Trixeo Aerosphere 5 mikrogramov/7,2 mikrogramov/160 mikrogramov inhalačná suspenzia v tlakovom obale

Trixeo Aerosphere je indikované na udržiavaciu liečbu dospelým pacientom so stredne závažnou až závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP), ktorí nie sú dostatočne liečení kombináciou inhalačného kortikosteroidu a dlhodobo pôsobiaceho beta2-agonistu alebo kombináciou dlhodobo pôsobiaceho beta2-agonistu a dlhodobo pôsobiaceho muskarínového antagonistu (účinky na kontrolu príznakov a prevenciu exacerbácií, pozri časť 5.1).

Dávkovanie

Odporúčaná a maximálna dávka je dve inhalácie dvakrát denne (dve inhalácie ráno a dve inhalácie večer).

V prípade vynechania dávky je potrebné podať dávku čo najskôr a nasledujúca dávka sa má podať vo zvyčajnom čase. Nepoužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Tento liek sa môže používať v odporúčanej dávke u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. V odporúčanej dávke sa môže používať aj u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek vyžadujúcom dialýzu iba v prípade, že očakávaný prínos preváži možné riziko (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Tento liek sa môže používať v odporúčanej dávke u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. V odporúčanej dávke sa môže používať aj u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene iba v prípade, že očakávaný prínos preváži možné riziko (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Použitie tohto lieku sa netýka detí a dospievajúcich (vo veku do 18 rokov) pre indikáciu CHOCHP. Spôsob podávania

Na inhalačné použitie.

Návod na použitie

Na zabezpečenie správneho podania lieku je potrebné, aby lekár alebo iný zdravotnícky pracovník ukázal pacientovi, ako správne používať inhalátor a tiež aby pravidelne kontroloval správnosť inhalačnej techniky pacienta. Je potrebné pacienta poučiť, aby si pozorne prečítal písomnú informáciu pre používateľa a aby postupoval podľa návodu na použitie v písomnej informácii.

Je dôležité poučiť pacienta:

• aby nepoužíval inhalátor, ak sa vysúšadlo, ktoré je vo vnútri fóliového váčika, vysypalo

  z vrecka. Pre optimálne výsledky sa má inhalátor pred použitím uchovávať pri izbovej teplote.

• aby inhalátor pripravil na použitie starostlivým pretrepaním a štyrmi vstrekmi do vzduchu pred prvým použitím, alebo dvoma vstrekmi, ak sa inhalátor nepoužíval dlhšie ako sedem dní, taktiež po týždennom čistení alebo ak spadol.

• aby si po inhalácii dávky vypláchol ústa vodou, aby sa minimalizovalo riziko vzniku kandidózy orofaryngu. Vodu nemá prehĺtať.

Pri stlačení dávkovača inhalátora Trixeo Aerosphere sa z tlakového obalu uvoľní objem suspenzie.

Keď pacient pri súčasnom stlačení dávkovača vdychuje cez náustok inhalátora, liečivo sa spolu s vdychovaným vzduchom dostáva do dýchacích ciest.

Pacienti, pre ktorých je ťažké skoordinovať podanie dávky s inhaláciou, môžu používať Trixeo Aerosphere s inhalačným nadstavcom na zabezpečenie správneho podania lieku. Trixeo Aerosphere sa môže používať s inhalačnými nadstavcami vrátane Aerochamber Plus Flow-Vu (pozri časť 5.2).

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Liek nie je určený na akútne použitie

Tento liek nie je indikovaný na liečbu akútnych epizód bronchospazmu, t.j. ako záchranná liečba. Paradoxný bronchospazmus

Podanie formoterolu/glykopyrónia/budezonidu môže vyvolať paradoxný bronchospazmus so sipotom a dýchavičnosťou okamžite po podaní dávky, ktorý môže byť život ohrozujúci. Ak sa vyskytne paradoxný bronchospazmus, liečba týmto liekom sa má okamžite ukončiť. Je potrebné vyšetriť pacienta a podľa potreby začať alternatívnu liečbu.

Zhoršenie ochorenia

Odporúča sa, aby sa liečba týmto liekom neukončila náhle. Ak sa pacientom zdá, že liečba nie je účinná, majú pokračovať v liečbe, ale je potrebné vyhľadať lekársku starostlivosť. Častejšie

používanie úľavových bronchodilatancií naznačuje zhoršenie primárneho ochorenia a nutnosť prehodnotenia liečby. Náhle a progresívne zhoršenie príznakov CHOCHP je potenciálne život ohrozujúce a pacient má podstúpiť okamžité lekárske vyšetrenie.

Kardiovaskulárne účinky

Po podaní antagonistov muskarínových receptorov a sympatomimetík, vrátane glykopyrónia

a formoterolu, sa môžu pozorovať kardiovaskulárne účinky, ako sú srdcové arytmie, napr. atriálna fibrilácia a tachykardia. Tento liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov s klinicky významným, nekontrolovaným a závažným kardiovaskulárnym ochorením, ako je nestabilná ischemická choroba srdca, akútny infarkt myokardu, kardiomyopatia, srdcové arytmie a závažné srdcové zlyhávanie.

Opatrnosť je potrebná aj pri liečbe pacientov so známym alebo suspektným predĺžením intervalu QTc (QTc > 450 milisekúnd pre mužov alebo > 470 milisekúnd pre ženy), kongenitálnym alebo indukovaným liekmi.

Systémové kortikosteroidové účinky

Pri inhalačných kortikosteroidoch, najmä pri dlhodobom podávaní vysokých dávok, sa môžu objaviť systémové účinky. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný pri inhalačnej liečbe ako pri perorálnych kortikosteroidoch. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, adrenálnu supresiu, zníženie hustoty kostných minerálov, kataraktu a glaukóm. Možné účinky na hustotu kostí sa majú zvážiť predovšetkým u pacientov dlhodobo používajúcich vysoké dávky,

u ktorých sú súčasne prítomné rizikové faktory pre osteoporózu. Poruchy videnia

Pri systémovom a lokálnom použití kortikosteroidov môžu byť hlásené poruchy videnia. Ak sa

u pacienta objavia príznaky, ako rozmazané videnie alebo iné poruchy videnia, je potrebné pacienta odporučiť k oftalmológovi na posúdenie možných príčin, medzi ktoré môže patriť katarakta, glaukóm alebo zriedkavé ochorenia, ako je centrálna serózna chorioretinopatia (central serous chorioretinopathy, CSCR), ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov (pozri časť 4.8).

Prechod z perorálnej liečby

Osobitná starostlivosť je potrebná u pacientov, ktorí prechádzajú na liečbu z perorálnych kortikosteroidov, pretože riziko poruchy funkcie nadobličiek môže u nich pretrvávať dlhšiu dobu. Tomuto riziku môžu byť vystavení aj pacienti, ktorí vyžadovali liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov alebo dlhodobú liečbu najvyššou odporúčanou dávkou inhalačných kortikosteroidov. U týchto pacientov sa môžu objaviť prejavy a príznaky insuficiencie nadobličiek pri vystavení závažnému stresu. Počas obdobia stresu alebo elektívneho chirurgického zákroku sa má zvážiť dodatočná liečba systémovými kortikosteroidmi.

Pneumónia u pacientov s CHOCHP

U pacientov s CHOCHP liečených inhalačnými kortikosteroidmi sa pozorovalo zvýšenie výskytu pneumónie, vrátane pneumónie vyžadujúcej hospitalizáciu. Existuje niekoľko dôkazov o zvýšenom riziku pneumónie so zvyšujúcou sa dávkou steroidu, ale nepreukázalo sa to presvedčivo naprieč všetkými štúdiami.

Neexistuje žiadny presvedčivý klinický dôkaz o rozdieloch v rozsahu rizika pneumónie v rámci skupiny inhalačných kortikosteroidov.

Pri pacientoch s CHOCHP majú byť lekári ostražití kvôli možnému vzniku pneumónie, pretože klinické prejavy takýchto infekcií sa prekrývajú s príznakmi exacerbácií CHOCHP.

Rizikové faktory vzniku pneumónie u pacientov s CHOCHP zahŕňajú fajčenie v súčasnosti, vyšší vek, nízky index telesnej hmotnosti (BMI) a závažnú CHOCHP.

Hypokaliémia

Liečba β2-agonistami môže mať za následok potenciálne závažnú hypokaliémiu. To môže vyvolať nežiaduce kardiovaskulárne účinky. Pri závažnej CHOCHP sa vyžaduje osobitná opatrnosť, pretože tento účinok môže byť zosilnený hypoxiou. Hypokaliémiu môže zvýšiť aj súbežná liečba inými liekmi, ktoré môžu indukovať hypokaliémiu, ako sú deriváty xantínu, steroidy a diuretiká (pozri časť 4.5).

Hyperglykémia

Inhalácia vysokých dávok β2-adrenergických agonistov môže vyvolať zvýšenie glukózy v plazme. Preto je potrebné počas liečby sledovať hladinu glukózy v krvi podľa zavedených odporúčaní pre pacientov s cukrovkou.

Súbežné ochorenia

Tento liek sa má používať opatrne u pacientov s tyreotoxikózou. Anticholinergický účinok

Vzhľadom na anticholinergický účinok sa má tento liek používať s opatrnosťou u pacientov so symptomatickou hyperpláziou prostaty, retenciou moču alebo glaukómom s uzavretým uhlom. Pacienti majú byť informovaní o prejavoch a príznakoch akútneho glaukómu s uzavretým uhlom a majú byť informovaní o tom, aby prestali používať tento liek a okamžite kontaktovali svojho lekára, ak sa niektorý z týchto prejavov alebo príznakov objaví.

Súbežné podávanie tohto lieku s inými liekmi obsahujúcimi anticholinergiká sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie obličiek

Keďže sa glykopyrónium vylučuje predovšetkým obličkami, u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), vrátane pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek vyžadujúcom dialýzu, sa má tento liek používať iba v prípade, že očakávaný prínos preváži možné riziko (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa má tento liek používať iba v prípade, že očakávaný prínos preváži možné riziko (pozri časti 4.2 a 5.2). U týchto pacientov je potrebné sledovať možný výskyt nežiaducich reakcií.

Farmakokinetické interakcie

Klinické liekové interakčné štúdie s týmto liekom sa neuskutočnili, avšak na základe in vitro štúdií je pravdepodobnosť metabolických interakcií považovaná za nízku (pozri časť 5.2).

Formoterol v terapeuticky významných koncentráciách neinhibuje enzýmy CYP450 (pozri časť 5.2). Budezonid a glykopyrónium v terapeuticky významných koncentráciách neinhibujú ani neindukujú enzýmy CYP450.

Metabolizmus budezonidu je primárne sprostredkovaný CYP3A4 (pozri časť 5.2). Očakáva sa, že súbežná liečba so silnými inhibítormi CYP3A, napr. itrakonazolom, ketokonazolom, inhibítormi HIV proteázy a liekmi obsahujúcimi kobicistát, zvyšuje riziko systémových nežiaducich účinkov a je potrebné sa im vyhnúť, pokiaľ prínos neprevažuje nad zvýšeným rizikom systémových nežiaducich účinkov kortikosteroidov, v takom prípade je potrebné pacientov sledovať kvôli systémovým nežiaducim účinkom kortikosteroidov. Pre krátkodobú liečbu (1-2 týždne) to má obmedzený klinický význam.

Obmedzené údaje o tejto interakcii pri vysokých dávkach inhalačného budezonidu naznačujú, že môže dôjsť k výraznému zvýšeniu plazmatických hladín (v priemere štvornásobnému), ak sa itrakonazol, 200 mg jedenkrát denne, podáva súbežne s inhalačným budezonidom (jednorazová dávka

1 000 mikrogramov).

Keďže sa glykopyrónium eliminuje hlavne renálnou cestou, liekové interakcie sa môžu potenciálne vyskytnúť s liekmi, ktoré ovplyvňujú mechanizmy renálnej exkrécie. Glykopyrónium je in vitro substrátom pre renálne transportéry OCT2 a MATE1/2K. Účinok cimetidínu, modelového inhibítora OCT2 a MATE1, na správanie glykopyrónia po inhalácii preukázal obmedzený nárast jeho celkovej ^{systémovej expozície (AUC}0-t^{) o 22 % a mierny pokles renálneho klírensu o 23 % pri súbežnom} podávaní cimetidínu.

Farmakodynamické interakcie

Iné antimuskariniká a sympatomimetiká

Súbežné podávanie tohto lieku s inými liekmi obsahujúcimi anticholinergiká a/alebo dlhodobo pôsobiace β2-adrenergické agonisty sa neskúmalo a neodporúča sa, pretože môže zosilňovať známe nežiaduce reakcie inhalačných muskarínových antagonistov alebo β2-adrenergických agonistov (pozri časti 4.4 a 4.9).

Súbežné používanie iných beta-adrenergických liekov môže mať potenciálne aditívne účinky; preto je potrebná opatrnosť, ak sa súbežne s formoterolom predpisujú iné beta-adrenergické lieky.

Liekmi indukovaná hypokaliémia

Možná počiatočná hypokaliémia môže byť zosilnená súbežnými liekmi, vrátane derivátov xantínu, steroidov a diuretík nešetriacich draslík (pozri časť 4.4). Hypokaliémia môže zvýšiť sklon k arytmiám u pacientov liečených srdcovými glykozidmi.

β-adrenergické blokátory

β-adrenergické blokátory (vrátane očných kvapiek) môžu oslabiť alebo inhibovať účinok formoterolu. Súbežnému používaniu β-adrenergických blokátorov sa treba vyhýbať, pokiaľ očakávaný prínos nepreváži možné riziko. Ak sa vyžaduje podávanie β-adrenergických blokátorov, uprednostňujú sa kardioselektívne β-adrenergické blokátory.

Iné farmakodynamické interakcie

Súbežná liečba chinidínom, dizopyramidom, prokaínamidom, antihistaminikami, inhibítormi monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresívami a fenotiazínmi môže predĺžiť interval QT a zvýšiť riziko ventrikulárnych arytmií. Okrem toho L-dopa, L-tyroxín, oxytocín a alkohol môžu zhoršiť srdcovú toleranciu voči beta2-sympatomimetikám.

Súbežná liečba inhibítormi monoaminooxidázy, vrátane liekov s podobnými vlastnosťami, ako je furazolidón a prokarbazín, môže vyvolať hypertenzné reakcie.

U pacientov, ktorí súbežne dostávajú anestéziu halogénovanými uhľovodíkmi, existuje zvýšené riziko arytmií.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití budezonidu, glykopyrónia a formoterolu u gravidných žien.

Údaje o použití inhalačného budezonidu u viac ako 2 500 gravidných žien nenaznačujú žiadne zvýšené riziko teratogenity spojené s budezonidom. Štúdie s jednorazovou dávkou u ľudí preukázali, že veľmi malé množstvá glykopyrónia prechádzajú placentárnou bariérou.

Nie sú žiadne skúsenosti s použitím hnacieho plynu HFO-1234ze(E) počas gravidity alebo laktácie. Štúdie vplyvu HFO-1234ze(E) na reprodukčnú funkciu a embryofetálny vývin u zvierat však neodhalili žiadne klinicky významné nepriaznivé účinky.

Neuskutočnili sa žiadne reprodukčné toxikologické štúdie na zvieratách s týmto liekom. Preukázalo sa, že budezonid indukuje embryonálno-fetálnu toxicitu u potkanov a králikov, čo je skupinový účinok glukokortikoidov. Pri veľmi vysokých dávkach/hladinách systémovej expozície, formoterol spôsoboval implantačné straty rovnako ako aj zníženia pôrodnej hmotnosti a skorého postnatálneho prežívania, zatiaľ čo glykopyrónium nemalo žiadne významné účinky na reprodukciu (pozri časť 5.3).

Podávanie tohto lieku gravidným ženám sa má zvážiť len v prípade, že očakávaný prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.

Dojčenie

Klinická farmakologická štúdia preukázala, že inhalačný budezonid sa vylučuje do materského mlieka. Budezonid sa však nezistil vo vzorkách krvi dojčených novorodencov. Na základe farmakokinetických parametrov sa odhaduje, že plazmatická koncentrácia u detí bude menšia ako 0,17 % plazmatickej koncentrácie matky. V dôsledku toho sa neočakávajú žiadne účinky budezonidu na dojčené deti, ktorých matky užívajú terapeutické dávky tohto lieku. Nie je známe, či sa glykopyrónium alebo formoterol vylučujú do materského mlieka. Hlásil sa prechod glykopyrónia

a formoterolu do materského mlieka u potkanov.

Podávanie tohto lieku ženám, ktoré dojčia, sa má zvážiť len v prípade, že očakávaný prínos pre matku prevýši akékoľvek možné riziko pre dieťa.

Fertilita

Štúdie na potkanoch preukázali nežiaduce účinky na fertilitu len pri hladinách dávky vyšších ako je maximálna expozícia formoterolu u ľudí (pozri časť 5.3). Budezonid a glykopyrónium jednotlivo nespôsobovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu u potkanov. Je nepravdepodobné, že by tento liek podávaný v odporúčanej dávke ovplyvňoval fertilitu u ľudí.

Trixeo Aerosphere nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá

a obsluhovať stroje. Závrat je však menej častý nežiaduci účinok, ktorý sa má vziať do úvahy pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil je charakterizovaný skupinovými účinkami kortikosteroidov, anticholinergík

a β2-adrenergík týkajúcich sa jednotlivých zložiek kombinácie. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie

u pacientov používajúcich tento liek boli pneumónia (4,6 %), orálna kandidóza (3,0 %), bolesť hlavy (2,7 %) a infekcia močových ciest (2,7 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií je založený na skúsenostiach s týmto liekom v klinických skúšaniach a skúsenostiach s jednotlivými zložkami.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná použitím nasledovného pravidla: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie podľa frekvencie a triedy orgánových systémov (TOS)

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Pneumónia

KRONOS bolo 24-týždňové skúšanie s celkovým počtom 1 896 pacientov so stredne závažnou až ^{veľmi závažnou CHOCHP (priemerný FEV}1 ^{po podaní bronchodilatancia v rámci skríningu 50 %} predikovanej hodnoty, štandardná odchýlka [standard deviation, SD] 14 %), pričom u 26 % z nich sa vyskytla exacerbácia CHOCHP v roku pred vstupom do štúdie. Výskyt potvrdených udalostí pneumónie hlásených do 24 týždňov bol 1,9 % (12 pacientov) pre Trixeo Aerosphere (n = 639), 1,6 % (10 pacientov) pre dihydrát formoterólium-fumarátu/glykopyrónium (FOR/GLY) MDI

5/7,2 mikrogramov (n = 625), 1,9 % (6 pacientov) pre dihydrát formoterólium-fumarátu/budezonid (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrogramov (n = 314) a 1,3 % (4 pacienti) pre otvorený (open-label) dihydrát formoterólium-fumarátu/budezonid Turbuhaler (FOR/BUD) TBH 6/200 mikrogramov (n = 318).

ETHOS bolo 52-týždňové skúšanie s celkovým počtom 8 529 pacientov (v populácii hodnotenia bezpečnosti) so stredne závažnou až veľmi závažnou CHOCHP a s anamnézou stredne závažných alebo závažných exacerbácií v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov (priemerný FEV1 po podaní bronchodilatancia v rámci skríningu 43 % predikovanej hodnoty, SD 10 %). Výskyt potvrdených prípadov pneumónie bol 4,2 % (90 pacientov) pre Trixeo Aerosphere (n = 2 144), 3,5 %

(75 pacientov) pre dihydrát formoterólium-fumarátu/glykopyrónium/budezonid (FOR/GLY/BUD) MDI 5/7,2/80 mikrogramov (n = 2 124), 2,3 % (48 osôb) pre FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrogramov (n = 2 125) a 4,5 % (96 osôb) pre FOR/BUD MDI 5/160 mikrogramov (n = 2 136).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie môže viesť k zvýrazneným anticholinergickým a/alebo β2-adrenergickým prejavom a príznakom; medzi najčastejšie patrí rozmazané videnie, sucho v ústach, nevoľnosť, svalové kŕče,

tras, bolesť hlavy, palpitácie a systolická hypertenzia. Pri dlhodobom podávaní nadmerných dávok sa môžu objaviť systémové účinky glukokortikosteroidov.

Neexistuje špecifická liečba pri predávkovaní týmto liekom. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má dostávať podpornú liečbu a podľa potreby má byť primerane sledovaný.