Kyinsu (700 jednotiek + 2 mg)/ml Injekčný roztok v naplnenom pere

Kyinsu je indikovaný na liečbu dospelých s diabetom mellitus 2. typu, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní bazálnym inzulínom alebo agonistami receptora glukagónu podobného

peptidu 1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1), ako doplnok k diéte a cvičeniu popri perorálnych antidiabetikách.

Výsledky štúdií s ohľadom na kombinácie, účinky na glykemickú kontrolu a skúmané populácie, pozri časti 4.4, 4.5 a 5.1.

Dávkovanie

Kyinsu sa podáva raz týždenne subkutánnym podávaním.

Kyinsu je určený na podávanie v rovnaký deň v týždni. Kyinsu sa môže podávať kedykoľvek počas dňa.

Kyinsu sa podáva ako dávkovacie jednotky.

Desať (10) dávkovacích jednotiek obsahuje 10 jednotiek inzulínu ikodeku a 0,029 mg semaglutidu. Počítadlo dávky na pere ukazuje počet dávkovacích jednotiek.

Maximálna odporúčaná týždenná dávka je 350 dávkovacích jednotiek, t. j. 350 jednotiek inzulínu ikodeku a 1 mg semaglutidu.

Kyinsu sa má podávať podľa individuálnych potrieb pacienta. Odporúča sa optimalizovať glykemickú kontrolu úpravou dávky na základe samomonitorovanej hladiny plazmatickej glukózy nalačno.

Z dôvodu dlhého polčasu lieku Kyinsu sa úprava dávky neodporúča počas akútneho ochorenia ani v prípade, že pacienti vykonajú krátkodobé zmeny v úrovni fyzickej aktivity alebo v bežnej strave. V takýchto situáciách majú byť pacienti poučení, aby sa poradili so zdravotníckym pracovníkom, ktorý im poskytne ďalšie pokyny týkajúce sa ďalších vhodných úprav, napr. príjmu glukózy alebo zmien v iných liekoch na znižovanie glukózy.

Začiatok liečby liekom Kyinsu

Liečba bazálnym inzulínom alebo agonistom receptora GLP-1 sa má ukončiť pred začatím podávania lieku Kyinsu. Odporúčaná počiatočná dávka lieku Kyinsu je 40 dávkovacích jednotiek (40 jednotiek inzulínu ikodeku a 0,114 mg semaglutidu), po ktorých nasledujú individuálne úpravy dávky jedenkrát týždenne. Počas zmeny liečby a v nasledujúcich týždňoch sa odporúča časté monitorovanie glukózy.

Keď sa Kyinsu pridá k liečbe sulfonylmočovinou, má sa zvážiť vysadenie alebo zníženie dávky sulfonylmočoviny.

Prechod z režimu každodenného bazálneho inzulínu alebo každodenného agonistu receptora GLP-1 Pri prechode z režimu každodenného bazálneho inzulínu alebo agonistu receptora GLP-1 sa má liečba liekom Kyinsu začať v deň nasledujúci po poslednej podanej dávke predchádzajúceho každodenného režimu (pozri časť 4.4).

Pri prechode z liečby denným bazálnym inzulínom na Kyinsu, možno zvážiť úpravy iných antidiabetík. Hladina glukózy v krvi sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).

Prechod z bazálneho inzulínu jedenkrát týždenne

Nie sú dostupné skúsenosti s prechodom z bazálneho inzulínu podávaného raz týždenne na Kyinsu. Pri prechode z bazálneho inzulínu jedenkrát týždenne sa začiatok liečby liekom Kyinsu odporúča naplánovať na základe individuálnych hodnôt glykémie nalačno, a to jeden týždeň po poslednej podanej dávke bazálneho inzulínu raz týždenne.

Prechod z agonistu receptora GLP-1 jedenkrát týždenne

Pri prechode z agonistu receptora GLP-1 jedenkrát týždenne sa má liečba liekom Kyinsu začať jeden týždeň po poslednej podanej dávke predchádzajúcej liečby agonistom receptora GLP-1 jedenkrát týždenne.

Titrácia dávky

Kyinsu sa má podávať podľa individuálnych potrieb pacienta.

Odporúča sa optimalizovať glykemickú kontrolu úpravou dávky jedenkrát týždenne na základe hladiny plazmatickej glukózy nalačno (pozri časť 5.1).

Úprava dávky sa má vykonať na základe hodnôt samomonitorovanej plazmatickej glukózy nalačno v deň titrácie a počas dvoch predchádzajúcich dní.

Vynechaná dávka

Ak sa dávka vynechá, má sa podať čo najskôr. Ak je to ešte do 3 dní od vynechanej dávky, pacient môže pokračovať v pôvodnom dávkovacom režime raz týždenne..

Ak uplynuli viac ako 3 dni, vynechaná dávka sa má podať čo najskôr. Dávkovacia schéma raz týždenne sa potom zmení na deň v týždni, kedy bola vynechaná dávka podaná. Ak sa má zachovať pôvodný deň podávania raz týždenne, čas medzi nasledujúcimi dávkami sa môže postupne predĺžiť, aby sa nakoniec dosiahol rovnaký deň podania.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča častejšie monitorovanie hladiny glukózy.

Kyinsu sa neodporúča u pacientov s koncovým štádiom ochorenia obličiek z dôvodu obmedzených údajov s monokomponentný semaglutidom (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča častejšie monitorovanie hladiny glukózy. Skúsenosti s používaním Kyinsu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sú obmedzené. Pri liečbe týchto pacientov liekom Kyinsu je potrebné postupovať opatrne.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Kyinsu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje. Spôsob podávania

Len na subkutánne použitie.

Kyinsu sa nesmie podávať intravenózne, pretože to môže viesť k závažnej hypoglykémii. Kyinsu sa nesmie podávať intramuskulárne, pretože to môže zmeniť absorpciu.

Kyinsu sa nesmie používať v inzulínových infúznych pumpách.

Kyinsu sa nesmie naberať z náplne naplneného pera do injekčnej striekačky (pozri časť 4.4).

Kyinsu sa podáva subkutánne injekciou do stehna, nadlaktia alebo brušnej steny. Miesta podania injekcie sa v rámci tej istej oblasti majú vždy striedať, aby sa znížilo riziko lipodystrofie a kožnej amyloidózy (pozri časť 4.4).

Pacienti musia byť poučení, aby vždy použili novú ihlu. Opakované použitie ihiel do pera zvyšuje riziko ich upchatia, čo môže spôsobiť poddávkovanie. V prípade upchatia ihiel musia pacienti dodržiavať pokyny uvedené v návode na použitie priloženom k písomnej informácii pre používateľa (pozri časť 6.6).

Kyinsu je dostupný v naplnenom pere.

Počítadlo dávky zobrazuje počet dávkovacích jednotiek Kyinsu, ktoré sa majú injekčne podať. Dávku nie je potrebné prepočítavať.

Naplnené perá s liekom Kyinsu môžu poskytnúť nasledujúce dávky:

• Naplnené pero s objemom 0,43 ml podáva 10 – 300 dávkovacích jednotiek v jednej injekcii v prírastkoch po 10 dávkovacích jednotkách.

• Naplnené pero s objemom 1 ml podáva 10 – 350 dávkovacích jednotiek v jednej injekcii v prírastkoch po 10 dávkovacích jednotkách.

• Naplnené pero s objemom 1,5 ml podáva 10 – 350 dávkovacích jednotiek v jednej injekcii v prírastkoch po 10 dávkovacích jednotkách.

Ďalšie informácie pred podaním nájdete v časti 6.6.

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Všeobecné

Kyinsu sa nemá používať u pacientov s diabetom mellitus 1. typu ani na liečbu diabetickej ketoacidózy.

U pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca triedy IV podľa New York Heart Association (NYHA) neexistujú žiadne terapeutické skúsenosti.

Hypoglykémia

Hypoglykémia sa môže vyskytnúť, ak je dávka Kyinsu vyššia, ako je potrebné (pozri

časti 4.5, 4.8 a 4.9). Vynechanie jedla alebo neplánovaná namáhavá fyzická aktivita môže viesť

k hypoglykémii.

Závažná hypoglykémia môže viesť k bezvedomiu a/alebo kŕčom, čo môže mať za následok dočasné alebo trvalé narušenie funkcie mozgu alebo dokonca smrť.

Príznaky hypoglykémie sa zvyčajne objavujú náhle. Môžu medzi ne patriť studený pot, studená a bledá pokožka, únava, nervozita alebo tras, úzkosť, nezvyčajná vyčerpanosť alebo slabosť, zmätenosť, ťažkosti s koncentráciou, ospalosť, nadmerný hlad, zmeny videnia, bolesť hlavy, nevoľnosť a búšenie srdca.

U pacientov, u ktorých sa výrazne zlepšila kontrola hladiny glukózy v krvi (napr. intenzifikovanou liečbou), sa môže vyskytnúť zmena zvyčajných varovných príznakov hypoglykémie a musia byť príslušne poučení. Zvyčajné varovné príznaky hypoglykémie môžu u pacientov s dlhodobým diabetom vymiznúť.

Faktory zvyšujúce citlivosť na hypoglykémiu si vyžadujú obzvlášť starostlivé monitorovanie. Patria k nim zmena telesnej aktivity, zmena stravovania alebo vynechané jedlá, konzumácia alkoholu, súbežná liečba niektorými inými liekmi (pozri časť 4.5), choroba, zvýšená citlivosť na inzulín (napr. odstránením stresových faktorov alebo zmenou hmotnosti), zmena v oblasti podania injekcie

a niektoré nekompenzované poruchy endokrinného systému.

Predĺžený účinok bazálnych inzulínov môže oddialiť zotavenie sa z hypoglykémie. Po prepuknutí hypoglykemickej epizódy sa pacientovi odporúča dôkladne merať hladinu glukózy v krvi až do zotavenia.

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie

Použitie agonistov receptora GLP-1, ako je semaglutid, monozložka lieku Kyinsu, môže byť spojené s gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami (pozri časť 4.8). To je potrebné zvážiť pri liečbe pacientov s poruchou funkcie obličiek, pretože nevoľnosť, vracanie a hnačka môžu spôsobiť dehydratáciu, ktorá môže spôsobiť zhoršenie funkcie obličiek. Pacienti musia byť v súvislosti

s gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami poučení o potenciálnom riziku dehydratácie a musia prijať opatrenia na zabránenie vyčerpaniu tekutín.

Aspirácia v súvislosti s celkovou anestéziou alebo hlbokou sedáciou

U pacientov, ktorí dostávali agonisty receptora GLP-1, podstupujúcich celkovú anestéziu alebo hlbokú sedáciu boli hlásené prípady pľúcnej aspirácie. Pred vykonaním zákrokov s celkovou anestéziou alebo hlbokou sedáciou sa preto musí zvážiť zvýšené riziko reziduálneho obsahu žalúdka v dôsledku oneskoreného vyprázdňovania žalúdka (pozri časť 4.8).

Hyperglykémia

Výskyt hyperglykemických udalostí bol zvýšený v prípade lieku Kyinsu v porovnaní s inzulínom glargínom v kombinácii s inzulínom aspartom (4,1 % oproti 1,2 %) a v porovnaní s inzulínom ikodekom (4,2 % oproti 2,6 %). V prípade Kyinsu bola väčšina hyperglykemických udalostí hlásená počas prvých 12 týždňov liečby. U pacientov, ktorí boli v minulosti liečení vyššími dennými dávkami bazálneho inzulínu (≥ 40 U) pred štúdiou a mali vyššie východiskové hodnoty glykovaného hemoglobínu A1c (HbA1c) (≥ 8,5 %), sa hodnoty plazmatickej glukózy nalačno počas prvých dvoch týždňov po začatí liečby liekom Kyinsu zvýšili až na 3 mmol/l, následne sa tieto hodnoty začali znižovať a v 7. – 9. týždni sa vrátili k východiskovým hodnotám a dosiahli glykemický cieľ

(< 7,2 mmol/l) v 14. – 17. týždni. Počas začatia liečby sa má dôkladne monitorovať hodnota glukózy v krvi pacienta. Počiatočné zvýšenie hladiny plazmatickej glukózy nalačno ustúpi po kontinuálnej titrácii (pozri časť 4.2).

Nedostatočné dávkovanie a/alebo ukončenie užívania antidiabetík môže viesť k hyperglykémii

a potenciálne k diabetickej ketoacidóze. Takisto aj sprievodné ochorenia, najmä infekcie, môžu viesť

k hyperglykémii a vyvolať zvýšenú potrebu antidiabetickej liečby.

Zvyčajne sa prvé príznaky hyperglykémie objavujú postupne počas niekoľkých hodín alebo dní. Patrí

k nim smäd, častejšie močenie, nevoľnosť, vracanie, ospanlivosť, začervenaná suchá koža, sucho v ústach, nechutenstvo a acetónový dych. Neliečené prípady hyperglykémie môžu v konečnom dôsledku viesť ku vzniku diabetickej ketoacidózy, ktorá je potenciálne smrteľná. V prípadoch závažnej hyperglykémie sa má zvážiť podanie rýchlo pôsobiaceho inzulínu.

Akútna pankreatitída

Akútna pankreatitída bola pozorovaná pri používaní agonistov receptora GLP-1 vrátane semaglutidu (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť informovaní o typických príznakoch akútnej pankreatitídy.

V prípade podozrenia na pankreatitídu sa má podávanie Kyinsu ukončiť. Ak sa pankreatitída potvrdí, Kyinsu sa nemá znovu používať. Pri liečbe pacientov s pankreatitídou v anamnéze je potrebné postupovať opatrne.

Diabetická retinopatia

U pacientov s diabetickou retinopatiou liečených inzulínom a semaglutidom bolo v minulosti pozorované zvýšené riziko vzniku komplikácií diabetickej retinopatie. Pacienti s diabetickou retinopatiou v anamnéze majú byť preto pozorne monitorovaní a liečení podľa klinických usmernení. Rýchle zlepšenie v kontrole glukózy bolo spojené s dočasným zhoršením diabetickej retinopatie (pozri časť 4.8), no iné mechanizmy nie je možné vylúčiť. Nie sú žiadne skúsenosti s liekom Kyinsu

u pacientov s nekontrolovanou a potenciálne nestabilnou diabetickou retinopatiou či makulopatiou, a preto sa Kyinsu u týchto pacientov neodporúča.

U pacientov bez diabetickej retinopatie na začiatku liečby pozri časť 4.8. Reakcie z precitlivenosti

Okamžité alergické reakcie na inzulín ikodek alebo semaglutid môžu byť potenciálne život ohrozujúce.

V klinických štúdiách s liekom Kyinsu boli u pacientov liečených liekom Kyinsu hlásené reakcie z precitlivenosti (pozri časť 4.8).

Lipodystrofia a kožná amyloidóza (reakcie v mieste podania injekcie)

Pacienti musia byť poučení o tom, aby miesto podania injekcie neustále menili, čím sa zníži riziko vzniku lipodystrofie a kožnej amyloidózy (pozri časť 4.8). Na miestach s týmito nežiaducimi reakciami existuje potenciálne riziko oneskorenej absorpcie inzulínu a zhoršenej kontroly glykémie po podaní inzulínových injekcií. V prípade náhlej zmeny miesta podania injekcie na nepostihnutú oblasť bol hlásený vznik hypoglykémie. Po zmene miesta podania injekcie z postihnutej oblasti na nepostihnutú oblasť sa odporúča monitorovanie hladiny glukózy v krvi a je možné zvážiť úpravu dávky antidiabetík.

Kombinácia pioglitazónu a inzulínu

Boli zaznamenané prípady zlyhávania srdca, keď sa užíval pioglitazón v kombinácii s inzulínom, zvlášť u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik kongestívneho zlyhávania srdca. Ak sa zvažuje liečba kombináciou pioglitazónu a lieku Kyinsu, je to potrebné mať na pamäti. Ak sa používa táto kombinácia, majú sa u pacientov sledovať prejavy a príznaky kongestívneho zlyhávania srdca, zvýšenie telesnej hmotnosti a edémy. Užívanie pioglitazónu má byť ukončené, ak sa objaví akékoľvek zhoršenie srdcových príznakov.

Zamedzenie chybám pri liečbe

Pacienti musia byť poučení, aby pred každým podávaním injekcie vždy skontrolovali označenie na naplnenom pere, aby nedošlo k neúmyselnej zámene medzi liekom Kyinsu a inými injekčne podávanými liekmi na diabetes.

Pacienti musia vizuálne overiť navolené dávkovacie jednotky na počítadle dávky naplneného pera. Nevidiacich alebo slabozrakých pacientov je nutné poučiť, že vždy musia požiadať o pomoc/asistenciu inú osobu s dobrým zrakom, ktorá je vyškolená v používaní naplneného pera.

S cieľom vyhnúť sa chybám v dávkovaní a možnému predávkovaniu nesmú pacienti ani zdravotnícki pracovníci nikdy použiť injekčnú striekačku na nabratie lieku z náplne v naplnenom pere.

V prípade upchatia ihiel sa musia pacienti riadiť pokynmi uvedenými v návode na použitie, ktorý je súčasťou písomnej informácie pre používateľa.

Prechod z inej injekčne podávanej liečby diabetu na Kyinsu jedenkrát týždenne

Počas prechodu z inej injekčne podávanej liečby diabetu sa môžu vyskytnúť chyby pri liečbe, napr. predávkovanie alebo chyby pri dávkovaní. Tieto chyby môžu viesť k hypoglykémii, hyperglykémii alebo gastrointestinálnym nežiaducim reakciám. Pacienti, ktorí prechádzajú z každodennej injekčnej liečby, alebo inej injekčnej liečby diabetu podávanej jedenkrát týždenne musia byť poučení, aby skontrolovali, či si injekčne podali správnu predpísanú dávku jedenkrát týždenne. Pacienti, ktorí si nie sú istí správnou dávkou, musia byť poučení, aby sa poradili so zdravotníckym pracovníkom, ktorý im poskytne ďalšie pokyny.

Imunogenicita

Podávanie Kyinsu môže spôsobiť tvorbu protilátok proti inzulínu ikodeku a/alebo semaglutidu.

V zriedkavých prípadoch môže prítomnosť takýchto protilátok vyžadovať úpravu dávky Kyinsu na korekciu tendencie k hyperglykémii alebo hypoglykémii (pozri časti 5.1 a 5.2).

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Pre Kyinsu sa neuskutočnili žiadne klinické štúdie zamerané na potenciálne interakcie s liekmi, potravinami alebo alkoholom. Interakcie s inými liekmi, ktoré boli identifikované pri použití jednotlivých zložiek inzulínu ikodeku a semaglutidu, sú uvedené nižšie.

Inzulín ikodek

O viacerých liekoch je známe, že ovplyvňujú metabolizmus glukózy.

Látky, ktoré môžu znižovať potrebu inzulínu

Antidiabetiká, agonisty receptora GLP-1, sulfonylmočovina, inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), betablokátory, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (angiotensin converting enzyme, ACE), salicyláty, anabolické steroidy a sulfónamidy.

Látky, ktoré môžu zvyšovať potrebu inzulínu

Perorálne kontraceptíva, tiazidy, glukokortikoidy, hormóny štítnej žľazy, sympatomimetiká, rastový hormón a danazol.

Oktreotid/lanreotid môže znižovať alebo zvyšovať potrebu inzulínu. Alkohol môže zosilniť alebo znížiť hypoglykemický účinok inzulínu. Betablokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie.

Semaglutid

Semaglutid môže oddialiť vyprázdňovanie žalúdka a potenciálne môže ovplyvniť absorpciu súbežne podávaných perorálnych liekov. Potenciálny účinok semaglutidu na absorpciu súbežne podávaných perorálnych liekov sa skúmal pre semaglutid v dávke 1 mg pri expozícii v ustálenom stave.

Na základe hodnotených liekov (warfarín a iné kumarínové deriváty, paracetamol, perorálne kontraceptíva, atorvastatín, digoxín a metformín) neboli pozorované žiadne klinicky relevantné liekové interakcie so semaglutidom. Pri súbežnom podávaní týchto liekov so semaglutidom preto nie je potrebná žiadna úprava dávky.

• Warfarín a iné kumarínové deriváty: Po začatí liečby semaglutidom sa u pacientov užívajúcich warfarín alebo iné kumarínové deriváty odporúča časté monitorovanie INR. Semaglutid ^{nespôsobil zmenu celkovej expozície ani C}max ^{R- a S-warfarínu po podaní jednorazovej dávky} warfarínu (25 mg) a farmakodynamické účinky warfarínu, merané pomocou medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalised Ratio, INR), neboli ovplyvnené v klinicky významnej miere. Počas súbežného užívania acenokumarolu a semaglutidu však boli hlásené prípady zníženia INR.

• Paracetamol: Semaglutid spomaľuje rýchlosť vyprázdňovania žalúdka, ako sa zistilo pri vyšetrení farmakokinetiky paracetamolu štandardizovaným testom po podaní jedla. Hodnota AUC0-60 min paracetamolu sa znížila o 27 % a hodnota Cmax paracetamolu sa znížila o 23 % po súbežnom podaní 1 mg semaglutidu. Celková expozícia paracetamolu (AUC0-5 hod.) nebola ovplyvnená. Pri semaglutide sa nepozoroval žiadny klinicky relevantný vplyv na paracetamol. Nie je potrebná žiadna úprava dávky paracetamolu pri jeho podávaní so semaglutidom.

• Perorálne kontraceptíva: Nepredpokladá sa, že semaglutid znižuje účinnosť perorálnych kontraceptív, pretože semaglutid nezmenil celkovú expozíciu etinylestradiolu ani levonorgestrelu v klinicky významnej miere, keď sa so semaglutidom súbežne podávalo perorálne kombinované kontraceptívum (0,03 mg etinylestradiolu/0,15 mg levonorgestrelu). Expozícia etinylestradiolu nebola ovplyvnená; v ustálenom stave sa pozorovalo zvýšenie expozície levonorgestrelu o 20 %. Hodnota Cmax nebola ovplyvnená v prípade žiadnej zložky.

• Atorvastatín: Semaglutid nespôsobil zmenu celkovej expozície atorvastatínu po podaní jednorazovej dávky atorvastatínu (40 mg). Hodnota Cmax atorvastatínu sa znížila o 38 %. To sa vyhodnotilo ako klinicky nerelevantné.

• Digoxín: Semaglutid nespôsobil zmenu celkovej expozície ani hodnotu Cmax digoxínu po podaní jednorazovej dávky digoxínu (0,5 mg).

• Metformín: Semaglutid nespôsobil zmenu celkovej expozície ani Cmax metformínu pri dávkovaní 500 mg dvakrát denne počas 3,5 dňa.

Pre liek Kyinsu nie sú k dispozícii žiadne informácie o fertilite, gravidite a laktácii. Upozornenia a opatrenia identifikované pre monozložky sú uvedené nižšie.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby liekom Kyinsu a až

do 2 mesiacov po liečbe. Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti s používaním inzulínu ikodeku u gravidných žien. Reprodukčné štúdie inzulínu ikodeku na zvieratách nepreukázali žiadne účinky, pokiaľ ide o embryotoxicitu a teratogenicitu.

Sú k dispozícii obmedzené údaje o použití semaglutidu u gravidných žien. Reprodukčné štúdie na zvieratách so semaglutidom preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Preto sa vzhľadom na nálezy so semaglutidom u zvierat a obmedzené klinické skúsenosti Kyinsu nemá používať počas gravidity.

Ak si pacientka želá otehotnieť alebo otehotnie, Kyinsu sa má vysadiť.

Užívanie Kyinsu sa má ukončiť aspoň 2 mesiace pred plánovanou graviditou z dôvodu jeho dlhého polčasu (pozri časť 5.2).

Dojčenie

Nie je známe, či sa inzulín ikodek vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje pri potkanoch preukázali vylučovanie inzulínu ikodeku do mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.

Pri potkanoch v období laktácie sa semaglutid vylučoval do mlieka. Riziko u dojčeného dieťaťa nemôže byť vylúčené.

Preto sa vzhľadom na nálezy týkajúce sa monozložiek u potkanov v období laktácie Kyinsu nemá byť užívaný počas laktácie.

Fertilita

Účinok inzulínu ikodeku na fertilitu u ľudí nie je známy. Reprodukčné štúdie na zvieratách s inzulínom ikodekom neodhalili žiadne nežiaduce účinky na fertilitu.

Účinok semaglutidu na fertilitu u ľudí nie je známy. Semaglutid neovplyvnil fertilitu

samcov potkanov. U samíc potkanov sa pozorovalo predĺženie estrálneho cyklu a mierne zníženie počtu ovulácií pri dávkach spojených so znížením telesnej hmotnosti matky (pozri časť 5.3).

Kyinsu nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať môže byť oslabená v dôsledku hypoglykémie alebo hyperglykémie alebo napríklad v dôsledku poruchy zraku. Táto skutočnosť vytvára riziko v situáciách, ktoré si vyžadujú mimoriadnu pozornosť (napr. pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov).

Pacienti musia byť poučení o opatreniach, ako zabrániť vzniku hypoglykémie pri vedení vozidiel. Zvlášť dôležité je to u pacientov, ktorí si nedostatočne uvedomujú alebo si neuvedomujú varovné signály hypoglykémie alebo ktorí mávajú časté epizódy hypoglykémie. V takýchto prípadoch sa má zvážiť vhodnosť vedenia vozidiel.

Súhrn profilu bezpečnosti

Celkovo je bezpečnostný profil inzulínu ikodeku/semaglutidu v súlade s bezpečnostným profilom jednotlivých zložiek. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby inzulínom ikodekom/semaglutidom sú hypoglykémia a gastrointestinálne nežiaduce reakcie vrátane nevoľnosti v 20,1% a hnačky v 13,8% (pozri časť Opis vybraných nežiaducich reakcií).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Program klinického vývoja inzulínu ikodeku/smaglutidu zahŕňal 1 325 pacientov liečených inzulínom ikodekom/semaglutidom v klinických štúdiách fázy 3a, ktoré trvali 52 týždňov.

Nežiaduce reakcie spojené s inzulínom ikodekom/semaglutidom získané z klinických štúdií sú uvedené v tabuľke nižšie. Nežiaduce reakcie sú kódované podľa preferovaných termínov (PT) v rámci triedy orgánových systémov (system organ class, SOC) MedDRA a sú prezentované podľa frekvencie na základe klinických štúdií fázy 3a. Frekvencia nežiaducich reakcií je vyjadrená podľa nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

1Skupinový termín zahŕňajúci nežiaduce reakcie súvisiace s reakciami z precitlivenosti, ako je vyrážka.

2Skupinový termín zahŕňajúci nežiaduce reakcie súvisiace s diabetickou retinopatiou. 3Skupinový termín zahŕňajúci nežiaduce reakcie súvisiace so zvýšením srdcovej frekvencie. 4Skupinový termín zahŕňajúci nežiaduce reakcie súvisiace s bolesťou brucha.

5Skupinový termín zahŕňajúci nežiaduce reakcie súvisiace s reakciami v mieste podania injekcie.

6Skupinový termín zahŕňajúci nežiaduce reakcie súvisiace s periférnym edémom.

7Nežiaduce reakcie pozorované v štúdiách fázy 3a s monoterapiou subkutánnym semaglutidom.

8Z hlásení o nežiaducich reakciách po uvedení na trh o monoterapii subkutánnym semaglutidom.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hypoglykémia

V klinických štúdiách fázy 3a s inzulínom ikodekom/semaglutidom bola závažná hypoglykémia definovaná ako hypoglykémia spojená so závažnou poruchou kognitívnych funkcií, ktorá si na

zotavenie vyžadovala externú pomoc, a klinicky významná hypoglykémia bola definovaná ako hodnota plazmatickej glukózy nižšia ako 54 mg/dl (3,0 mmol/l).

U pacientov s diabetom mellitus 2. typu, ktorí boli predtým liečení bazálnym inzulínom, bol podiel pacientov hlásiacich závažné alebo klinicky významné hypoglykemické epizódy 7,1 % oproti 20,8 % (inzulín ikodek/semaglutid v porovnaní s inzulínom ikodekom) a 10,0 % oproti 58,5 % (inzulín ikodek/semaglutid v porovnaní s režimom bolusového a bazálneho inzulínu). U pacientov s diabetom mellitus 2. typu, ktorí boli predtým liečení agonistami receptora GLP-1, bol podiel pacientov hlásiacich závažné alebo klinicky významné hypoglykemické epizódy 3,5 % oproti 3,8 % (inzulín ikodek/semaglutid v porovnaní so subkutánnym semaglutidom).

U pacientov s diabetom mellitus 2. typu, ktorí boli predtým liečení bazálnym inzulínom, bola odhadovaná miera závažných alebo klinicky významných hypoglykemických epizód na jeden pacientorok expozície (patient years of exposure, PYE) 0,153 oproti 0,68 (inzulín ikodek/ semaglutid v porovnaní s inzulínom ikodekom) a 0,257 oproti 2,18 (inzulín ikodek/ semaglutid v porovnaní

s režimom bolusového a bazálneho inzulínu). U pacientov s diabetes mellitom 2. typu, ktorí boli predtým liečení agonistami receptora GLP-1, bola odhadovaná miera závažných alebo klinicky významných hypoglykemických epizód na PYE 0,04 oproti 0,033 (inzulín ikodek/ semaglutid

v porovnaní so subkutánnym semaglutidom).

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie

V klinických štúdiách fázy 3a sa nevoľnosť objavila u 20,1 %, hnačka u 13,8 % a vracanie u 9,1 %

pacientov liečených inzulínom ikodekom/semaglutidom.

U pacientov predtým liečených agonistami receptora GLP-1 bol podiel pacientov hlásiacich nevoľnosť 11,7 % pri inzulíne ikodeku/semaglutide v porovnaní s 11,5 % pri subkutánnom semaglutide, hnačka bola u 11,1 % v porovnaní s 12,4 % a vracanie bolo u 5,3 % v porovnaní s 6,5 %, v uvedenom poradí. U pacientov s diabetes mellitus 2. typu, ktorí boli predtým liečení bazálnym inzulínom, bol podiel pacientov hlásiacich nevoľnosť 23,8 % pri inzulíne ikodeku/semaglutide

v porovnaní s 3,9 % pri inzulíne ikodeku, hnačka bola u 15,8 % v porovnaní s 7,3 % a vracanie bolo u 10,6 % v porovnaní s 2,6 %, v uvedenom poradí. Podiel pacientov hlásiacich nevoľnosť bol 21,8 % pri inzulíne ikodeku/semaglutide v porovnaní s 2,4 % pri režime bolusového a bazálneho inzulínu, hnačka bola u 12,6 % v porovnaní s 5,5 % a vracanie bolo u 10,0 % v porovnaní s 2,7 %, v uvedenom poradí.

Väčšina udalostí bola mierna až stredne závažná s mediánom trvania 2 – 4 dni a hlásenie udalostí sa časom znížilo. Nežiaduce reakcie viedli k ukončeniu liečby u 2,5 %, prerušeniam u 1,7 % a zníženiu dávky u 4,2 % pacientov.

Komplikácie spojené s diabetickou retinopatiou

V dvojročnej klinickej štúdii so subkutánnym semaglutidom bolo sledovaných 3 297 pacientov

s diabetom mellitus 2. typu, s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, dlhodobým trvaním diabetu a nedostatočne kontrolovanou glykémiou. V tejto štúdii sa posudzované prípady komplikácií diabetickej retinopatie vyskytli u väčšieho počtu pacientov liečených subkutánnym semaglutidom (3,0 %) v porovnaní s placebom (1,8 %). Tento jav bol pozorovaný u pacientov liečených inzulínom so známou diabetickou retinopatiou. Rozdiel v liečbe sa prejavil skoro a pretrvával počas celej štúdie.

V klinických štúdiách fázy 3a s trvaním liečby 52 týždňov zahŕňajúcich 2 637 pacientov s dlhodobým diabetom mellitus 2. typu boli nežiaduce udalostí spojené s diabetickou retinopatiou hlásené u 9,3 % účastníkov liečených inzulínom ikodekom/semaglutidom a u 8,1 % účastníkov liečených komparátormi. U účastníkov bez diabetickej retinopatie na začiatku štúdie boli prípady diabetickej retinopatie v 52. týždni pozorované u 5,2 % v skupine s inzulínom ikodekom/semaglutidom a u 3,8 % v skupine s komparátorom. Väčšina z týchto udalostí bola mierna alebo stredne závažná bez prejavov/príznakov a boli zistené pri vyšetrení očí na konci štúdie.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V mieste podania injekcie sa môže vyskytnúť lipodystrofia (vrátane lipohypertrofie, lipoatrofie)

a kožná amyloidóza, čím sa môže oneskoriť lokálna absorpcia inzulínu. Pravidelné striedanie miesta podania injekcie v danej oblasti môže pomôcť pri zmiernení týchto reakcií alebo môže týmto reakciám zabrániť (pozri časť 4.4).

Zvýšenie srdcovej frekvencie

Zvýšenie srdcovej frekvencie bolo pozorované pri agonistoch receptora GLP-1. V populácii bez predchádzajúcej liečby semaglutidom v dvoch zo štúdií fázy 3a boli odhadované priemerné zmeny pulzu s inzulínom ikodekom/semaglutidom 1,59 úderu za minútu v porovnaní s – 0,12 úderu za minútu (inzulín ikodek/ semaglutid v porovnaní s inzulínom ikodekom) a 1,11 úderu za minútu

v porovnaní s 0,67 úderu za minútu (inzulín ikodek/semaglutid v porovnaní s režimom bolusového a bazálneho inzulínu). Štúdia fázy 3a porovnávajúca inzulín ikodek/semaglutid so semaglutidom preukázala odhadovanú priemernú zmenu pulzu –1,11 úderu za minútu pre inzulín ikodek/semaglutid a – 0,40 úderu za minútu pre semaglutid.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Ak sa pacientovi podá viac Kyinsu, ako je potrebné, môžu sa vyskytnúť hypoglykémia a gastrointestinálne nežiaduce reakcie.

Hypoglykémia sa môže vyvinúť v postupných fázach:

• V prípade miernej hypoglykemickej epizódy je možné pacientovi podať perorálne glukózu alebo produkty obsahujúce cukor. Preto sa odporúča, aby mal pacient vždy pri sebe produkty obsahujúce cukor.

• Závažné hypoglykemické epizódy, pri ktorých pacient nie je schopný pomôcť si sám, môžu byť riešené glukagónom podávaným intramuskulárne, subkutánne, prípadne intranazálne vyškolenou osobou alebo glukózou podávanou intravenózne zdravotníckym pracovníkom. Ak pacient do 10 až 15 minút nezareagoval na glukagón, musí sa mu podať intravenózne glukóza. Po nadobudnutí vedomia sa odporúča podať pacientovi perorálne sacharidy ako prevenciu proti recidíve.

  V prípade gastrointestinálnych nežiaducich reakcií sa má začať vhodná liečba podľa klinických prejavov a príznakov pacienta. Vzhľadom na dlhý polčas semaglutidu približne 1 týždeň môže byť potrebné predĺženie obdobia sledovania a liečba gastrointestinálnych príznakov.