Nucala 40 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Nucala 0,4 ml/40 mg
Ťažká eozinofilná astma
Nucala je indikovaná dospelým, dospievajúcim a deťom vo veku 6 rokov a starším ako prídavná liečba ťažkej refraktérnej eozinofilnej astmy (pozri časť 5.1).
Chronická rinosinusitída s nazálnymi polypmi (chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP)
Nucala je indikovaná ako prídavná liečba s intranazálnymi kortikosteroidmi na liečbu dospelých pacientov s ťažkou CRSwNP, u ktorých liečba systémovými kortikosteroidmi a/alebo chirurgický zákrok neposkytujú primeranú kontrolu ochorenia.
Chronická obštrukčná choroba pľúc (CHOCHP)
Nucala je indikovaná dospelým ako prídavná udržiavacia liečba nekontrolovanej chronickej obštrukčnej choroby pľúc (CHOCHP), charakterizovanej zvýšeným počtom eozinofilov v krvi, pri súčasnom podávaní inhalačného kortikosteroidu (IKS), dlhodobo pôsobiaceho beta2-agonistu (long-acting beta2-agonist, LABA) a dlhodobo pôsobiaceho muskarínového antagonistu (long-acting muscarinic antagonist, LAMA) (pozri časť 5.1)
Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)
Nucala je indikovaná ako prídavná liečba pacientom vo veku 6 rokov a starším s relaps-remitujúcou alebo refraktérnou eozinofilnou granulomatózou s polyangiitídou (EGPA).
Hypereozinofilný syndróm (Hypereosinophilic syndrome, HES)
Nucala je indikovaná ako prídavná liečba dospelým pacientom s nedostatočne kontrolovaným hypereozinofilným syndrómom bez identifikovateľnej nehematologickej sekundárnej príčiny (pozri časť 5.1).
Odporúča sa, aby Nucalu predpisovali lekári, ktorí majú skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou ťažkej refraktérnej eozinofilnej astmy, CRSwNP, CHOCHP, EGPA alebo HES.
Dávkovanie
Ťažká eozinofilná astma
Dospelí a dospievajúci vo veku 12 rokov a starší
Odporúčaná dávka mepolizumabu je 100 mg podávaných subkutánne jedenkrát za 4 týždne.
Deti vo veku od 6 do 11 rokov
Odporúčaná dávka mepolizumabu je 40 mg podávaných subkutánne jedenkrát za 4 týždne.
Nucala je určená na dlhodobú liečbu. Potreba pokračovať v liečbe má byť prehodnocovaná minimálne v ročných intervaloch a lekár má o nej rozhodnúť na základe posúdenia závažnosti ochorenia pacienta a úrovne kontroly exacerbácií.
CRSwNP
Dospelí
Odporúčaná dávka mepolizumabu je 100 mg podávaných subkutánne jedenkrát za 4 týždne.
Nucala je určená na dlhodobú liečbu. U pacientov, u ktorých sa po 24 týždňoch liečby CRSwNP nedostavila žiadna odpoveď, je možné zvážiť alternatívnu liečbu. Niektorí pacienti s úvodnou čiastočnou odpoveďou sa môžu následne zlepšiť pokračovaním liečby po 24 týždňoch.
CHOCHP
Dospelí
Odporúčaná dávka mepolizumabu je 100 mg podávaných subkutánne jedenkrát za 4 týždne.
Nucala je určená na dlhodobú liečbu. Potreba pokračovať v liečbe má byť prehodnocovaná minimálne v ročných intervaloch a lekár má o nej rozhodnúť na základe posúdenia závažnosti ochorenia pacienta a úrovne kontroly exacerbácií.
EGPA
Dospelí a dospievajúci vo veku 12 rokov a starší
Odporúčaná dávka mepolizumabu je 300 mg podávaných subkutánne jedenkrát za 4 týždne.
Dávkovanie mepolizumabu u detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov s EGPA bolo podporené údajmi z modelovania a simulácie (pozri časť 5.2).
Deti vo veku od 6 do 11 rokov s hmotnosťou ≥ 40 kg
Odporúčaná dávka mepolizumabu je 200 mg podávaných subkutánne jedenkrát za 4 týždne.
Deti vo veku od 6 do 11 rokov s hmotnosťou < 40 kg
Odporúčaná dávka mepolizumabu je 100 mg podávaných subkutánne jedenkrát za 4 týždne.
Nucala je určená na dlhodobú liečbu. Potreba pokračovať v liečbe má byť prehodnocovaná minimálne v ročných intervaloch a lekár má o nej rozhodnúť na základe posúdenia závažnosti ochorenia pacienta a zlepšenia kontroly príznakov.
Potreba pokračovať v liečbe sa musí prehodnotiť u pacientov, u ktorých sa vyvinú život ohrozujúce prejavy EPGA, pretože Nucala sa v tejto populácii neskúmala.
HES
Dospelí
Odporúčaná dávka mepolizumabu je 300 mg podávaných subkutánne jedenkrát za 4 týždne.
Nucala je určená na dlhodobú liečbu. Potreba pokračovať v liečbe má byť prehodnocovaná minimálne v ročných intervaloch a lekár má o nej rozhodnúť na základe posúdenia závažnosti ochorenia pacienta a úrovne kontroly príznakov.
Potreba pokračovať v liečbe sa musí prehodnotiť u pacientov, u ktorých sa vyvinú život ohrozujúce prejavy HES, pretože Nucala sa v tejto populácii neskúmala.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U starších pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek a pečene
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia Ťažká eozinofilná astma
Deti vo veku od 6 do 11 rokov
Nucala 100 mg prášok na injekčný roztok a 40 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke sú vhodné na podávanie v tejto populácii.
Nucala 100 mg injekčný roztok v naplnenom pere a 100 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke nie sú určené na podávanie v tejto populácii.
Deti mladšie ako 6 rokov
Bezpečnosť a účinnosť mepolizumabu u detí mladších ako 6 rokov neboli doteraz stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
CRSwNP u detí mladších ako 18 rokov
Bezpečnosť a účinnosť u detí s CRSwNP vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
CHOCHP u detí mladších ako 18 rokov
Neexistuje žiadne relevantné použitie mepolizumabu v pediatrickej populácii (do 18 rokov veku) na
indikáciu CHOCHP.
EGPA u detí mladších ako 6 rokov
Bezpečnosť a účinnosť mepolizumabu u detí mladších ako 6 rokov neboli doteraz stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
HES u detí vo veku menej ako 18 rokov
Bezpečnosť a účinnosť mepolizumabu u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené.
V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.
Spôsob podávania
Nucala 100 mg injekčný roztok v naplnenom pere alebo naplnenej injekčnej striekačke
Naplnené pero alebo naplnená injekčná striekačka sa musí použiť len na subkutánnu injekciu.
Pacient si môže Nucalu podávať sám alebo mu ju môže podávať opatrovateľ, ak zdravotnícky pracovník rozhodne, že je to vhodné a pacient alebo opatrovateľ sú zaškolení v technikách podávania injekcie.
U detí vo veku 6 až 11 rokov musí podanie vykonať zdravotnícky pracovník alebo zaškolený opatrovateľ.
Pri podaní injekcie samotným pacientom sú odporúčané miesta vpichu brucho alebo stehno. Opatrovateľ môže Nucalu vpichnúť aj do hornej časti ramena.
Pri dávkach, ktoré vyžadujú viac ako jednu injekciu, sa odporúča podanie každej injekcie v najmenej 5 cm vzdialenosti od seba.
Podrobné pokyny na subkutánne podanie Nucaly v naplnenom pere alebo v naplnenej injekčnej striekačke sú uvedené v návode na použitie v písomnej informácii pre používateľa.
Nucala 40 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Naplnená injekčná striekačka sa musí použiť len na subkutánnu injekciu.
Nucalu musí podávať zdravotnícky pracovník alebo opatrovateľ. Môže ju podávať opatrovateľ, ak zdravotnícky pracovník rozhodne, že je to vhodné, a opatrovateľ je zaškolený v technikách podávania injekcie.
Odporúčané miesta vpichu sú horná časť ramena, brucho alebo stehno.
Podrobné pokyny na subkutánne podanie Nucaly v naplnenej injekčnej striekačke sú uvedené
v návode na použitie v písomnej informácii pre používateľa.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Exacerbácie astmy alebo CHOCHP
Mepolizumab sa nesmie používať na liečbu akútnych exacerbácií astmy alebo CHOCHP.
Počas liečby sa môžu vyskytnúť nežiaduce príznaky súvisiace s astmou alebo CHOCHP alebo
s exacerbáciou astmy alebo CHOCHP. Pacienti musia byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak ich astma alebo CHOCHP zostávajú nekontrolované alebo sa zhoršia po začatí liečby.
Kortikosteroidy
Náhle vysadenie kortikosteroidov po začatí liečby mepolizumabom sa neodporúča. Dávky kortikosteroidov sa musia v prípade potreby znižovať postupne a pod dohľadom lekára.
Precitlivenosť a reakcie súvisiace s podaním
Po podaní mepolizumabu sa vyskytli akútne a oneskorené systémové reakcie zahŕňajúce reakcie
z precitlivenosti (napr. anafylaxiu, urtikáriu, angioedém, vyrážku, bronchospazmus, hypotenziu). Tieto reakcie sa zvyčajne objavia v priebehu niekoľkých hodín po podaní, ale v niektorých prípadoch majú oneskorený nástup (t. j. typicky v priebehu niekoľkých dní). Tieto reakcie sa môžu vyskytnúť
po prvýkrát až po dlhšom trvaní liečby (pozri časť 4.8). V prípade reakcie z precitlivenosti sa musí začať vhodná liečba podľa klinickej indikácie.
Parazitárne infekcie
Eozinofily môžu byť zapojené do imunologickej odpovede na infekcie spôsobené niektorými črevnými parazitmi. Pacienti s už existujúcimi infekciami spôsobenými črevnými parazitmi majú byť vyliečení predtým, ako začnú liečbu mepolizumabom. Ak sa pacient infikuje v období, v ktorom podstupuje liečbu mepolizumabom, a nereaguje na liečbu antihelmintikami, má sa uvažovať
o dočasnom prerušení liečby mepolizumabom.
Pacienti s CHOCHP s nízkym počtom eozinofilov v krvi
Údaje nepodporujú použitie Nucaly u pacientov s CHOCHP s počtom eozinofilov v krvi
< 150 buniek/µl a bez dôkazu o počte eozinofilov v krvi ≥ 300 buniek/µl v predchádzajúcich 12 mesiacoch.
EGPA ohrozujúca orgány alebo život ohrozujúca EGPA
Nucala nebola skúmaná u pacientov s prejavmi EGPA ohrozujúcimi orgány alebo život (pozri časť 4.2).
Život ohrozujúci HES
Nucala nebola skúmaná u pacientov so život ohrozujúcimi prejavmi HES (pozri časť 4.2). Pomocné látky
Tento liek obsahuje polysorbát 80 (pozri časť 2), ktorý môže vyvolať alergické reakcie.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 100 mg dávke, to znamená v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Enzýmy cytochrómu P450, efluxné pumpy a mechanizmy väzby na bielkoviny sa nepodieľajú
na klírense mepolizumabu. Preukázalo sa, že zvýšené hladiny prozápalových cytokínov (napr. IL-6), prostredníctvom ich interakcie s príbuznými receptormi na hepatocytoch, potláčajú tvorbu enzýmov CYP450 a transportérov liečiv, avšak vzostup systémových prozápalových markerov je pri ťažkej refraktérnej eozinofilnej astme minimálny a nepreukázala sa expresia alfa podjednotky receptora
pre IL-5 na hepatocytoch. Potenciál pre interakcie s mepolizumabom sa preto považuje za nízky.
Gravidita
K dispozícii je obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití mepolizumabu u gravidných žien.
U opíc prechádza mepolizumab placentárnou bariérou. Štúdie na zvieratách nepoukazujú
na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciál na poškodenie ľudského plodu nie je známy.
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu Nucaly počas gravidity. O podávaní Nucaly gravidným ženám sa má uvažovať len vtedy, ak je očakávaný prínos pre matku väčší ako možné riziko pre plod.
Dojčenie
K dispozícii nie sú údaje o vylučovaní mepolizumabu do ľudského mlieka. Mepolizumab sa však vylučoval do mlieka opíc rodu Cynomolgus v koncentráciách nižších ako 0,5 % koncentrácií zistených v plazme.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu Nucalou, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
K dispozícii nie sú údaje o fertilite získané u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne nežiaduce účinky liečby protilátkami proti IL-5 na fertilitu (pozri časť 5.3).
Nucala nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Ťažká eozinofilná astma
V placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých a dospievajúcich pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby bolesť hlavy (20 %), reakcie v mieste vpichu (8 %) a bolesť chrbta (6 %).
CRSwNP
V placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s CRSwNP boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby bolesť hlavy (18 %) a bolesť chrbta (7 %).
CHOCHP
V troch placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s CHOCHP boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby bolesť hlavy (10 %), bolesť chrbta (7 %) a artralgia (5 %).
EGPA
V placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s EGPA boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby bolesť hlavy (32 %), reakcie v mieste vpichu (15 %) a bolesť chrbta (13 %). Systémové reakcie/reakcie z precitlivenosti boli hlásené u 4 % pacientov.
HES
V placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s HES boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby bolesť hlavy (13 %), infekcia močových ciest (9 %), reakcie v mieste vpichu a pyrexia (obidve po 7 %).
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie z placebom kontrolovaných štúdií ťažkej eozinofilnej astmy zaznamenané u pacientov, ktorým bol mepolizumab podávaný subkutánne (s.c.) v dávke 100 mg (n = 263), z 52-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej placebom
kontrolovanej štúdie u pacientov s CRSwNP, ktorým bol mepolizumab podávaný s.c. v dávke 100 mg (n = 206), v troch dvojito zaslepených placebom kontrolovaných 52- až 104-týždňových štúdiách u pacientov s CHOCHP, ktorým bol mepolizumab podávaný s.c. v dávke 100 mg (n = 1043),
u pacientov s EGPA, ktorým bol mepolizumab podávaný s.c. v dávke 300 mg (n = 68), z 32-týždňovej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie u pacientov s HES, ktorým bol mepolizumab podávaný s.c. v dávke 300 mg (n = 54), a zo spontánnych hlásení získaných po uvedení lieku na trh. Údaje o bezpečnosti sú tiež dostupné z otvorených predĺžených štúdií u pacientov
s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou (n = 998) liečených počas mediánu 2,8 roka (rozmedzie
4 týždne až 4,5 roka).
Bezpečnosť a účinnosť mepolizumabu u pacientov s HES (n = 102) zaradených do 20-týždňovej otvorenej predĺženej štúdie bola podobná ako bezpečnostný profil pacientov v pivotnej placebom kontrolovanej štúdii.
Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií je definovaná pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000
až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduce reakcie | Frekvencia |
| Infekcie a nákazy | Infekcia dolných dýchacích ciest Infekcia močových ciest FaryngitídaHerpes zoster** | Časté |
| Poruchy imunitného systému | Reakcie z precitlivenosti (systémové alergické)*Anafylaxia** | ČastéZriedkavé |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavy | Veľmi časté |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Kongescia nosovej sliznice | Časté |
| Poruchy gastrointestinálnehotraktu | Bolesť v hornej časti brucha | Časté |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Ekzém | Časté |
| Poruchy kostrovej a svalovejsústavy a spojivového tkaniva | Bolesť chrbtaArtralgia** | Časté |
| Celkové poruchy a reakciev mieste podania | Reakcie súvisiace s podaním (systémové nealergické)***Lokálne reakcie v mieste vpichu Pyrexia | Časté |
* Systémové reakcie zahŕňajúce precitlivenosť boli hlásené s porovnateľným celkovým výskytom ako pri placebe v štúdiách s ťažkou eozinofilnou astmou a CHOCHP. Príklady hlásených prejavov, ktoré s nimi súviseli, a opis času do ich nástupu, pozri časť 4.4.
** Spontánne hlásené v období po uvedení lieku na trh. V štúdiách s ťažkou astmou bol herpes zoster hlásený menej často.
*** Najčastejšie prejavy uvádzané v hláseniach systémových nealergických reakcií súvisiacich
s podaním u pacientov v štúdiách s ťažkou eozinofilnou astmou a CHOCHP boli vyrážka, návaly tepla, myalgia a únava; tieto prejavy boli hlásené ojedinele a u < 1 % pacientov, ktorým bol mepolizumab podávaný subkutánne v dávke 100 mg.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Systémové reakcie zahŕňajúce reakcie z precitlivenosti, pri CRSwNP
V 52-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii boli hlásené systémové alergické (precitlivenosť typu I) reakcie u 2 pacientov (< 1 %) v skupine dostávajúcej mepolizumab 100 mg a u žiadneho z pacientov
v skupine s placebom. Iné systémové reakcie neboli hlásené u žiadneho z pacientov v skupine dostávajúcej mepolizumab 100 mg a u 1 pacienta (< 1 %) v skupine s placebom.
Systémové reakcie zahŕňajúce reakcie z precitlivenosti, pri CHOCHP
V 52- až 104-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii boli hlásené systémové alergické (precitlivenosť typu I) reakcie u 1 pacienta (< 1 %) v skupine dostávajúcej mepolizumab 100 mg
a u žiadneho pacienta v skupine s placebom. Iné systémové reakcie boli hlásené u 4 pacientov (< 1%)
v skupine dostávajúcej mepolizumab 100 mg a u 4 pacientov (< 1 %) v skupine s placebom.
V dvoch 52-týždňových placebom kontrolovaných štúdiách boli hlásené systémové alergické reakcie/reakcie z precitlivenosti u 4 pacientov (< 1 %) v skupinách dostávajúcich mepolizumab
100 mg a u 3 pacientov (< 1 %) v skupinách s placebom. Systémové nealergické reakcie boli hlásené
u 7 pacientov (1 %) v skupinách dostávajúcich mepolizumab 100 mg a u 10 pacientov (2 %)
v skupinách s placebom.
Systémové reakcie zahŕňajúce reakcie z precitlivenosti, pri EGPA
V 52-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii bol percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyskytli systémové (alergické a nealergické) reakcie 6 % v skupine dostávajúcej mepolizumab 300 mg a 1 % v skupine s placebom. Systémové alergické reakcie/reakcie z precitlivenosti boli hlásené u 4 % pacientov v skupine dostávajúcej mepolizumab 300 mg a u 1 % pacientov v skupine s placebom.
Systémové nealergické reakcie (angioedém) boli hlásené u 1 (1 %) pacienta v skupine dostávajúcej mepolizumab 300 mg a u žiadneho z pacientov v skupine s placebom.
Systémové reakcie zahŕňajúce reakcie z precitlivenosti, pri HES
V 32-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii bola u 1 pacienta (2 %) hlásená systémová (iná) reakcia
v skupine dostávajúcej mepolizumab 300 mg (multifokálna kožná reakcia) a u žiadneho z pacientov
v skupine s placebom.
Lokálne reakcie v mieste vpichu
Ťažká eozinofílná astma
V placebom kontrolovaných štúdiách bol výskyt lokálnych reakcií v mieste vpichu 8 %
pri subkutánnej 100 mg dávke mepolizumabu a 3 % pri placebe. Všetky tieto nežiaduce udalosti boli nezávažné, mali miernu až stredne závažnú intenzitu a väčšina z nich odznela v priebehu niekoľkých dní. Lokálne reakcie v mieste vpichu sa vyskytovali hlavne na začiatku liečby a v období, v ktorom sa podali prvé 3 injekcie, pričom pri ďalších injekciách bol ich výskyt nižší. Najčastejšie prejavy hlásené pri týchto nežiaducich udalostiach zahŕňali bolesť, erytém, opuch, svrbenie a pocit pálenia.
CRSwNP
V placebom kontrolovanej štúdii sa vyskytli lokálne reakcie v mieste vpichu (napr. erytém, pruritus) u 2 % pacientov dostávajúcich mepolizumab 100 mg v porovnaní s < 1 % u pacientov dostávajúcich placebo.
CHOCHP
V placebom kontrolovaných štúdiách sa vyskytli lokálne reakcie v mieste vpichu u 2 % pacientov dostávajúcich mepolizumab 100 mg v porovnaní s 2 % u pacientov dostávajúcich placebo.
Najčastejšie hlásené prejavy zahŕňali bolesť, opuch, svrbenie a erytém.
EGPA
V placebom kontrolovanej štúdii sa vyskytli lokálne reakcie v mieste vpichu (napr. bolesť, erytém, opuch) v miere 15 % u pacientov dostávajúcich mepolizumab 300 mg v porovnaní s 13 % u pacientov dostávajúcich placebo.
HES
V placebom kontrolovanej štúdii sa vyskytli lokálne reakcie v mieste vpichu (napr. pálenie, svrbenie) v miere 7 % pacientov dostávajúcich mepolizumab 300 mg v porovnaní so 4 % u pacientov dostávajúcich placebo.
Pediatrická populácia
Ťažká eozinofilná astma
Tridsaťsedem dospievajúcich (12- až 17-ročných) bolo zaradených do štyroch placebom kontrolovaných štúdií (25 z nich bolo liečených intravenózne alebo subkutánne podávaným mepolizumabom) trvajúcich 24 až 52 týždňov. Tridsiatimšiestim pediatrickým pacientom
(6- až 11-ročným) bol mepolizumab podávaný subkutánne v otvorenej štúdii počas 12 týždňov.
Po prerušení liečby trvajúcom 8 týždňov bol 30 z týchto pacientov mepolizumab podávaný počas ďalších 52 týždňov. Bezpečnostný profil bol podobný tomu, ktorý sa pozoroval u dospelých. Nezistili sa žiadne ďalšie nežiaduce reakcie.
Okrem toho bola dlhodobá bezpečnosť mepolizumabu hodnotená u 9 dospievajúcich pacientov (vo veku 12-17 rokov) a u 15 pediatrických pacientov (vo veku 6-11 rokov), ktorí boli zaradení do otvorenej rozšírenej štúdie (201956). V tejto štúdii pacienti dostávali mepolizumab subkutánne v priemere počas 21,5 mesiaca. Neboli zistené žiadne ďalšie nežiaduce reakcie.
HES
Štyria dospievajúci vo veku 12 až 17 rokov boli zaradení do placebom kontrolovanej štúdie 200622, počas 32 týždňov jeden dospievajúci dostával 300 mg mepolizumabu a 3 dospievajúci dostávali placebo. Všetci 4 dospievajúci pokračovali v 20-týždňovej otvorenej predĺženej štúdii 205203 (pozri časť 5.1).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinickom skúšaní boli pacientom s eozinofilným ochorením intravenózne podané jednorazové dávky do 1 500 mg bez toho, že by spôsobili prejavy toxicity súvisiacej s dávkou.
Špecifická liečba predávkovania mepolizumabom nie je k dispozícii. Ak dôjde k predávkovaniu, odporúča sa, aby pacient podľa potreby dostal podpornú liečbu s náležitým sledovaním.
Ďalšia liečba sa má riadiť klinickým stavom pacienta alebo odporúčaniami poskytnutými národným toxikologickým informačným centrom, pokiaľ sú k dispozícii.
Farmakologické vlastnosti - Nucala 0,4 ml/40 mg
Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, iné systémové lieky
na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, ATC kód: R03DX09. Mechanizmus účinku
Mepolizumab je antagonista IL-5 (IgG1 kappa), ktorý sa viaže na IL-5 a v nanomolárnej koncentrácii inhibuje jeho bioaktivitu blokovaním jeho väzby na komplex IL-5R alfa na povrchu bunky. IL-5 je hlavný cytokín zodpovedný za rast a diferenciáciu, hromadenie, aktiváciu a prežívanie eozinofilov. U pacientov, ktorých ochorenie je spôsobené zápalom 2. typu, je IL-5 dôležitou súčasťou procesov riadiacich patogenézu astmy, CRSwNP, CHOCHP, EGPA a HES. Ďalšie štrukturálne a zápalové typy buniek tiež exprimujú IL-5R alfa, napr. epitelové bunky, mastocyty, plazmatické bunky, bazofily, bunky ILC-2, T bunky, bunky hladkého svalstva, neutrofily a fibroblasty. Pri ťažkej astme a CRSwNP bola inhibícia IL-5 spojená so zlepšením z hľadiska remodelácie dýchacích ciest. Mechanizmus účinku v týchto bunkách a pri rôznych ochoreniach však nebol jednoznačne stanovený.
Farmakodynamické účinky
Ťažká eozinofilná astma
U pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou (dospelí/dospievajúci) sa po 100 mg dávke, podávanej subkutánne jedenkrát za 4 týždne počas 32 týždňov, počet eozinofilov v krvi znížil
z geometrického priemeru počtu 290 buniek/µl pri zaradení do štúdie na 40 buniek/µl v 32. týždni (n = 182), čo predstavuje 84 % zníženie v porovnaní s placebom.
Takáto miera zníženia počtu eozinofilov v krvi sa udržala u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou (n = 998) liečených počas mediánu 2,8 roka (rozmedzie 4 týždne až 4,5 roka) v otvorených predĺžených štúdiách.
U detí vo veku 6 až 11 rokov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou, ktorým bol mepolizumab podávaný subkutánne jedenkrát za 4 týždne počas 52 týždňov, sa počet eozinofilov v krvi znížil
z geometrického priemeru počtu 306 buniek/µl pri zaradení do štúdie (n = 16) na 48 buniek/µl v 52. týždni (n = 15), po podávaní 40 mg dávky (pri telesnej hmotnosti < 40 kg), čo predstavuje 85 % zníženie v porovnaní s východiskovým počtom, a z geometrického priemeru počtu
331 buniek/µl pri zaradení do štúdie na 44 buniek/µl v 52. týždni (n = 10), po podávaní 100 mg dávky (pri telesnej hmotnosti ≥ 40 kg), čo predstavuje 87 % zníženie v porovnaní s východiskovým počtom. U dospelých, dospievajúcich a u detí sa takáto miera zníženia pozorovala v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby.
CRSwNP
U pacientov s CRSwNP sa po 100 mg dávke mepolizumabu podávanej subkutánne jedenkrát za
4 týždne počas 52 týždňov počet eozinofilov v krvi znížil z geometrického priemeru počtu
390 buniek/µl pri zaradení do štúdie (n = 206) na 60 buniek/µl v 52. týždni (n = 126), čo predstavuje 83 % zníženie geometrického priemeru v porovnaní s placebom. Takáto miera zníženia sa pozorovala v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby a udržala sa počas celého 52-týždňového obdobia liečby.
CHOCHP
U pacientov s CHOCHP sa po 100 mg dávke mepolizumabu podávanej subkutánne jedenkrát za 4 týždne počas 52 (a až do 104) týždňov počet eozinofilov v krvi znížil z geometrického priemeru počtu 480 buniek/µl pri zaradení do štúdie (n = 403) na 60 buniek/µl v 52. týždni (n = 257)
a v 104. týždni (n = 61), čo zodpovedá zníženiu geometrickému priemeru o 79 % v 52. týždni
a o 80 % v 104. týždni v porovnaní s placebom. Takáto miera zníženia sa pozorovala v priebehu
4 týždňov od začiatku liečby.
EGPA
U pacientov s EGPA sa po 300 mg dávke mepolizumabu podávanej subkutánne jedenkrát za 4 týždne počas 52 týždňov počet eozinofilov v krvi znížil z geometrického priemeru počtu 177 pri zaradení do štúdie (n = 68) na 38 buniek/µl v 52. týždni (n = 64). V porovnaní s placebom bolo pozorované zníženie geometrického priemeru o 83 % a takáto miera zníženia sa pozorovala v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby.
HES
U pacientov s HES (dospelých/dospievajúcich) sa po 300 mg dávke mepolizumabu podávanej subkutánne jedenkrát za 4 týždne počas 32 týždňov počet eozinofilov v krvi znižoval v priebehu 2 týždňov od začiatku liečby. V 32. týždni bol počet eozinofilov v krvi znížený z geometrického priemeru počtu 1 460 pri zaradení do štúdie (n = 54) na 70 buniek/µl (n = 48) a v porovnaní
s placebom bolo pozorované zníženie geometrického priemeru o 92 %. Takáto miera zníženia sa udržala počas ďalších 20 týždňov u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe mepolizumabom v otvorenej predĺženej štúdii.
Imunogenita
Ťažká eozinofilná astma, CRSwNP, CHOCHP, EGPA a HES
U pacientov sa môžu po liečbe vytvoriť protilátky proti mepolizumabu, čo je v zhode s potenciálne imunogénnymi vlastnosťami terapeutických proteínov a peptidov. V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach sa u 15 z 260 (6 %) dospelých a dospievajúcich s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou liečených subkutánne podávanou 100 mg dávkou, u 6 zo 196 (3 %) dospelých
s CRSwNP liečených subkutánne podávanou dávkou 100 mg, u 9 z 381 (2 %) dospelých s CHOCHP liečených subkutánne podávanou dávkou 100 mg, u 1 zo 68 (< 2 %) dospelých s EGPA liečených subkutánne podávanou 300 mg dávkou mepolizumabu a u 1 z 53 (2 %) dospelých a dospievajúcich
s HES liečených subkutánne podávanou 300 mg dávkou mepolizumabu zistili protilátky proti mepolizumabu po tom, ako im bola podaná aspoň jedna dávka mepolizumabu.
Profil imunogenity mepolizumabu u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou (n = 998) liečených počas mediánu 2,8 roka (rozmedzie 4 týždne až 4,5 roka) alebo u pacientov s HES (n = 102) liečených počas 20 týždňov v otvorených predĺžených štúdiách bol podobný tomu, ktorý sa pozoroval v placebom kontrolovaných štúdiách. Údaje o imunogenite boli získané u pacientov s CRSwNP počas 68 týždňov (n = 68), u pacientov s CHOCHP počas 104 týždňov (n = 127) a u pacientov s EGPA počas 60 týždňov (n = 65).
U 2 z 35 (6 %) detí vo veku 6 až 11 rokov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou sa
po subkutánnom podávaní buď 40 mg dávky (pri telesnej hmotnosti < 40 kg), alebo 100 mg dávky (pri telesnej hmotnosti ≥ 40 kg) zistili protilátky proti mepolizumabu po tom, ako im bola podaná aspoň jedna dávka mepolizumabu počas úvodnej krátkodobej fázy štúdie. U žiadnych detí sa nezistili protilátky proti mepolizumabu počas dlhodobej fázy štúdie.
Neutralizačné protilátky sa zistili u jedného dospelého pacienta s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou a u žiadneho z pacientov s CRSwNP, CHOCHP, EGPA alebo HES. U väčšiny pacientov nemali protilátky proti mepolizumabu rozpoznateľný vplyv na farmakokinetiku a farmakodynamiku mepolizumabu a nepreukázala sa korelácia medzi titrami protilátok a zmenou hladiny eozinofilov
v krvi.
Klinická účinnosť
Ťažká eozinofilná astma
Účinnosť mepolizumabu v liečbe cieľovej skupiny pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou sa hodnotila v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách s paralelným usporiadaním skupín, ktoré trvali 24 až 52 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších. Boli to pacienti, ktorých astma zostávala nekontrolovaná (aspoň dve závažné exacerbácie v predchádzajúcich 12 mesiacoch) počas súčasnej štandardnej liečby, ktorá zahŕňala prinajmenšom vysoké dávky inhalačných kortikosteroidov (ICS) s ďalšou udržiavacou liečbou alebo pacienti odkázaní na užívanie systémových kortikosteroidov. Ďalšia udržiavacia liečba zahŕňala dlhodobo pôsobiace agonisty
beta2-adrenergných receptorov (LABA), modifikátory leukotriénov, dlhodobo pôsobiace antagonisty muskarínových receptorov (LAMA), teofylín a perorálne kortikosteroidy (OCS).
Do dvoch štúdií zameraných na exacerbácie, MEA112997 a MEA115588, bolo zaradených celkovo 1 192 pacientov, 60 % z nich tvorili ženy, pričom priemerný vek pacientov bol 49 rokov (rozmedzie 12 - 82 rokov). Percentuálny podiel pacientov na udržiavacej liečbe OCS bol 31 % v prvej
z uvedených štúdií a 24 % v druhej. Pacienti museli prekonať dve alebo viacej závažných exacerbácií astmy, vyžadujúcich liečbu perorálnymi alebo systémovými kortikosteroidmi v predchádzajúcich
12 mesiacoch, a pri zaradení do štúdie museli mať znížené pľúcne funkcie (hodnota FEV1
pred podaním bronchodilatancia < 80 % referenčnej hodnoty u dospelých a < 90 % referenčnej hodnoty u dospievajúcich). Priemerný počet exacerbácii v prechádzajúcom roku bol 3,6 a priemerná hodnota FEV1 pred podaním bronchodilatancia bola 60 % referenčnej hodnoty. Počas týchto štúdií pacienti pokračovali v užívaní už nasadených liekov proti astme.
Do štúdie MEA115575 overujúcej možnosť zníženia dávok perorálnych kortikosteroidov
(tzv. kortikosteroidy šetriaci efekt) bolo zaradených celkovo 135 pacientov (55 % z nich tvorili ženy; priemerný vek pacientov bol 50 rokov), ktorí boli denne liečení OCS (5 - 35 mg denne) a vysokými dávkami ICS s ďalším liekom na udržiavaciu liečbu.
Štúdia MEA112997 (DREAM) stanovujúca optimálnu účinnú dávku
V štúdii MEA112997, ktorá bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia s paralelným usporiadaním skupín, ktorá trvala 52 týždňov u 616 pacientov
s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou, liečba mepolizumabom v porovnaní s placebom významne znížila výskyt klinicky závažných exacerbácií astmy (definovaných ako zhoršenie astmy vyžadujúce užívanie perorálnych/systémových kortikosteroidov a/alebo hospitalizáciu a/alebo návštevy pohotovosti), keď sa podával intravenózne v dávkach 75 mg, 250 mg alebo 750 mg (pozri tabuľku 1).
Tabuľka 1: Frekvencia výskytu klinicky závažných exacerbácií v 52. týždni v populácii všetkých randomizovaných pacientov (intent to treat, ITT)| Intravenózne podávaný mepolizumab | Placebo | |||
| 75 mgn = 153 | 250 mgn = 152 | 750 mgn = 156 | n = 155 | |
| Výskyt exacerbácií/rok | 1,24 | 1,46 | 1,15 | 2,40 |
| Percentuálne zníženie | 48 % | 39 % | 52 % | |
| Pomer výskytu (rate ratio)(95 % IS) | 0,52 (0,39; 0,69) | 0,61(0,46; 0,81) | 0,48 (0,36; 0,64) | |
| p-hodnota | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 | - |
Štúdia MEA115588 (MENSA) zameraná na zníženie výskytu exacerbácií
Štúdia MEA115588 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia s paralelným usporiadaním skupín, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť mepolizumabu ako prídavnej liečby u 576 pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou, definovanou počtom eozinofilov v periférnej krvi vyšším alebo rovným 150 bunkám/μl pri začatí liečby v štúdii
alebo vyšším alebo rovným 300 bunkám/μl v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov.
Pacientom bol podávaný mepolizumab v dávke 100 mg subkutánne, mepolizumab v dávke 75 mg intravenózne alebo placebo jedenkrát za 4 týždne počas 32 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola frekvencia výskytu klinicky závažných exacerbácií astmy. Zníženie frekvencie ich výskytu v oboch liečebných skupinách s mepolizumabom v porovnaní s placebom bolo štatisticky významné (p < 0,001). V tabuľke 2 sú uvedené výsledky primárneho a sekundárnych cieľových ukazovateľov u pacientov, ktorým bol subkutánne podávaný buď mepolizumab, alebo placebo.
Tabuľka 2: Výsledky primárneho a sekundárnych cieľových ukazovateľov v 32. týždni v populácii všetkých randomizovaných pacientov (MEA115588)| Mepolizumab (100 mg s.c.)N = 194 | PlaceboN = 191 | |
| Primárny cieľový ukazovateľ | ||
| Frekvencia výskytu klinicky závažných exacerbácií | ||
| Výskyt exacerbácií za rok | 0,83 | 1,74 |
| Percentuálne zníženiePomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) | 53 %0,47 (0,35; 0,64) | - |
| p-hodnota | < 0,001 | |
| Sekundárne cieľové ukazovatele | ||
| Frekvencia výskytu exacerbácií vyžadujúcich hospitalizácie/návštevypohotovosti | ||
| Mepolizumab (100 mg s.c.)N = 194 | PlaceboN = 191 | |
| Výskyt exacerbácií za rok | 0,08 | 0,20 |
| Percentuálne zníženiePomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) | 61 %0,39 (0,18; 0,83) | - |
| p-hodnota | 0,015 | |
| Frekvencia výskytu exacerbácií vyžadujúcich hospitalizáciu | ||
| Výskyt exacerbácií za rok | 0,03 | 0,10 |
| Percentuálne zníženiePomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) | 69 %0,31 (0,11; 0,91) | - |
| p-hodnota | 0,034 | |
| Hodnota FEV1 (ml) pred podaním bronchodilatancia v 32. týždni | ||
| Východisková hodnota (štandardná odchýlka [standard deviation, SD]) | 1 730 (659) | 1 860 (631) |
| Priemerná zmena v porovnanís východiskovou hodnotou (štandardná chyba [standard error, SE]) | 183 (31) | 86 (31) |
| Rozdiel (mepolizumab vs. placebo) | 98 | |
| 95 % IS | (11; 184) | |
| p-hodnota | 0,028 | |
| Dotazník SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) v 32. týždni | ||
| Východiskové skóre (SD) | 47,9 (19,5) | 46,9 (19,8) |
| Priemerná zmena v porovnaní s východiskovým skóre (SE) | -16,0 (1,1) | -9,0 (1,2) |
| Rozdiel (mepolizumab vs. placebo) | -7,0 | |
| 95 % IS | (-10,2; -3,8) | |
| p-hodnota | < 0,001 | |
Zníženie výskytu exacerbácií podľa východiskového počtu eozinofilov v krvi
V tabuľke 3 sú uvedené výsledky kombinovanej analýzy dvoch štúdií zameraných na exacerbácie (MEA112997 a MEA115588) podľa východiskového počtu eozinofilov v krvi. Výskyt exacerbácií v skupine s placebom sa zvyšoval so zvyšujúcim sa východiskovým počtom eozinofilov v krvi.
Zníženie výskytu exacerbácií pri liečbe mepolizumabom bolo väčšie u pacientov s vyšším počtom eozinofilov v krvi.
Tabuľka 3: Kombinovaná analýza výskytu klinicky závažných exacerbácií podľa východiskového počtu eozinofilov v krvi u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou| Mepolizumab75 mg i.v./100 mg s.c.N = 538 | PlaceboN = 346 | |
| MEA112997 + MEA115588 | ||
| < 150 buniek/µl | ||
| n | 123 | 66 |
| Výskyt exacerbácií za rok | 1,16 | 1,73 |
| Mepolizumab vs. placebo | ||
| Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) | 0,67 (0,46; 0,98) | --- |
| 150 až < 300 buniek/µl | ||
| n | 139 | 86 |
| Výskyt exacerbácií za rok | 1,01 | 1,41 |
| Mepolizumab vs. placebo | ||
| Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) | 0,72 (0,47; 1,10) | --- |
| Mepolizumab75 mg i.v./100 mg s.c.N = 538 | PlaceboN = 346 | |
| 300 až < 500 buniek/µl | ||
| n | 109 | 76 |
| Výskyt exacerbácií za rok | 1,02 | 1,64 |
| Mepolizumab vs. placebo | ||
| Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) | 0,62 (0,41; 0,93) | --- |
| ≥ 500 buniek/µl | ||
| n | 162 | 116 |
| Výskyt exacerbácií za rok | 0,67 | 2,49 |
| Mepolizumab vs. placebo | ||
| Pomer výskytu (rate ratio) (95 % IS) | 0,27 (0,19; 0,37) | --- |
Štúdia MEA115575 (SIRIUS) overujúca možnosť zníženia dávok perorálnych kortikosteroidov
Štúdia MEA115575 hodnotila vplyv mepolizumabu v dávke 100 mg subkutánne na zníženie potreby perorálnych kortikosteroidov (OCS) užívaných na udržiavaciu liečbu pri zachovaní kontroly astmy u osôb s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou. Pacienti mali počet eozinofilov v periférnej
krvi ≥ 150 buniek/μl pri zaradení do štúdie alebo mali počet eozinofilov v periférnej
krvi ≥ 300 buniek/μl v priebehu 12 mesiacov pred skríningom. Pacientom sa podával buď mepolizumab, alebo placebo jedenkrát za 4 týždne počas obdobia liečby. Počas tejto štúdie pacienti pokračovali v užívaní nasadených liekov na astmu s výnimkou dávky OCS, ktorá im bola znížená každé 4 týždne počas fázy znižovania dávky OCS (4. - 20. týždeň), pokiaľ bola zachovaná kontrola astmy.
Do štúdie bolo zaradených celkovo 135 pacientov: priemerný vek bol 50 rokov, 55 % pacientov tvorili ženy a 48 % pacientov bolo liečených perorálnymi kortikosteroidmi aspoň 5 rokov. Priemerná dávka ekvivalentu prednizónu užívaná pri zaradení do štúdie bola približne 13 mg denne.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo percentuálne zníženie dennej dávky OCS (20. - 24. týždeň) za súčasného udržania kontroly astmy podľa definovaných kategórií znižovania dávky (pozri tabuľku 4). Vopred definované kategórie zahŕňali percentuálne zníženia pohybujúce sa
od 90 % až 100 % zníženia po žiadne zníženie dávky prednizónu od skončenia fázy optimalizácie dávky. Rozdiel zistený pri porovnaní mepolizumabu a placeba bol štatisticky významný (p = 0,008).
Tabuľka 4: Výsledky primárneho a sekundárnych cieľových ukazovateľov v MEA115575| ITT populácia | ||
| Mepolizumab 100 mg (subkutánne)N = 69 | PlaceboN = 66 | |
| Primárny cieľový ukazovateľ | ||
| Percentuálne zníženie dávky OCS v porovnaní s dávkou OCS užívanoupri zaradení do štúdie (20. - 24. týždeň) | ||
| 90 % - 100 %75 % - < 90 %50 % - < 75 %> 0 % - < 50 %Bez zníženia dávky OCS/nedostatočná kontrola astmy/predčasné ukončenie liečby | 16 (23 %)12 (17 %)9 (13 %)7 (10 %)25 (36 %) | 7 (11 %)5 (8 %)10 (15 %)7 (11 %)37 (56 %) |
| Pomer šancí (Odds ratio) (95 % IS) | 2,39 (1,25; 4,56) | |
| ITT populácia | ||
| Mepolizumab 100 mg (subkutánne)N = 69 | PlaceboN = 66 | |
| p-hodnota | 0,008 | |
| Sekundárne cieľové ukazovatele (20. - 24. týždeň) | ||
| Zníženie dennej dávky OCSna 0 mg/deň | 10 (14 %) | 5 (8 %) |
| Pomer šancí (Odds ratio) (95 % IS) | 1,67 (0,49; 5,75) | |
| p-hodnota | 0,414 | |
| Zníženie dennej dávky OCSna ≤ 5 mg/deň | 37 (54 %) | 21 (32 %) |
| Pomer šancí (Odds ratio) (95 % IS) | 2,45 (1,12; 5,37) | |
| p-hodnota | 0,025 | |
| Medián % zníženia dennej dávkyv porovnaní s dávkou OCS užívanou pri zaradení do štúdie (95 % IS) | 50,0 (20,0; 75,0) | 0,0 (-20,0; 33,3) |
| Medián rozdielu (95 % IS) | -30,0 (-66,7; 0,0) | |
| p-hodnota | 0,007 | |
Otvorené predĺžené štúdie u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) a 201312 (COSMEX)
Profil dlhodobej účinnosti mepolizumabu u pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou (n = 998) liečených počas mediánu 2,8 roka (rozmedzie 4 týždne až 4,5 roka) v otvorených
predĺžených štúdiách MEA115666, MEA115661 a 201312 sa vo všeobecnosti zhodoval s tým, ktorý sa pozoroval v 3 placebom kontrolovaných štúdiách.
Chronická rinosinusitída s nazálnymi polypmi (CRSwNP)
Štúdia 205687 (SYNAPSE) bola 52-týždňová randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá hodnotila 407 pacientov vo veku 18 rokov a starších s CRSwNP.
Pacienti zaradení do štúdie museli mať skóre príznakov nazálnej obštrukcie VAS (vizuálnej analógovej stupnice) > 5 z maximálneho skóre 10, celkové skóre príznakov VAS > 7 z maximálneho skóre 10 a endoskopické skóre bilaterálnych NP ≥ 5 z maximálneho skóre 8 (s minimálnym skóre 2 v každej nosovej dutine). Pacienti museli tiež mať v anamnéze aspoň jeden predošlý chirurgický zákrok pre nazálne polypy v predchádzajúcich 10 rokoch.
Kľúčové východiskové charakteristiky zahŕňali priemer celkového endoskopického skóre NP (SD) 5,5 (1,29), priemer skóre nazálnej obštrukcie VAS (SD) 9,0 (0,83), priemer celkového skóre VAS príznakov (SD) 9,1 (0,74), priemer skóre straty čuchu VAS (SD) 9,7 (0,72) a priemer sino-nazálneho záverečného testu (Sino-Nasal Outcome Test, SNOT-22) (SD) 64,1 (18,32). Geometrický priemer počtu eozinofilov bol 390 buniek/µl (95 % IS: 360;420). Navyše 27 % pacientov malo kyselinou acetylsalicylovou exacerbované respiračné ochorenie (aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD) s 48 % pacientov malo najmenej 1 cyklus liečby OCS na CRSwNP v predchádzajúcich 12 mesiacoch.
Pacienti dostávali dávku 100 mg mepolizumabu alebo placeba, podávanú subkutánne jedenkrát za
4 týždne navyše k základnej intranazálnej liečbe kortikosteroidmi.
Spoločnými primárnymi cieľovými ukazovateľmi boli zmena celkového endoskopického skóre NP
v 52. týždni oproti východiskovým hodnotám a zmena priemerného skóre nazálnej obštrukcie VAS oproti východiskovým hodnotám v 49.-52. týždni. Kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom bol čas do prvého chirurgického zákroku pre NP do 52. týždňa (chirurgický zákrok bol definovaný ako
akýkoľvek postup zahŕňajúci použitie nástrojov, ktorého výsledkom je rez a odstránenie tkaniva [napr. polypektómia] v nosovej dutine). Pacienti, ktorí dostávali mepolizumab, mali v porovnaní s placebom významne výraznejšie zlepšenie (pokles) v celkovom endoskopickom skóre NP v 52. týždni a v skóre nazálnej obštrukcie VAS v 49.-52. týždni a všetky sekundárne cieľové ukazovatele boli štatisticky významné v prospech mepolizumabu (pozri tabuľku 5 a obrázok 1).
Tabuľka 5: Súhrn výsledkov primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov (v populácii všetkých randomizovaných pacientov)| Placebo(N = 201) | Mepolizumab 100 mg s.c.(N = 206) | |
| Spoločný primárny cieľový ukazovateľ | ||
| Celkové endoskopické skóre v 52. týždni a | ||
| Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) | 6,0 (0; 8) | 5,0 (2; 8) |
| Medián zmeny oproti východiskovej hodnote | 0,0 | -1,0 |
| p-hodnota b | < 0,001 | |
| Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c | -0,73 (-1,11; -0;34) | |
| ≥ 1-bodové zlepšenie, n (%) | 57 (28) | 104 (50) |
| ≥ 2-bodové zlepšenie, n (%) | 26 (13) | 74 (36) |
| Skóre nazálnej obštrukcie VAS (49. až 52. týždeň) a | ||
| Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) | 9,14 (5,31; 10,00) | 9,01 (6,54; 10,00) |
| Medián zmeny oproti východiskovej hodnote | -0,82 | -4,41 |
| p-hodnota b | < 0,001 | |
| Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c | -3,14 (-4,09; -2,18) | |
| > 1-bodové zlepšenie, n (%) | 100 (50) | 146 (71) |
| ≥ 3-bodové zlepšenie, n (%) d | 73 (36) | 124 (60) |
| Kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ | ||
| Čas do prvého chirurgického zákroku pre nazálne polypy | ||
| Osoby podstupujúce chirurgický zákrok | 46 (23) | 18 (9) |
| Pomer rizika (mepolizumab/placebo) (95 % IS) e | 0,43 (0,25; 0,76) | |
| p-hodnota e | 0,003 | |
| Iné sekundárne cieľové ukazovatele | ||
| Celkové skóre VAS (49.-52. týždeň) a | ||
| Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) | 9,20 (7,21; 10,00) | 9,12 (7,17; 10,00) |
| Medián zmeny oproti východiskovej hodnote | -0,90 | -4,48 |
| p-hodnota b | < 0,001 | |
| Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c | -3,18 (-4,10; -2,26) | |
| ≥ 2,5-bodové zlepšenie (%) f | 40 | 64 |
| SNOT-22 celkové skóre v 52. týždni a, g | ||
| n | 198 | 205 |
| Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) | 64,0 (19; 110) | 64,0 (17; 105) |
| Medián zmeny oproti východiskovej hodnote | -14,0 | -30,0 |
| p-hodnota b | < 0,001 | |
| Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c | -16,49 (-23,57; -9,42) | |
| ≥ 28-bodové zlepšenie (%) f | 32 | 54 |
| Pacienti vyžadujúci systémové kortikosteroidy na nazálne polypy do 52. týždňa | ||
| Počet pacientov s ≥ 1 cyklom liečby | 74 (37) | 52 (25) |
| Pomer šancí oproti placebu (95 % IS) h | 0,58 (0,36; 0,92) | |
| p-hodnota h | 0,020 | |
| Kombinované skóre VAS – nazálne príznaky (49.-52. týždeň) a, i | ||
| Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) | 9,18 (6,03; 10,00) | 9,11 (4,91; 10,00) |
| Medián zmeny oproti východiskovej hodnote | -0,89 | -3,96 |
| p-hodnota b | < 0,001 | |
| Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c | -2,68 (-3,44; -1,91) | |
| ≥ 2-bodové zlepšenie (%) f | 40 | 66 |
| Skóre straty čuchu VAS (49.-52. týždeň) a | ||
| Medián skóre pri zaradení do štúdie (min, max) | 9,97 (6,69; 10,00) | 9,97 (0,94; 10,00) |
| Medián zmeny oproti východiskovej hodnote | 0,00 | -0,53 |
| p-hodnota b | < 0,001 | |
| Rozdiel v mediánoch (95 % IS) c | -0,37 (-0,65; -0,08) | |
| ≥ 3-bodové zlepšenie (%) f | 19 | 36 |
a Pacientom s nazálnym chirurgickým zákrokom/sinuplastikou pred prehliadkou bolo priradené ich najhoršie pozorované skóre pred nazálnym chirurgickým zákrokom/sinuplastikou. Tím, ktorí odstúpili od štúdie bez nazálneho chirurgického zákroku/sinuplastiky, bolo priradené ich najhoršie pozorované skóre pred vyradením zo štúdie.
b Na základe Wilcoxonovho rank-sum testu.
c Kvantil regresie s kovariantmi liečebnej skupiny, geografickej oblasti, východiskového skóre a log(e) východiskového počtu eozinofilov v krvi.
d V tomto hodnotení bolo ako významná zmena stanovené trojbodové zlepšenie nazálnej obštrukcie VAS u individuálneho pacienta.
e Odhad podľa Coxovho modelu proporcionálnych rizík s kovariantmi liečebnej skupiny, geografickej oblasti, východiskového celkového endoskopického skóre (zisteného centrálne), východiskovej nazálnej obštrukcie VAS, log(e) východiskového počtu eozinofilov v krvi a počtu predošlých chirurgických zákrokov (1, 2, > 2 podľa poradia).
f V tomto hodnotení bola hranica zlepšenia stanovená ako významná zmena uindividuálneho pacienta.
g Zlepšenie pozorované vo všetkých 6 oblastiach príznakov a vplyvu spojených s CRSwNP.
h Analýza pomocou logistického regresného modelu s kovariantmi liečebnej skupiny, geografickej oblasti, počtu liečebných cyklov OCS na NP v predchádzajúcich 12 mesiacoch (0, 1,
> 1 podľa poradia), východiskového celkového endoskopického skóre nazálnych polypov (zisteného centrálne), východiskovej nazálnej obštrukcie VAS a log(e) východiskového počtu eozinofilov v krvi.
i Kombinované skóre nazálnej obštrukcie VAS, exsudácie z nosa, zahlienenia v hrdle a straty čuchu.
Čas do prvého chirurgického zákroku pre NP
Počas 52-týždňového liečebného obdobia mali pacienti v skupine s mepolizumabom nižšiu pravdepodobnosť podstúpenia chirurgického zákroku pre NP ako pacienti v skupine s placebom. Riziko chirurgického zákroku počas liečebného obdobia bolo významne nižšie o 57 % u pacientov liečených mepolizumabom v porovnaní s placebom (pomer rizika: 0,43; 95 % IS 0,25; 0,76;
p = 0,003).
Obrázok 1: Kaplanova Meierova krivka času do prvého chirurgického zákroku pre nazálne polypyplacebo (N = 201)
mepolizumab 100 mg s.c. (N = 206)
Počet osôb s rizikom
Pravdepodobnosť udalosti (%)
Placebo
100 mg s.c.
Čas do udalosti (týždne)
Post-hoc analýza podielu pacientov s chirurgickým zákrokom ukázala 61 % zníženie šance na chirurgický zákrok oproti placebu (OR: 0,39; 95% IS: 0,21; 0,72; p = 0,003).
Pacienti s CRSwNP s komorbidnou astmou
U 289 (71 %) pacientov s komorbidnou astmou vopred špecifikované analýzy ukázali zlepšenie
v spoločných primárnych cieľových ukazovateľoch konzistentné s tými, ktoré sa pozorovali v celkovej populácii u pacientov, ktorí dostávali mepolizumab 100 mg v porovnaní s placebom. Okrem toho bolo u týchto pacientov, ktorým bol podávaný mepolizumab 100 mg, pomocou dotazníka o kontrole astmy (the Asthma Control Questionnaire, ACQ 5), pozorované výraznejšie zlepšenie v kontrole astmy
v porovnaní s placebom v 52. týždni oproti východiskovému stavu (medián zmeny [Q1, Q3] -0,80 [-2,20; 0,00] a 0,00 [-1,10; 0,20], v uvedenom poradí).
Chronická obštrukčná choroba pľúc (CHOCHP)
Štúdia 208657 (MATINEE)
Účinnosť mepolizumabu (100 mg podávaného s.c. jedenkrát za 4 týždne) pridaného k štandardnej liečbe bola hodnotená u 804 dospelých pacientov vo veku 40 rokov a starších s CHOCHP) s eozinofilným fenotypom v 52–104 týždňovej randomizovanej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii (208657, MATINEE). Pacienti museli mať počet eozinofilov v krvi (blood eosinophil count, BEC) ≥ 300 buniek/µl pri skríningu a BEC ≥ 150 buniek/µl v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov. Všetci pacienti počas štúdie dostávali inhalačnú trojkombinačnú liečbu (inhalačný kortikosteroid [ICS], dlhodobo pôsobiaci beta-agonista a dlhodobo pôsobiaci antimuskarín). Zaradení pacienti mali stredne ťažké až veľmi ťažké obmedzenie prietoku vzduchu (20–80 % predpokladanej hodnoty FEV1 po podaní bronchodilatancia), nemali predchádzajúcu ani súbežnú anamnézu astmy a mali anamnézu exacerbácií (najmenej 1 ťažká exacerbácia vyžadujúca hospitalizáciu alebo 2 stredne ťažké exacerbácie vyžadujúce liečbu systémovými kortikosteroidmi s antibiotikami alebo bez nich) v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov napriek pravidelnému používaniu inhalačných kortikosteroidov plus 2 ďalších udržiavacích terapií počas minimálne
-
mesiacov pred skríningom.
Primárnym cieľom štúdie bolo hodnotiť účinnosť mepolizumabu na anualizovanú mieru stredne ťažkých (definovaných ako zhoršenie príznakov CHOCHP vyžadujúce liečbu perorálnymi/systémovými kortikosteroidmi a/alebo antibiotikami) alebo ťažkých exacerbácií (definovaných ako vyžadujúce hospitalizáciu alebo vedúce k úmrtiu). Príznaky a kvalita života súvisiaca so zdravím boli hodnotené pomocou analýzy respondentov testu vyhodnotenia CHOCHP (COPD Assessment Test, CAT) (definovanej ako zníženie skóre o 2 body alebo viac oproti východiskovej hodnote); analýzy respondentov dotazníka St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ/dotazník hodnotiaci kvalitu života pri respiračných ochoreniach) (definovanej ako zníženie skóre o 4 body alebo viac oproti východiskovej hodnote); a analýzy respondentov hodnotenia respiračných príznakov pri chronickej obštrukčnej choroby pľúc (H-RP: CHOCHP) (definovanej ako zníženie skóre o 2 body alebo viac oproti východiskovej hodnote).
Demografické údaje a východiskové charakteristiky pacientov sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6: Demografické údaje a východiskové charakteristiky v štúdii MATINEE (populácia mITT)(N = 804) Vek pacientov (roky), priemer (SD) 66 (8,0) Ženy, n (%) 253 (31) Belosi, n (%) 673 (84) Aktuálni fajčiari, n (%) 222 (28) Priemerná fajčiarska anamnéza (pack-years), priemer (SD) 43,0 (24,88) Trvanie CHOCHP (roky), priemer (SD) 10,0 (6,28) mMRC skóre ≥ 2 (rozsah 0–4), n (%) 611 (76) Len emfyzémᵃ, n (%) 252 (31) Len chronická bronchitídaᵃ, n (%) 338 (42) Emfyzém a chronická bronchitídaᵃ, n (%) 143 (18) Stredne ťažké obmedzenie prietoku vzduchu: ≥ 50 % až < 80 %predpokladanej hodnoty FEV1, n (%) 349 (43) Ťažké obmedzenie prietoku vzduchu: ≥ 30 % až < 50 % predpokladanej hodnoty FEV1, n (%) 340 (42) Veľmi ťažké obmedzenie prietoku vzduchu: < 30 % predpokladanej hodnotyFEV1, n (%) 110 (14) % predpokladanej hodnoty FEV1 po podaní bronchodilatancia, priemer (SD) 48,2 (15,77) Pomer hodnôt FEV1/FVC po podaní bronchodilatancia, priemer (SD) 0,49 (0,124) Počet stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií v predchádzajúcom roku, priemer (SD) 2,3 (0,94) Jedna alebo viac ťažkých exacerbácií v predchádzajúcom roku, n (%) 165 (21) CAT skóre, priemer (SD) 19,2 (6,85) SGRQ skóre, priemer (SD) 54,6 (17,80) H-RP: CHOCHP skóre, priemer (SD) 13,05 (6,790) Geometrický priemer počtu eozinofilov pri skríningu, bunky/µl (95 % IS) 480 (470, 490) mITT = modifikovaná populácia všetkých randomizovaných pacientov (modified Intent-to-Treat); SD = štandardná odchýlka; mMRC = modifikovaná škála Medical Research Council; FEV1 = forsírovaný výdychový objem za 1 sekundu; FVC = usilovná vitálna kapacita; CAT = test vyhodnotenia CHOCHP (COPD Assessment Test); SGRQ = dotazník St. George’s Respiratory Questionnaire; H-RP: CHOCHP = hodnotenie respiračných príznakov pri CHOCHP.
ᵃ Typ CHOCHP podľa hodnotenia skúšajúceho. 544 (68 %) pacientov uviedlo príznaky chronickej bronchitídy podľa SGRQ.
Exacerbácie
U pacientov, ktorí dostávali mepolizumab 100 mg, došlo k štatisticky významnému zníženiu ročného výskytu ťažkých/ťažkých exacerbácií a k nižšiemu riziku stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií v porovnaní s placebom, okrem toho došlo k zníženiu ročného výskytu ťažkých exacerbácií (pozri tabuľku 7).
Tabuľka 7: Cieľové ukazovatele exacerbácií CHOCHP v štúdii MATINEE (populácia mITT)Mepolizumab100 mg s.c.N = 403 PlaceboN = 401 Výskyt stredne ťažkýcha alebo ťažkýchb exacerbácií Výskyt exacerbácií za rok 0,80 1,01 Percentuálne zníženie výskytu Pomer výskytu vs. placebo (95 % IS) 21 %0.79(0,66; 0,94) p-hodnota 0,011 Čas do prvej stredne ťažkeja alebo ťažkejb exacerbácie Medián času do prvej exacerbáciec (dni) 419 321 Percentuálne zníženie rizika Pomer výskytu vs. placebo (95 % IS) 23 %0,77(0,64; 0,93) p-hodnota 0,009 Výskyt ťažkýchb exacerbáciíd Výskyt exacerbácií za rok 0,10 0,15 Percentuálne zníženie výskytuPomer výskytu vs. placebo (95 % IS) 34 %0,66(0,43; 1,01) ᵃ Stredne ťažké exacerbácie definované ako zhoršenie príznakov CHOCHP vyžadujúce liečbu perorálnymi/systémovými kortikosteroidmi a/alebo antibiotikami
b Ťažké exacerbácie definované ako vyžadujúce hospitalizáciu alebo vedúce k úmrtiu
c Odhad podľa Kaplan-Meierovej metódy
d Súčasť primárneho cieľového ukazovateľa, analýza nebola upravená o multiplicitu
Funkcia pľúc
U pacientov, ktorí dostávali mepolizumab 100 mg s.c., sa v 52. týždni nepozoroval žiadny priamy účinok na funkciu pľúc (hodnota FEV1 pred podaním bronchodilatancia) v porovnaní s placebom, s priemernou zmenou z východiskovej hodnoty 30,2 ml pre mepolizumab a 35,6 ml pre placebo (rozdiel
-5,4 ml; 95 % IS: -56,2; 45,4).
Hodnotenie kvality života súvisiacej so zdravím
Výsledky príznakov a cieľových ukazovateľov kvality života súvisiacej so zdravím (CAT, SGRQ a H-RP: CHOCHP) neboli štatisticky významné. Percento respondentov podľa SGRQ (definované ako zníženie skóre o 4 body alebo viac oproti východiskovej hodnote) v 52. týždni bolo 50 % pri mepolizumabe 100 mg v porovnaní so 46 % pri placebe (pomer šancí 1,17; 95 % IS: 0,87; 1,57).
Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (EGPA)
MEA115921 bola 52-týždňová randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá hodnotila 136 dospelých pacientov s EGPA, ktorí mali relapsujúce alebo refraktérne ochorenie v
anamnéze a ktorí dostávali stabilnú perorálnu liečbu kortikosteroidmi (OCS; ≥ 7,5 až ≤ 50 mg/deň prednizolónu/prednizónu) so stabilnou imunosupresívnou liečbou alebo bez nej (okrem cyklofosfamidu). Ďalšia základná štandardná liečebná starostlivosť bola počas štúdie dovolená.
Päťdesiattri percent (n = 72) dostávalo súbežne aj stabilnú imunosupresívnu liečbu. Pacienti s EGPA ohrozujúcou orgány alebo život ohrozujúcou EGPA boli vylúčení zo štúdie MEA115921. Pacienti dostávali buď dávku 300 mg mepolizumabu, alebo placebo, podávanú subkutánne jedenkrát za
-
týždne navyše k ich základnej liečbe prednizolónom/prednizónom s imunosupresívnou liečbou alebo bez nej. Dávka OCS bola postupne znižovaná podľa uváženia skúšajúceho.
Remisia
Spoločné primárne cieľové ukazovatele boli celková indukcia remisie definovaná ako Birminghamovo skóre aktivity vaskulitídy (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS) = 0 a dávka prednizolónu/prednizónu ≤ 4 mg/deň a pomer pacientov v remisii v oboch 36. aj 48. týždni liečby.
BVAS = 0 predstavuje stav bez aktívnej vaskulitídy.
V porovnaní s placebom, pacienti dostávajúci mepolizumab 300 mg dosiahli významne vyššie kumulatívne trvanie remisie. Navyše, v porovnaní s placebom, významne vyšší pomer pacientov dostávajúcich mepolizumab 300 mg dosiahol remisiu v oboch 36. aj 48. týždni (tabuľka 8).
Pre oba spoločné primárne cieľové ukazovatele v porovnaní s placebom bol priaznivý účinok pozorovaný po liečbe mepolizumabom v dávke 300 mg prítomný bez ohľadu na to, či pacient dostával okrem základnej liečby kortikosteroidom imunosupresívnu liečbu.
Použitím definície remisie pre účely sekundárneho cieľového ukazovateľa BVAS = 0
a prednizolón/prednizón ≤ 7,5 mg/deň pacienti dostávajúci mepolizumab 300 mg tiež dosiahli významne vyššie kumulatívne trvanie remisie (p < 0,001) a vyšší pomer pacientov bol v remisii v oboch 36. aj 48. týždni (p < 0,001) v porovnaní s placebom.
Tabuľka 8: Analýza spoločných primárnych cieľových ukazovateľov| Počet (%) pacientov | ||
| Placebo N = 68 | Mepolizumab 300 mgN = 68 | |
| Kumulatívne trvanie remisie viac ako 52 týždňov | ||
| 0 | 55 (81) | 32 (47) |
| > 0 až < 12 týždňov | 8 (12) | 8 (12) |
| 12 až < 24 týždňov | 3 (4) | 9 (13) |
| 24 až < 36 týždňov | 0 | 10 (15) |
| ≥ 36 týždňov | 2 (3) | 9 (13) |
| Pomer šancí (mepolizumab/placebo) | 5,91 | |
| 95 % IS | --- | 2,68; 13,03 |
| p-value | --- | < 0,001 |
| Pacienti v remisii v 36. a 48. týždni | 2 (3) | 22 (32) |
| Pomer šancí (mepolizumab/placebo) | 16,74 | |
| 95 % IS | --- | 3,61; 77,56 |
| p-hodnota | --- | < 0,001 |
Pomer šancí > 1 v prospech mepolizumabu. Remisia: BVAS = 0 a dávka OCS ≤ 4mg/deň.
Relaps
V porovnaní s placebom bol čas do prvého relapsu významne dlhší u pacientov dostávajúcich mepolizumab 300 mg (p < 0,001). Navyše pacienti dostávajúci mepolizumab mali 50 % zníženie ročnej miery relapsov v porovnaní s placebom: 1,14 vs 2,27 v uvedenom poradí.
Zníženie dávok perorálnych kortikosteroidov
Pacienti liečení mepolizumabom mali významne nižší denný priemer OCS počas 48. - 52. týždňa
v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. Počas 48. až 52. týždňa dosiahlo 59 % pacientov liečených mepolizumabom priemernú dennú dávku OCS ≤ 7,5 mg a 44 % dávku ≤ 4 mg, v porovnaní s 33 % a 7 % v skupine s placebom. 18 % pacientov v skupine s mepolizumabom bolo schopných postupne úplne vysadiť OCS v porovnaní s 3 % v skupine s placebom.
Dotazník o kontrole astmy – 6 (Asthma Control Questionnaire – 6, ACQ – 6)
Pacienti liečení mepolizumabom mali významné zlepšenia v priemernom skóre ACQ 6 počas týždňov 49 – 52 v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo.
Hypereozinofilný syndróm (HES)
Štúdia 200622 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 32-týždňová štúdia, ktorá hodnotila 108 pacientov≥ 12 rokov s HES. Pacienti dostávali ako doplnkovú terapiu k liečbe HES buď dávku 300 mg mepolizumabu, alebo placebo, podávané subkutánne jedenkrát za 4 týždne. V štúdii 200622 HES liečba zahŕňala OCS, imunosupresívnu, cytotoxickú liečbu alebo iné symptomatické liečby v súvislosti s HES, ako napríklad omeprazol, a ďalšie.
U pacientov zaradených do štúdie sa vyskytli najmenej dve vzplanutia HES v predchádzajúcich
12 mesiacoch a mali počas skríningu počet eozinofilov v krvi ≥ 1 000 buniek/µl. Pacienti s pozitivitou kinázy FIP1L1-PDGFRα boli vylúčení zo štúdie.
Primárny cieľový ukazovateľ štúdie 200622 bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo vzplanutie HES v priebehu 32-týždňového liečebného obdobia. Vzplanutie HES bolo definované ako zhoršenie klinických prejavov a príznakov HES, ktoré viedli k potrebe zvýšiť OCS alebo zvýšiť/pridať cytotoxickú alebo imunosupresívnu liečbu HES, alebo dostať zaslepený aktívny OCS kvôli zvýšeným eozinofilom v krvi (vo ≥ 2 prípadoch).
Primárna analýza porovnávala pacientov, u ktorých sa vyskytlo vzplanutie HES alebo boli vyradení zo štúdie v liečebných skupinách s mepolizumabom a placebom. Počas 32-týždňového liečebného obdobia sa u o 50 % menej pacientov vyskytlo vzplanutie HES alebo vyradenie zo štúdie, ak boli liečení 300 mg mepolizumabu v porovnaní s placebom, 28 % oproti 56 % v uvedenom poradí (OR 0,28; 95 % IS: 0,12; 0,64) (pozri tabuľku 9).
Sekundárne cieľové ukazovatele boli čas do prvého vzplanutia HES, podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo vzplanutie HES v priebehu 20. až 32. týždňa, miera vzplanutí HES a zmena v závažnosti únavy oproti východiskovému stavu. Všetky sekundárne cieľové ukazovatele boli štatisticky významné a podporili primárny cieľový ukazovateľ (pozri obrázok 2 a tabuľku 10).
Tabuľka 9: Výsledky primárneho cieľového ukazovateľa/analýzy v populácii všetkých randomizovaných pacientov (štúdia 200622)| Mepolizumab 300 mgN = 54 | PlaceboN = 54 | |
| Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytlo vzplanutie HES | ||
| Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES alebo pacienti, ktorí boli vyradení zo štúdie (%) | 15 (28) | 30 (56) |
| Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES (%) | 14 (26) | 28 (52) |
| Pacienti bez vzplanutia HES, ktorí boli vyradení (%) | 1 (2) | 2 (4) |
| Pomer šancí (95 % IS) | 0,28 (0,12; 0,64) | |
| CMH p-hodnota | 0,002 | |
CMH =Cochran-Mantel-Haenszel
Čas do prvého vzplanutia
Pacienti, ktorí dostávali 300 mg mepolizumabu, mali významne predĺžený čas do prvého vzplanutia HES v porovnaní s placebom. Riziko prvého vzplanutia HES počas liečebného
obdobia bolo o 66 % nižšie u pacientov liečených mepolizumabom v porovnaní s placebom (miera rizika: 0,34; 95 % IS 0,18; 0,67; p = 0,002).
Obrázok 2: Kaplanova Meierova krivka času do prvého vzplanutia HES
Placebo (N = 54)
Mepolizumab 300 mg s.c. (N = 54)
Počet osôb s rizikom
Pravdepodobnosť udalosti (%)
Placebo
300 mg s.c.
Čas do udalosti (týždne)
Tabuľka 10: Výsledky ďalších sekundárnych cieľových ukazovateľov v populácii všetkých randomizovaných pacientov (štúdia 200622)| Mepolizumab 300 mgN = 54 | PlaceboN = 54 | |
| Vzplanutia HES počas 20. až 32. týždňa vrátane | ||
| Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES alebo pacienti, ktorí boli vyradenízo štúdie (%) | 9 (17) | 19 (35) |
| Pomer šancí (95 % IS) | 0,33 (0,13; 0,85) | |
| CMH p-hodnota | 0,02 | |
| Miera vzplanutí HES | ||
| Odhadovaný priemerný výskyt zarok | 0,50 | 1,46 |
| Pomer výskytu (95 % IS)a | 0,34 (0,19; 0,63) | |
| p-hodnota na základeWilcoxonovho rank-sum testu | 0,002 | |
| Zmena závažnosti únavy oproti východiskovému stavu podľa stupnice na meranie únavy (Brief Fatigue Inventory, BFI) bod 3 (najhorší stupeň únavy počas predošlých 24 hodín) v 32. týždnib | ||
| Medián zmeny podľa BFI bod 3 | -0,66 | 0,32 |
| Porovnanie (mepolizumab vs. placebo) p-hodnota na základe Wilcoxonovho rank-sum testu | 0,036 |
a pomer výskytu < 1 v prospech mepolizumabu.
b u pacientov s chýbajúcimi údajmi bola použitá najhoršia zaznamenaná hodnota. Stupnica BFI bod 3: 0 = žiadna únava až 10 = maximálnna únava, akú si dokážete predstaviť
CMH =Cochran-Mantel-Haenszel test
Otvorené predĺženie (Open-label extension, OLE)
Štúdia 205203 bola 20-týždňové otvorené predĺženie štúdie 200622. Liečbu HES bolo možné upraviť podľa miestnej štandardnej starostlivosti pri zachovaní liečby mepolizumabom v dávke 300 mg začínajúcej v 4. týždni. V tejto štúdii bol účinok liečby mepolizumabom na zníženie vzplanutí HES hlásených počas štúdie 200622 zachovaný u pacientov, ktorí pokračovali v liečbe mepolizumabom
v štúdii 205203, v ktorej sa u 94 % (47/50) pacientov nevyskytlo žiadne vzplanutie.
72 pacientov vyžadovalo OCS počas 0. až 4. týždňa OLE, 28 % pacientov dosiahlo priemerné zníženie dennej dávky OCS o ≥ 50 % počas 16. až 20. týždňa.
Pediatrická populácia
Ťažká refraktérna eozinofilná astma
V štúdii MEA115588 a v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii 200862 bolo
34 dospievajúcich (12- až 17-ročných). U týchto 34 osôb bolo 12 osobám podávané placebo, 9 osobám bol mepolizumab podávaný intravenózne v dávke 75 mg a 13 osobám bol podávaný subkutánne
v dávke 100 mg. V kombinovanej analýze týchto štúdií sa u dospievajúcich, ktorí boli liečení mepolizumabom, v porovnaní s tými, ktorým bolo podávané placebo, pozorovalo 40 % zníženie výskytu klinicky závažných exacerbácií (pomer výskytu (rate ratio) 0,60; 95 % IS: 0,17; 2,10).
Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou (EGPA)
Nie sú dostupné klinické údaje u detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov.
HES
Štyria dospievajúci (vo veku 12 až 17 rokov) boli zaradení do štúdie 200622; jeden dospievajúci dostával mepolizumab 300 mg a 3 dospievajúci dostávali placebo počas 32 týždňov. U jedného dospievajúceho liečeného mepolizumabom sa v 32-týždňovej štúdii 200622 nevyskytlo žiadne vzplanutie HES. Všetci 4 dospievajúci, ktorí ukončili štúdiu 200622, pokračovali v 20-týždňovej otvorenej predĺženej štúdii 205203, v ktorej sa u jedného zo 4 dospievajúcich vyskytlo vzplanutie HES.
Po subkutánnom podávaní pacientom s astmou a CRSwNP vykazoval mepolizumab približne dávkovo úmernú farmakokinetiku v rozmedzí dávok od 12,5 mg do 250 mg. Subkutánne podaný mepolizumab v dávke 300 mg mal približne trojnásobnú systémovú expozíciu ako mepolizumab v dávke 100 mg.
Farmakokinetika mepolizumabu bola konzistentná u pacientov s astmou, CRSwNP, CHOCHP, EGPA alebo HES. Po podaní jednorazovej 100 mg subkutánnej dávky zdravým osobám bola systémová expozícia mepolizumabu medzi liekovými formami porovnateľná.
Absorpcia
Po subkutánnom podávaní zdravým osobám alebo pacientom s astmou sa mepolizumab absorboval pomaly, s mediánom času do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (Tmax), pohybujúcim sa od 4 do 8 dní.
Po subkutánnom podaní jednorazovej dávky do brucha, stehna alebo ramena zdravých osôb bola absolútna biologická dostupnosť mepolizumabu 64 %, 71 % a 75 %, v uvedenom poradí. U pacientov s astmou sa absolútna biologická dostupnosť mepolizumabu podaného subkutánne do ramena pohybovala v rozmedzí od 74 do 80 %. Po opakovanom subkutánnom podávaní dávky jedenkrát za
4 týždne dochádza približne k dvojnásobnej kumulácii mepolizumabu v rovnovážnom stave. Distribúcia
Po intravenóznom podaní jednorazovej dávky pacientom s astmou sa mepolizumab distribuuje s priemerným distribučným objemom 55 až 85 ml/kg.
Biotransformácia
Mepolizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka podtriedy IgG1 degradovaná proteolytickými enzýmami, ktoré sa v tele vyskytujú v hojnej miere a ich výskyt sa neobmedzuje na tkanivo pečene.
Eliminácia
Po intravenóznom podaní jednorazovej dávky pacientom s astmou sa priemerný systémový klírens (CL) pohyboval v rozmedzí od 1,9 do 3,3 ml/deň/kg, s priemerným terminálnym polčasom približne 20 dní. Po subkutánnom podaní mepolizumabu sa priemerný terminálny polčas (t1/2) pohyboval
v rozmedzí od 16 do 22 dní. V populačnej farmakokinetickej analýze bol odhadovaný systémový klírens mepolizumabu 3,1 ml/deň/kg.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)
K dispozícii sú obmedzené farmakokinetické údaje získané u starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) naprieč všetkými klinickými štúdiami (N = 90). V populačnej farmakokinetickej analýze sa však nepreukázal vplyv veku na farmakokinetiku mepolizumabu pri vekovom rozmedzí 12 až 82 rokov.
Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie obličiek
na farmakokinetiku mepolizumabu. Na základe populačných farmakokinetických analýz nie je potrebná žiadna úprava dávky u pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 50 - 80 ml/min. K dispozícii je obmedzené množstvo údajov získaných u pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu < 50 ml/min.
Porucha funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie skúmajúce vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku mepolizumabu. Keďže mepolizumab je degradovaný hojne sa vyskytujúcimi proteolytickými enzýmami, ktorých výskyt sa neobmedzuje na tkanivo pečene, zmeny funkcie pečene pravdepodobne nemajú vplyv na elimináciu mepolizumabu.
Pediatrická populácia
Ťažká eozinofilná astma a HES
K dispozícii sú obmedzené farmakokinetické údaje získané v pediatrickej populácii (59 pacientov s eozinofilnou ezofagitídou, 55 pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou a 1 pacient
s HES). Farmakokinetika intravenózne podávaného mepolizumabu sa hodnotila pomocou populačnej farmakokinetickej analýzy v pediatrickej štúdii vykonanej u pacientov vo veku 2 - 17 rokov
s eozinofilnou ezofagitídou. Farmakokinetiku v pediatrickej populácii bolo možné z veľkej miery odvodiť od farmakokinetiky u dospelých, po zohľadnení telesnej hmotnosti. Farmakokinetika
mepolizumabu u dospievajúcich pacientov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou alebo HES zahrnutých v štúdiách fázy 3 sa zhodovala s tou, ktorá sa zistila u dospelých (pozri časť 4.2).
Farmakokinetika v pediatrickej populácii po subkutánnom podávaní u pacientov vo
veku 6 až 11 rokov s ťažkou refraktérnou eozinofilnou astmou sa skúmala v otvorenej, nekontrolovanej štúdii trvajúcej 12 týždňov. Farmakokinetika v pediatrickej populácii sa vo všeobecnosti zhodovala s tou, ktorá sa zistila u dospelých a dospievajúcich, po zohľadnení telesnej hmotnosti a biologickej dostupnosti. Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je zrejme úplná v porovnaní so 76 % absolútnou biologickou dostupnosťou pozorovanou u dospelých a dospievajúcich. Expozícia po subkutánnom podávaní buď 40 mg dávky (pri telesnej
hmotnosti < 40 kg), alebo 100 mg dávky (pri telesnej hmotnosti ≥ 40 kg) bola 1,32-násobne
a 1,97-násobne vyššia ako expozícia pozorovaná u dospelých pri 100 mg dávke.
Na základe farmakokinetického (FK) modelovania a simulácie, ktoré skúmali dávkovací režim so 40 mg dávkou podávanou subkutánne jedenkrát za 4 týždne u 6- až 11-ročných detí s telesnou
hmotnosťou v širokom rozmedzí od 15 do 70 kg, sa predpokladá, že expozícia dosiahnutá pri tomto dávkovacom režime sa udrží na hodnote v priemere do 38 % vyššej ako je expozícia dosiahnutá
u dospelých pri 100 mg dávke. Tento dávkovací režim sa považuje za prijateľný vzhľadom na široký terapeutický index mepolizumabu.
EGPA
Farmakokinetika mepolizumabu u detí (vo veku 6 až 17 rokov) s EGPA bola stanovená pomocou modelovania a simulácie na základe farmakokinetiky u iných eozinofilných ochorení a predpokladá sa, že bude zhodná s farmakokinetikou sledovanou u detí s ťažkou eozinofilnou astmou. Na základe odporúčaného dávkovania u detí vo veku 6 až 11 rokov v širokom hmotnostnom rozmedzí 15 – 70 kg sa predpokladá, že expozícia zostane na priemerne do 26 % expozície u dospelých s dávkou 300 mg.
Farmaceutické informácie - Nucala 0,4 ml/40 mg
sacharóza
heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného monohydrát kyseliny citrónovej
polysorbát 80 (E 433) edetan disodný
voda na injekcie
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnej škatuľke na ochranu pred svetlom.
V prípade potreby sa naplnené pero a naplnená injekčná striekačka (naplnené injekčné striekačky) môžu vybrať z chladničky a uchovávať v neotvorenom balení najviac 7 dní pri izbovej teplote (do 30 °C), keď sa chránia pred svetlom. Balenie sa musí zlikvidovať, ak bolo uchovávané mimo chladničky viac ako 7 dní.
Naplnené pero alebo naplnená injekčná striekačka (naplnené injekčné striekačky) sa musia použiť do
8 hodín po otvorení balenia. Balenie sa musí zlikvidovať, ak sa nepoužije do 8 hodín.
Nucala 100 mg injekčný roztok v naplnenom pere
1 ml roztoku v injekčnej striekačke zo skla typu 1 s integrovanou ihlou (nehrdzavejúca oceľ)
v naplnenom pere.
Veľkosti balenia:
1 naplnené pero
Multibalenie obsahujúce 3 (3 balenia po 1) naplnené perá
Multibalenie obsahujúce 9 (9 balení po 1) naplnených pier Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Nucala 100 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
1 ml roztoku v injekčnej striekačke zo skla typu 1 s integrovanou ihlou (nehrdzavejúca oceľ)
a s pasívnym ochranným krytom ihly.
Veľkosti balenia:
1 naplnená injekčná striekačka
Multibalenie obsahujúce 3 (3 balenia po 1) naplnené injekčné striekačky Multibalenie obsahujúce 9 (9 balení po 1) naplnených injekčných striekačiek
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Nucala 40 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
0,4 ml roztoku v injekčnej striekačke zo skla typu 1 s objemom 1 ml s integrovanou ihlou (nehrdzavejúca oceľ) a s pasívnym ochranným krytom ihly.
Veľkosti balenia:
1 naplnená injekčná striekačka
Multibalenie obsahujúce 3 (3 balenia po 1) naplnené injekčné striekačky Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Pred podaním sa musí roztok vizuálne skontrolovať. Tekutina musí byť číra až opalescenčná, bezfarebná až svetložltá až svetlohnedá. Ak je roztok zakalený, má zmenenú farbu alebo obsahuje častice, roztok sa nesmie použiť.
Po vybratí naplneného pera alebo naplnenej injekčnej striekačky (naplnených injekčných striekačiek) z chladničky nechajte pero alebo injekčnú striekačku (injekčné striekačky) dosiahnuť izbovú teplotu počas aspoň 30 minút pred podaním injekcie Nucaly.
Podrobné pokyny na subkutánne podanie Nucaly v naplnenom pere alebo v naplnenej injekčnej striekačke (naplnených injekčných striekačkách) sú uvedené na konci písomnej informácie pre používateľa.
Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.