 93 v NS5A boli vyhodnotené pri 15-percentnom detekčnom prahu pomocou sekvenovania novej generácie. Východiskové polymorfizmy v NS3 boli detegované u 1,1 % (9/845); 0,8 % (3/398); 1,6 % (10/613); 1,2 % (2/164); 41,9 % (13/31) a 2,9 % (1/34) pacientov s infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 a 6 v uvedenom poradí. Východiskové polymorfizmy v NS5A boli detegované u 26,8 % (225/841); 79,8 % (331/415); 22,1 % (136/615); 49,7 % (80/161); 12,9 % (4/31)
a 54,1 % (20/37) pacientov s infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 a 6 v uvedenom poradí.
Genotyp 1, 2, 4, 5 a 6: Východiskové polymorfizmy pri genotype 1, 2, 4, 5 a 6 nemali žiadny vplyv na výsledok liečby.
Genotyp 3: U pacientov, ktorí dostávali odporúčaný režim (n = 313), východiskové polymorfizmy v NS5A (vrátane Y93H) alebo NS3 nemali významný vplyv na výsledky liečby. Všetci pacienti (15/15) s Y93H a 77 % (17/22) s východiskovým A30K v NS5A dosiahli SVR12. Celková prevalencia východiskových A30K a Y93H bola 7,0 % a 4,8 % v uvedenom poradí. Schopnosť vyhodnotiť vplyv východiskových polymorfizmov v NS5A bola obmedzená u pacientov bez
predchádzajúcej liečby s cirhózou a predtým liečených pacientov z dôvodu nízkej prevalencie A30K (3,0 %; 4/132) alebo Y93H (3,8 %; 5/132).
Skrížená rezistencia
Údaje in vitro naznačujú, že väčšina substitúcií súvisiacich s rezistenciou v NS5A na aminokyselinových pozíciách 24, 28, 30, 31, 58, 92 alebo 93, ktoré spôsobujú rezistenciu na ombitasvir, daklatasvir, ledipasvir, elbasvir alebo velpatasvir, zostala citlivá na pibrentasvir. Niektoré kombinácie substitúcií v NS5A na týchto pozíciách ukázali zníženie citlivosti na pibrentasvir.
Glekaprevir bol plne aktívny proti substitúciám asociovanými s rezistenciou v NS5A, zatiaľ čo pibrentasvir bol plne aktívny proti substitúciám asociovanými s rezistenciou v NS3. Tak glekaprevir, ako aj pibrentasvir boli plne aktívne proti substitúciám asociovanými s rezistenciou na nukleotidové a nenukleotidové inhibítory NS5B.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Chronická infekcia HCV
V tabuľke 7 sú zhrnuté klinické štúdie uskutočnené s Maviretom u dospelých a dospievajúcich pacientov s infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6.
Tabuľka 7: Klinické štúdie uskutočnené s Maviretom u pacientov s chronickou infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6
| Genotyp (GT) | Klinická štúdia | Súhrn dizajnu štúdie |
| TN a PRS-TE pacienti bez cirhózy | ||
| GT1 | ENDURANCE-1a | Maviret počas 8 týždňov (n = 351) alebo 12 týždňov (n = 352) |
| SURVEYOR-1 | Maviret počas 8 týždňov (n = 34) | |
| GT2 | ENDURANCE-2 | Maviret (n = 202) alebo placebo (n = 100) počas 12 týždňov |
| SURVEYOR-2b | Maviret počas 8 týždňov (n = 199) alebo 12 týždňov (n = 25) | |
| GT3 | ENDURANCE-3 | Maviret počas 8 týždňov (n = 157) alebo 12 týždňov (n = 233) Sofosbuvir + daklatasvir počas 12 týždňov (n = 115) |
| SURVEYOR-2 | Maviret počas 8 týždňov (iba TN, n = 29) alebo 12 týždňov (n =76) alebo 16 týždňov (len TE, n = 22) | |
| GT4, 5, 6 | ENDURANCE-4 | Maviret počas 12 týždňov (n = 121) |
| ENDURANCE-5,6 | Maviret počas 8 týždňov (n = 75) | ||
| SURVEYOR-1 | Maviret počas 12 týždňov (n = 32) | ||
| SURVEYOR-2c | Maviret počas 8 týždňov (n = 58) | ||
| GT1-6 | VOYAGE-1f | Maviret počas 8 týždňov (GT1, 2, 4, 5 a 6 a GT3 TN) (n = 356) alebo 16 týždňov (len GT3 TE) (n = 6) | |
| TN a PRS-TE pacienti s cirhózou | |||
| GT1, 2, 4, 5,6 | EXPEDITION-1 | Maviret počas 12 týždňov (n = 146) | |
| GT3 | SURVEYOR-2d | Maviret počas 12 týždňov (iba TN, n = 64) alebo 16 týždňov (len TE, n = 51) | |
| GT5, 6 | ENDURANCE-5,6 | Maviret počas 12 týždňov (n = 9) | |
| GT1-6 | VOYAGE-2f | Maviret počas 12 týždňov (GT1, 2, 4, 5 a 6 a GT3 TN) (n = 157) alebo 16 týždňov (len GT3 TE) (n = 3) | |
| GT1-6 | EXPEDITION-8 | Maviret počas 8 týždňov (n = 343) (iba TN) | |
| Pacienti s CKD stupeň 3b, 4 a 5 s alebo bez cirhózy | |||
| GT1-6 | EXPEDITION-4 | Maviret počas 12 týždňov (n = 104) | |
| GT1-6 | EXPEDITION-5 | Maviret počas 8 týždňov (n = 84) alebo 12 týždňov (n = 13) alebo 16 týždňov (n = 4) | |
| Pacienti liečení inhibítorom NS5A a/alebo PI s alebo bez cirhózy | |||
| GT1, 4 | MAGELLAN-1e | Maviret počas 12 týždňov (n = 66) alebo 16 týždňov (n = 47) | |
| GT1 | B16-439 | Maviret počas 12 týždňov (n = 78) alebo 16 týždňov (n = 78) alebo Maviret + RBV počas 12 týždňov (n = 21)g | |
| Pacienti súbežne infikovaní HCV/HIV-1 s alebo bez cirhózy | |||
| GT1-6 | EXPEDITION-2 | Maviret počas 8 týždňov (n = 137) alebo 12 týždňov (n = 16) | |
| Pacienti s transplantovanou pečeňou alebo obličkami | |||
| GT1-6 | MAGELLAN-2 | Maviret počas 12 týždňov (n=100) | |
| Dospievajúci pacienti (12 až < 18 rokov) | |||
| GT1-6 | DORA (časť 1)a | Maviret počas 8 týždňov (n = 44) alebo 16 týždňov (n = 3) | |
TN = predtým neliečení (treatment naïve), PRS-TE = predtým liečení (treatment experienced) (zahŕňa predchádzajúcu liečbu zahŕňajúcu pegIFN (alebo IFN) a/alebo RBV a/alebo sofosbuvir), PI = proteázový inhibítor (protease inhibitor), CKD = chronické ochorenie obličiek (chronic kidney disease)
-
ENDURANCE-1 zahŕňala 33 pacientov súbežne infikovaných HIV-1. DORA zahŕňala 2 pacientov súbežne infikovaných HIV-1.
-
GT2 zo SURVEYOR-2 častí 1 a 2 - Maviret počas 8 týždňov (n = 54) alebo 12 týždňov (n = 25); GT2 zo SURVEYOR-2 časť 4 - Maviret počas 8 týždňov (n = 145).
-
GT3 bez cirhózy zo SURVEYOR-2 častí 1 a 2 - Maviret počas 8 týždňov (n = 29) alebo 12 týždňov (n = 54); GT3 bez cirhózy zo SURVEYOR-2 časť 3 - Maviret počas 12 týždňov (n = 22) alebo
16 týždňov (n = 22).
-
GT3 s cirhózou zo SURVEYOR-2 časť 2 - Maviret počas 12 týždňov (n = 24) alebo 16 týždňov (n
= 4); GT3 s cirhózou zo SURVEYOR-2 časť 3 - Maviret počas 12 týždňov (n = 40) alebo 16 týždňov (n = 47).
-
GT1, 4 z MAGELLAN-1 časť 1 - Maviret počas 12 týždňov (n = 22); GT1, 4 z MAGELLAN-1 časť 2 - Maviret počas 12 týždňov (n = 44) alebo 16 týždňov (n = 47).
-
VOYAGE-1 a VOYAGE-2 boli ázíjské regionálne štúdie.
-
Maviret sa neodporúča na opätovnú liečbu pacientov s predchádzajúcou expozíciou inhibítorom NS3/4A a/alebo NS5A (pozri časť 4.4).
Hodnoty HCV RNA v sére sa merali počas klinických štúdií s použitím testu Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzia 2.0) s dolným limitom kvantifikácie (LLOQ) 15 IU/ml (s výnimkou SURVEYOR-1 a SURVEYOR-2, ktoré použili test Roche COBAS TaqMan real-time reverse transcriptase-PCR (RT-PCR) assay v. 2.0 s LLOQ 25 IU/ml). Trvalá virologická odpoveď (SVR12), definovaná ako HCV RNA menej ako LLOQ 12 týždňov po ukončení liečby, bola primárnym cieľovým ukazovateľom vo všetkých štúdiách na stanovenie vyliečenia z HCV.
Klinické štúdie u pacientov bez predchádzajúcej liečby alebo u predtým liečených pacientov s cirhózou alebo bez nej
Z 2 409 liečených dospelých pacientov s kompenzovaným ochorením pečene (s alebo bez cirhózy), ktorí neboli predtým liečení alebo s predchádzajúcou liečbou kombináciami peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru, s mediánom veku 53 rokov (rozsah: 19 až 88); 73,3 % bolo predtým neliečených, 26,7 % bolo predtým liečených kombináciou obsahujúcou buď sofosbuvir, ribavirín a/alebo peginterferón; 40,3 % malo HCV genotyp 1; 19,8 % malo HCV genotyp 2; 27,8 % malo HCV genotyp 3; 8,1 % malo HCV genotyp 4; 3,4 % malo HCV genotyp 5-6; 13,1 % bolo vo veku
≥ 65 rokov; 56,6 % bolo mužov; 6,2 % bolo černochov; 12,3 % malo cirhózu; 4,3 % malo závažné poškodenie funkcie obličiek alebo konečné štádium ochorenia obličiek; 20,0 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg na m2; 7,7 % malo súbežne infekciu HIV-1 a medián východiskovej hodnoty HCV RNA bol 6,2 log10 IU/ml.
Tabuľka 8: SVR12 u dospelých pacientov bez predchádzajúcej liečby a predtým liečenýcha peginterferónom, ribavirínom a/alebo sofosbuvirom s chronickou infekciou HCV genotypu 1, 2, 4, 5 a 6, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby (súhrnné údaje z ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2 a EXPEDITION-1, 2b, -4 a 8)
| Genotyp 1 | Genotyp 2 | Genotyp 4 | Genotyp 5 | Genotyp 6 | |
| SVR12 u pacientov bez cirhózy | |||||
| 8 týždňov | 99,2 % (470/474) | 98,1 % (202/206) | 95,2 % (59/62) | 100 % (2/2) | 92,3 % (12/13) |
| Výsledok pre pacientov bez SVR12 | |||||
| VF počas liečby | 0,2 % (1/474) | 0 % (0/206) | 0 % (0/62) | 0 % (0/2) | 0 % (0/13) |
| Relapsc | 0 % (0/471) | 1,0 % (2/204) | 0 % (0/61) | 0 % (0/2) | 0 % (0/13) |
| Ostatnéd | 0,6 % (3/474) | 1,0 % (2/206) | 4,8 % (3/62) | 0 % (0/2) | 7,7 % (1/13) |
| SVR12 u pacientov s cirhózou | |||||
| 8 týždňov | 97,8 % (226/231) | 100 % (26/26) | 100 % (13/13) | 100 % (1/1) | 100 % (9/9) |
| 12 týždňov | 96,8 % (30/31) | 90,0 % (9/10) | 100 % (8/8) | --- | 100 % (1/1) |
| Výsledok pre pacientov bez SVR12 | |||||
| VF počas liečby | 0 % (0/262) | 0 % (0/36) | 0 % (0/21) | 0 % (0/1) | 0 % (0/10) |
| Relapsc | 0,4 %(1/256) | 0 %(0/35) | 0 %(0/20) | 0 %(0/1) | 0 %(0/10) |
| Ostatnéd | 1,9 % (5/262) | 2,8 % (1/36) | 0 % (0/21) | 0 % (0/1) | 0 % (0/10) |
VF = virologické zlyhanie (virologic failure)
-
Percento pacientov s predchádzajúcou liečbou PRS je 26 %, 14 %, 24 %, 0 % a 13 % u genotypov 1, 2, 4, 5 a 6 v uvedenom poradí. Žiadny z pacientov s GT5 nebol TE-PRS a 3 pacienti GT6 boli TE-PRS.
-
Zahŕňa celkovo 154 pacientov súbežne infikovaných HIV-1 v ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby.
-
Relaps je definovaný ako HCV RNA ≥ LLOQ po ukončení liečby u tých, ktorí dokončili liečbu.
-
Zahŕňa pacientov, ktorí prerušili účasť v dôsledku nežiaducej udalosti, straty zo sledovania alebo odstúpili zo štúdie.
Z pacientov infikovaných genotypom 1, 2, 4, 5 alebo 6 v konečnom štádiu ochorenia obličiek zaradených do štúdie EXPEDITION-4 dosiahlo 97,8 % (91/93) SVR12 bez virologických zlyhaní.
Klinická štúdia u pacientov s infekciou genotypu 5 alebo 6
ENDURANCE-5,6 bola otvorená štúdia s účasťou 84 dospelých pacientov s infekciou HCV GT5
(N = 23) alebo 6 (N = 61) TN alebo TE-PRS. Pacienti bez cirhózy dostávali Maviret počas 8 týždňov a pacienti s kompenzovanou cirhózou dostávali Maviret počas 12 týždňov. U 84 liečených pacientov bol medián veku 59 rokov (rozsah 24 až 79); 27 % malo HCV genotypu 5; 73 % malo HCV genotypu 6; 54 % bolo žien, 30 % bolo belochov, 68 % bolo aziatov; 90 % nebolo predtým liečených na HCV;
11 % malo kompenzovanú cirhózu.
Celková miera SVR12 bola 97,6 % (82/84). Miera SVR12 bola 95,7 % (22/23) u pacientov s infekciou GT5 a 98,4 % (60/61) u pacientov s infekciou GT6. U jedného TN pacienta infikovaného GT5 bez cirhózy prišlo k relapsu a u jedného TN pacienta s infekciou GT6 s kompenzovanou cirhózou sa zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby.
Pacienti s infekciou genotypu 1, 2, 4, 5 alebo 6 s cirhózou, ktorí dostávali Maviret počas 8 týždňov
Bezpečnosť a účinnosť Maviretu podávaného počas 8 týždňov predtým neliečených dospelých pacientov s genotypom 1, 2, 4, 5 alebo 6 s kompenzovanou cirhózou bola hodnotená v jednoramennej, otvorenej štúdii (EXPEDITION-8).
U 280 liečených pacientov bol medián veku 60 rokov (rozsah: 34 až 88); 81,8 % malo HCV genotypu 1; 10 % malo HCV genotypu 2; 4,6 % malo HCV genotypu 4; 0,4 % malo HCV genotypu 5; 3,2 % malo HCV genotypu 6; 60 % bolo mužov; 9,6 % bolo černochov.
Celková miera SVR12 bola 98,2 % (275/280). Nezaznamenali sa žiadne virologické zlyhania.
Pacienti s infekciou genotypu 3
Účinnosť lieku Maviret u pacientov, predtým neliečených alebo s predchádzajúcou liečbou kombináciami peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru s chronickou infekciou hepatitídy C genotypu 3, bola preukázaná v klinickej štúdii ENDURANCE-3 (predtým neliečení dospelí bez cirhózy), EXPEDITION-8 (predtým neliečení dospelí s cirhózou) a SURVEYOR-2 časť 3 (dospelí s cirhózou a bez cirhózy a/alebo predtým liečení).
ENDURANCE-3 bola parciálne randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná štúdia u predtým neliečených pacientov s infekciou genotypu 3. Pacienti boli randomizovaní (2:1) buď na liečbu Maviretom počas 12 týždňov, alebo kombináciou sofosbuviru a daklatasviru počas 12 týždňov; následne štúdia zahŕňala tretie rameno (ktoré nebolo randomizované) s Maviretom počas 8 týždňov.
EXPEDITION-8 bola jednoramenná otvorená štúdia u predtým neliečených pacientov
s kompenzovanou cirhózou a infekciou genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, ktorí dostávali Maviret počas 8 týždňov. SURVEYOR-2 časť 3 bola otvorená štúdia, ktorá hodnotila účinnosť Maviretu u predtým liečených pacientov s infekciou genotypu 3 bez cirhózy a s kompenzovanou cirhózou počas
16 týždňov. Spomedzi predtým liečených pacientov u 46 % (42/91) zlyhal predchádzajúci režim obsahujúci sofosbuvir.
Tabuľka 9: SVR12 u predtým neliečených pacientov s chronickou infekciou HCV genotypu 3 bez cirhózy (ENDURANCE-3)
| SVR | Maviret 8 týždňov N=157 | Maviret 12 týždňov N=233 | SOF+DCV 12 týždňov N=115 |
| 94,9 % (149/157) | 95,3 % (222/233) | 96,5 % (111/115) | |
| Rozdiel v liečbe -1,2 %;95 % interval spoľahlivosti (-5,6 % až 3,1 %) | |||
| Rozdiel v liečbe -0,4 %;97,5 % interval spoľahlivosti (-5,4 % až 4,6 %) | |||
| Výsledok pre pacientov bez SVR12 | |||
| VF počas liečby | 0,6 % (1/157) | 0,4 % (1/233) | 0 % (0/115) |
| Relapsa | 3,3 % (5/150) | 1,4 % (3/222) | 0,9 % (1/114) |
| Ostatnéb | 1,3 % (2/157) | 3,0 % (7/233) | 2,6 % (3/115) |
-
Relaps je definovaný ako HCV RNA ≥ LLOQ po ukončení liečby u tých, ktorí dokončili liečbu.
-
Zahŕňa pacientov, ktorí prerušili účasť v dôsledku nežiaducej udalosti, straty zo sledovania alebo odstúpili.
V súhrnnej analýze dospelých pacientov bez predchádzajúcej liečby bez cirhózy (vrátane údajov
z fázy 2 a 3), v ktorej bola SVR12 hodnotená podľa prítomností východiskovej A30K, bola dosiahnutá číselne nižšia miera SVR12 u pacientov s A30K liečených 8 týždňov v porovnaní s pacientmi liečenými 12 týždňov [78 % (14/18) verzus 93 % (13/14)].
Tabuľka 10: SVR12 u pacientov infikovaných chronickou infekciou HCV genotypu 3 s cirhózou alebo bez cirhózy (SURVEYOR-2 časť 3 a EXPEDITION-8)
| Predtým neliečení s cirhózou | Predtým neliečení s cirhózou | Predtým liečenís cirhózou alebo bez nej | |
| Maviret8 týždňov (N=63) | Maviret12 týždňov (N=40) | Maviret16 týždňov (N=69) | |
| SVR | 95,2 % (60/63) | 97,5 % (39/40) | 95,7 % (66/69) |
| Výsledok pre pacientov bez SVR12 | |||
| VF počas liečby | 0 % (0/63) | 0 % (0/40) | 1,4 % (1/69) |
| Relapsa | 1,6 % (1/62) | 0 % (0/39) | 2,9 % (2/68) |
| Ostatnéb | 3,2 % (2/63) | 2,5 % (1/40) | 0 % (0/69) |
| SVR podľa stavu cirhózy | |||
| Bez cirhózy | NA | NA | 95,5 % (21/22) |
| S cirhózou | 95,2 % (60/63) | 97,5 % (39/40) | 95,7 % (45/47) |
-
Relaps je definovaný ako HCV RNA ≥ LLOQ po ukončení liečby u tých, ktorí dokončili liečbu.
-
Zahŕňa pacientov, ktorí prerušili účasť v dôsledku nežiaducej udalosti, straty zo sledovania alebo odstúpili.
Z pacientov infikovaných genotypom 3 v konečnom štádiu ochorenia obličiek zaradených do štúdie EXPEDITION-4 dosiahlo 100 % (11/11) SVR12.
Pacienti s infekciou genotypu 3b
GT3b je podtyp zaznamenaný u relatívne malého počtu pacientov infikovaných HCV v Číne a niekoľkých krajinách južnej a juhovýchodnej Ázie, ale zriedka mimo tohto regiónu. Štúdie
VOYAGE-1 a VOYAGE-2 sa uskutočnili v Číne, Singapure a Južnej Kórei u dospelých pacientov s HCV genotypu 1 - 6 bez cirhózy (VOYAGE-1) alebo s kompenzovanou cirhózou (VOYAGE-2), ktorí neboli predtým liečení (TN) alebo boli liečení kombináciou interferónu, peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru (TE-PRS). Všetci pacienti bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou dostávali Maviret počas 8 resp. 12 týždňov, s výnimkou pacientov s GT3 TE-PRS, ktorí
dostávali Maviret počas 16 týždňov. Celková miera SVR12 bola 97,2 % (352/362) vo VOYAGE-1 a 99,4 % (159/160) vo VOYAGE-2.
U pacientov s GT3b bez cirhózy bola pozorovaná numericky nižšia miera SVR12 58,3 % (7/12) [62,5 % (5/8) u TN pacientov a 50 % (2/4) u TE-PRS pacientov] v porovnaní s pacientmi s GT3a bez cirhózy (92,9 % (13/14)). U troch pacientov s GT3b TN prišlo k relapsu a u dvoch pacientov s GT3b
TE-PRS k virologickému zlyhaniu počas liečby. Spomedzi pacientov s kompenzovanou cirhózou bola celková miera SVR12 u pacientov infikovaných GT3b 87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) u TN pacientov
a 100 % (1/1) u TE-PRS pacientov] a 100 % (6/6) u pacientov infikovaných GT3a. U jedného TN pacienta s GT3b prišlo k relapsu.
Celková miera SVR12 z klinických štúdií u dospelých pacientov bez predchádzajúcej liečby alebo s prechádzajúcou liečbou s cirhózou alebo bez nej
U pacientov bez predchádzajúcej liečby (TN) alebo s prechádzajúcou liečbou kombináciami interferónu, peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru (TE-PRS), ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby, celkovo 97,5 % (1395/1431) dosiahlo SVR12, zatiaľ čo 0,2 % (3/1431) zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby a 0,9 % (12/1407) zaznamenalo relaps po liečbe.
U TN alebo TE-PRS pacientov s kompenzovanou cirhózou, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby 97,1 % (431/444) dosiahlo SVR12 (z toho 97,7 % (335/343) TN pacientov dosiahlo SVR12), zatiaľ čo 0,2 % (1/444) zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby a 0,9 % (4/434) zaznamenalo relaps po liečbe.
U TN pacientov bez cirhózy, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby 8 týždňov; 97,5 % (749/768) dosiahlo SVR12, zatiaľ čo 0,1 % (1/768) zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby a 0,7 % (5/755) zaznamenalo relaps po liečbe.
U TE-PRS pacientov bez cirhózy, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby; 98,2 % (215/219) dosiahlo SVR12, zatiaľ čo 0,5 % (1/219) zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby a 1,4 % (3/218) zaznamenalo relaps po liečbe.
Prítomnosť súbežnej infekcie HIV-1 nemala vplyv na účinnosť. Miera SVR12 u TN alebo TE-PRS pacientov súbežne infikovaných HCV/HIV-1 liečených počas 8 alebo 12 týždňov (bez cirhózy
a s kompenzovanou cirhózou, v tomto poradí) bola 98,2 % (165/168) z ENDURANCE-1
a EXPEDITION-2. Jeden pacient zaznamenal virologické zlyhanie počas liečby (0,6 %, 1/168) a žiaden pacient nezaznamenal relaps (0 %, 0/166).
Klinická štúdia u pacientov s transplantovanou pečeňou alebo obličkami
MAGELLAN-2 bola jednoramenná otvorená štúdia s účasťou 100 dospelých pacientov
s transplantovanou pečeňou alebo obličkami s infekciou HCV genotypu 1-6 bez cirhózy, ktorí dostávali Maviret počas 12 týždňov. Štúdia zahŕňala pacientov, ktorí neboli predtým liečení na HCV alebo boli liečení kombináciu (peg) interferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru, s výnimkou pacientov infikovaných GT3, z ktorých nebol nikto predtým liečený.
U 100 liečených pacientov bol medián veku 60 rokov (rozsah: 39 až 78); 57 % malo HCV genotypu 1,
13 % malo HCV genotypu 2, 24 % malo HCV genotypu 3, 4 % mali HCV genotypu 4, 2 % mali HCV genotypu 6; 75 % bolo mužov; 8 % bolo černochov; 66 % bolo predtým neliečených na HCV; žiadny nemal cirhózu a 80 % malo východiskový stav fibrózy F0 alebo F1; 80 % pacientov bolo po transplantácii pečene a 20 % bolo po transplantácii obličiek. Imunosupresívami, ktoré boli povolené na súbežné podávanie, boli cyklosporín ≤ 100 mg/deň, takrolimus, sirolimus, everolimus, azatioprin, kyselina mykofenolová, prednizón a prednizolón.
Celková miera SVR12 u pacientov po transplantácii bola 98,0 % (98/100). Vyskytol sa jeden relaps a počas liečby sa nevyskytlo žiadne virologické zlyhanie.
Klinická štúdia u pacientov s poruchou funkcie obličiek
EXPEDITION-5 bola otvorená štúdia u 101 HCV infikovaných dospelých pacientov genotypu 1-6 bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou a chronickým ochorením obličiek (CKD) v štádiu 3b, 4 alebo 5. Pacienti boli buď predtým neliečení alebo boli predtým liečení kombináciami (peg) interferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru a dostávali Maviret počas 8, 12 alebo 16 týždňov podľa schválených trvaní liečby.
U 101 liečených pacientov bol medián veku 58 rokov (rozsah: 32 až 87), 53 % malo HCV genotypu 1;
27 % malo HCV genotypu 2; 15 % malo HCV genotypu 3; 4 % mali HCV genotypu 4; 59 % bolo mužov; 73 % bolo belochov; 80 % bolo predtým neliečených na HCV; 13 % malo cirhózu a 65 % malo východiskový stav fibrózy F0 alebo F1; 7 % bolo v štádiu 3b CKD; 17 % bolo v štádiu 4 CKD a 76 % bolo v štádiu 5 CKD (všetci boli na dialýze); 84 pacientov dostalo 8-týždňovú liečbu,
13 pacientov dostalo 12-týždňovú liečbu a 4 pacienti dostali 16-týždňovú liečbu.
Celková miera SVR12 bola 97 % (98/101). Nezaznamenali sa žiadne virologické zlyhania. Pretrvávanie trvalej virologickej odpovede (SVR)
V dlhodobej follow-up štúdii (M13-576) sa u 99,5 % (374/376) dospelých pacientov, ktorí dosiahli SVR12 v predchádzajúcich klinických štúdiách s Maviretom, udržala SVR až do ich poslednej kontrolnej návštevy (medián trvania sledovania: 35,5 mesiacov): 100 %; 99,6 % a 95,8 % pacientov, ktorí boli liečení Maviretom 8, 12 a 16 týždňov v uvedenom poradí. Z 2 pacientov, u ktorých nebola SVR udržaná, došlo u jedného k neskorému relapsu 390 dní po liečbe Maviretom a u druhého pacienta došlo k opätovnej infekcii iným genotypom HCV.
Starší pacienti
Klinické štúdie s Maviretom zahŕňali 328 pacientov vo veku 65 rokov a viac (13,8 % z celkového počtu pacientov). Miera odpovede pozorovaná u pacientov vo veku ≥ 65 rokov bola podobná ako u pacientov vo veku < 65 rokov naprieč liečebnými skupinami.
Akútna infekcia HCV
Bezpečnosť a účinnosť Maviretu u pacientov s preukázanou akútnou infekciou HCV sa hodnotila
v jednoramennej, otvorenej štúdii M20-350 u 286 dospelých, ktorí neboli predtým liečení na akútnu infekciu a dostávali Maviret počas 8 týždňov (tabuľka 11).
Medián veku bol 43 rokov (rozsah: 20 až 78); 82 % nemalo v anamnéze predchádzajúcu infekciu HCV; 64 % malo HCV genotypu 1, 4 % malo HCV genotypu 2, 13 % malo HCV genotypu 3, 19 % malo HCV genotypu 4, 6 % bolo vo veku ≥ 65 rokov; 89 % bolo mužov, 11 % bolo černochov, 2 % malo cirhózu; 50 % malo koinfekciu HIV; 9 % malo index telesnej hmotnosti (BMI) najmenej
30 kg/m2 a medián východiskovej hladiny HCV RNA bol 5,4 log10 IU/ml. Celková miera SVR12 bola 96,2 % (275/286); u žiadneho pacienta nedošlo k virologickému zlyhaniu.
Miera SVR12 bola 97,2 % (138/142) u pacientov s koinfekciou HCV/HIV-1 a 95,1 % (137/144) u pacientov s monoinfekciou HCV.
Tabuľka 11: Klinická štúdia vykonaná s Maviretom u pacientov s akútnou infekciou HCV genotypu 1, 2, 3 alebo 4
| Genotyp (GT) | Klinická štúdia | Súhrn dizajnu štúdie |
| GT1-4 | M20-350a | Maviret počas 8 týždňov (n = 286) |
a. Štúdia M20-350 zahŕňala 142 pacientov s koinfekciou HIV-1.
Hodnoty HCV RNA v sére sa merali počas klinickej štúdie s použitím testu Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzia 2.0) alebo testu Roche Cobas 6800, pričom oba testy majú dolný limit kvantifikácie (LLOQ) 15 IU/ml. SVR12, definovaná ako HCV RNA menej ako LLOQ 12 týždňov po ukončení liečby, bola primárnym cieľovým ukazovateľom na stanovenie vyliečenia
z HCV.
Starší pacienti
Štúdia zahŕňala 16 pacientov vo veku 65 a starších (5,6 % celkového počtu pacientov). Miera odpovede pozorovaná u pacientov vo veku ≥ 65 rokov bola podobná ako u pacientov vo veku < 65 rokov.
Pediatrická populácia
Chronická infekcia HCV
DORA (časť 1) bola otvorená klinická štúdia na hodnotenie bezpečnosti a účinnosti u dospievajúcich vo veku 12 rokov do menej ako 18 rokov s chronickou infekciou HCV, ktorí užívali Maviret
300 mg/120 mg (tri 100 mg/40 mg filmom obalené tablety) počas 8 alebo 16 týždňov. 47 pacientov bolo zaradených do klinickej štúdie DORA (časť 1). Medián veku bol 14 rokov (rozsah: 12 až 17);
79 % malo HCV genotypu 1; 6 % malo HCV genotypu 2; 9 % malo HCV genotypu 3, 6 % malo HCV genotypu 4; 55 % boli ženy; 11 % bolo černochov; 77 % nebolo predtým liečených na HCV; 23 % bolo predtým liečených interferónom; 4 % mali koinfekciu HIV; nikto nemal cirhózu; priemerná hmotnosť bola 59 kg (rozsah: 32 až 109 kg).
Celková miera SVR12 bola 100 % (47/47). U žiadneho pacienta sa nezaznamenalo virologické zlyhanie.
Údaje z klinickéj štúdie DORA (časť 2), ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť Maviret granulátu, podávaných 80 deťom vo veku od 3 rokov do menej ako 12 rokov v dávkach založených na telesnej hmotnosti počas 8, 12 alebo 16 týždňov nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre Maviret obalený granulát.
Farmakokinetické vlastnosti zložiek Maviretu sú uvedené v tabuľke 12.
Tabuľka 12: Farmakokinetické vlastnosti zložiek Maviretu u zdravých dospelých pacientov
| Glekaprevir | Pibrentasvir | |
| Absorpcia | ||
| Tmax (h)a | 5,0 | 5,0 |
| Účinok jedla (v porovnaní s hladovaním)b | ↑ 83 - 163 % | ↑ 40 - 53 % |
| Distribúcia | ||
| % viazané na proteíny ľudskej plazmy | 97,5 | > 99,9 |
| Pomer krv-plazma | 0,57 | 0,62 |
| Biotransformácia | ||
| Biotransformácia | sekundárna | žiadna |
| Eliminácia | ||
| Hlavná cesta eliminácie | Biliárna exkrécia | Biliárna exkrécia |
| t1/2 (h) v rovnovážnom stave | 6 - 9 | 23 - 29 |
| % dávky vylúčenej močomc | 0,7 | 0 |
| % dávky vylúčenej stolicouc | 92,1d | 96,6 |
| Transport | ||
| Substrát transportéra | P-gp, BCRP a OATP1B1/3 | P-gp a nie vylúčený BCRP |
-
Medián Tmax po jednorazových dávkach glekapreviru a pibrentasviru u zdravých pacientov.
-
Priemerná systémová expozícia s jedlom so stredným až vysokým obsahom tukov.
-
Podávanie jednorazovej dávky [14C]glekapreviru alebo [14C]pibrentasviru v štúdiách hmotnostnej bilancie.
-
Oxidačné metabolity alebo ich vedľajšie produkty predstavovali 26 % rádioaktivity dávky. V plazme neboli pozorované žiadne metabolity glekapreviru.
U pacientov s chronickou infekciou hepatitídy C bez cirhózy po 3 dňoch monoterapie buď samotným glekaprevirom 300 mg denne (N = 6) alebo pibrentasvirom 120 mg denne (N = 8) boli hodnoty geometrického priemeru AUC24 13 600 ng∙h/ml pre glekaprevir a 459 ng∙h/ml pre pibrentasvir.
Odhad farmakokinetických parametrov pri použití populačných farmakokinetických modelov má prirodzenú neistotu v dôsledku nelinearity dávky a krížovej interakcie medzi glekaprevirom
a pibrentasvirom. Na základe populačných farmakokinetických modelov Maviretu u pacientov
s chronickou hepatitídou C boli hodnoty AUC24 v ustálenom stave pre glekaprevir a pibrentasvir 4800 a 1430 ng∙h/ml u pacientov bez cirhózy (N = 1804) a 10 500 a 1530 ng∙h/ml u pacientov s cirhózou pečene (N = 280) v uvedenom poradí. V porovnaní so zdravými pacientmi (N = 230) bol populačný odhad AUC24, ss podobný (10 % rozdiel) pre glekaprevir a o 34 % nižší pre pibrentasvir u pacientov infikovaných HCV bez cirhózy.
Linearita/nelinearita
AUC glekapreviru narastala viac ako úmerne zvýšeniu dávky (516-násobne vyššia expozícia pri 1200 mg QD v porovnaní s 200 mg QD), čo môže súvisieť s nasýtením efluxných transportérov a transportérov vychytávania.
AUC pibrentasviru narastala viac ako úmerne zvýšeniu dávky pri dávkach do 120 mg (viac ako
10-násobné zvýšenie expozície pri 120 mg QD v porovnaní s 30 mg QD), ale pri dávkach ≥ 120 mg vykazovala lineárnu farmakokinetiku. Nelineárne zvýšenie expozície pri dávkach < 120 mg môže súvisieť s nasýtením efluxných transportérov.
Biologická dostupnosť pibrentasviru pri súbežnom podávaní s glekaprevirom je 3-násobne vyššia ako pri podávaní samotného pibrentasviru. Glekaprevir je ovplyvnený súbežným podávaním
s pibrentasvirom v menšom rozsahu.
Farmakokinetika u osobitných populácií
Rasa/etnický pôvod
Nie je potrebná úprava dávky Maviretu na základe rasy alebo etnického pôvodu.
Pohlavie/hmotnosť
Nie je potrebná úprava dávky Maviretu na základe pohlavia alebo telesnej hmotnosti ≥ 45 kg.
Starší ľudia
U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky Maviretu. Populačná farmakokinetická analýza u pacientov s chronickou infekciou HCV ukázala, že v analyzovanom vekovom rozsahu (18 až 88 rokov) vek nemal klinicky významný vplyv na expozíciu glekapreviru alebo pibrentasviru.
Pediatrická populácia
U detí vo veku 12 rokov a starších alebo s hmotnosťou najmenej 45 kg nie je potrebná úprava dávky Maviretu. Expozície glekapreviru a pibrentasviru u dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov boli porovnateľné s expozíciami u dospelých s chronickou infekciou HCV v štúdiách fázy 2/3.
Maviret je dostupný vo forme granulátu pre deti vo veku od 3 rokov do menej ako 12 rokov
a s hmotnosťou od 12 kg do menej ako 45 kg a je dávkovaný na základe telesnej hmotnosti. Deti s hmotnosťou 45 kg alebo viac majú používať tabletovú formu. Keďže liekové formy majú rôzne farmakokinetické profily, tablety a obalený granulát nie sú navzájom zameniteľné.
U pediatrických pacientov s akútnou infekciou HCV a pediatrických pacientov s chronickou infekciou HCV sa neočakávajú žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii Maviretu.
Farmakokinetika glekapreviru a pibrentasviru nebola stanovená u detí vo veku < 3 roky alebo s hmotnosťou menej ako 12 kg.
Porucha funkcie obličiek
Hodnoty AUC glekapreviru a pibrentasviru boli zvýšené ≤ 56 % u pacientov bez infekcie HCV
s miernym, stredne ťažkým, ťažkým alebo konečným štádiom poruchy funkcie obličiek, ktorí neboli na dialýze, v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Hodnoty AUC glekapreviru
a pibrentasviru boli podobné s dialýzou aj bez dialýzy ( ≤ 18 % rozdiel) u pacientov závislých od dialýzy bez infekcie HCV. V populačnej farmakokinetickej analýze pacientov s chronickou infekciou HCV bola pozorovaná hodnota AUC o 86 % vyššia pre glekaprevir a o 54 % vyššia pre pibrentasvir u pacientov v konečnom štádiu poruchy funkcie obličiek na dialýze alebo bez dialýzy v porovnaní
s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Pri zvažovaní neviazanej koncentrácie možno očakávať väčšie zvýšenie.
Zmeny expozície Maviretu u pacientov s chronickou infekciou HCV s poruchou funkcie obličiek na dialýze alebo bez dialýzy neboli celkovo klinicky významné.
Porucha funkcie pečene
V porovnaní s pacientmi bez infekcie HCV s normálnou funkciou pečene bola hodnota AUC glekapreviru v klinickej dávke u pacientov s poruchou triedy A podľa Childa-Pugha o 33 % vyššia,
u pacientov s poruchou triedy B podľa Childa-Pugha o 100 % vyššou a u pacientov s poruchou triedy C podľa Childa-Pugha vzrástla na 11-násobok. Hodnota AUC pibrentasviru bola podobná u pacientov s poruchou triedy A podľa Childa-Pugha, o 26 % vyššia u pacientov s poruchou triedy B podľa Childa-Pugha a o 114 % vyššia u pacientov s poruchou triedy C podľa Childa-Pugha. Pri zvažovaní neviazanej koncentrácie možno očakávať väčšie zvýšenie.
Populačná farmakokinetická analýza preukázala, že po podaní Maviretu bola expozícia glekapreviru u pacientov s chronickou infekciou HCV s kompenzovanou cirhózou približne 2-násobná a expozícia pibrentasviru bola podobná ako u pacientov s chronickou infekciou HCV bez cirhózy. Mechanizmus rozdielov medzi expozíciou glekapreviru u pacientov s chronickou hepatitídou C s cirhózou alebo bez nej nie je známy.
Farmaceutické informácie - Maviret 100 mg/40 mg
Jadro tablety
kopovidón (typ K 28)
tokoferol-polyetylénglykol-sukcinát koloidný oxid kremičitý bezvodý propylénglykol-monokaprylát (typ II) sodná soľ kroskarmelózy
stearyl-fumarát sodný Filmová vrstva
hypromelóza 2910 (E464) monohydrát laktózy
oxid titaničitý makrogol 3350
červený oxid železitý (E172)
Blistre vyrobené z PVC/PE/PCTFE a hliníkovej fólie.
Balenie obsahujúce 84 (4 škatule s 21 tabletami) filmom obalených tabliet.