Zejula 100 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Zejula 100 mg
Zejula je indikovaná:
-
v monoterapii na udržiavaciu liečbu dospelých pacientok s pokročilým epitelovým (FIGO štádiá III a IV) karcinómom vaječníka, vajíčkovodu alebo primárnym peritoneálnym karcinómom s vysokým stupňom malignity, u ktorých pretrváva odpoveď (úplná alebo čiastočná) po ukončení prvej línie chemoterapie na báze platiny.
-
v monoterapii na udržiavaciu liečbu dospelých pacientok s platina-senzitívnym, recidivujúcim, seróznym epitelovým karcinómom vaječníka, vajíčkovodu alebo primárnym peritoneálnym karcinómom s vysokým stupňom malignity, u ktorých pretrváva odpoveď (úplná alebo čiastočná) na chemoterapiu na báze platiny.
Liečbu Zejulou má začať lekár, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorových liekov a má na ňu aj dohliadať.
Dávkovanie
Udržiavacia liečba prvej línie pri karcinóme vaječníka
Odporúčaná začiatočná dávka Zejuly je 200 mg (dve 100 mg tablety), užívaná raz denne. Avšak
u pacientok s telesnou hmotnosťou ≥ 77 kg a s východiskovým počtom trombocytov ≥ 150 000/μl je odporúčaná začiatočná dávka Zejuly 300 mg (tri 100 mg tablety), užívaná raz denne (pozri
časti 4.4 a 4.8).
Udržiavacia liečba recidivujúceho karcinómu vaječníka
Dávkou sú tri 100 mg tablety raz denne, čo zodpovedá celkovej dennej dávke 300 mg.
Pacientky majú byť poučené, aby svoju dávku užívali každý deň približne v tom istom čase. Užívanie pred spaním môže byť eventuálnou metódou na zvládanie nauzey.
Odporúča sa pokračovať v liečbe, kým nedôjde k progresii ochorenia alebo k vzniku toxicity.
Vynechanie dávky
Ak pacientky vynechajú dávku, majú užiť nasledujúcu dávku vo svojom pravidelnom čase.
Úpravy dávky pri nežiaducich reakciách
Odporúčané úpravy dávky pri nežiaducich reakciách sú uvedené v tabuľkách 1, 2 a 3.
Vo všeobecnosti sa odporúča najprv liečbu prerušiť (ale nie na dlhšie ako na 28 za sebou nasledujúcich dní), aby sa pacientka mohla zotaviť z nežiaducej reakcie, a potom opäť začať
s rovnakou dávkou. V prípade, že dôjde k opätovnému výskytu danej nežiaducej reakcie, odporúča sa prerušiť liečbu a potom ju znovu začať nižšou dávkou. Ak nežiaduce reakcie pretrvávajú aj po
28 dňoch od prerušenia dávkovania, odporúča sa ukončiť liečbu Zejulou. Ak sa nežiaduce reakcie nedajú zvládnuť pomocou stratégie prerušenia liečby a zníženia dávok, odporúča sa ukončiť liečbu Zejulou.
Tabuľka 1: Odporúčané úpravy dávky pri nežiaducich reakciách
| Veľkosť začiatočnej dávky | 200 mg | 300 mg |
| Prvé zníženie dávky | 100 mg/deň | 200 mg/deň (dve 100 mg tablety) |
| Druhé zníženie dávky | Ukončite liečbu Zejulou. | 100 mg/deňa (jedna 100 mg tablety) |
a Ak je potrebné ďalšie zníženie dávky pod 100 mg/deň, liečbu Zejulou ukončite.
Tabuľka 2: Úpravy dávky pri nehematologických nežiaducich reakciách
| Nehematologická nežiaduca reakcia ≥ 3. stupňa podľa CTCAE súvisiaca s liečbou, pri ktorej sa profylaxia nepovažuje za možnú, alebo ak nežiaduca reakcia pretrváva napriek liečbe | Prvý výskyt:v zníženej dávke podľa tabuľky 1. |
| Druhý výskyt:v zníženej dávke alebo ukončite liečbu podľa tabuľky 1. | |
| Nežiaduca reakcia ≥ 3. stupňa podľa CTCAE súvisiacas liečbou, ktorá trvá viac ako 28 dní, aj keď sa pacientke podáva Zejula v dávke 100 mg/deň | Ukončite liečbu. |
-
Prerušte liečbu Zejulou maximálne na 28 dní alebo kým nedôjde k vymiznutiu nežiaducej reakcie.
-
Znovu začnite liečbu Zejulou
-
Prerušte liečbu Zejulou maximálne na 28 dní alebo kým nedôjde k vymiznutiu nežiaducej reakcie.
-
Znovu začnite liečbu Zejulou
CTCAE = Všeobecné terminologické kritériá pre nežiaduce účinky („Common Terminology Criteria for Adverse Events“).
Tabuľka 3: Úpravy dávky pri hematologických nežiaducich reakciách
| Počas liečby Zejulou sa pozorovali hematologické nežiaduce reakcie, najmä počas začiatočnej fázy liečby. Počas prvých mesiacov liečby sa preto odporúča raz týždenne kontrolovať kompletný krvný obraz a v prípade potreby modifikovať dávku. Po prvom mesiaci sa odporúča kompletný krvný obraz kontrolovať raz za mesiac a potom v pravidelných intervaloch (pozri časť 4.4). Na základe individuálnych laboratórnych výsledkov môže byť nutné kontrolovať krvný obraz raz týždenne aj počas druhého mesiaca. | |
| Hematologická nežiaduca reakcia vyžadujúca transfúziu alebo podávanie hematopoetického rastového faktora | |
| Počet trombocytov < 100 000/μl | Prvý výskyt: |
| Druhý výskyt:na prijateľnú úroveň do 28 dní od prerušenia liečby alebo ak sa dávka u danej pacientky už znížila na 100 mg denne. | |
| Počet neutrofilov < 1 000/µl alebo hemoglobín < 8 g/dl | pacientky už znížila na 100 mg denne. |
| Potvrdená diagnóza myelodysplastického syndrómu(MDS) alebo akútnej myeloidnej leukémie (AML) | |
-
U pacientok s počtom trombocytov ≤ 10 000/μl sa má zvážiť transfúzia trombocytov. Ak sú prítomné ďalšie rizikové faktory krvácania, ako napríklad súbežné podávanie antikoagulačných alebo antiagregačných liekov, zvážte prerušenie podávania týchto látok a/alebo transfúziu aj pri vyššom počte trombocytov.
-
Znovu začnite liečbu Zejulou v zníženej dávke podľa tabuľky 1.
-
Prerušte liečbu Zejulou na maximálne 28 dní a raz týždenne kontrolujte krvný obraz, kým sa počet trombocytov nevráti na úroveň ≥ 100 000/µl.
-
Znovu začnite liečbu Zejulou v rovnakej alebo zníženej dávke podľa tabuľky 1, na základe klinického posúdenia.
-
Ak je počet trombocytov kedykoľvek < 75 000/μl, znovu začnite liečbu zníženou dávkou podľa tabuľky 1.
-
Prerušte liečbu Zejulou na maximálne 28 dní a raz týždenne kontrolujte krvný obraz, kým sa počet trombocytov nevráti na úroveň ≥ 100 000/µl.
-
Znovu začnite liečbu Zejulou v zníženej dávke podľa tabuľky 1.
-
Liečbu Zejulou ukončite, ak sa počet trombocytov nevrátil
-
Prerušte liečbu Zejulou na maximálne 28 dní a raz týždenne kontrolujte krvný obraz, kým sa počet neutrofilov nevráti na úroveň ≥ 1 500/µl alebo kým sa hemoglobín nevráti na úroveň ≥ 9 g/dl.
-
Znovu začnite liečbu Zejulou v zníženej dávke podľa tabuľky 1.
-
Liečbu Zejulou ukončite, ak sa počet neutrofilov a/alebo hladina hemoglobínu nevrátili na prijateľnú úroveň do 28 dní od prerušenia liečby alebo ak sa dávka u danej
-
Natrvalo ukončite liečbu Zejulou.
Pacientky s nízkou telesnou hmotnosťou pri udržiavacej liečbe recidivujúceho karcinómu vaječníka Približne 25 % pacientok v štúdii NOVA vážilo menej ako 58 kg a približne 25 % pacientok vážilo viac ako 77 kg. Incidencia nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa bola vyššia u pacientok s nízkou telesnou hmotnosťou (78 %) ako u pacientok s vysokou telesnou hmotnosťou (53 %). Len 13 % z pacientok s nízkou telesnou hmotnosťou pokračovalo v užívaní 300 mg dávky po 3. cykle. Pre pacientky s hmotnosťou nižšou ako 58 kg sa môže zvážiť začiatočná dávka 200 mg.
Staršie pacientky
U starších pacientok (≥ 65 rokov) nie je potrebná úprava dávky. O pacientkach vo veku 75 a viac
rokov sú k dispozícii len obmedzené klinické údaje.
Porucha funkcie obličiek
U pacientok s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Neexistujú žiadne údaje o pacientkach so závažnou poruchou obličiek alebo v konečnom štádiu ochorenia obličiek, ktoré sa podrobujú hemodialýze. U týchto pacientok buďte opatrný (pozri
časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientok s miernou poruchou funkcie pečene (buď hladina aspartátaminotransferázy
(AST) > horná hranica referenčného rozpätia (upper limit of normal, ULN) a hladina celkového bilirubínu (total bilirubin, TB) ≤ ULN, alebo akákoľvek hladina AST
a hladina TB > 1,0- až 1,5-násobok ULN) nie je potrebná úprava dávky. U pacientok so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (akákoľvek hladina AST a hladina TB > 1,5- až 3-násobok ULN) je odporúčaná začiatočná dávka Zejuly 200 mg jedenkrát denne. Neexistujú žiadne údaje
o pacientkach so závažnou poruchou funkcie pečene (akákoľvek hladina AST a hladina TB > 3-násobok ULN); u týchto pacientok buďte opatrný (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pacientky s výkonnostným stavom Východnej spolupracujúcej onkologickej skupiny (Eastern
Cooperative Oncology Group, ECOG) 2 až 4
Nie sú k dispozícii klinické údaje o pacientkach s výkonnostným stavom ECOG 2 až 4.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť niraparibu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz
stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Spôsob podávania
Zejula je určená na perorálne použitie.
Odporúča sa užívať tablety Zejuly bez jedla (najmenej 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle) alebo s ľahkým jedlom (pozri časť 5.2).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Dojčenie (pozri časť 4.6).
Hematologické nežiaduce reakcie
U pacientok liečených Zejulou boli hlásené hematologické nežiaduce reakcie (trombocytopénia, anémia, neutropénia) (pozri časť 4.8). Pacientky s nižšou telesnou hmotnosťou alebo s nižším východiskovým počtom trombocytov môžu mať zvýšené riziko vzniku trombocytopénie 3. a vyššieho stupňa závažnosti (pozri časť 4.2).
Odporúča sa vyšetrenie kompletného krvného obrazu raz týždenne počas prvého mesiaca, potom raz za mesiac počas nasledujúcich 10 mesiacov liečby a potom v pravidelných intervaloch, aby sa sledovali klinicky významné zmeny v ktoromkoľvek hematologickom parametri počas liečby (pozri časť 4.2).
Ak sa u pacientky vyvinie závažná perzistentná hematologická toxicita vrátane pancytopénie, ktorá
neodznie do 28 dní po prerušení liečby, má sa liečba Zejulou ukončiť.
Pre riziko trombocytopénie sa antikoagulačné látky a lieky, o ktorých je známe, že znižujú počet trombocytov, majú používať opatrne (pozri časť 4.8).
Myelodysplastický syndróm/akútna myeloidná leukémia
U pacientok, ktoré boli liečené Zejulou v monoterapii alebo v kombinovanej liečbe v klinických skúšaniach a v období po uvedení lieku na trh, boli hlásené prípady myelodysplastického syndrómu/akútnej myeloidnej leukémie (MDS/AML), vrátane prípadov so smrteľnými následkami (pozri časť 4.8).
V klinických skúšaniach liečba pacientok Zejulou trvala pred rozvojom MDS/AML od 0,5 mesiaca do > 4,9 roka. Tieto prípady boli typické sekundárne MDS/AML súvisiace s liečbou rakoviny. Všetky
pacientky predtým dostali chemoterapeutické režimy obsahujúce platinu a mnohé boli predtým liečené aj inými látkami poškodzujúcimi DNA a podstúpili rádioterapiu. Niektoré pacientky mali v anamnéze supresiu kostnej drene. V štúdii NOVA bol výskyt MDS/AML vyšší v kohorte gBRCAmut (7,4 %) ako v kohorte non-gBRCAmut (1,7 %).
Pri podozrení na MDS/AML alebo pri protrahovaných hematologických toxicitách má byť pacientka odoslaná k hematológovi na ďalšie posúdenie. Ak sa potvrdí MDS/AML, liečba Zejulou sa má ukončiť a pacientka sa má liečiť zodpovedajúcim spôsobom.
Hypertenzia vrátane hypertenznej krízy
Počas používania Zejuly bola hlásená hypertenzia vrátane hypertenznej krízy (pozri časť 4.8).
Pred začiatkom liečby Zejulou má byť už existujúca hypertenzia adekvátne kontrolovaná. Počas liečby Zejulou sa má krvný tlak kontrolovať aspoň raz za týždeň počas prvých dvoch mesiacov, potom raz za mesiac počas prvého roka a potom v pravidelných intervaloch. U vhodných pacientok sa môže zvážiť kontrolovanie krvného tlaku v domácom prostredí a tieto pacientky majú byť poučené, aby v prípade zvýšenia krvného tlaku kontaktovali svojho lekára.
Hypertenzia má byť medikamentózne manažovaná antihypertenzívami, ako aj, v prípade potreby, úpravou dávky Zejuly (pozri časť 4.2). V klinickom programe sa krvný tak meral v 1. deň každého 28-dňového cyklu, kým pacientka užívala Zejulu. Vo väčšine prípadov bola hypertenzia adekvátne kontrolovaná štandardnou antihypertenznou liečbou spolu s úpravou alebo bez úpravy dávky Zejuly (pozri časť 4.2). Liečba Zejulou sa má ukončiť v prípade hypertenznej krízy alebo ak sa medicínsky signifikantná hypertenzia nedá adekvátne kontrolovať antihypertenznou liečbou.
Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
U pacientok, ktoré užívali Zejulu, boli hlásené prípady PRES (pozri časť 4.8). PRES je zriedkavá, reverzibilná, neurologická porucha, ktorá sa môže prejavovať rýchlo sa rozvíjajúcimi príznakmi zahŕňajúcimi záchvaty kŕčov, bolesť hlavy, zmenený duševný stav, poruchu videnia alebo kortikálnu slepotu, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Na potvrdenie diagnózy PRES sa vyžaduje zobrazovacie vyšetrenie mozgu, prednostne vyšetrenie magnetickou rezonanciou (MR).
V prípade PRES sa odporúča ukončenie liečby Zejulou a liečba špecifických príznakov vrátane hypertenzie. Bezpečnosť opätovného začatia liečby Zejulou u pacientok, u ktorých sa v minulosti vyskytol PRES, nie je známa.
Tehotenstvo/antikoncepcia
Zejula sa nemá používať počas tehotenstva ani u žien vo fertilnom veku, ktoré nie sú ochotné používať vysokoúčinnú antikoncepciu počas liečby a 6 mesiacov po užití poslednej dávky Zejuly (pozri
časť 4.6). Pred začiatkom liečby majú všetky ženy vo fertilnom veku absolvovať tehotenský test. Porucha funkcie pečene
Pacientky so závažnou poruchou funkcie pečene by mohli mať zvýšenú expozíciu niraparibu, vychádzajúc z údajov získaných u pacientok so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, a majú byť pozorne sledované (pozri časti 4.2 a 5.2).
Laktóza
Filmom obalené tablety Zejuly obsahujú monohydrát laktózy. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Farmakodynamické interakcie
Kombinácia niraparibu s vakcínami alebo imunosupresívnymi látkami nebola študovaná.
Údaje o niraparibe v kombinácii s cytotoxickými liekmi sú obmedzené. Niraparib sa má preto používať s opatrnosťou v kombinácii s vakcínami, imunosupresívnymi látkami alebo inými cytotoxickými liekmi.
Farmakokinetické interakcie
S niraparibom sa neuskutočnili žiadne klinické štúdie zamerané na liekové interakcie.
Vplyv niraparibu na iné lieky
Indukcia CYP1A2
Niraparib in vitro indukuje CYP1A2. Preto sa odporúča byť opatrným, keď sa niraparib podáva
v kombinácii s liečivami, ktorých metabolizmus je závislý od CYP1A2, a to najmä s liečivami, ktoré majú úzke terapeutické rozmedzie (napr. klozapín, teofylín a ropinirol).
Inhibícia efluxných transportérov [P-glykoproteínu (P-gp), proteínu rezistencie rakoviny prsníka
(Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) a MATE1/2K)]
In vitro je niraparib inhibítor P-gp. Keďže nie sú dostupné žiadne klinické údaje, nedá sa vylúčiť, že niraparib môže zvýšiť systémovú expozíciu iným liekom transportovaným P-gp, ktoré sú citlivé na inhibíciu črevného P-gp (napr. dabigatran-etexilát).
In vitro je niraparib inhibítor BCRP. Nie je možné vylúčiť klinicky relevantnú interakciu so substrátmi BCRP. Odporúča sa preto byť opatrný, keď sa niraparib podáva v kombinácii so substrátmi BCRP (napr. irinotekán, rosuvastatín, simvastatín, atorvastatín a metotrexát) pre riziko zvýšenej systémovej expozície.
Niraparib je inhibítorom MATE1 a -2K in vitro. Plazmatické koncentrácie metformínu sa môžu zvýšiť pri súbežnom podávaní s niraparibom. U pacientov užívajúcich metformín sa pri začatí alebo ukončení liečby niraparibom odporúča dôkladné sledovanie glykémie. Môže byť potrebná úprava dávky metformínu.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien
Ženy vo fertilnom veku nemajú otehotnieť počas liečby a nemajú byť tehotné na začiatku liečby. Pred začiatkom liečby majú všetky ženy vo fertilnom veku absolvovať tehotenský test.
Ženy vo fertilnom veku musia používať vysokoúčinnú antikoncepciu počas liečby a 6 mesiacov po
užití poslednej dávky Zejuly.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití niraparibu u gravidných žien. Neuskutočnili sa štúdie reprodukčnej a vývojovej toxicity na zvieratách. Na základe mechanizmu účinku však niraparib môže spôsobovať poškodenie embrya alebo plodu, vrátane embryoletálnych a teratogénnych účinkov, pri podávaní tehotným ženám.
Zejula sa nemá užívať počas gravidity. Dojčenie
Nie je známe, či sa niraparib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.
Dojčenie je počas podávania Zejuly a 1 mesiac po poslednej dávke kontraindikované (pozri časť 4.3). Fertilita
Nie sú dostupné žiadne klinické údaje o fertilite. U potkanov a psov sa pozorovala reverzibilná redukcia spermatogenézy (pozri časť 5.3).
Zejula má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientok užívajúcich Zejulu môže dôjsť k asténii, únave, závratom alebo k ťažkostiam s koncentráciou. Pacientky,
u ktorých dôjde k týmto príznakom, majú byť opatrné pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov.
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Nežiaduce reakcie všetkých stupňov závažnosti, ktoré sa vyskytli u ≥ 10 % z 851 pacientok užívajúcich Zejulu v monoterapii v súhrnne hodnotených klinických skúšaniach PRIMA (buď 200 mg alebo 300 mg začiatočná dávka) a NOVA, boli nauzea, anémia, trombocytopénia, únava, zápcha, vracanie, bolesť hlavy, nespavosť, znížený počet trombocytov, neutropénia, bolesti brucha, znížená chuť do jedla, hnačka, dyspnoe, hypertenzia, asténia, závraty, znížený počet neutrofilov, kašeľ, artralgia, bolesti chrbta, znížený počet leukocytov a návaly tepla.
Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami, u > 1 % (frekvencie výskytu počas liečby), boli trombocytopénia a anémia.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli identifikované na základe klinických skúšaní a sledovania po uvedení lieku na trh u pacientok užívajúcich Zejulu v monoterapii (pozri tabuľku 4).
Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú založené na súhrnných údajoch o nežiaducich udalostiach získaných v štúdiách PRIMA a NOVA (fixná začiatočná dávka 300 mg/deň) u pacientok so známou expozíciou a sú definované nasledujúcim spôsobom:
Veľmi časté: ≥ 1/10
Časté: ≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100 Zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000 Veľmi zriedkavé: < 1/10 000
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 4: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia nežiaducich reakcií všetkých stupňov závažnosti podľaCTCAE | Frekvencia nežiaducichreakcií 3. alebo 4. stupňa závažnosti podľa CTCAE |
| Infekcie a nákazy | Veľmi častéInfekcia močových ciestČastéBronchitída, konjunktivitída | Menej častéInfekcia močových ciest, bronchitída |
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cystya polypy) | ČastéMyelodysplastický syndróm/akútna myeloidná leukémiaa | ČastéMyelodysplastický syndróm/akútna myeloidná leukémiaa |
| Poruchy krvi alymfatického systému | Veľmi častéTrombocytopénia, anémia, neutropénia, leukopéniaMenej častéPancytopénia, febrilná neutropénia | Veľmi časté Trombocytopénia, anémia, neutropéniaČasté Leukopénia Menej častéPancytopénia, febrilnáneutropénia |
| Poruchy imunitného systému | ČastéPrecitlivenosťb | Menej častéPrecitlivenosť |
| Poruchy metabolizmu avýživy | Veľmi častéZnížená chuť do jedlaČastéHypokaliémia | Časté Hypokaliémia Menej častéZnížená chuť do jedla |
| Psychické poruchy | Veľmi časté Nespavosť ČastéÚzkosť, depresia,porucha kognitívnych funkciícMenej častéStav zmätenosti | Menej častéNespavosť, úzkosť, depresia, stav zmätenosti |
| Poruchy nervového systému | Veľmi častéBolesť hlavy, závratyČasté Dysgeúzia ZriedkavéSyndróm reverzibilnej posteriórnejencefalopatie (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)a | Menej častéBolesť hlavy |
| Poruchy srdca a srdcovejčinnosti | Veľmi časté Palpitácie ČastéTachykardia | |
| Poruchy ciev | Veľmi časté Hypertenzia ZriedkavéHypertenzná kríza | ČastéHypertenzia |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínia | Veľmi častéDyspnoe, kašeľ, nazofaryngitídaČasté Epistaxa Menej častéPneumonitída | Menej časté Dyspnoe, epistaxa, pneumonitída |
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia nežiaducich reakcií všetkých stupňov závažnosti podľaCTCAE | Frekvencia nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňazávažnosti podľa CTCAE |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi častéNauzea, zápcha, vracanie, bolesti brucha, hnačka, dyspepsiaČastéSucho v ústach, brušná distenzia, zápal sliznice, stomatitída | ČastéNauzea, vracanie, bolesti bruchaMenej častéHnačka, zápcha, zápal sliznice, stomatitída, sucho vústach |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ČastéFotosenzitivita, vyrážka | Menej častéFotosenzitivita, vyrážka |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Veľmi častéBolesti chrbta, artralgiaČastéMyalgia | Menej častéBolesti chrbta, artralgia, myalgia |
| Celkové poruchy areakcie v mieste podania | Veľmi časté Únava, asténia ČastéPeriférny edém | ČastéÚnava, asténia |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | ČastéZvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, zvýšená hladina AST, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšená hladina ALT, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, znížená hmotnosť | ČastéZvýšená hladina gamaglutamyltransferázy, zvýšená hladina ALT Menej častéZvýšená hladina AST, zvýšená hladina alkalickejfosfatázy v krvi |
CTCAE = Všeobecné terminologické kritériá pre nežiaduce účinky („Common Terminology Criteria for Adverse Events“), verzia 4.02.
a Na základe údajov z klinických skúšaní s niraparibom. Neobmedzuje sa to na pivotnú štúdiu
ENGOT-OV16 s monoterapiou.
b Zahŕňa precitlivenosť, liekovú precitlivenosť, anafylaktoidnú reakciu, liekovú erupciu, angioedém
a urtikáriu.
c Zahŕňa poruchu pamäti, poruchu koncentrácie.
Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií pozorovaných v skupine pacientok, ktorým bola podávaná 200 mg začiatočná dávka Zejuly na základe východiskovej telesnej hmotnosti alebo východiskového počtu trombocytov, bola podobná alebo nižšia v porovnaní so skupinou pacientok, ktorým bola podávaná fixná začiatočná dávka 300 mg (tabuľka 4).
Špecifické informácie týkajúce sa frekvencie výskytu trombocytopénie, anémie a neutropénie, pozri nižšie.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Hematologické nežiaduce reakcie (trombocytopénia, anémia, neutropénia), vrátane klinických diagnóz a/alebo laboratórnych nálezov, vo všeobecnosti nastávajú v skorom štádiu liečby niraparibom, pričom ich incidencia sa postupom času znižuje.
V štúdiách NOVA a PRIMA mali pacientky vhodné na liečbu Zejulou nasledujúce východiskové hematologické parametre: absolútny počet neutrofilov (absolute neutrophil count,
ANC) ≥ 1 500 buniek/µl; počet trombocytov ≥ 100 000 buniek/µl a hladina hemoglobínu ≥ 9 g/dl (NOVA) alebo ≥ 10 g/dl (PRIMA) pred začiatkom liečby. V klinickom programe sa hematologické nežiaduce reakcie manažovali prostredníctvom laboratórneho monitoringu a úprav dávky (pozri časť 4.2).
V štúdii PRIMA bol u pacientok, ktorým bola podávaná začiatočná dávka Zejuly na základe východiskovej telesnej hmotnosti alebo východiskového počtu trombocytov, výskyt trombocytopénie, anémie a neutropénie ≥ 3. stupňa, v uvedenom poradí, znížený zo 48 % na 21 %, z 36 % na 23 %
a z 24 % na 15 % v porovnaní so skupinou pacientok, ktorým bola podávaná fixná začiatočná dávka 300 mg. K ukončeniu liečby v dôsledku trombocytopénie, anémie a neutropénie došlo, v uvedenom poradí, u 3 %, 3 % a 2 % pacientok.
Trombocytopénia
V štúdii PRIMA sa trombocytopénia 3./4. stupňa vyskytla u 39 % pacientok liečených Zejulou
v porovnaní s 0,4 % pacientok liečených placebom, pričom medián času od podania prvej dávky do prvého výskytu trombocytopénie bol 22 dní (rozmedzie: 15 až 335 dní) a medián jej trvania bol 6 dní (rozmedzie: 1 až 374 dní). K ukončeniu liečby v dôsledku trombocytopénie došlo
u 4 % pacientok užívajúcich niraparib.
V štúdii NOVA došlo u približne 60 % pacientok k trombocytopénii akéhokoľvek stupňa a u 34 % pacientok došlo k trombocytopénii 3. alebo 4. stupňa. U 76 % pacientok s východiskovým počtom trombocytov nižším ako 180 × 109/l došlo k trombocytopénii akéhokoľvek stupňa a u 45 % takýchto pacientok došlo k trombocytopénii 3. alebo 4. stupňa. Medián času do nástupu trombocytopénie akéhokoľvek stupňa bol 22 dní a medián času do nástupu trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa bol
23 dní. Výskyt nových epizód trombocytopénie po intenzívnych modifikáciách dávky realizovaných počas prvých dvoch mesiacov liečby od 4. cyklu bol 1,2 %. Medián trvania epizód trombocytopénie akéhokoľvek stupňa bol 23 dní a medián trvania trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa bol 10 dní.
Pacientky liečené Zejulou, u ktorých sa vyvinie trombocytopénia, môžu mať zvýšené riziko krvácania. V klinickom programe sa trombocytopénia manažovala laboratórnym monitoringom, modifikáciou dávky a, ak to bolo potrebné, transfúziou krvných doštičiek (pozri časť 4.2). K ukončeniu liečby
v dôsledku epizód trombocytopénie (trombocytopénia a zníženie počtu trombocytov) došlo u približne
3 % pacientok.
V štúdii NOVA došlo u 13 % (48/367) pacientok ku krvácaniu so súbežnou trombocytopéniou. Všetky krvácavé epizódy, ku ktorým došlo súbežne s trombocytopéniou, mali závažnosť 1. alebo 2. stupňa s výnimkou jedného prípadu petechie a hematómu 3. stupňa, ktorý bol pozorovaný súbežne so závažnou nežiaducou reakciou, pancytopéniou. K trombocytopénii dochádzalo častejšie u pacientok, ktorých východiskový počet trombocytov bol nižší ako 180 x 109/l. U približne 76 % pacientok s nižším východiskovým počtom trombocytov (< 180 x 109/l), ktoré dostávali Zejulu, došlo k trombocytopénii akéhokoľvek stupňa a u 45 % pacientok došlo k trombocytopénii 3. alebo 4. stupňa. Pancytopénia sa pozorovala u < 1 % pacientok užívajúcich niraparib.
Anémia
V štúdii PRIMA sa anémia 3./4. stupňa vyskytla u 31 % pacientok liečených Zejulou v porovnaní
s 2 % pacientok liečených placebom, pričom medián času od podania prvej dávky do prvého výskytu anémie bol 80 dní (rozmedzie: 15 až 533 dní) a medián jej trvania bol 7 dní (rozmedzie: 1 až 119 dní). K ukončeniu liečby v dôsledku anémie došlo u 2 % pacientok užívajúcich niraparib.
V štúdii NOVA došlo u približne 50 % pacientok k anémii akéhokoľvek stupňa a u 25 % pacientok došlo k anémii 3. alebo 4. stupňa. Medián času do nástupu anémie akéhokoľvek stupňa bol 42 dní a do anémie 3. alebo 4. stupňa to bolo 85 dní. Medián trvania anémie akéhokoľvek stupňa bol 63 dní a anémie 3. alebo 4. stupňa 8 dní. Anémia akéhokoľvek stupňa môže počas liečby Zejulou pretrvávať. V klinickom programe sa anémia manažovala prostredníctvom laboratórneho monitoringu, modifikácie dávky (pozri časť 4.2) a v prípade potreby transfúziami červených krviniek. K ukončeniu liečby v dôsledku anémie došlo u 1 % pacientok.
Neutropénia
V štúdii PRIMA sa neutropénia 3./4. stupňa vyskytla u 21 % pacientok liečených Zejulou v porovnaní s 1 % pacientok liečených placebom, pričom medián času od podania prvej dávky do prvého výskytu neutropénie bol 29 dní (rozmedzie: 15 až 421 dní) a medián jej trvania bol 8 dní (rozmedzie:
1 až 42 dní). K ukončeniu liečby v dôsledku neutropénie došlo u 2 % pacientok užívajúcich niraparib.
V štúdii NOVA došlo u približne 30 % pacientok k neutropénii akéhokoľvek stupňa a u 20 % pacientok došlo k neutropénii 3. alebo 4. stupňa. Medián času do nástupu neutropénie akéhokoľvek stupňa bol 27 dní a neutropénie 3. alebo 4. stupňa 29 dní. Medián času trvania neutropénie akéhokoľvek stupňa bol 26 dní a neutropénie 3. alebo 4. stupňa 13 dní. Okrem toho sa približne 6 % pacientok liečených niraparibom podával faktor stimulujúci kolónie granulocytov (Granulocyte Colony Stimulating Factor, G-CSF) ako súbežná liečba neutropénie. K ukončeniu liečby v dôsledku epizód neutropénie došlo u 2 % pacientok.
Myelodysplastický syndróm/akútna myeloidná leukémia
V klinických štúdiách sa MDS/AML vyskytovali u 1 % pacientok liečených Zejulou, pričom
41 % prípadov malo smrteľné následky. Výskyt bol vyšší u pacientok s recidivujúcim karcinómom vaječníka, ktoré predtým dostali 2 alebo viac línií chemoterapie na báze platiny, a s gBRCAmut po 75-mesačnom sledovaní prežívania. Všetky pacientky mali faktory potenciálne prispievajúce k rozvoju MDS/AML v dôsledku predošlej chemoterapie na báze platiny. Veľa pacientok tiež dostalo iné látky poškodzujúce DNA a rádioterapiu.Väčšina hlásení bola u nositeliek gBRCAmut. Niektoré pacientky mali v anamnéze predchádzajúcu rakovinu alebo supresiu kostnej drene.
V štúdii PRIMA bol výskyt MDS/AML u 2,3 % pacientok, ktoré dostávali Zejulu a u 1,6 % pacientok,
ktoré dostávali placebo, po 74-mesačnom sledovaní prežívania.
V štúdii NOVA u pacientok s recidivujúcim karcinómom vaječníka, ktoré dostali aspoň dve línie chemoterapie na báze platiny, bol celkový výskyt MDS/AML 3,8 % u pacientok, ktoré dostávali Zejulu a 1,7 % u pacientok, ktoré dostávali placebo, po 75-mesačnom sledovaní prežívania. Výskyt MDS/AML bol 7,4 % v kohorte gBRCAmut a 1,7 % v kohorte non-gBRCAmut u pacientok, ktoré dostávali Zejulu, a 3,1 % v kohorte gBRCAmut a 0,9 % v kohorte non-gBRCAmut u pacientok, ktoré dostávali placebo.
Hypertenzia
V štúdii PRIMA sa hypertenzia 3./4. stupňa vyskytla u 6 % pacientok liečených Zejulou v porovnaní s 1 % pacientok liečených placebom, pričom medián času od podania prvej dávky do prvého výskytu hypertenzie bol 50 dní (rozmedzie: 1 až 589 dní) a medián jej trvania bol 12 dní (rozmedzie:
1 až 61 dní). Žiadne pacientky neukončili liečbu Zejulou z dôvodu hypertenzie.
V štúdii NOVA sa hypertenzia akéhokoľvek stupňa vyskytla u 19,3 % pacientok liečených Zejulou. U 8,2 % pacientok sa vyskytla hypertenzia 3. alebo 4. stupňa. Hypertenzia sa dala jednoducho manažovať antihypertenzívami. K ukončeniu liečby v dôsledku hypertenzie došlo u < 1 % pacientok.
Pediatrická populácia
U pediatrických pacientok sa neuskutočnili žiadne štúdie. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Zejula 100 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XK02. Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Niraparib je inhibítorom enzýmov nazývaných poly(ADP-ribóza) polymerázy (PARP), PARP-1
a PARP-2, ktoré hrajú rolu pri opravovaní DNA. In vitro štúdie dokázali, že niraparibom indukovaná cytotoxicita môže zahŕňať inhibíciu enzymatickej aktivity PARP a zvýšenú tvorbu komplexov PARP-DNA, čo vedie k poškodeniu DNA, apoptóze a bunkovej smrti. Zvýšená niraparibom indukovaná cytotoxicita sa pozorovala v nádorových bunkových líniách s deficienciou alebo bez
deficiencie nádorových supresorových génov pre rakovinu prsníka (BReast CAncer, BRCA) 1 a 2. Na ortotopických xenograftových myších nádoroch (patient-derived xenograft, PDX) vzniknutých inokuláciou seróznym ľudským karcinómom vaječníka vysokého stupňa malignity sa ukázalo, že niraparib redukuje rast nádorov s mutáciami génov BRCA 1 a 2, nádorov s divokým (nezmutovaným) typom BRCA, ale s deficienciou homologickej rekombinácie (HR) a nádorov s divokým typom BRCA a bez detegovateľnej deficiencie HR.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Udržiavacia liečba prvej línie pri karcinóme vaječníka
PRIMA bolo dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie fázy 3, v ktorom boli pacientky (n = 733), u ktorých pretrvávala úplná alebo čiastočná odpoveď na prvú líniu chemoterapie na báze platiny, randomizované 2:1 na podávanie niraparibu alebo zodpovedajúceho placeba.
V štúdii PRIMA sa liečba u 475 pacientok (317 z nich bolo randomizovaných do skupiny
s niraparibom a 158 do skupiny s placebom) začala začiatočnou dávkou 300 mg denne v rámci kontinuálnych 28-dňových cyklov. V štúdii PRIMA bola táto začiatočná dávka zmenená na základe
2. dodatku protokolu. Po jeho schválení bola pacientkam s východiskovou telesnou
hmotnosťou ≥ 77 kg a s východiskovým počtom trombocytov ≥ 150 000/µl podávaná 300 mg dávka niraparibu (n = 34), alebo placeba raz denne (n = 21), zatiaľ čo pacientkam s východiskovou telesnou hmotnosťou < 77 kg alebo s východiskovým počtom trombocytov < 150 000/μl bola podávaná 200 mg dávka niraparibu (n = 122), alebo placeba raz denne (n = 61).
Pacientky boli randomizované po ukončení prvej línie chemoterapie na báze platiny plus alebo mínus chirurgický zákrok. Osoby boli randomizované do 12 týždňov od prvého dňa posledného cyklu chemoterapie. Osoby predtým dostali ≥ 6 a ≤ 9 cyklov liečby na báze platiny. Po odloženej (intervalovej) cytoredukčnej operácii dostali pacientky ≥ 2 pooperačné cykly liečby na báze platiny. Pacientky, ktoré predtým dostali bevacizumab spolu s chemoterapiou, ale nemohli dostávať bevacizumab ako udržiavaciu liečbu, neboli zo štúdie vylúčené. Pacientky nemohli predtým dostávať liečbu inhibítorom PARP (PARPi) vrátane niraparibu. Pacientky, ktoré podstúpili neoadjuvantnú chemoterapiu, po ktorej nasledovala odložená (intervalová) cytoredukčná operácia, mohli mať viditeľné reziduálne ochorenie alebo nemuseli mať žiadne reziduálne ochorenie. Pacientky
s ochorením v štádiu III, ktoré po primárnej cytoredukčnej operácii dosiahli kompletnú cytoredukciu (t. j. nemali žiadne viditeľné reziduálne ochorenie), boli zo štúdie vylúčené. Randomizácia bola stratifikovaná podľa najlepšej odpovede na liečbu dosiahnutej počas prvej línie chemoterapie na báze platiny (úplná odpoveď na liečbu vs čiastočná odpoveď na liečbu), podľa neoadjuvantnej chemoterapie (neoadjuvant chemotherapy, NACT) (áno vs nie); a podľa stavu deficiencie homologickej rekombinácie (homologous recombination deficiency, HRD) [pozitivita (deficiencia HR) vs negativita (proficiencia HR) alebo nestanovená]. Vyšetrenie na prítomnosť HRD sa vykonalo pomocou testu HRD na tumorovom tkanive získanom v čase iniciálnej diagnózy. Hladina CA-125 má byť v referenčnom rozpätí (alebo malo dôjsť k poklesu hladiny CA-125 o > 90 %) počas pacientkinej liečby prvej línie a mala byť stabilná počas aspoň 7 dní.
Pacientky začali liečbu 200 mg alebo 300 mg dávkou niraparibu alebo zodpovedajúcou dávkou
placeba v 1. cykle/1. deň (C1/D1) a užívali ich denne v rámci kontinuálnych 28-dňových cyklov.
Pacientky sa dostavili na návštevu na klinike v každom cykle (každé 4 týždne ± 3 dni).
Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) stanovené prostredníctvom zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (blinded independent central review, BICR) pomocou RECIST, verzia 1.1. Testovanie PFS sa vykonalo hierarchicky: najprv v populácii s deficienciou HR, potom v celkovej populácii. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali PFS po prvej nasledujúcej liečbe (PFS2) a celkové prežívanie (overall survival, OS) (tabuľka 5). Medián veku bol 62 rokov u pacientok randomizovaných na niraparib (rozmedzie 32 až 85 rokov) alebo na placebo (rozmedzie 33 až 88 rokov). Osemdesiatdeväť percent všetkých pacientok tvorili belošky. Šesťdesiatdeväť percent pacientok randomizovaných na niraparib a 71 % pacientok randomizovaných na placebo malo na začiatku štúdie výkonnostný stav ECOG 0.
V celkovej populácii malo 65 % pacientok ochorenie v štádiu III a 35 % pacientok malo ochorenie v štádiu IV. V celkovej populácii bol miestom primárneho nádoru u väčšiny pacientok (≥ 80 %) vaječník; väčšina pacientok (> 90 %) mala serózny histologický podtyp nádoru. Šesťdesiatsedem percent pacientok podstúpilo NACT. Šesťdesiatdeväť percent pacientok dosiahlo úplnú odpoveď na prvú líniu chemoterapie na báze platiny. Celkovo 6 pacientok zo skupiny so Zejulou dostalo bevacizumab ako predchádzajúcu liečbu karcinómu vaječníka.
V štúdii PRIMA sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS u pacientok randomizovaných na niraparib v porovnaní s placebom, a to v populácii s deficienciou HR a v celkovej populácii (tabuľka 5 a graf 1 a graf 2). Výsledky účinnosti pre finálnu analýzu údajov OS sú uvedené
v tabuľke 5.
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti – PRIMA
| Populácia s deficienciou HR | Celková populácia | |||
| Zejula(N = 247) | Placebo(N = 126) | Zejula(N = 487) | Placebo(N = 246) | |
| Primárny koncový ukazovateľ (stanovené prostredníctvom BICR) | ||||
| Medián PFS, mesiace(95 % CI) | 21,9(19,3; NE) | 10,4(8,1; 12,1) | 13,8(11,5; 14,9) | 8,2(7,3; 8,5) |
| Pomer rizík(95 % CI) | 0,43(0,31; 0,59) | 0,62(0,50; 0,76) | ||
| p-hodnota | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Sekundárne koncové ukazovatelea,b,c | ||||
| Medián PFS2, mesiace(95 % CI) | 43.4(37.2, 54.1) | 39.3(30.3, 55.7) | 30.1(27.1, 33.1) | 27.6(24.2, 33.1) |
| Pomer rizík(95 % CI) | 0.87(0.66, 1.17) | 0.96(0.79, 1.17) | ||
| Medián OS, mesiaced(95 % CI) | 71.9(55.5, NE) | 69.8(51.6, NE) | 46.6(43.7, 52.8) | 48.8(43.1, 61.0) |
| Pomer rizík(95 % CI) | 0.95(0.70, 1.29) | 1.01(0.84, 1.23) | ||
PFS = prežívanie bez progresie ochorenia; CI = interval spoľahlivosti; NE = nehodnotiteľné;
PFS2 = PFS po prvej nasledujúcej liečbe; OS = celkové prežívanie.
a Údaje založené na konečnej analýze.
b V ramene so Zejulou dostalo následnú liečbu PARPi 15,8 % pacientov v populácii s deficienciou HR a 11,7 % pacientov v celkovej populácii.
c U pacientov s placebom dostalo následnú liečbu PARPi 48,4 % pacientov v populácii s
deficienciou HR a 37,8 % pacientov v celkovej populácii.
d Zrelosť údajov OS pre populáciu s deficienciou HR bola 49,6 % a pre celkovú populáciu bola 62,5 %.
Estimated Survival Function (%)
Graf 1: Prežívanie bez progresie ochorenia v populácii s deficienciou HR – PRIMA (ITT)
Censored Observations
Zejula Placebo
HR (95 % CI) 0,43 (0,310; 0,588)
Zejula
Placebo
Time since Randomization (Months)
Estimated Survival Function (%): Odhad funkcie prežívania (%); Time since Randomisation (Months): Čas od randomizácie (mesiace); Censored Observations: Cenzúrované pozorovania.
Estimated Survival Function (%)
Graf 2: Prežívanie bez progresie ochorenia v celkovej populácii – PRIMA (ITT)
Censored Observations
Zejula Placebo
HR (95 % CI)
0,62 (0,502; 0,755)
Zejula
Placebo
Time since Randomization (Months)
Estimated Survival Function (%): Odhad funkcie prežívania (%); Time since Randomisation (Months): Čas od randomizácie (mesiace); Censored Observations: Cenzúrované pozorovania.
Analýzy PFS podskupín
V rámci populácie s deficienciou HR bol v podskupine pacientok s karcinómom vaječníka s BRCA mutáciou (n = 223) pozorovaný pomer rizík PFS 0,40 (95 % CI: 0,27; 0,62). V podskupine pacientok s deficienciou HR bez mutácie BRCA (n = 150) bol pozorovaný pomer rizík 0,50 (95 % CI: 0,31; 0,83). V
Medián PFS v populácii s proficienciou HR (n = 249) bol 8,1 mesiaca u pacientok randomizovaných na Zejulu, v porovnaní s 5,4 mesiaca u pacientok s placebom s pomerom rizík 0,68 (95 % CI: 0,49; 0,94).
V exploračných analýzach podskupín bola u pacientok, ktorým bola podávaná 200 mg alebo 300 mg dávka Zejuly na základe východiskovej telesnej hmotnosti alebo východiskového počtu trombocytov, pozorovaná porovnateľná účinnosť (PFS hodnotené skúšajúcim) s pomerom rizík PFS 0,54 (95 % CI: 0,33; 0,91) v populácii s deficienciou HR a s pomerom rizík 0,68 (95 % CI: 0,49; 0,94) v celkovej populácii. V podskupine s proficienciou HR sa zdalo, že pri 200 mg dávke je efekt liečby nižší
v porovnaní s 300 mg dávkou.
Analýzy OS podskupín
V podskupine pacientok s deficienciou HR s karcinómom vaječníka s mutáciou BRCA (n = 223) bol pozorovaný pomer rizík OS 0,94 (95 % CI: 0,63; 1,41). V podskupine pacientok s deficienciou HR bez mutácie BRCA (n = 149) bol pozorovaný pomer rizík 0,97 (95 % CI: 0,62;1,53).
Medián OS v populácii s proficienciou HR (n = 249) bol 36,6 mesiaca u pacientok randomizovaných na Zejulu v porovnaní s 32,2 mesiacmi pri placebe s pomerom rizík 0,93 (95 % CI: 0,69; 1,26).
Udržiavacia liečba recidivujúceho karcinómu vaječníka citlivého na platinu
Bezpečnosť a účinnosť niraparibu ako udržiavacej liečby boli skúmané v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom medzinárodnom klinickom skúšaní fázy 3 (NOVA) u pacientok s recidivujúcim seróznym epitelovým karcinómom vaječníka, vajíčkovodu alebo primárnym peritoneálnym karcinómom, prevažne vysokého stupňa malignity (high-grade), ktoré boli senzitívne na platinu, čo bolo definované úplnou odpoveďou na liečbu (complete response, CR) alebo čiastočnou odpoveďou na liečbu (partial response, PR) pretrvávajúcou viac ako 6 mesiacov po predposlednej liečbe na báze platiny. Pacientky boli vhodné na liečbu niraparibom, ak u nich pretrvávala odpoveď na liečbu (CR alebo PR) po ukončení poslednej chemoterapie na báze platiny. Po ich poslednej liečbe na báze platiny mali mať hladiny CA-125 v referenčnom rozpätí (alebo o > 90 % nižšie v porovnaní
s východiskovou hladinou) a stabilné počas najmenej 7 dní. Pacientky nemohli dostať predchádzajúcu liečbu PARPi vrátane Zejuly. Vhodné pacientky boli zaradené do jednej z dvoch kohort na základe výsledkov testu germinatívnych (zárodočných) mutácií génov BRCA (gBRCA). V rámci každej kohorty boli pacientky randomizované v pomere 2:1 na podávanie niraparibu a placeba. Pacientky boli zaradené do kohorty gBRCAmut na základe vzoriek krvi na analýzu gBRCA, ktoré boli odobraté pred randomizáciou. Testovanie na tumorovú BRCA (tBRCA) mutáciu a HRD sa vykonalo pomocou testu HRD na tumorovom tkanive získanom v čase iniciálnej diagnózy alebo v čase recidívy.
Randomizácia v každej kohorte bola stratifikovaná podľa času do progresie ochorenia
po predposlednej liečbe na báze platiny pred zaradením do štúdie (6 až < 12 mesiacov
a ≥ 12 mesiacov); podľa použitia alebo nepoužitia bevacizumabu v kombinácii s predposledným alebo posledným režimom na báze platiny; a podľa najlepšej odpovede na liečbu dosiahnutej počas posledného režimu na báze platiny (úplná odpoveď a čiastočná odpoveď).
Pacientky začali liečbu niraparibom 300 mg alebo zodpovedajúcim placebom v 1. cykle/1. deň (C1/D1) a užívali ich denne v rámci kontinuálnych 28-dňových cyklov. Pacientky sa dostavili na návštevu na klinike v každom cykle (každé 4 týždne ± 3 dni).
V štúdii NOVA došlo u 48 % pacientok k prerušeniu podávania lieku v 1. cykle. U približne 47 %
pacientok sa liek znovu začal podávať v zníženej dávke v 2. cykle.
Najčastejšie používanou dávkou u pacientok liečených niraparibom v štúdii NOVA bolo 200 mg.
Prežívanie bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) sa posudzovalo pomocou RECIST („Response Evaluation Criteria in Solid Tumors“ - Kritériá hodnotenia odpovede pri solídnych nádoroch, verzia 1.1) alebo pomocou klinických prejavov a príznakov a zvýšenej hladiny CA-125.
PFS sa hodnotilo od času randomizácie (ktorá sa realizovala do 8 týždňov od ukončenia chemoterapeutického režimu) do progresie ochorenia alebo do smrti.
Primárna analýza účinnosti z hľadiska PFS bola založená na zaslepenom centrálnom nezávislom hodnotení a bola prospektívne definovaná a vykonaná osobitne v kohorte gBRCAmut a v kohorte non-gBRCAmut. Analýzy celkového prežívania (overall survival, OS) boli sekundárnymi výslednými ukazovateľmi.
Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali interval bez chemoterapie (chemotherapy-free interval, CFI), čas do prvej nasledujúcej liečby (time to first subsequent therapy, TFST), PFS po prvej nasledujúcej liečbe (PFS2) a OS.
Demografické údaje, východiskové charakteristiky ochorenia a predchádzajúce línie liečby boli vo všeobecnosti dobre vyvážené medzi skupinou s niraparibom a skupinou s placebom v kohorte gBRCAmut (n = 203) a kohorte non-gBRCAmut (n = 350). Medián veku bol v rozsahu od 57 do
63 rokov v liečebných skupinách a kohortách. Miestom primárneho nádoru bol u väčšiny pacientok (> 80 %) v každej kohorte vaječník; väčšina pacientok (> 84 %) mala nádory so seróznou histológiou. Vysoké percento pacientok v oboch liečebných skupinách, v oboch kohortách, dostalo 3 alebo viacej predchádzajúcich línií chemoterapie vrátane 49 % pacientok užívajúcich niraparib v kohorte
gBRCAmut a 34 % pacientok užívajúcich niraparib v kohorte non-gBRCAmut. Väčšina pacientok bola vo veku 18 až 64 rokov (78 %), kaukazskej rasy (86 %) a mala výkonnostný status ECOG rovný 0 (68 %).
V kohorte gBRCAmut bol medián počtu cyklov liečby v skupine s niraparibom vyšší ako v skupine s placebom (14 cyklov a 7 cyklov, v uvedenom poradí). Viac pacientok v skupine s niraparibom
pokračovalo v liečbe dlhšie ako 12 mesiacov než v skupine s placebom (54,4 % a 16,9 %, v uvedenom
poradí).
V celkovej kohorte non-gBRCAmut bol medián počtu cyklov liečby v skupine s niraparibom vyšší ako
v skupine s placebom (8 cyklov a 5 cyklov, v uvedenom poradí). Viac pacientok v skupine
s niraparibom pokračovalo v liečbe dlhšie ako 12 mesiacov než v skupine s placebom (34,2 % a 21,1 %, v uvedenom poradí).
Štúdia splnila svoj primárny cieľ, ktorým bolo štatisticky významné zlepšenie PFS pri udržiavacej liečbe niraparibom v monoterapii v porovnaní s placebom v kohorte gBRCAmut, ako aj v celkovej kohorte non-gBRCAmut. V tabuľke 6 a na grafoch 3 a 4 sú zobrazené výsledky týkajúce sa PFS, primárneho koncového ukazovateľa, v populácii pacientov pre primárnu analýzu účinnosti (kohorta gBRCAmut a celková kohorta non-gBRCAmut).
Tabuľka 6: Zhrnutie primárnych objektívnych výsledkov štúdie NOVA
| Kohorta gBRCAmut | Kohorta non-gBRCAmut | |||
| Zejula (N = 138) | Placebo (N = 65) | Zejula (N = 234) | Placebo (N = 116) | |
| PFS medián (95 % CI) | 21,0(12,9; NE) | 5,5(3,8; 7,2) | 9,3(7,2; 11,2) | 3,9(3,7; 5,5) |
| p-hodnota | < 0,0001 | < 0,0001 | ||
| Pomer rizík(Zejula:placebo) (95 % CI) | 0,27(0,173; 0,410) | 0,45(0,338; 0,607) | ||
PFS = prežívanie bez progresie ochorenia; CI = interval spoľahlivosti; NE = nehodnotiteľné.
Graf 3: Prežívanie bez progresie ochorenia v kohorte gBRCAmut na základe hodnotenia
Treatment
A: Zejula
B: Placebo
HR (95 % CI) 0,27 (0,173; 0,410)
Time since Randomization (Months) Estimated Survival FunctionIRC – NOVA (ITT)
Estimated Survival Function (%): Odhad funkcie prežívania (%); Time since Randomisation (Months): Čas od randomizácie (mesiace); Treatment: Liečba.
Graf 4: Prežívanie bez progresie ochorenia v celkovej kohorte non-gBRCAmut na základe
Estimated Survival Functionhodnotenia IRC – NOVA (ITT)
Treatment
A: Zejula
B: Placebo
HR (95 % CI)
0,45 (0,338; 0,607)
Time since Randomization (Months)Estimated Survival Function (%): Odhad funkcie prežívania (%); Time since Randomisation (Months): Čas od randomizácie (mesiace); Treatment: Liečba.
Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti v NOVA
Počas finálnej analýzy medián PFS2 v kohorte gBRCAmut bol 29,9 mesiacov u pacientok liečených
niraparibom v porovnaní s 22,7 mesiacmi u pacientok na placebe (HR = 0,70; 95 % CI: 0,50, 0,97).
Medián PFS2 v kohorte non-gBRCAmut bol 19,5 mesiacov u pacientok liečených niraparibom v porovnaní so 16,1 mesiacmi u pacientok na placebe (HR = 0,80; 95 % CI: 0,63, 1,02).
Počas finálnej analýzy celkového prežívania bol medián OS v kohorte gBRCAmut (n = 203)
40,9 mesiacov u pacientok liečených niraparibom v porovnaní s 38,1 mesiacmi u pacientok na placebe (HR = 0,85; 95 % CI: 0,61, 1,2). Zrelosť kohorty v kohorte gBRCAmut bola 76 %. Medián OS
v kohorte non-gBRCAmut (n = 350) bol 31,0 mesiacov u pacientok liečených niraparibom v porovnaní s 34,8 mesiacmi u pacientok na placebe (HR = 1,06; 95 % CI: 0,81, 1,37). Zrelosť kohorty v kohorte non-gBRCAmut bola 79 %.
Pacientkami oznamované výsledky
Pacientkami oznamované výsledky získané pomocou validovaných dotazníkov (FOSI a EQ5D) ukazujú, že u pacientok liečených niraparibom sa nezistil žiadny rozdiel oproti placebu v parametroch, ktoré sa spájajú s kvalitou života (quality of life, QoL).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Zejulou
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre karcinóm vaječníkov, s výnimkou rabdomyosarkómu a nádorov zo zárodočných buniek (pozri časť 4.2 pre informácie o pediatrickom použití).
Absorpcia
Po podaní jednej 300 mg dávky niraparibu v podmienkach nalačno sa niraparib dal namerať v plazme
do 30 minút a priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) niraparibu sa dosiahla počas 3 až 5 hodín (v rozsahu 508 – 875 ng/ml naprieč štúdiami). Po viacerých perorálnych dávkach niraparibu od 30 mg do 400 mg raz denne bola akumulácia niraparibu približne 2- až 3-násobná.
Systémová expozícia (Cmax a AUC) niraparibu sa zvyšovala úmerne s dávkou, keď sa dávka niraparibu zvyšovala z 30 mg na 400 mg. Absolútna biologická dostupnosť niraparibu je približne 73 %, z čoho vyplýva minimálny účinok prvého prechodu („first pass“ efekt). V populačnej farmakokinetickej analýze niraparibu bol pre interindividuálnu variabilitu v biologickej dostupnosti odhadnutý koeficient variácie (coefficient of variation, CV) 33,8 %.
U pacientov so solídnym nádorom sa po konzumácii jedla s vysokým obsahom tuku zvýšila Cmax tabliet niraparibu o 11 % a AUCinf o 28 % v porovnaní s podmienkami nalačno (pozri časť 4.2).
Bolo preukázané, že liekové formy tableta a kapsula sú bioekvivalentné. Po podaní buď jednej 300 mg tablety, alebo troch 100 mg kapsúl niraparibu nalačno u 108 pacientov so solídnymi nádormi, 90 % intervaly spoľahlivosti pomerov geometrického priemeru pre tabletu v porovnaní s kapsulami pre Cmax, AUClast a AUC∞ spadali do limitov bioekvivalencie (0,80 a 1,25).
Distribúcia
Niraparib sa v ľudskej plazme v strednej miere viaže na proteíny (83 %), najmä na sérový albumín. V
populačnej farmakokinetickej analýze niraparibu bol zdanlivý distribučný objem (Vd/F) 1 206 l (na základe 70 kg pacientky) u pacientok s rakovinou (CV 18,4 %), z čoho vyplýva rozsiahla tkanivová distribúcia niraparibu.
Biotransformácia
Niraparib sa primárne metabolizuje prostredníctvom karboxylesteráz (CE), čím vzniká hlavný neaktívny metabolit, M1. V štúdii hmotnostnej rovnováhy boli hlavnými cirkulujúcimi metabolitmi M1 a M10 (následne vytvorené M1 glukuronidy).
Eliminácia
Po jednej perorálnej 300 mg dávke niraparibu bol naprieč štúdiami priemerný terminálny polčas (t½) niraparibu v rozsahu od 44 do 54 hodín (približne 2 dni). V populačnej farmakokinetickej analýze bol zdanlivý celkový klírens (CL/F) niraparibu 15,9 l/hod. u pacientok s rakovinou (CV 24,0 %).
Niraparib sa primárne eliminuje hepatobiliárnou cestou a obličkami. Po perorálnom podaní jednej 300 mg dávky [14C]-niraparibu sa priemerne 86,2 % (rozsah 71 % až 91 %) dávky izolovalo z moču a stolice za 21 dní. Rádioaktivita zaznamenaná v moči zodpovedala 47,5 % dávky (rozsah 33,4 % až 60,2 %) a v stolici zodpovedala 38,8 % dávky (rozsah 28,3 % až 47 %). V spojených vzorkách odoberaných 6 dní sa 40 % dávky izolovalo v moči primárne vo forme metabolitov a 31,6 % dávky sa izolovalo v stolici primárne vo forme nezmeneného niraparibu.
Štúdie in vitro
Niraparib je in vitro induktor CYP1A2 (pozri časť 4.5).
Niraparib je substrátom P-gp a BCRP. Vzhľadom na vysokú permeabilitu a biologickú dostupnosť niraparibu je však riziko klinicky významných interakcií s liekmi, ktoré inhibujú tieto transportéry, nepravdepodobné.
Niraparib je in vitro inhibítorom P-gp, BCRP, MATE1/2K a organického katiónového transportéra 1 (OCT1) (pozri časť 4.5).
Osobitné populácie
Porucha funkcie obličiek
V populačnej farmakokinetickej analýze mali pacientky s miernou (klírens kreatinínu 60 - 90 ml/min) a stredne závažnou (klírens kreatinínu 30 - 60 ml/min) poruchou funkcie obličiek mierne znížený klírens niraparibu v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Usudzuje sa, že tento rozdiel v expozícii nevyžaduje úpravu dávky. V klinických štúdiách sa neidentifikovala žiadna pacientka s už existujúcou závažnou poruchou funkcie obličiek alebo v konečnom štádiu ochorenia obličiek, ktorá by sa podrobovala hemodialýze (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
V populačnej farmakokinetickej analýze údajov z klinických štúdií u pacientok sa zistilo, že už existujúca mierna porucha funkcie pečene (n = 155) nemala vplyv na klírens niraparibu. V klinickej štúdii u pacientok s rakovinou, v ktorej sa na klasifikáciu stupňa poruchy funkcie pečene použili kritériá NCI-ODWG, bola hodnota AUCinf niraparibu u pacientok so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (n = 8) 1,56-násobne vyššia (90 % CI: 1,06, 2,30) ako hodnota AUCinf niraparibu
u pacientok s normálnou funkciou pečene (n = 9) po podaní jednotlivej 300 mg dávky. U pacientok so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča úprava dávky niraparibu (pozri časť 4.2). Stredne závažná porucha funkcie pečene nemala vplyv na Cmax niraparibu ani na väzbu niraparibu na proteíny. Farmakokinetika niraparibu sa nevyhodnocovala u pacientok so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).
Telesná hmotnosť, vek a rasa
V populačnej farmakokinetickej analýze sa zistilo, že zvyšujúca sa telesná hmotnosť zvyšuje distribučný objem niraparibu. Nezistil sa žiadny vplyv telesnej hmotnosti na klírens alebo celkovú expozíciu niraparibu.
V populačnej farmakokinetickej analýze nebol vek (rozsah 26 až 91 rokov) významným faktorom pre
klírens niraparibu alebo distribučný objem.
K dispozícii nie sú dostatočné údaje týkajúce sa rôznych rás, aby bolo možné vyvodiť záver o vplyve rasy na farmakokinetiku niraparibu.
Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na preskúmanie farmakokinetiky niraparibu u pediatrických pacientov.
