Inrebic 100 mg tvrdé kapsuly

Inrebic je indikovaný dospelým na liečbu splenomegálie súvisiacej s ochorením alebo symptómov splenomegálie u pacientov s primárnou myelofibrózou, myelofibrózou po polycytémii vera alebo s myelofibrózou po esenciálnej trombocytémii, ktorí sa doposiaľ neliečili inhibítorom Janusovej kinázy (JAK) alebo sa liečili ruxolitinibom.

Liečba Inrebicom sa má začať a vykonávať pod dohľadom lekárov so skúsenosťami s podávaním protinádorových liekov.

Dávkovanie

U pacientov, ktorí sa liečia ruxolitinibom, sa pred začatím liečby Inrebicom musí znižovať dávka ruxolitinibu a vysadiť ruxolitinib podľa informácií o predpisovaní ruxolitinibu.

Vyšetrenia východiskových hladín tiamínu (vitamín B1), celkového krvného obrazu, panelu funkcií pečene, amylázy/lipázy, hladiny močovinového dusíka v krvi (BUN) a kreatinínu sa majú vykonávať pred začatím liečby Inrebicom, pravidelne počas liečby a podľa klinických prejavov. Liečba Inrebicom sa nemá začať u pacientov s deficienciou tiamínu, kým sa neupravia hladiny tiamínu (pozri časť 4.4).

Liečbu Inrebicom sa neodporúča začať u pacientov s východiskovým počtom krvných doštičiek pod 50 x 10⁹/l a ANC < 1,0 x 10⁹/l.

Odporúča sa v súlade s miestnou praxou podávať profylaktické antiemetiká počas prvých 8 týždňov liečby a pokračovať v ich podávaní podľa klinických prejavov (pozri časť 4.4). Podávanie Inrebicu s jedlom s vysokým obsahom tuku môže znížiť výskyt nevoľnosti a vracania.

Odporúčaná dávka Inrebicu je 400 mg jedenkrát denne.

Liečba môže pokračovať dovtedy, kým majú pacienti z liečby klinický prínos. Pri hematologických a nehematologických toxicitách je potrebné zvážiť úpravu dávok (tabuľka 1). U pacientov, ktorí nedokážu tolerovať dávku 200 mg denne, sa má liečba Inrebicom prerušiť.

Ak sa vynechá dávka, ďalšia plánovaná dávka sa má užiť nasledujúci deň. Nemajú sa užívať kapsuly navyše, aby sa nahradila vynechaná dávka.

Úpravy dávok

Úpravy dávok pri hematologických toxicitách, nehematologických toxicitách a liečbe Wernického encefalopatie (WE) sú uvedené v tabuľke 1.

Regulovanie hladín tiamínu dávkou

Pred začatím liečby a počas liečby sa majú doplniť hladiny tiamínu, ak sú nízke. Počas liečby sa má všetkým pacientom preventívne perorálne podávať 100 mg tiamínu denne a hladiny tiamínu sa majú kontrolovať.

Úpravy dávok pri súbežnom užívaní silných inhibítorov CYP3A4

Ak sa nedá vyhnúť súbežnému užívaniu silných inhibítorov CYP3A4, dávka Inrebicu sa má znížiť na 200 mg. U pacientov sa musí starostlivo monitorovať bezpečnosť (napr. najmenej raz za týždeň) (pozri časti 4.4 a 4.5).

V prípadoch, keď sa súbežné podávanie silného inhibítora CYP3A4 preruší, dávka Inrebicu sa má zvýšiť na 300 mg jedenkrát denne počas prvých dvoch týždňov po prerušení podávania inhibítora CYP3A4 a potom na 400 mg jedenkrát denne podľa znášanlivosti. Podľa potreby sa majú vykonať ďalšie úpravy dávok na základe monitorovania bezpečnosti a účinnosti súvisiacej s Inrebicom.

Opätovné zvyšovanie dávok

Ak sa nežiaduca reakcia vyvolaná Inrebicom, ktorá viedla k zníženiu dávky, dostane účinnou starostlivosťou pod kontrolu a ak je nie je toxicita prítomná minimálne 28 dní, veľkosť dávky sa môže opätovne zvyšovať o jednu veľkosť dávky mesačne až po dosiahnutie pôvodnej veľkosti dávky.

Opätovné zvyšovanie dávky sa neodporúča, ak k zníženiu dávky došlo z dôvodu nehematologickej toxicity 4. stupňa, z dôvodu zvýšenia hladiny alanín-aminotransferázy (ALT),

aspartát-aminotransferázy (AST) alebo celkového bilirubínu ≥ 3. stupňa, alebo z dôvodu opätovného výskytu hematologickej toxicity 4. stupňa.

Tabuľka 1: Zníženia dávok pri hematologických, nehematologických toxicitách vyžadujúcich si liečbu a pri liečbe Wernického encefalopatie

*normálne rozmedzie tiamínu sa môže líšiť v závislosti od metód, ktoré používa laboratórium.

Špeciálne populácie Porucha funkcie obličiek

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CLcr] 15 ml/min

až 29 ml/min podľa Cockcrofta-Gaulta [C-G]), sa má dávka znížiť na 200 mg. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr 30 ml/min až 89 ml/min podľa C-G) sa neodporúča žiadna úprava začiatočnej dávky. Z dôvodu potenciálneho zvýšenia expozície sa

u pacientov s už existujúcou stredne závažnou poruchou funkcie obličiek môže vyžadovať

monitorovanie bezpečnosti najmenej raz za týždeň a v prípade potreby úpravy dávok podľa nežiaducich reakcií.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene na základe klasifikácie podľa Childa-Pugha nie je potrebná žiadna úprava začiatočnej dávky.

Starší pacienti

U starších pacientov (vo veku > 65 rokov) sa nevyžadujú žiadne dodatočné úpravy dávok.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Inrebicu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje. Spôsob podávania

Inrebic je určený na perorálne použitie.

Kapsuly sa nemajú otvárať, lámať ani žuť. Majú sa prehltnúť celé, najlepšie je ich zapiť vodou,

a môžu sa užívať s jedlom alebo bez jedla. Podávanie s jedlom s vysokým obsahom tuku môže znížiť výskyt nevoľnosti a vracania, preto sa odporúča užívať s jedlom.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Gravidita (pozri časť 4.6).

Encefalopatia vrátane Wernického encefalopatie

Pri absencii dopĺňania tiamínu boli u pacientov užívajúcich Inrebic hlásené prípady závažnej

a smrteľnej encefalopatie vrátane Wernického encefalopatie. Wernického encefalopatia je neurologický akútny stav vyvolaný nedostatkom tiamínu (vitamínu B1). K prejavom a symptómom Wernického encefalopatie môže patriť ataxia, zmeny v duševnom stave a oftalmoplégia (napr. nystagmus, diplopia). Akákoľvek zmena v duševnom stave, zmätenosť alebo porucha pamäti majú vyvolať obavy z možného výskytu encefalopatie vrátane Wernického encefalopatie a podnietiť úplné posúdenie stavu vrátane neurologického vyšetrenia, hodnotenia hladín tiamínu a zobrazovania (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hladiny tiamínu a nutričný stav u pacientov sa majú vyhodnocovať pred začatím liečby Inrebicom. Liečba Inrebicom sa nemá začať u pacientov s deficienciou tiamínu. Pred začatím liečby sa majú doplniť hladiny tiamínu, ak sú nízke. Počas liečby sa má všetkým pacientom preventívne perorálne podávať tiamín a podľa klinickej indikácie sa majú hladiny tiamínu kontrolovať. Ak je podozrenie na encefalopatiu, ihneď sa má prerušiť liečba Inrebicom, má sa začať liečba parenterálnym tiamínom

a zároveň vyšetriť všetky možné príčiny. Pacient má byť monitorovaný, až kým symptómy neustúpia alebo sa nezmiernia a hladiny tiamínu sa neznormalizujú (pozri časti 4.2 a 4.8).

Anémia, trombocytopénia a neutropénia

Liečba Inrebicom môže spôsobiť anémiu, trombocytopéniu a neutropéniu. Pred začatím liečby, pravidelne počas liečby a podľa klinickej indikácie sa má kontrolovať celkový krvný obraz (pozri časti 4.2 a 4.8). Inrebic sa neskúmal u pacientov s východiskovým počtom krvných doštičiek

< 50 x 10⁹/l a ANC < 1,0 x 10⁹/l.

Anémia

Anémia sa vo všeobecnosti vyskytuje počas prvých 3 mesiacov liečby. U pacientov s hladinou hemoglobínu nižšou ako 10,0 g/dl na začiatku liečby je vyššia pravdepodobnosť výskytu anémie

3. alebo vyššieho stupňa počas liečby a je potrebné ich dôkladne monitorovať (napr. raz za týždeň počas prvého mesiaca až do zlepšenia sa hladín hemoglobínu). U pacientov s anémiou sa môžu vyžadovať transfúzie krvi. Zvážte zníženie dávky u pacientov s anémiou, najmä u tých, ktorí sú závislí od transfúzie červených krviniek (pozri časti 4.2 a 4.8).

Trombocytopénia

Trombocytopénia sa vo všeobecnosti vyskytuje počas prvých 3 mesiacov liečby. U pacientov

s nízkym počtom krvných doštičiek (< 100 x 10⁹/l) na začiatku liečby je vyššia pravdepodobnosť výskytu trombocytopénie 3. alebo vyššieho stupňa počas liečby a je potrebné ich dôkladne monitorovať (napr. raz za týždeň počas prvého mesiaca až do zlepšenia sa počtu krvných doštičiek) (pozri časti 4.2 a 4.8). Trombocytopénia je vo všeobecnosti reverzibilná a zvyčajne sa lieči podpornou liečbou, ako sú prerušenia podávania dávok, zníženie dávky a/alebo transfúzie krvných doštičiek, ak je to potrebné. Pacienti majú byť upozornení na zvýšené riziko výskytu krvácania súvisiaceho

s trombocytopéniou.

Neutropénia

Neutropénia bola vo všeobecnosti reverzibilná a bola liečená dočasným pozastavením podávania Inrebicu (pozri časti 4.2 a 4.8).

Gastrointestinálne udalosti

Nevoľnosť, vracanie a hnačka patria k najčastejším nežiaducim reakciám u pacientov liečených Inrebicom. Väčšina nežiaducich reakcií je 1. alebo 2. stupňa a zvyčajne sa vyskytujú v priebehu prvých 2 týždňov liečby. Počas liečby Inrebicom sa má podávať profylaktická liečba antiemetikom (napr. antagonistami receptora 5-HT3). Hnačku už pri prvom nástupe symptómov liečte liekmi proti hnačke. V prípadoch nevoľnosti, vracania a hnačky 3. alebo vyššieho stupňa, ktoré nereagujú na podporné opatrenia do 48 hodín, sa má podávanie dávky Inrebicu prerušiť až do zmiernenia najmenej na 1. stupeň alebo na východiskový stav. Znova sa má začať podávať dávka o 100 mg denne nižšia než naposledy podaná dávka. Hladiny tiamínu sa majú monitorovať a podľa potreby dopĺňať (pozri časti 4.2 a 4.8).

Hepatotoxicita

Pri liečbe Inrebicom boli hlásené zvýšené hladiny ALT a AST a bol hlásený jeden prípad zlyhania pečene. U pacientov sa má monitorovať funkcia pečene pred začatím liečby, najmenej raz za mesiac počas prvých 3 mesiacov, pravidelne počas liečby a podľa klinických prejavov. Po spozorovaní toxicity pacienti majú byť monitorovaní najmenej každé 2 týždne až do jej vymiznutia. Zvýšené hladiny ALT a AST boli vo všeobecnosti reverzibilné pri úpravách dávok alebo trvalom vysadení liečby (pozri časti 4.2 a 4.8).

Zvýšená amyláza/lipáza

Pri liečbe Inrebicom bola hlásená zvýšená amyláza a/alebo lipáza a bol hlásený jeden prípad pankreatitídy. U pacientov sa má monitorovať stav amylázy a lipázy pred začatím liečby, najmenej raz za mesiac počas prvých 3 mesiacov, pravidelne počas liečby a podľa klinických prejavov. Po spozorovaní toxicity pacienti majú byť monitorovaní najmenej každé 2 týždne až do jej vymiznutia.

Pri amyláze a/alebo lipáze najmenej 3. stupňa sa odporúčajú úpravy dávok (pozri časti 4.2 a 4.8). Zvýšená hladina kreatinínu

Pri liečbe Inrebicom boli hlásené zvýšené hladiny kreatinínu (pozri časť 4.8). U pacientov

s myelofibrózou liečených fedratinibom v dávke 400 mg došlo v prvom cykle po začatí liečby

k približne 30 % zvýšeniu hladiny sérového kreatinínu (serum creatinine, SCr), ktoré zostalo počas trvania liečby stabilné. U pacientov sa majú monitorovať hladiny kreatinínu pred začatím liečby,

najmenej raz za mesiac počas prvých 3 mesiacov, pravidelne počas liečby a podľa klinických prejavov. Pri závažnej poruche funkcie obličiek (CLcr 15 ml/min až 29 ml/min podľa C-G) sa odporúčajú úpravy dávok (pozri časť 4.2). Bolo preukázané, že Inrebic zvyšuje hladinu sérového kreatinínu (SCr) v dôsledku inhibície renálnych transportérov. Z tohto dôvodu sa má zmena hladiny SCr ako markera funkcie obličiek posudzovať s opatrnosťou. Môžu sa zvážiť iné renálne markery.

Uveitída

V klinických štúdiách po schválení lieku sa pozorovala uveitída (pozri časť 4.8). Uveitída súvisiaca s fedratinibom je nežiaduca udalosť s neskorým nástupom, pričom prvá epizóda sa vyskytuje s mediánom 14 mesiacov po začatí liečby, v rozsahu 8 až 22 mesiacov.

Pacienti majú byť pred začatím liečby liekom Inrebic poučení o rizikách vzniku (opakujúcich sa epizód) uveitídy. Medzi časté symptómy uveitídy patrí bolesť oka, sčervenenie, svetloplachosť, zákaly sklovca a zhoršené videnie. V prípade symptómov sa odporúča okamžité komplexné oftalmologické vyšetrenie. Väčšina prípadov sa prejavuje ako predná uveitída. Pri uveitíde nie je potrebná žiadna úprava dávky, ak účinná lokálna liečba kortikosteroidmi dokáže regulovať očný zápal. Ak uveitída nereaguje na lokálnu očnú liečbu, môže sa indikovať systémová liečba a podávanie lieku Inrebic sa má pozastaviť až do ustúpenia očného zápalu.

Interakcie

Súbežné podávanie Inrebicu so silnými inhibítormi CYP3A4 zvyšuje expozíciu Inrebicu. Zvýšená expozícia Inrebicu môže zvýšiť riziko výskytu nežiaducich reakcií. Namiesto silných inhibítorov CYP3A4 zvážte alternatívne liečby, ktoré výrazne neinhibujú aktivitu CYP3A4. Ak sa silné inhibítory CYP3A4 nedajú nahradiť, dávka Inrebicu sa má znížiť pri podávaní so silnými inhibítormi

CYP3A4 (napr. ketokonazol, ritonavir). U pacientov sa musí dôkladne monitorovať bezpečnosť (napr. najmenej raz za týždeň). Pri dlhodobom súbežnom podávaní stredne silného inhibítora CYP3A4 sa môže vyžadovať dôkladné monitorovanie bezpečnosti a v prípade potreby úpravy dávok na základe nežiaducich reakcií (pozri časti 4.2 a 4.5).

Látky, ktoré súčasne inhibujú CYP3A4 a CYP2C19 (napr. flukonazol, fluvoxamín), alebo kombinácia inhibítorov CYP3A4 a CYP2C19, môžu zvýšiť expozíciu Inrebicu. Preto sa u pacientov užívajúcich súbežne duálne inhibítory CYP3A4 a CYP2C19 môže vyžadovať intenzívnejšie sledovanie z hľadiska bezpečnosti a v prípade potreby úpravy dávky Inrebicu na základe nežiaducich reakcií (pozri časti 4.2 a 4.5).

Látky, ktoré silno alebo stredne silno indukujú CYP3A4 (napr. fenytoín, rifampicín, efavirenz), môžu znížiť expozíciu Inrebicu a nemajú sa podávať pacientom užívajúcim Inrebic (pozri časť 4.5).

Ak sa má Inrebic podávať súbežne so substrátom CYP3A4 (napr. midazolam, simvastatín), CYP2C19 (napr. omeprazol, S-mefenytoín) alebo CYP2D6 (napr. metoprolol, dextrometorfán), majú sa podľa potreby upraviť dávky súbežne podávaných liekov a má sa dôkladne monitorovať bezpečnosť a účinnosť (pozri časť 4.5).

Ak sa má Inrebic podávať súbežne s látkami, ktoré sa vylučujú obličkami prostredníctvom transportéra organických katiónov 2 (organic cation transporter 2, OCT2) a extrúziou viacerých liekov a toxínov (multidrug and toxin extrusion, MATE)1/2-K (napr. metformín), je nutná opatrnosť a majú sa podľa potreby upraviť dávky (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie hematopoetických rastových faktorov spolu s Inrebicom sa neskúmalo. Bezpečnosť

a účinnosť týchto súbežných podávaní nie sú známe (pozri časti 4.2 a 4.5).

Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (major adverse cardiac events, MACE)

V rozsiahlej randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s tofacitinibom (iný inhibítor JAK)

s pacientmi s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších, s minimálne jedným dodatočným

kardiovaskulárnym rizikovým faktorom, sa pri tofacitinibe v porovnaní s inhibítormi TNF pozorovala vyššia miera závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE), definovaných ako úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, nefatálny infarkt myokardu (myocardial infarction, MI) a nefatálna mozgová príhoda.

U pacientov užívajúcich Inrebic sa hlásili prípady MACE. Pred začatím liečby Inrebicom alebo pred jej pokračovaním sa majú zohľadniť prínosy a riziká u jednotlivého pacienta, najmä u pacientov vo veku 65 rokov a starších, u pacientov, ktorí sú alebo v minulosti boli dlhodobými fajčiarmi,

a u pacientov s anamnézou aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia alebo iných kardiovaskulárnych rizikových faktorov.

Trombóza

V rozsiahlej randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s tofacitinibom (iný inhibítor JAK)

s pacientmi s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších s minimálne jedným dodatočným kardiovaskulárnym rizikovým faktorom, sa pri tofacitinibe v porovnaní s inhibítormi TNF pozorovala vyššia, od dávky závislá, miera žilových tromboembolických udalostí (venous thromboembolic events, VTE) vrátane hlbokej žilovej trombózy (deep venous thrombosis, DVT) a pľúcnej embólie (pulmonary embolism, PE).

U pacientov užívajúcich Inrebic sa hlásili prípady hlbokej žilovej trombózy (DVT) a pľúcnej embólie (PE). Pred začatím liečby Inrebicom alebo pred jej pokračovaním sa majú zohľadniť prínosy a riziká u jednotlivého pacienta, najmä u pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi (pozri tiež časť 4.4 „Závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti (MACE)“).

U pacientov so známymi rizikovými faktormi VTE inými ako kardiovaskulárne alebo malígne rizikové faktory sa má Inrebic používať s opatrnosťou. Rizikové faktory VTE iné ako kardiovaskulárne alebo malígne zahŕňajú VTE prekonané v minulosti, podstúpenie veľkého chirurgického výkonu u pacienta, imobilizáciu, používanie kombinovanej hormonálnej antikoncepcie alebo substitučnej hormonálnej liečby a dedičné poruchy zrážanlivosti.

Počas liečby Inrebicom sa majú pacienti pravidelne vyšetrovať, aby sa prehodnotili zmeny rizika VTE.

Pacientov s prejavmi a symtómami VTE urýchlene vyšetrite a u pacientov s podozrením na VTE liečbu Inrebicom bez ohľadu na výšku dávky ukončite.

Sekundárne malignity

V rozsiahlej randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii s tofacitinibom (iný inhibítor JAK)

s pacientmi s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších, s minimálne jedným dodatočným kardiovaskulárnym rizikovým faktorom sa pri tofacitinibe v porovnaní s inhibítormi TNF pozorovala vyššia miera malignít, predovšetkým nádorov pľúc, lymfómov a nemelanómových kožných nádorov (non-melanoma skin cancer, NMSC).

U pacientov užívajúcich JAK inhibítory, vrátane Inrebicu, sa hlásil lymfóm a iné malignity. Pred začatím liečby Inrebicom alebo pred jej pokračovaním sa majú zohľadniť prínosy a riziká

u jednotlivého pacienta, najmä u pacientov vo veku 65 rokov a starších a u pacientov, ktorí sú alebo boli v minulosti dlhodobými fajčiarmi.

Špeciálne populácie

Starší pacienti

U pacientov s myelofibrózou, ktorí dostávali v klinických štúdiách Inrebic v dávke 400 mg, bolo 58,4 % pacientov starších ako 65 rokov a 14,8 % pacientov starších ako 75 rokov. Výskyt všetkých bezpečnostných parametrov bol vyšší u pacientov vo veku > 65 rokov ako u pacientov vo veku

≤ 65 rokov.

Pomocné látky

Kapsuly Inrebicu obsahujú menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Účinok iných liekov na fedratinib

Fedratinib je metabolizovaný viacerými CYP in vitro s prevažujúcim podielom zo strany

CYP3A4 a s menším podielom zo strany CYP2C19, a monooxygenázami obsahujúcimi flavín (FMO).

Silné a stredne silné inhibítory CYP3A4

Súbežné podávanie ketokonazolu (silný inhibítor CYP3A4: 200 mg dvakrát denne) s jednorazovou dávkou fedratinibu (300 mg) zvýšilo hodnoty plochy pod krivkou plazmatickej koncentrácie-času fedratinibu od času nula po nekonečno (AUC^inf) približne 3-násobne (pozri časť 4.2).

Na základe fyziologicky založených farmakokinetických (PBPK) simulácií sa predpokladá, že súbežné podávanie stredne silných inhibítorov CYP3A4, erytromycínu (500 mg trikrát denne) alebo diltiazemu (120 mg dvakrát denne) spolu s fedratinibom v dávke 400 mg jedenkrát denne zvýši hodnotu AUC fedratinibu v ustálenom stave 1,1-násobne. Nežiaduce reakcie po dlhodobom súbežnom podávaní stredne silného inhibítora CYP3A4 nemožno vylúčiť.

Súčasne prebiehajúca inhibícia CYP3A4 a CYP2C19

Súbežné podávanie flukonazolu (duálny inhibítor CYP3A4 a CYP2C19, 200 mg jedenkrát denne)

s jednorazovou dávkou fedratinibu (100 mg) zvýšilo AUC^inf fedratinibu 1,7-násobne.

Na základe simulácií PBPK sa predpokladá, že súbežné podávanie flukonazolu (200 mg jedenkrát denne) s fedratinibom v dávke 400 mg jedenkrát denne zvýši AUC fedratinibu v rovnovážnom stave 1,5-násobne.

Vzhľadom na potenciálne zvýšenie expozície fedratinibu sa môže u pacientov užívajúcich súbežne duálne inhibítory CYP3A4 a CYP2C19 vyžadovať intenzívnejšie monitorovanie z hľadiska bezpečnosti a v prípade potreby úpravy dávky Inrebicu na základe nežiaducich reakcií (pozri časť 4.2).

Silné a stredne silné induktory CYP3A4

Súbežné podávanie rifampicínu (silný induktor CYP3A4: 600 mg jedenkrát denne) alebo efavirenzu

(stredne silný induktor CYP3A4: 600 mg jedenkrát denne) s jednorazovou dávkou fedratinibu (500 mg) znížilo AUC^inf fedratinibu približne o 80 % alebo 50 % v uvedenom poradí.

Inhibítory protónovej pumpy

Súbežné podávanie pantoprazolu (inhibítor protónovej pumpy: 40 mg denne) s jednorazovou dávkou fedratinibu (500 mg) zvýšilo AUC^inf fedratinibu v klinicky nevýznamnej miere (1,15-násobne). Preto sa neočakáva, že zvýšenie žalúdočného pH bude mať klinicky významný vplyv na expozíciu fedratinibu, a nie je potrebná žiadna úprava dávky pri súbežnom podávaní fedratinibu s látkami, ktoré zvyšujú hodnotu žalúdočného pH.

Účinok fedratinibu na iné lieky

Účinky na enzýmy: Substráty CYP3A4, CYP2C19 alebo CYP2D6

Súbežné podávanie fedratinibu so substrátom CYP3A4, midazolamom (2 mg), substrátom CYP2C19, omeprazolom (20 mg) a substrátom CYP2D6, metoprololom (100 mg), zvyšuje AUC^inf midazolamu, omeprazolu a metoprololu 3,8-násobne, 2,8-násobne, 1,8-násobne a ich maximálne koncentrácie (C^max) 1,8-násobne, 1,1-násobne a 1,6-násobne, v uvedenom poradí. Preto sa majú podľa potreby upraviť dávky liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A4, CYP2C19 alebo CYP2D6, a má sa dôkladne monitorovať bezpečnosť a účinnosť.

Účinky na transportéry

V štúdiách in vitro fedratinib inhibuje P-glykoproteín (P-gp), proteín rezistencie proti rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), MATE1, MATE2-K, polypeptid transportujúci organické anióny (OATP)1B1, OATP1B3 a OCT2. Súbežné podanie jednorazovej dávky fedratinibu (600 mg)

s jednorazovou dávkou digoxínu (substrát P-gp: 0,25 mg), rosuvastatínu (OATP1B1/1B3 a substrátu BCRP: 10 mg) a metformínu (substrátu OCT2 a MATE1/2-K: 1 000 mg) nemalo klinicky významný vplyv na AUC^inf digoxínu, rosuvastatínu a metformínu. Renálny klírens metformínu bol v prítomnosti fedratinibu znížený o 36 %. Zdá sa, že farmakodynamický účinok metformínu na zníženie glukózy je v prítomnosti fedratinibu znížený, pričom AUC^0-3h glukózy je o 17 % vyššia. Pri látkach, ktoré sa vylučujú obličkami prostredníctvom OCT2 a MATE1/2-K, je nutná opatrnosť a majú sa podľa potreby upraviť dávky.

Hematopoetické rastové faktory

Súbežné užívanie hematopoetických rastových faktorov spolu s fedratinibom sa neskúmalo. Nie je známe, či inhibícia JAK fedratinibom znižuje účinnosť hematopoetických rastových faktorov, ani či hematopoetické rastové faktory ovplyvňujú účinnosť fedratinibu (pozri časti 4.2 a 4.4).

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, že nesmú otehotnieť počas užívania Inrebicu a majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby Inrebicom a mininálne 1 mesiac po podaní poslednej dávky.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití Inrebicu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Expozícia v týchto štúdiách bola nižšia ako expozícia u ľudí pri odporúčanej dávke. Na základe mechanizmu účinku môže Inrebic spôsobiť poškodenie plodu. Inrebic patrí do triedy liekov, inhibítorov JAK, pri ktorých sa v prípade gravidných samíc potkanov a králikov preukázalo, že spôsobujú embryofetálnu mortalitu a teratogenitu pri klinicky významných expozíciách. Inrebic je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a mininálne 1 mesiac po podaní poslednej dávky. Ak sa Inrebic užíval počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas užívania tohto lieku, pacientka má byť poučená o možnom riziku pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa fedratinib/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené.

Ženy nesmú dojčiť počas liečby Inrebicom a minimálne 1 mesiac po užití poslednej dávky Inrebicu. Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinku fedratinibu na fertilitu u ľudí. K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinku na fertilitu u zvierat pri klinicky významných hladinách expozície (pozri časť 5.3).

Inrebic má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, u ktorých sa po užití Inrebicu vyskytne závrat, nemajú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

Súhrn profilu bezpečnosti

Bezpečnostné údaje sú združené pre 486 pacientov (pri dennej dávke 400 mg), ktorí sa predtým liečili ruxolitinibom. Táto analýza kombinuje údaje zo šiestich štúdií: troch skúšaní pred schválením (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936) a troch skúšaní po schválení (FEDR-MF-001, FEDR-MF-002, FEDR-MF-003).

Primárna alebo sekundárna myelofibróza (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936, FEDR-MF-001, FEDR-MF-002, FEDR-MF-003)

V klinických štúdiách s pacientmi s primárnou myelofibrózou (MF), s myelofibrózou po polycytémii vera (post-PV MF) alebo s myelofibrózou po esenciálnej trombocytémii (post-ET MF) liečených Inrebicom v dávke 400 mg (N = 486) vrátane pacientov, ktorí boli predtým vystavení účinku ruxolitinibu (N = 97; JAKARTA2, N = 38; FEDR-MF-001, N = 182; FEDR-MF-002), bol medián

expozície 43,9 týždňa (rozsah 0,1 až 264,0 týždňa). Medián počtu začatých cyklov (1 cyklus = 28 dní)

bol 11 cyklov (rozsah 1 až 66 cyklov).

U 486 pacientov s MF liečených Inrebicom v dávke 400 mg v klinických štúdiách boli najčastejšími nehematologickými nežiaducimi reakciami hnačka (55,3 %), nevoľnosť (49,6 %) a vracanie (32,5 %). Na základe laboratórnych hodnôt (tabuľka č. 2) boli najčastejšími hematologickými nežiaducimi reakciami anémia (51,4 %) a trombocytopénia (28,8 %). Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami u pacientov s MF liečenými dávkou 400 mg boli anémia (2,3 %) a neutropénia (0,4 %) na základe hlásených nežiaducich udalostí a nie laboratórnych hodnôt.K trvalému ukončeniu liečby

z dôvodu nežiaducej udalosti bez ohľadu na kauzalitu došlo u 20,2 % pacientov užívajúcich Inrebic v dávke 400 mg.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie z klinických štúdií počas celého trvania liečby (tabuľka 2) sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú uvedené ako prvé. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé

(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť

z dostupných údajov).

Tabuľka 2: Všetky nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a preferovaného termínu

MedDRA = Lekársky slovník pre regulačné činnosti

SMQ = štandardizované otázky MedDRA (zoskupenie niekoľkých preferovaných termínov MedDRA na zachytenie medicínskeho konceptu).

a Frekvencia vychádza z laboratórnej hodnoty.

b Krvácanie akéhokoľvek typu vrátane gastrointestinálneho krvácania, subdurálneho hematómu, hematómu, pomliaždeniny a epistaxy).

c Periférna neuropatia (úzky rozsah).

d Nízke hladiny tiamínu pod 70 nmol/l, na základe laboratórnych hodnôt v rámci údajov štúdie FEDR-MF-002, ďalšie vysvetlenie pozri nižšie.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Wernického encefalopatia, nízka hladina tiamínu

Historické údaje naznačujú vyššie riziko Wernického encefalopatie (WE) pri absencii dopĺňania tiamínu, najmä u osôb liečených dávkami vyššími ako 400 mg FEDR denne v rámci klinického programu pred schválením (pozri časť 4.9 Predávkovanie). Dodatočné dlhodobé dôkazy získané v programe po schválení však v prípade schválenej dávky 400 mg naznačujú nižšie riziko WE pri dopĺňaní tiamínu (1/486 (0,2 %)) a pri klinickom sledovaní a laboratórnom vyhodnocovaní nízkej hladiny tiamínu, ak je to klinicky indikované.

V randomizovanej kontrolovanej štúdii po uvedení fedratinibu na trh (FEDR-MF-002) oproti najlepšej dostupnej liečbe (best available therapy, BAT) bol výskyt hladín tiamínu pod dolnou hranicou normálu (< 70 nmol/l) u 20,9 % pri fedratinibe oproti 4,5 % pri BAT. V štúdii sa nepozorovali hladiny tiamínu < 30 nmol/l. Medián času do prvej nízkej hladiny tiamínu po začatí liečby fedratinibom bol 29,5 dní. Frekvencia nízkych hladín tiamínu u účastníkov užívajúcich fedratinib bola 4,8 % u tých, ktorí si dopĺňali tiamín v dávke 100 mg perorálne denne, oproti 23,9 % u tých, ktorí si tiamín nedopĺňali (pozri časti 4.2 a 4.4 venované monitorovaniu a pokynom týkajúcim sa liečby).

Gastrointestinálna toxicita

Nevoľnosť, vracanie a hnačka patria k najčastejším nežiaducim reakciám u pacientov liečených Inrebicom. U pacientov s MF liečených Inrebicom v dávke 400 mg sa hnačka vyskytla u 55,3 % pacientov, nevoľnosť u 49,6 % pacientov a vracanie u 32,5 % pacientov. Hnačka, nevoľnosť

a vracanie 3./4. stupňa sa vyskytli u 3,3 %, 1 % a 1 % pacientov, v uvedenom poradí. Medián času nástupu nevoľnosti, vracania a hnačky ktoréhokoľvek stupňa bol 8,0; 8,5 a 8,0 dní, v uvedenom poradí, pričom 27,6 %, 17,9 % a 32,1 % prípadov, v uvedenom poradí, sa vyskytlo do 2 týždňov od začatia liečby. Prerušenia podávania a zníženia dávok v dôsledku nevoľnosti sa hlásili u 3,5 % a 3,5 % pacientov, v uvedenom poradí. Prerušenia podávania a zníženia dávok v dôsledku vracania sa hlásili

u 3,7 % a 1,4 % osôb, v uvedenom poradí. Prerušenia podávania a zníženia dávok v dôsledku hnačky sa hlásili u 4,9 % a 2,3 % osôb, v uvedenom poradí. K trvalému prerušeniu podávania Inrebicu

v dávke 400 mg z dôvodu nevoľnosti, hnačky a vracania došlo zriedkavo u 1,0 %, 1,2 % a 0,4 % osôb,

v uvedenom poradí (pozri časti 4.2 a 4.4 venované monitorovaniu a pokynom týkajúcim sa liečby).

Anémia

U pacientov s primárnou alebo sekundárnou myelofibrózou liečených Inrebicom v dávke 400 mg sa u 40,3 % pacientov vyskytla anémia 3./4. stupňa. Medián času do prvého nástupu prípadu

anémie 3. stupňa bol približne 43 dní, pričom 27,4 % prípadov sa vyskytlo do 3 mesiacov od začatia liečby. K trvalému ukončeniu liečby Inrebicom v dávke 400 mg z dôvodu anémie došlo u 1,2 % pacientov. Pri dlhšej expozícii v štúdii FEDR-MF-002 dostávalo 73 % pacientov liečených Inrebicom transfúzie červených krviniek (vrátane pacientov, ktorí dostali transfúzie pred začatím liečby Inrebicom) s mediánom počtu transfúzií 1,3 jednotky na 28 dní (Q1, Q3: 0,451; 3,11), pričom

k trvalému ukončeniu liečby Inrebicom v dávke 400 mg z dôvodu anémie došlo u 0,7 % pacientov (pozri časti 4.2 a 4.4 venované monitorovaniu a pokynom týkajúcim sa liečby).

Trombocytopénia/krvácanie

U pacientov s primárnou alebo sekundárnou myelofibrózou liečených Inrebicom v dávke 400 mg sa

u 13,8 % pacientov vyskytla trombocytopénia 3. stupňa (10,1 %) a trombocytopénia 4. stupňa (3,7 %). Medián času do prvého nástupu trombocytopénie 3./4. stupňa bol približne 30 dní, pričom 10,1 % prípadov sa vyskytlo do 3 mesiacov od začatia liečby. K trvalému ukončeniu liečby z dôvodu trombocytopénie došlo u 2,7 % pacientov. Počas celého trvania liečby bolo krvácanie akéhokoľvek typu pozorované u 29,2 % pacientov a udalosti 3./4. stupňa akéhokoľvek typu u 6,2 % pacientov.

V klinických štúdiách po schválení lieku bolo u 248 pacientov krvácanie akéhokoľvek typu pozorované u 28,2 % a udalosti 3./4. stupňa u 7,7 % pacientov (pozri časti 4.2 a 4.4 venované monitorovaniu a pokynom týkajúcim sa liečby).

Neutropénia

Neutropénia 3./4. stupňa sa vyskytla u 4,5 % pacientov a prerušenie podávania dávky z dôvodu neutropénie sa hlásilo u 1,0 % pacientov (pozri časti 4.2 a 4.4 venované monitorovaniu a pokynom týkajúcim sa liečby).

Hepatotoxicita

Zvýšenia hodnôt ALT a AST (všetky stupne) sa vyskytli u 8,0 % a 5,6 % pacientov, v uvedenom poradí, pričom 3./4. stupeň sa vyskytol u 3,1 % a 1,2 % pacientov liečených Inrebicom v dávke 400 mg, v uvedenom poradí. Medián času do nástupu zvýšenia transamináz ALT a AST

ktoréhokoľvek stupňa bol približne 57 dní (pozri časti 4.2 a 4.4 venované monitorovaniu a pokynom týkajúcim sa liečby).

Zvýšená amyláza/lipáza

Zvýšenia hodnôt amylázy a/alebo lipázy (všetky stupne) sa vyskytli u 2,5 % a 5,1 % pacientov s MF liečených Inrebicom, pričom zvýšenia 3./4. stupňa sa vyskytli u 0,8 % a 2,7 % pacientov, v uvedenom poradí. Medián času do nástupu zvýšenia amylázy alebo lipázy ktoréhokoľvek stupňa bol 43 a 85 dní v uvedenom poradí. K trvalému ukončeniu liečby z dôvodu zvýšenej amylázy a/alebo lipázy došlo

u 0,2 % a 0,6 % pacientov užívajúcich Inrebic v dávke 400 mg, v uvedenom poradí (pozri časti 4.2 a 4.4 venované monitorovaniu a pokynom týkajúcim sa liečby).

Zvýšená hladina kreatinínu

Zvýšenia hladín kreatinínu (všetky stupne) sa vyskytli u 8,0 % pacientov s MF užívajúcich Inrebic v dávke 400 mg, pričom zvýšenia 3./4. stupňa sa pozorovali u 0,4 % pacientov. Medián času do nástupu zvýšenia hladiny kreatinínu ktoréhokoľvek stupňa bol 15 dní. Prerušenia liečby a zníženia dávok v dôsledku zvýšenia hladiny kreatinínu sa hlásili u 1,4 % a 1,0 % pacientov, v uvedenom poradí. K trvalému ukončeniu liečby z dôvodu zvýšenej hladiny kreatinínu došlo u 0,6 % pacientov liečených Inrebicom v dávke 400 mg (pozri časti 4.2 a 4.4).

Uveitída

Uveitída sa vyskytla u 4,4 % pacientov vystavených lieku Inrebic v súhrnných údajoch z troch klinických štúdií po schválení lieku [FREEDOM (s jednou skupinou): 0 z 38 pacientov (0 %); FREEDOM2 (kontrolovaná): 5 zo 182 pacientov (3 %) v skupine s liekom Inrebic, 0 zo 67 pacientov (0 %) v kontrolnej skupine; FEDR-MF-003 (s jednou skupinou): 6 z 31 pacientov (19 %)]. Je potrebné poznamenať, že štúdia FEDR-MF-003 sa vykonala výlučne s japonskými pacientmi. Celkovo traja

(27 %) z 11 zasiahnutých pacientov ukončili liečbu z dôvodu uveitídy.

U väčšiny pacientov s uveitídou (55 %) sa vyskytla viac ako jedna epizóda, s epizódami 1./2. stupňa u

60 % a 3./4. stupňa u 40 %. Lokálne steroidy boli postačujúce na liečbu v 75 % prípadov epizód

a systémové steroidy boli potrebné v 25 % prípadov epizód. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Skúsenosti s predávkovaním Inrebicom sú obmedzené. Počas klinických štúdií s Inrebicom sa

u pacientov s myelofibrózou dávky zvyšovali až do 600 mg denne vrátane 1 náhodného predávkovania dávkou 800 mg. Pri dávkach vyšších ako 400 mg sa gastrointestinálna toxicita, únava a závrat, ako aj anémia a trombocytopénia, zvyčajne vyskytovali častejšie. Podľa súhrnných údajov z klinických štúdií sa encefalopatia vrátane Wernického encefalopatie spájali s 500 mg dávkami. V prípade predávkovania sa má prerušiť podávanie Inrebicu, pacient má byť klinicky monitorovaný a majú sa vykonať podporné opatrenia podľa klinickej indikácie.