Kostaive Prášok na injekčnú disperziu

Farmakoterapeutická skupina: očkovacie látky, očkovacie látky proti ochoreniu COVID-19, očkovacia látka na báze RNA, ATC kód: J07BN01

Mechanizmus účinku

Kostaive obsahuje samozosilňujúcu mRNA kódujúcu „spike“ proteín SARS-CoV-2, zapuzdrenú v lipidových nanočasticiach. Samozosilňujúca mRNA je navrhnutá tak, aby po intramuskulárnej injekcii vytvorila ďalšie kópie mRNA v hostiteľských bunkách na dosiahnutie zvýšenej expresie antigénu spike proteínu. To vedie k neutralizačnej protilátkovej a bunkovej imunitnej odpovedi na spike

antigén, čo prispieva k ochrane pred ochorením COVID-19. Proces samozosilnenia mRNA je prechodný a nevytvára infekčné častice.

Klinická účinnosť

Skúšanie ARCT-154-01 bolo randomizované, kontrolované, multicentrické klinické skúšanie so zaslepeným pozorovateľom vykonané na účastníkoch vo veku 18 rokov a starších vo Vietname v čase, keď bol dominantným variantom variant delta.

Účinnosť sa hodnotila v analyzovanom súbore mITT a zahŕňala 15 458 účastníkov, 7 762 v skupine s vakcínou Kostaive (zapomeran) a 7 696 v skupine s placebom.

Randomizácia bola stratifikovaná podľa veku (< 60 alebo ≥ 60 rokov) a u účastníkov vo veku

< 60 rokov podľa rizika závažného ochorenia COVID-19 (tí, ktorí majú astmu, rakovinu, cerebrovaskulárne ochorenie, chronické ochorenie obličiek/pečene/pľúc, cystickú fibrózu, diabetes mellitus 1. alebo 2. typu, kardiovaskulárne ochorenia, duševné choroby, fajčenie, pľúcnu fibrózu, Downov syndróm, obezitu, kosáčikovitú anémiu alebo poruchu spôsobenú používaním návykových látok). Všetci účastníci vo veku ≥ 60 rokov boli považovaní za osoby s vysokým rizikom závažného priebehu ochorenia COVID-19. Spomedzi účastníkov, ktorým bol podaný Kostaive, malo 5,5 %

(n = 485) závažné základné ochorenie vrátane kardiovaskulárnych ochorení, diabetu, obezity, porúch pečene, chronickej obštrukčnej choroby pľúc (CHOCHP) a astmy. Zo skúšania boli vylúčení účastníci, ktorí boli imunokompromitovaní, vrátane tých, u ktorých je známe, že majú diagnózu vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV) alebo užívajú imunosupresívny liek, a tých, ktorí mali predchádzajúcu klinickú alebo mikrobiologickú diagnózu ochorenia COVID-19.

Účastníci s už existujúcim akútnym alebo chronickým ochorením vrátane účastníkov, u ktorých je známe, že sú infikovaní vírusom hepatitídy C (HCV) alebo vírusom hepatitídy B (HBV), spĺňali podmienky pre zaradenie.

Demografické a východiskové charakteristiky boli medzi skupinami jednotlivcov v 2 vekových kohortách a podľa rizikových skupín podobné. Z celkového počtu účastníkov, ktorí dostali vakcínu Kostaive, bolo 49 % mužov a 51 % žien, 99,6 % bolo Ázijcov a 0,4 % bolo opísaných ako „iná“ rasa. Priemerný vek populácie v čase očkovania bol 46,4 roka (vekové rozpätie 18 – 89 rokov).

Celkovým primárnym ukazovateľom účinnosti bola účinnosť vakcíny (VE) definovaná ako prvý výskyt virologicky potvrdeného ochorenia COVID-19 definovaného protokolom s nástupom medzi

36. dňom (7 dní po 2. dávke) a 92. dňom vrátane.

U účastníkov, u ktorých nebol zistený dôkaz infekcie SARS-CoV-2 pred 7 dňami po 2. dávke, bola účinnosť vakcíny proti potvrdenému ochoreniu COVID-19 najmenej 7 dní po 2. dávke 56,7 % (95 % interval spoľahlivosti: 48,8 % až 63,4 %). Počet prípadov ochorenia COVID-19 bol 200 v skupine s vakcínou Kostaive a 440 v skupine s placebom. V čase primárnej analýzy účinnosti boli účastníci sledovaní z hľadiska symptomatického ochorenia COVID-19 po dobu spolu 1 146 osoborokov v skupine s vakcínou Kostaive a po dobu spolu 1 120 osoborokov v skupine s placebom.

Informácie o vyhodnotení celkovej účinnosti vakcíny sú uvedené v tabuľke č. 2.

Tabuľka č. 2 Účinnosť vakcíny proti virologicky potvrdenému ochoreniu COVID-19 definovanému protokolom medzi 36. dňom a 92. dňom – modifikovaná populácia podľa zámeru liečby (mITT)

Skratky: IS, interval spoľahlivosti; COVID-19, ochorenie spôsobené koronavírusom 2019; HR, pomer rizika; N, počet rizikových účastníkov; n, počet účastníkov s hlásenými prípadmi; RR, relatívne riziko; SARS-CoV-2, koronavírus 2 spôsobujúci ťažký akútny respiračný syndróm; VE, účinnosť vakcíny.

mITT, modifikovaný zámer liečby (zahŕňa všetkých účastníkov, ktorí dostali všetky dávky skúšanej vakcíny požadované protokolom (Kostaive alebo placebo) až do času vyhodnotenia a ktorí nemali žiadny dôkaz o infekcii SARS-CoV-2 v 1. deň alebo do 7 dní po 2. očkovaní v skúšaní).

„Rizikoví účastníci“ boli definovaní ako osoby, ktoré sa považujú za osoby s vysokým rizikom vzniku závažného priebehu ochorenia COVID-19.

a VE sa vypočíta o 1-HR z regresie z Coxovho modelu, ktorá sa upravuje pre rizikovú skupinu a región skúšajúceho pracoviska.

b Čas sledovania sa vzťahuje na celkový čas ohrozenia osôb v rokoch pre daný ukazovateľ.

Účinnosť proti závažnému ochoreniu COVID-19

Účinnosť vakcíny Kostaive bola hodnotená na prevenciu virologicky potvrdeného závažného ochorenia COVID-19 vrátane smrti (tabuľka č. 3). Závažné ochorenie COVID-19 zahŕňalo niektoré z nasledujúcich: dychová frekvencia ≥ 30 za minútu, tepová frekvencia ≥ 125 za minútu, úroveň saturácie kyslíkom (SpO2) ≤ 93 % na vzduchu v miestnosti na úrovni hladiny mora alebo parciálny tlak arteriálneho kyslíka (PO2)/frakcionálne vdychovaný kyslík (FiO2) < 300 mm Hg, respiračné zlyhanie (definované ako potreba kyslíka s vysokým prietokom, neinvazívna ventilácia, mechanická ventilácia alebo okysličenie mimotelovej membrány (ECMO)), šok (definovaný ako systolický krvný tlak < 90 mm Hg, diastolický krvný tlak < 60 mm Hg, alebo požiadavku na vazopresory), závažná akútna renálna, hepatická alebo neurologická dysfunkcia, prijatie na jednotku intenzívnej starostlivosti, smrť. Ukazovateľom bol prvý výskyt potvrdeného závažného ochorenia COVID-19 definovaného protokolom s nástupom medzi 36. a 92. dňom vrátane.

Tabuľka č. 3 Účinnosť vakcíny proti virologicky potvrdenému závažnému ochoreniu COVID-19 definovanému protokolom medzi 36. a 92. dňom – modifikovaná populácia podľa zámeru liečby (mITT)

Skratky: IS, interval spoľahlivosti; COVID-19, ochorenie spôsobené koronavírusom 2019; HR, pomer rizika; N, počet rizikových účastníkov; n, počet účastníkov s nahláseným prípadom; NE, neodhadovateľné; RR, relatívne riziko; SARS-CoV-2, koronavírus 2 spôsobujúci ťažký akútny respiračný syndróm; VE, účinnosť vakcíny. mITT, modifikovaný zámer liečby (zahŕňa všetkých účastníkov, ktorí dostali všetky dávky skúšanej vakcíny požadované protokolom (Kostaive alebo placebo) až do času vyhodnotenia a ktorí nemali žiadny dôkaz o infekcii SARS-CoV-2 v 1. deň alebo do 7 dní po 2. očkovaní v skúšaní)

a VE sa vypočíta o 1-HR z regresie z Coxovho modelu, ktorá sa upravuje pre rizikovú skupinu a región skúšajúceho pracoviska, alebo 1-RR, keď je počet potvrdených prípadov v skupine s vakcínou Kostaive 0.

b Čas sledovania sa vzťahuje na celkový čas ohrozenia osôb v rokoch pre daný ukazovateľ.

Imunogenicita u účastníkov vo veku 18 rokov a starších po posilňovacej dávke

Hodnotenie imunogenicity posilňovacej dávky je založené na výsledkoch štúdie ARCT-154-J01, ktorá sa uskutočnila v Japonsku a porovnávala imunitnú odpoveď po posilňovacej dávke vakcíny Kostaive (zapomeran) s porovnávacou vakcínou (tozinameran, BNT162b2) u dospelých jedincov, ktorí predtým absolvovali základnú očkovaciu schému, a dostali 1 posilňovaciu dávku povolených vakcín mRNA proti ochoreniu COVID-19. V tomto skúšaní sa imunogenicita vyhodnotila pomocou vírusovo neutralizačného testu proti pôvodnému kmeňu SARS-CoV-2 a variantu omikron BA.4/5.

Primárnym cieľom štúdie ARCT-154-J01 bolo preukázať non-inferioritu vakcíny Kostaive v porovnaní s porovnávacou vakcínou z hľadiska pomeru geometrický priemer titrov protilátok (GMT) a rozdielu v miere sérovej odpovede (SRR) voči pôvodnému kmeňu SARS-CoV-2 v 29. deň po vakcinácii. V prípade, že sa dokáže non-inferiorita pre pôvodný kmeň, malo sa vykonať podobné testovanie pre variant omikron BA.4/5. Keď sa dokáže druhá non-inferiorita, testovala sa superiorita vakcíny Kostaive v porovnaní s porovnávacou vakcínou pre variant omikron BA.4/5. Dodatočné testovanie GMT do 12 mesiacov bolo vykonané na vyhodnotenie trvania protilátkovej odpovede.

Do štúdie bolo zaradených spolu 828 účastníkov a boli randomizovaní (v pomere 1 : 1) do skupiny s vakcínou Kostaive a skupiny s porovnávacou vakcínou. Priemerný vek v čase očkovania bol 45,7 roka (vekové rozpätie 18 – 77 rokov). Z 828 účastníkov, ktorí boli randomizovaní a dostali skúšanú vakcínu, bolo 759 účastníkov zaradených do súboru 1 podľa protokolu (PPS-1), analyzovanej skupiny pre primárny ukazovateľ imunogenicity.

Výsledky štúdie ARCT-154-J01 sú uvedené v tabuľke č. 4. Kostaive preukázal mesiac po vakcinácii non-inferioritu voči porovnávacej vakcíne proti pôvodnému kmeňu SARS-CoV-2 a superioritu voči variantu omikron BA.4/5. Dlhodobejšie údaje o imunogenicite ukázali, že pretrvávali neutralizujúce protilátky, pričom u oboch kmeňov bol zistený približne 2-násobne vyšší GMT pre vakcínu Kostaive v porovnaní s porovnávacou vakcínou 3, 6 a 12 mesiacov po vakcinácii.

Tabuľka č. 4 Súhrn imunitnej odpovede proti pôvodnému kmeňu SARS-CoV-2 a variantu omikron BA.4/5 do 12 mesiacov po podaní posilňovacej dávky

Skratky: IS – interval spoľahlivosti; GMT – geometrický priemer titrov; SARS-CoV-2 – koronavírus spôsobujúci ťažký akútny respiračný syndróm; SRR – miera sérovej odpovede.

Logaritmicky transformovaná hodnota titra neutralizačných protilátok pre 29. deň (1 mesiac) sa analyzovala použitím modelu analýzy kovariancie (ANCOVA). Pohlavie a obdobie od poslednej (3.) vakcinácie

(< 5 mesiacov, ≥ 5 mesiacov) boli použité ako faktory vopred stanovené v protokole. GMT pri východiskovom stave, po 3, 6 a 12 mesiacoch nie sú upravené.

Ak je nameraný titer protilátky pod dolnou hranicou kvantifikácie, hodnota bola pripočítaná ako 1/2 kvantifikačnej hranice.

Sérová odpoveď je definovaná ako najmenej 4-násobné zvýšenie titrov neutralizujúcich protilátok po posilňujúcej dávke od východiskového titra alebo od polovice dolnej hranice kvantifikácie, ak je nezistiteľná pri východiskovom stave.

a N = počet účastníkov s platnými výsledkami analýzy pre konkrétnu analýzu v danom čase odberu vzorky.

b Vopred špecifikované kritériá boli splnené pre non-inferioritu: dolná hranica (LL) 95 % intervalu spoľahlivosti (IS) pre pomer GMT (Kostaive / porovnávacia vakcína) presahuje 0,67 a LL 95 % IS pre rozdiel v SRR (Kostaive mínus porovnávacia vakcína) presahuje -10 %. Testovanie superiority pre pôvodný kmeň nebolo vopred špecifikované. Analýza bola vykonaná podľa PPS-1.

c Analýza bola vykonaná podľa PPS-1-ic, modifikovanej verzie z PPS-1, v ktorej boli účastníci s pozitívnym testom na nukleokapsidové protilátky vylúčení zo všetkých následných analýz imunogenicity.

d Vopred špecifikované kritériá boli splnené pre non-inferioritu aj superioritu. Kritériá superiority: LL 95 % IS pre pomer GMT presahuje 1,0 a LL 95 % IS pre rozdiel SRR presahuje 0 %. Analýza bola vykonaná podľa PPS-1.

* Porovnávacia vakcína: tozinameran (BNT162b2)

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Kostaive v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na prevenciu ochorenia COVID-19 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Neaplikovateľné.

Di(pentadekan-8-yl)-4,4'-((((3-(dimetylamino)propyl)tio)karbonyl)azanediyl)dibutyrát (ATX-126) Cholesterol

1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfocholín (DSPC)

1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-metoxypolyetylén-2000 (PEG2000-DMG) Sacharóza

Sorbát draselný Chlorid sodný Trometamol

Poloxamér 188 (obsahuje antioxidant butylovaný hydroxytoluén)

Ak sa nevykonali žiadne štúdie kompatibility, táto vakcína sa nesmie miešať s inými liekmi.

Neotvorená injekčná liekovka

2 roky pri teplote -15 °C až -25 °C.

Injekčné liekovky sa môžu pred rekonštitúciou uchovávať pri izbovej teplote (do 25 °C) až 4 hodiny.

Rekonštituovaný liek

Rekonštituovaná injekčná liekovka s vakcínou sa po príprave musí pred podaním uchovávať v chladničke alebo pri izbovej teplote (2 °C až 25 °C) a musí sa podať do 6 hodín od počiatočného prepichnutia zátky injekčnej liekovky.

Po rozmrazení alebo rekonštituovaní sa vakcína nesmie opakovane zmraziť.

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania bola preukázaná počas 6 hodín pri teplote 2 °C až 25 °C a zahŕňa počas tejto doby aj prepravu. Z mikrobiologického hľadiska sa po prepichnutí zátky

injekčnej liekovky na rekonštitúciu vakcíny môže vakcína uchovávať maximálne 6 hodín v chladničke alebo pri izbovej teplote (2 °C až 25 °C). Používateľ zodpovedá za iné časy a podmienky uchovávania počas používania.

Rekonštituovaná vakcína sa musí zlikvidovať po 6 hodinách.

Uchovávajte v mrazničke pri teplote -15 °C až -25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rozmrazení a rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

Prášok v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (brómbutylová guma) a odklápacím plastovým viečkom s uzáverom (hliníkový krimpovací uzáver).

Každá viacdávková injekčná liekovka obsahuje 16 dávok po 0,5 ml; pozri časť 6.6. Veľkosť balenia: 20 viacdávkových injekčných liekoviek.

a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na zaobchádzanie

Vakcínu musí pripraviť zdravotnícky pracovník pomocou aseptického postupu na zabezpečenie sterility pripravenej disperzie.

Na rekonštitúciu používajte IBA 10 ml sterilného 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného alebo ekvivalent.

Po rekonštitúcii je vakcína biela až sivobiela opalizujúca suspenzia (pH: 7,5 – 8,5); osmolalita: 300 –

400 mOsm/kg.

Po rekonštitúcii obsahuje každá injekčná liekovka 16 dávok po 0,5 ml.

Do injekčných striekačiek na jednorazové použitie natiahnite 0,5 ml vakcíny.

• Každá dávka musí obsahovať 0,5 ml rekonštituovanej disperzie na injekciu.

• Ak množstvo vakcíny, ktoré zostalo v injekčnej liekovke, nie je dostatočné na podanie plnej dávky 0,5 ml, zvyšok nepodávajte. Namiesto toho zlikvidujte injekčnú liekovku a všetok zvyšný objem.

• Prebytočná vakcína z viacerých injekčných liekoviek sa nesmie zoskupovať.

• Po príprave sa naplnené injekčné striekačky musia pred podaním uchovávať v chladničke alebo pri izbovej teplote (2 °C až 25 °C) (vrátane prepravy počas tohto času) a musia sa podať do

  6 hodín od prvého prepichnutia zátky injekčnej liekovky.

• Rekonštituovaná vakcína sa musí zlikvidovať po 6 hodinách.

  Príprava jednotlivých dávok Kostaive prášku a disperzného prostredia na injekčnú suspenziu
  KROK A. Vizuálna kontrola a vyrovnávanie teploty injekčnýchliekoviekNEPOUŽÍVAJTE, ak došlo k poškodeniu obalu alebo iným poškodeniam.NEPOUŽÍVAJTE, ak je neprepichnutá injekčná liekovka pri izbovej teplote dlhšie ako 4 hodiny.
  KROK B. Pridanie fyziologického roztoku do vakcínyNa zabezpečenie pridania 10 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) sa striekačka nemá vyberať z injekčnej liekovky počas 5. – 8. kroku.Nepridávajte viac ako 10 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

  1. Injekčnú liekovku nechajte aspoň jednu hodinu ohriať na izbovú teplotu. Injekčné liekovky sa môžu pred rekonštitúciou uchovávať pri izbovej teplote (do 25 °C) až 4 hodiny.

  2. Vizuálne skontrolujte, či nedošlo k zmene sfarbenia a hrubému poškodeniu uzáveru nádoby (napr. praskliny, kúsky skla, uvoľnené uzávery, chýbajúce zátky atď.).

     • Injekčná liekovka musí obsahovať biele/sivobiele pevné častice.

  1. Rekonštitúcia by sa mala vykonať ihneď po úplnom vyrovnaní teploty.

  2. Pripravte 9 mg/ml (0,9 %) injekčný roztok chloridu sodného (fyziologický roztok). Pomocou novej sterilnej injekčnej striekačky s objemom 10 ml a ihly veľkosti 23 G odoberte 10 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

  3. Odstráňte odklápacie viečko z injekčnej liekovky.

  4. Na uzáver liekovky použite alkoholový tampón.

  5. Prepichnite zátku ihlou injekčnej striekačky s fyziologickým roztokom.

     • Zaznamenajte dátum a čas prvého prepichnutia zátky a čas, kedy sa má vakcína zlikvidovať. (Upozorňujeme, že vakcína sa musí podať do 6 hodín od tohto prepichnutia zátky.)

  6. Pomaly pridávajte polovicu (5 ml) 10 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) do injekčnej liekovky pozdĺž bočnej steny.

  7. Tlak v injekčnej liekovke vyrovnajte natiahnutím približne 3 ml vzduchu z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky s fyziologickým roztokom, pričom ihlu držte nad kvapalinou.

  8. Pri druhom a treťom pridaní 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného pridajte 2 až 3 ml, pričom nasmerujte prietok roztoku na vnútornú stenu injekčnej liekovky s liekom.

     • Tlak v injekčnej liekovke vyrovnávajte po každom pridaní a z injekčnej liekovky odstráňte vzduch pomocou injekčnej striekačky s fyziologickým roztokom. Podľa potreby opakujte kroky na dokončenie pridania všetkých 10 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

  Príprava jednotlivých dávok Kostaive prášku a disperzného prostredia na injekčnú suspenziu
  KROK C. Vyrovnávanie tlaku v injekčnej liekovke
  KROK D. Zmiešanie a vizuálna kontrola rekonštituovanej vakcíny
  KROK E. Príprava injekčnej striekačky

  1. Po pridaní 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného vyrovnajte tlak pred vybratím ihly z injekčnej liekovky a to natiahnutím 8 ml vzduchu do prázdnej injekčnej striekačky s fyziologickým roztokom.

  2. Dávajte pozor, aby poloha ihly bola nad roztokom (aby ste neúmyselne nevytiahli rekonštituovanú vakcínu).

  3. Vyberte prázdnu injekčnú striekačku s fyziologickým roztokom a ihlu z injekčnej liekovky a zlikvidujte ich.

  1. Injekčnú liekovku jemne prevracajte opakovaným preklápaním po dobu najmenej 1 minúty, kým sa pevná látka úplne nerozpustí.

     • Nepretrepávajte ani nepremiešavajte.

     • Zabráňte peneniu a napeneniu.

  2. Vizuálne skontrolujte, či v injekčnej liekovke s vakcínou nie sú častice a či nie je sfarbená. Kvapalina by mala byť biela až sivobiela opalizujúca suspenzia.

     • NEPOUŽÍVAJTE, ak spozorujete častice alebo zmenu sfarbenia.

  3. Rekonštituovaná injekčná liekovka alebo naplnené injekčné striekačky sa musia pred podaním uchovávať v chladničke alebo pri izbovej teplote (2 °C až 25 °C) a musia sa použiť do 6 hodín od prvého prepichnutia zátky.

  1. Pomocou sterilnej injekčnej striekačky s objemom 1 ml odoberte 0,5 ml vakcíny a uistite sa, že sa v nej nenachádzajú žiadne vzduchové bubliny.

  2. Zaznamenajte dátum a čas prvého prepichnutia zátky.

     • Každá naplnená injekčná striekačka sa použije na jednu dávku.

     • Naplnené injekčné striekačky pred podaním uchovávajte v chladničke alebo pri izbovej teplote (2 °C až 25 °C).

     • Každá injekčná striekačka sa má použiť čo najskôr, ale musí sa použiť do 6 hodín od prvého prepichnutia zátky.

  Likvidácia

  Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.