Yselty 200 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Yselty 200 mg
Liek Yselty je u dospelých žien v reprodukčnom veku indikovaný na:
-
liečbu stredne závažných až závažných príznakov myómov maternice,
-
symptomatickú liečbu endometriózy u žien s anamnézou predchádzajúcej lekárskej alebo chirurgickej liečby endometriózy (pozri časť 5.1).
Dávkovanie
Liečbu liekom Yselty má začať a sledovať lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikou a liečbou myómov maternice a/alebo endometriózy.
Odporúčaná dávka lieku Yselty je:
Pri myómoch maternice:
-
100 mg alebo v prípade potreby 200 mg jedenkrát denne so súbežnou hormonálnou add-back terapiou [add-back therapy (ABT), estradiol 1 mg a noretisterón-acetát 0,5 mg tableta jedenkrát denne], pozri časť 5.1,
-
100 mg jedenkrát denne pre ženy, u ktorých sa ABT neodporúča alebo ktoré sa radšej vyhýbajú hormonálnej liečbe (pozri časť 5.1),
-
200 mg jedenkrát denne na krátkodobé použitie (< 6 mesiacov) v klinických situáciách, keď je zníženie objemu maternice a myómov žiaduce (pozri časť 5.1). Po ukončení liečby sa môže veľkosť myómov zväčšiť. Vzhľadom na riziko zníženia hustoty minerálov v kostiach (bone mineral density, BMD) pri dlhodobom používaní sa dávka 200 mg nemá bez súbežnej ABT predpisovať na dlhšie ako šesť mesiacov.
Pri endometrióze:
-
200 mg jedenkrát denne so súbežnou hormonálnou add-back terapiou.
Pred začatím liečby liekom Yselty sa musí vylúčiť gravidita.
Liek Yselty sa má podľa možnosti začať podávať v prvom týždni menštruačného cyklu a má sa nepretržite užívať raz denne.
U pacientok s rizikovými faktormi pre osteoporózu alebo úbytkom kostnej hmoty sa odporúča pred začiatkom liečby liekom Yselty vyšetrenie pomocou snímok duálnej röntgenovej absorpciometrie (dual X-ray absorptiometry, DXA) (pozri časť 4.4).
Liek Yselty možno užívať bez prerušenia. Po jednom roku liečby sa odporúča vyšetrenie pomocou snímok DXA pre všetky ženy, a potom sa má pokračovať v monitorovaní BMD (pozri časť 4.4).
Vynechaná dávka
Ak sa vynechá dávka, liek sa musí užiť čo najskôr, a potom sa má liek ďalej užiť v nasledujúci deň v obvyklom čase.
Osobitné populácie Porucha funkcie pečene
U žien s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda A alebo B podľa Childa- Pugha) nie je potrebná úprava dávky. Liek Yselty sa nemá používať u žien so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Predpisujúcim lekárom sa odporúča sledovať nežiaduce reakcie u žien s miernou poruchou funkcie obličiek (eGFR = 60 - 89 ml/min; pozri časti 4.4 a 5.2), aj keď úprava dávky nie je potrebná. Liek Yselty sa nemá používať u žien so stredne závažnou (eGFR = 30 - 59 ml/min), závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min) alebo s ochorením obličiek v konečnom štádiu (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Použitie lieku Yselty u detí mladších ako 18 rokov v indikácii liečby stredne závažných až závažných príznakov myómov maternice nie je relevantné.
Bezpečnosť a účinnosť lieku Yselty u detí mladších ako 18 rokov v indikácii liečby endometriózy nebola stanovená.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Liek Yselty sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).
Dávka 200 mg sa môže užiť buď ako jedna 200 mg tableta alebo dvakrát ako 100 mg tableta.
-
Precitlivenosť na liečivo (liečivá) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Gravidita alebo laktácia (pozri časť 4.6)
-
Známa osteoporóza
-
Genitálne krvácanie neznámej etiológie
-
Pri súbežnom podávaní ABT sa majú dodržiavať kontraindikácie súvisiace s ABT.
Lekárske vyšetrenie /konzultácia
Pred začatím alebo pokračovaním liečby liekom Yselty je nevyhnutné stanoviť kompletnú anamnézu (vrátane rodinnej anamnézy). Na základe kontraindikácií (pozri časť 4.3) a upozornení pri používaní (pozri časť 4.4) sa musí zmerať krvný tlak a vykonať fyzické vyšetrenie. Počas liečby sa musia vykonávať pravidelné kontroly v súlade so štandardnou klinickou praxou.
Pre začatím liečby liekom Yselty sa musí ukončiť užívanie hormonálnej antikoncepcie. Pred podaním alebo pokračovaním liečby liekom Yselty sa musí vylúčiť možnosť tehotenstva.
Hustota minerálov v kostiach
U niektorých žien liečených liekom Yselty, ktoré mali na začiatku liečby normálnu hustotu minerálov v kostiach (BMD), bolo hlásené zníženie BMD, ktoré sa pohybovalo v rozmedzí > 3 – 8 %.
Pred začatím liečby sa majú zvážiť prínosy a riziká lieku Yselty u pacientok s nízkotraumatickou fraktúrou alebo inými rizikovými faktormi pre osteoporózu alebo úbytkom kostnej hmoty (ako je chronické užívanie alkoholu a/alebo tabaku, významná anamnéza osteoporózy a nízka telesná hmotnosť) v anamnéze, a tiež u pacientok užívajúcich lieky, ktoré môžu ovplyvniť BMD (napr. systémové kortikosteroidy, antikonvulzíva). U týchto rizikových pacientok sa odporúča pred začatím liečby liekom Yselty vykonať vyšetrenie pomocou snímok DXA.
Vyšetrenie DXA sa po jednom roku liečby ďalej odporúča u všetkých žien, aby sa overilo, že pacientka nemá nežiaduci stupeň zníženia BMD. Následne sa v závislosti od predpísanej dávky lieku Yselty každý rok odporúča vykonať hodnotenie BMD (Yselty 100 mg) alebo s frekvenciou, ktorú určí ošetrujúci lekár na základe individuálneho rizika ženy a predchádzajúceho hodnotenia BMD (Yselty 100 mg so súbežnou ABT a Yselty 200 mg so súbežnou ABT).
Ak riziká zníženia BMD presiahnu potenciálny prínos liečby liekom Yselty, liečba sa má ukončiť.
Porucha funkcie pečene
Liek Yselty sa nemá používať u žien so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa- Pugha). U žien s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda A alebo B podľa Childa-Pugha) nie je potrebná úprava dávky, pozri časti 4.2 a 5.2.
Porucha funkcie obličiek
Liek Yselty sa nemá používať u žien so stredne závažnou (eGFR = 30 – 59 ml/min), závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min) alebo s ochorením obličiek v konečnom štádiu (pozri časť 4.2). Predpisujúcim lekárom sa odporúča sledovať výskyt nežiaducich reakcií u žien s miernou poruchou funkcie obličiek (eGFR = 60 - 89 ml/min; pozri časť 5.2), aj keď úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 4.2).
Kardiovaskulárne poruchy/predĺženie intervalu QT
Linzagolix len nepatrne predlžuje interval QT, nevyskytol sa však žiadny dôkaz klinicky významného rizika predĺženia intervalu QT ani torsade de pointes (pozri časť 5.1). Má sa postupovať opatrne u pacientok so známym kardiovaskulárnym ochorením, s predĺžením QT alebo hypokaliémiou v rodinnej anamnéze a pri súčasnom užívaní liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval. Má sa postupovať opatrne aj u pacientok so súčasne existujúcimi poruchami, ktoré vedú k zvýšeným plazmatickým hladinám linzagolixu (pozri časť 5.2).
Antikoncepcia
Nepreukázalo sa, že by linzagolix so súbežnou ABT alebo bez nej poskytoval antikoncepciu. Ženy vo fertilnom veku, u ktorých existuje riziko otehotnenia, musia počas liečby liekom Yselty používať účinnú nehormonálnu antikoncepciu (pozri časť 4.6).
Zmena vzorca menštruačného krvácania a znížená schopnosť rozpoznania tehotenstva
Ženy majú byť poučené o tom, že liečba liekom Yselty zvyčajne vedie k významnému zníženiu straty menštruačnej krvi a často vedie k amenorei, čo môže znížiť schopnosť včas rozpoznať vznik tehotenstva. V prípade podozrenia na tehotenstvo sa má vykonať tehotenský test a liečba sa má prerušiť, ak je gravidita potvrdená (pozri časti 4.3 a 4.6).
Pečeňové enzýmy
Bolo hlásené asymptomatické prechodné zvýšenie hladín pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8). Pacientky majú byť poučené o tom, aby v prípade príznakov alebo prejavov, ktoré môžu signalizovať poškodenie pečene, ako je žltačka, okamžite vyhľadali lekársku pomoc. Ak sa objaví žltačka, liečba sa má prerušiť. Akútne abnormality pečeňových testov si môžu vyžadovať, aby sa liečba linzagolixom prerušila, kým sa výsledky pečeňových testov nevrátia do normálu.
Ženy s abnormálnymi parametrami funkcie pečene (≥ 2 x horná hranica normálu, upper limit of normal ULN) boli zo štúdií s linzagolixom vylúčené. U žien so známou abnormálnou anamnézou pečene sa má preto určiť východisková úroveň testov funkcie pečene a má sa vykonávať ďalšie pravidelné monitorovanie. Pri liečbe týchto pacientok sa má postupovať opatrne.
Hladiny lipidov
Pri liečbe linzagolixom sa pozorovalo zvýšenie hladín lipidov (pozri časť 5.1). Toto zvýšenie nebolo vo všeobecnosti klinicky významné. Avšak u žien s už existujúcimi zvýšenými lipidovými profilmi sa odporúča monitorovanie hladín lipidov.
Poruchy nálady
Pri liečbe antagonistami GnRH vrátane linzagolixu boli pozorované poruchy nálady vrátane depresie, zmien nálady a emocionálnej lability (pozri časť 4.8). U žien s depresiou a/alebo samovražednými myšlienkami v anamnéze sa má postupovať opatrne. Pacientky so známou depresiou alebo depresiou v anamnéze majú byť počas liečby dôkladne sledované. Ak depresia znova dosiahne závažný stupeň, liečba sa má prerušiť.
Substráty CYP2C8
Liek Yselty sa nemá používať u pacientok užívajúcich lieky so substrátom citlivým na CYP2C8 s úzkym terapeutickým indexom (napr. paklitaxel, sorafenib a repaglinid, pozri časť 4.5). Odporúča sa sledovať, či pri súbežnom podávaní s liekom Yselty nedochádza k zvýšeniu nežiaducich reakcií spojených s inými substrátmi CYP2C8.
Upozornenia a opatrenia týkajúce sa ABT
Ak sa súbežne predpisuje ABT, majú sa zvážiť všetky upozornenia a opatrenia týkajúce sa ABT. Laktóza
Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú tento liek užívať.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Lieky, ktoré sú substrátmi CYP2C8
Preukázalo sa, že linzagolix u zdravých subjektov zvyšuje priemernú expozíciu repaglinidu (substrát citlivý na CYP2C8) menej ako dvojnásobne. Vzhľadom na riziko zvýšených plazmatických koncentrácií sa má predchádzať súbežnému podávaniu lieku Yselty a liekov, ktoré sa primárne vylučujú metabolizmom CYP2C8 a majú úzky terapeutický index, ako napr. paklitaxel, sorafenib a repaglinid (pozri časť 4.4). Predpisujúcim lekárom sa odporúča sledovať, či sa pri súbežnom podávaní s liekom Yselty nezvýšia nežiaduce reakcie spojené s inými substrátmi CYP2C8.
Ženy vo fertilnom veku
Nepreukázalo sa, že by linzagolix s ABT alebo bez nej poskytoval antikoncepciu. Ženy vo fertilnom veku, u ktorých existuje riziko otehotnenia, musia počas liečby liekom Yselty používať účinnú nehormonálnu antikoncepciu.
Gravidita
O používaní linzagolixu u gravidných žien nie sú k dispozícii žiadne údaje alebo je k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov.
Štúdie na zvieratách preukázali, že expozícia linzagolixu na začiatku gravidity môže zvýšiť riziko skorého zániku gravidity (pozri časť 5.3). Na základe farmakologických účinkov nemožno nežiaduce účinky na graviditu vylúčiť.
Podávanie lieku Yselty počas gravidity je kontraindikované (pozri časť 4.3). Ak sa gravidita potvrdí, liečba sa má prerušiť.
Dojčenie
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie linzagolixu do mlieka (podrobnosti pozri v časti 5.3).
Nie je známe, či sa linzagolix/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov a dojčiat nemožno vylúčiť.
Podávanie lieku Yselty dojčiacim matkám je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Yselty nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Liek Yselty bol skúmaný v pivotných kontrolovaných klinických štúdiách po obdobie 6 mesiacov alebo dlhšie na 1 605 pacientkach. Tieto klinické štúdie zahŕňali pacientky s myómami maternice a pacientky s endometriózou s krátkodobo aj dlhodobo pretrvávajúcim ochorením.
Údaje o bezpečnosti opísané v tejto časti zohľadňujú expozíciu lieku Yselty v štyroch pivotných klinických štúdiách fázy 3. Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými v pivotných klinických štúdiách fázy 3 v populácii s liečbou myómov maternice boli návaly tepla a bolesti hlavy, ktorých frekvencia bola pri vyšších dávkach väčšia a menej častá bola, keď sa súbežne užívala ABT (uvádzané ako „s ABT“). Návaly tepla boli hlásené u 5,2 %; 9,6 %; 10,1 % a 31 % žien liečených dávkami 100 mg s ABT, 200 mg s ABT, 100 mg a 200 mg, v uvedenom poradí. Podobne boli bolesti hlavy hlásené častejšie pri vyšších dávkach a pri podávaní ABT boli hlásené menej často (1,4 %; 2,4 %; 4 % a 6,2 % pri 100 mg s ABT, 200 mg s ABT, 100 mg a 200 mg, v uvedenom poradí).
Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými v populácii s endometriózou liečenou odporúčanou dávkou 200 mg s ABT boli návaly tepla (6,3 %) a bolesti hlavy (5,7 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie spájané s linzagolixom sú uvedené na základe súhrnných údajov z dvoch pivotných štúdií fázy 3 na účastníčkach s myómami maternice (zahŕňajúcich 828 pacientok, ktoré dostávali linzagolix a 209 pacientok, ktoré dostávali placebo) a dvoch pivotných štúdií fázy 3 na pacientkach
s endometriózou (zahŕňajúcich 379 pacientok, ktoré dostavali linzagolix a 189 pacientok, ktoré dostávali placebo) až počas šiestich mesiacov. Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 1.
Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 sú klasifikované podľa kategórie frekvencie a triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA. V rámci jednotlivých skupín frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
<1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie na liek z pivotných klinických štúdií
| Linzagolix 100 mg | Linzagolix 100 mg s ABT | Linzagolix 200 mg | Linzagolix 200 mg s ABT | |
| Psychické poruchy | ||||
| Časté | poruchy náladya/* | poruchy náladya/* znížené libido | poruchy náladya/* znížené libido | poruchy náladya/* |
| Menej časté | znížené libido | znížené libido | ||
| Poruchy nervového systému | ||||
| Časté | bolesť hlavy | bolesť hlavy | bolesť hlavy | bolesť hlavy |
| Poruchy ciev | ||||
| Veľmi časté | návaly tepla | návaly tepla | ||
| Časté | návaly tepla | návaly tepla | ||
| Menej časté | hypertenzia | hypertenzia | hypertenzia | hypertenzia |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | ||||
| Časté | nauzea/vracanie bolesť v hornej časti brucha | nauzea/vracanie zápcha | nauzea/vracanie | |
| Menejčasté | bolesť v hornejčasti brucha | bolesť v hornej častibrucha | zápcha | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | ||||
| Časté | zvýšené hladiny pečeňových enzýmov | zvýšené hladiny pečeňových enzýmov | zvýšené hladiny pečeňových enzýmov | zvýšené hladiny pečeňových enzýmov |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | ||||
| Časté | hyperhidróza | hyperhidróza nočné potenie | ||
| Menej časté | nočné potenie | nočné potenie | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | ||||
| Časté | bolesť kĺbov | znížená hustota minerálov v kostiach* | bolesť kĺbov znížená hustota minerálov v kostiach* | |
| Menej časté | hustota minerálov v kostiach* | bolesť kĺbovhustota minerálov v kostiach* | ||
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | ||||
| Časté | vaginálne krvácanieb* bolesť v panve zmena vzorca menštruačnéhokrvácaniac/* | vaginálne krvácanieb/* bolesť v panve | vaginálne krvácanieb/* bolesť v panve vulvovaginálna suchosť | vaginálne krvácanieb/* bolesť v panve zmena vzorca menštruačného krvácania c/* |
| Menej časté | vulvovaginálna suchosť | vulvovaginálna suchosťzmena vzorcamenštruačného krvácaniac/* | zmena vzorca menštruačného krvácaniac/* | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||||
| Časté | asténia | |||
| Menej časté | asténia | asténia | ||
ABT – estradiol 1 mg a noretisterón-acetát 0,5 mg tableta raz denne
*Ďalšie informácie sa nachádzajú v častiach 4.4 a/alebo 4.8 Opis vybraných nežiaducich reakcií.
aPoruchy nálady zahŕňajú hlásenia o zmenách nálady, afektívnej labilite, emočnej poruche, podráždenosti, zmenenej nálade, úzkosti, panických atakoch, nervozite, depresii, depresívnej nálade.
bVaginálne krvácanie zahŕňa hlásenia vaginálneho krvácania, metrorágie, menorágie, menometrorágie a krvácania z maternice.
cZmena vzorca menštruačného krvácania zahŕňa hlásenia oneskorenej menštruácie, nepravidelnej menštruácie a amenorey.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Poruchy nálady
Medzi najčastejšími nežiaducimi reakciami v rámci porúch nálady boli oznamované zmeny nálady, ktoré boli hlásené až u 2,5 % subjektov vo všetkých skupinách užívajúcich dávky linzagolixu.
Afektívna labilita a úzkosť boli hlásené u 0,6 % subjektov užívajúcich linzagolix. Úzkosť bola hlásená len v skupinách s 200 mg linzagolixu s ABT alebo bez ABT. Hlásenia o depresii a depresívnej nálade boli zriedkavé. V klinických štúdiách fázy 2 alebo fázy 3 nehlásili depresiu alebo depresívnu náladu viaceré ako dve účastníčky v každej z liečených skupín s linzagolixom. Konkrétne odporúčania sú uvedené v časti 4.4.
Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov
Bolo hlásené asymptomatické zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov, najmä alanínaminotransferázy a aspartátaminotransferázy (ALT a AST). Väčšina zvýšení bola nízkeho stupňa a počas pokračujúcej liečby sa hodnoty zvyčajne vrátili na normálnu úroveň. Incidencia zvýšenia hladín ALT a/alebo AST v skupinách s linzagolixom bola nižšia ako 3 %. Približne u 1 % subjektov sa hladiny ALT/AST zvýšili najmenej na trojnásobok ULN, pričom najvyšší nárast bol hlásený pri užívaní linzagolixu v dávke 200 mg alebo linzagolixu 200 mg s ABT. Nebolo pozorované žiadne súbežné zvýšenie hladiny bilirubínu. Konkrétne odporúčania sú uvedené v časti 4.4.
Zmeny hustoty minerálov v kostiach
V liečenej populácii s myómami maternice:
Účinok linzagolixu na BMD sa posudzoval vyšetrením pomocou snímok DXA. V dvoch klinických štúdiách fázy 3 boli zaznamenané zmeny BMD závislé od dávky a času. Súbežné podávanie ABT zmiernilo zníženie BMD (pozri tabuľku 2).
Zmeny BMD boli najvýraznejšie pri dávke 200 mg; po šiestich mesiacoch liečby bol pozorovaný priemerný pokles v BMD driekovej chrbtice oproti východiskovej hodnote > 3 % a > 8 % u 55 %, resp. 4 % pacientok.
Po 12 mesiacoch liečby linzagolixom bol pozorovaný priemerný pokles v BMD driekovej chrbtice oproti východiskovej hodnote > 3 % a > 8% u 38 %, resp. 7 % pri dávke 100 mg, 16 %, resp. 0 % pri dávke 100 mg s ABT a 27 %, resp. 1 % pri dávke 200 mg s ABT pacientok.
Liečená populácia s endometriózou:
Po 6 mesiacoch liečby linzagolixom v odporúčanej dávke 200 mg s ABT bol pozorovaný priemerný pokles v BMD driekovej chrbtice oproti východiskovej hodnote > 3 % a > 8 % u 14 %, resp. 0 % pacientok. Po 12 mesiacoch liečby linzagolixom v dávke 200 mg s ABT bol pozorovaný priemerný pokles v BMD driekovej chrbtice oproti východiskovej hodnote > 3 % a > 8% u 27 %, resp. 2 % pacientok (pozri tabuľku 2).
Tabuľka 2: Podiel pacientok so zmenou BMD driekovej chrbtice oproti východiskovej hodnote o > 3 % a > 8 % po 6 mesiacoch a po 12 mesiacoch liečby v štúdiách PRIMROSE 1 a 2 a EDELWEISS 3 a 6
| PRIMROSE 1 a 2 | EDELWEISS3 a 6 | ||||
| Linzagolix 100 mg | Linzagolix 100 mgs ABT | Linzagolix 200 mg | Linzagolix 200 mgs ABT | Linzagolix 200 mgs ABT | |
| 6 mesiacov liečby | |||||
| Percento subjektov (%) s BMDCfB > 3 % / > 8 % | 36 / 3 | 20 / 0 | 55 / 4 | 26 / 1 | 14 / 0 |
| 12 mesiacov liečby | |||||
| Percento subjektov (%) s BMDCfB > 3 %/> 8 % | 38 / 7 | 16 / 0 | * | 27 / 1 | 27 /20 |
ABT – estradiol 1 mg a noretisterón-acetát 0,5 mg tableta raz denne, CfB – zmena oproti východiskovej hodnote (change from baseline)
* Podávanie linzagolixu 200 mg sa skúmalo najviac 6 mesiacov.
Šesť mesiacov po ukončení liečby bolo v liečených populáciách s myómami maternice aj s endometriózou zaznamenané zvýšenie BMD, čo poukazuje na čiastočnú obnovu. Konkrétne odporúčania sú uvedené v častiach 4.2 a 4.4. Podrobné informácie o znížení BMD sú uvedené v časti 5.1.
Vaginálne krvácanie
Počas liečby linzagolixom bolo hlásené vaginálne krvácanie (zahŕňajúce hlásenia vaginálneho krvácania, krvácania z maternice, metrorágie, menorágie a menometrorágie). V štúdiách na pacientkach s myómami maternice boli najčastejšími nežiaducimi reakciami vaginálne krvácanie, metrorágia a menorágia, ktoré boli hlásené u 13 (1,6 %), 11 (1,3 %) a 5 (0,6 %) subjektov liečených linzagolixom, v uvedenom poradí. Vaginálne krvácanie bolo hlásené častejšie u subjektov v skupinách s dávkami linzagolixu 100 mg a 200 mg s ABT (do 2,4 %) v porovnaní so skupinami bez ABT (1 %). Metrorágia bola hlásená u 3 (1,5 %), 3 (1,4 %), 1 (0,5 %) a 4 (1,9 %) subjektov v skupinách s dávkami 100 mg, 100 mg s ABT, 200 mg a 200 mg s ABT, v uvedenom poradí, a menorágia bola hlásená u 1 (0,5 %), 1 (0,5 %), 2 (1,0 %) a 1 (0,5 %) subjektov v skupinách s dávkami linzagolixu 100 mg, 100 mg s ABT, 200 mg a 200 mg s ABT, v uvedenom poradí.
V štúdiách profilu bezpečnosti na účastníčkach s endometriózou sa potvrdili vyššie uvedené zistenia. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Nebol hlásený žiadny prípad predávkovania.
V prípade predávkovania sa pacientky majú pozorne sledovať a má sa im poskytnúť symptomatická a podporná liečbu.
U žien, ktoré užívajú liečebné režimy so súbežnou ABT, môže predávkovanie estrogénom a progestínom spôsobiť príznaky súvisiace s hormónmi, okrem iného nevoľnosť, vracanie, citlivosť prsníkov, bolesť brucha, ospalosť, únavu a krvácanie z vysadenia.
Farmakologické vlastnosti - Yselty 200 mg
Farmakoterapeutická skupina: antagonisty hormónov uvoľňujúcich gonadotropín, ATC kód: H01CC04. Mechanizmus účinku
Linzagolix je selektívny nepeptidový antagonista receptora pre hormón uvoľňujúci gonadotropín (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), ktorý inhibuje endogénnu signalizáciu GnRH tak, že sa kompetitívne viaže na receptory GnRH v hypofýze, čím moduluje os hypotalamus – hypofýza – gonády (hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPG axis), .
Farmakodynamické účinky
Účinky na hypofýzu a ovariálne hormóny
Podávanie linzagolixu vedie k supresii luteinizačného hormónu a hormónu stimulujúceho folikuly, ktorá je závislá od dávky, čo vedie k zníženiu koncentrácií estradiolu a progesterónu v krvi.
Liečená populácia s myómami maternice:
V štúdiách fázy 3 sa pri dávke 200 mg linzagolixu od 4 do 24 týždňov pozorovala úplná supresia estradiolu v sére (medián < 20 pg/ml). Čiastočná supresia sa od 4 do 52 týždňov pozorovala pri dávkach linzagolixu 100 mg, 100 mg so súbežnou ABT (označované ako „s ABT“) a 200 mg s ABT, s mediánom hladiny estradiolu v sére v rozsahu 20 až 60 pg/ml. Hladiny progesterónu sa zachovali na úrovni ≤ 3,1 ng/ml u 83 % žien užívajúcich linzagolix 200 mg počas 24 týždňov a 68 % žien užívajúcich linzagolix 100 mg počas 52 týždňov a približne 90 % žien užívajúcich linzagolix 100 mg s ABT alebo 200 mg s ABT počas 52 týždňov.
Liečená populácia s endometriózou:
Medián hladiny estradiolu v sére u účastníčok dostávajúcich dávku 200 mg súbežne s ABT bol
v rozpätí od 20 do 60 pg/ml.
Elektrofyziológia srdca
V jednej randomizovanej, placebom a pozitívne kontrolovanej, otvorenej, prekríženej QTc štúdii s jedinou dávkou sa hodnotil účinok linzagolixu na QTc interval. Štyridsaťosem zdravých žien dostalo 200 mg dávku linzagolixu (terapeutická cieľová expozícia), 700 mg dávku linzagolixu (supraterapeutická cieľová expozícia), 400 mg dávku moxifloxacínu (pozitívna kontrola) alebo placebo s vhodným vymývaním (washout). Pri dávkach linzagolixu 200 mg a 700 mg sa zistil nevýznamný účinok na predĺženie intervalu QT korigovaného vzhľadom na srdcovú frekvenciu s maximálnym pozorovaným priemerom 3 hodiny po podaní dávky 8,34 ms (90 % CI 6,44 – 10,23) a 9,92 ms (90 % CI 8,03 – 11,81), v uvedenom poradí. Na základe rozsahu predĺženia intervalu QTc, modelovania následného účinku koncentrácie a podintervalu QT (JTpeakc) sa pozorované účinky nepovažujú za klinicky významné. Najvyššia predpokladaná koncentrácia v ustálenom stave v štúdii QT bola odhadnutá u zdravých subjektov bez prihliadnutia na zvýšenie expozície neviazanému linzagolixu v dôsledku existujúcich porúch (pozri časť 5.2).
Zmeny lipidových parametrov
Hladiny lipidov (HDL, LDL a celkového cholesterolu a triglyceridov) nalačno sa hodnotili každé tri mesiace od začiatku liečby linzagolixom až do troch mesiacov po liečbe. Vo všetkých skupinách s linzagolixom došlo k zvýšeniu hladiny LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a triglyceridov (v prípade LDL to bolo zvyčajne o menej ako 15 % a v prípade triglyceridov o menej ako 20 %) a toto zvýšenie bolo zvyčajne vyššie v prípade režimov s linzagolixom samotným. Zvýšenia boli zrejmé od 12. týždňa a lipidové parametre sa vo všeobecnosti stabilizovali po 52 týždňoch liečby. Po zastavení liečby linzagolixom vykazovali hladiny lipidov známky návratu k východiskovej hodnote do 12 týždňov po
zastavení liečby, ale aj tak zostali v porovnaní s východiskovou hodnotou mierne zvýšené (pozri časť 4.4).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Liečená populácia s myómami maternice:
Účinnosť lieku Yselty sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených a placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3, PRIMROSE 1 s 511 ženami a PRIMROSE 2 s 501 ženami. Štúdia PRIMROSE 1 sa uskutočnila v USA a štúdia PRIMROSE 2 sa uskutočnila predovšetkým v Európe, pričom asi 10 % subjektov bolo z USA. Štúdie mali v podstate rovnaký dizajn: liečba trvala 52 týždňov a sledovanie po liečbe 24 týždňov. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinnosti ani bezpečnosti liečby dlhšej ako 52 týždňov.
Spôsobilé pacientky mali silné menštruačné krvácanie (heavy menstrual bleeding, HMB: menštruačná strata krvi [menstrual blood loss, MBL] > 80 ml/cyklus) a myomatózna maternica s najmenej jedným myómom ≥ 2 cm potvrdeným ultrazvukom a bez myómu > 12 cm. MBL sa merala alkalickou hematínovou metódou.
Priemerný vek žien bol 42 rokov (rozpätie od 20 do 58 rokov) a priemerný index telesnej hmotnosti bol 29,9 kg/m2 (rozpätie od 16,8 do 58,6). Približne 34,5 % žien boli černošky, 63,5 % belošky a 2 % inej rasy. Najčastejšie hlásenými príznakmi okrem HMB boli bolesť brucha (67,9 % žien), tlak v bruchu (52,5 %), menštruácia trvajúca dlhšie ako zvyčajne (50,4 %), bolesť v dolnej časti chrbta (50,2
%), zvýšená frekvencia močenia (34,5 %) a bolesť pri pohlavnom styku (27,7 %). Medián objemu maternice bol 241 cm3 (rozpätie 32 až 2 075 cm3) a medián objemu myómov bol 53 cm3 (rozpätie 0 až 1 142 cm3). Takmer všetky ženy (99,7 %) mali aspoň jeden myóm ≥ 2 cm dlhý a 97,5 % malo klasifikáciu FIGO od 1 do 6.
Subjekty boli randomizované do jednej z piatich možností liečby: placebo, Yselty 100 mg, Yselty 200 mg, Yselty 100 mg so súbežnou ABT (estradiol 1 mg/noretisterón-acetát 0,5 mg, označované ako
„s ABT“) alebo Yselty 200 mg s ABT, pričom všetky sa užívali jedenkrát denne. Subjekty randomizované do skupiny dostávajúcej placebo alebo liek Yselty v dávke 200 mg prešli na liečbu liekom Yselty v dávke 200 mg s ABT po 24 týždňoch, s výnimkou štúdie PRIMROSE 1, v ktorej 50 % subjektov dostávajúcich placebo pokračovalo v liečbe placebom až do 52 týždňov.
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola odpoveď definovaná ako MBL ≤ 80 ml a ≥ 50 % zníženie oproti východiskovej hodnote počas posledných 28 dní pred 24. týždňom. Liečba liekom Yselty s ABT alebo bez nej viedla v 24. Týždni k vyššiemu podielu žien so zníženou MBL v porovnaní s placebom. Na liečbu odpovedalo 56,4 %; 66,4 %; 71,4 % a 75,5 % subjektov, ktorým sa podával liek Yselty 100 mg, 100 mg s ABT, 200 mg a 200 mg s ABT v uvedenom poradí v štúdii PRIMROSE 1 a 56,7 %; 77,2 %; 77,7 % a 93,9 % subjektov v uvedenom poradí v štúdii PRIMROSE 2 (tabuľka 3). V 52. týždni na liečbu odpovedalo 57,4 %; 79,9 % a 87,9 % subjektov, ktorým sa podával liek Yselty 100 mg, 100 mg s ABT a 200 mg s ABT v uvedenom poradí v štúdii PRIMROSE 1 a 53,2 %; 91,3 % a 91,6 % subjektov v uvedenom poradí v štúdii PRIMROSE 2.
Tabuľka 3: Subjekty, ktoré odpovedali na liečbu (ženy so zníženou menštruačnou stratou krvi) po 24 týždňoch liečby
| Štúdia | PRIMROSE 1 | PRIMROSE 2 | ||||||||
| Liečba | Placebo | Yselty | Placebo | Yselty | ||||||
| 100 mg | 100 mg+ ABT | 200 mg | 200 mg+ ABT | 100 mg | 100 mg+ ABT | 200 mg | 200 mg+ ABT | |||
| N | 103 | 94 | 107 | 105 | 102 | 102 | 97 | 101 | 103 | 98 |
| Percentuálny podiel (95 % CI) | 35,0(25,8;45,0) | 56,4(45,8;66,6) | 66,4(56,6;75,2) | 71,4(61,8;79,8) | 75,5(66,0;83,5) | 29,4(20,8;39,3) | 56,7(46,3;66,7) | 77,2(67,8;85,0) | 77,7(68,4;85,3) | 93,9(87,1;97,7) |
| subjektov odpovedajúc ich na liečbu1,2 |
1 Subjekty odpovedajúce na liečbu boli ženy s MBL ≤ 80 ml a ≥ 50 % znížením oproti východiskovej hodnote.
2 Clopperov-Pearsonov 95 % CI, hodnoty p ≤ 0,003 pre pomer pravdepodobnosti k placebu podľa Cochranovho-Mantelovho- Haenszelovho testu s rasou ako stratifikačným faktorom.
ABT – estradiol 1 mg/noretisterón-acetát 0,5 mg
Priemerné percentuálne zníženie MBL v priebehu času je znázornené na obrázku 1. Pri liečbe liekom Yselty v dávke 100 mg sa dosiahol maximálny účinok v podobe približne 60 % zníženia MBL do 4 týždňov. Pri liečbe liekom Yselty 100 mg s ABT alebo 200 mg s ABT alebo bez ABT sa dosiahol maximálny účinok v podobe približne 80 % až 95 % zníženia MBL do 8 týždňov. Tieto zníženia sa zachovali až 52 týždňov.
PRIMROSE 1
PRIMROSE 2
Placebo
Yselty 100 mg
Yselty 200 mg
Yselty 100 mg + ABT
Yselty 200 mg + ABT
TýždneTýždne
Priemerná % (95 % CI) zmena oproti
východiskovej hodnote
Obrázok 1: Priemerná percentuálna zmena menštruačnej straty krvi za každé 28-dňové obdobie do 52. týždňa
V obidvoch pivotných štúdiách fázy 3 boli po 24 týždňoch v skupinách s dávkami lieku Yselty v porovnaní s placebom (tabuľka 4) pozorované zlepšenia v sekundárnych cieľových ukazovateľoch vrátane zvýšeného podielu žien, ktoré dosiahli amenoreu, znížené skóre bolesti, vyššie hladiny hemoglobínu u anemických pacientok (< 12 g/dl na začiatku) a zvýšené skóre kvality života súvisiaceho so zdravím. Tieto zlepšenia boli výraznejšie pri použití lieku Yselty 200 mg (s ABT alebo bez ABT) a lieku Yselty 100 mg s ABT v porovnaní s liekom Yselty 100 mg.
Zlepšenia v sekundárnych cieľových parametroch po 24 týždňoch sa zvyčajne zachovali po 52 týždňoch v skupinách s liekom Yselty 100 mg s ABT a bez ABT a v skupine s liekom Yselty 200 mg s ABT. Objemy maternice a myómov sa po 24 týždňoch výrazne a konzistentne znížili len v skupine užívajúcej liek Yselty 200 mg bez ABT. V štúdiách PRIMROSE 1 a 2 sa objem maternice znížil o
31 % a 43 % a objem myómov sa znížil o 43 % a 49 % v uvedenom poradí. Keď bola pridaná ABT po 6 mesiacoch liečby liekom Yselty 200 mg bez ABT, priemerné objemy maternice a myómov sa zvýšili smerom k východiskovým objemom.
Tabuľka 4: Sekundárne cieľové ukazovatele po 24 týždňoch
| Štúdia | PRIMROSE 1 | PRIMROSE 2 | ||||||||
| Liečba | Placebo | Yselty | Placebo | Yselty | ||||||
| 100 mg | 100 mg+ABT | 200 mg | 200 mg+ABT | 100 mg | 100 mg+ABT | 200 mg | 200 mg+ABT | |||
| N | 103 | 94 | 107 | 105 | 102 | 102 | 97 | 101 | 103 | 98 |
| Percentuálny podiel žien samenoreou (95 % CI)1 | 21,4(13,9;30,5) | 38,3(28,5;48,9) | 42,1(32,6;52,0) | 60,0(50,0;69,4) | 57,8(47,7;67,6) | 11,8(6,2;19,6) | 34,0(24,7;44,3) | 63,4(53,2;72,7) | 70,9(61,1;79,4) | 80,6(71,4;87,9) |
| Priemerná zmena hladín hemoglobínu oproti východiskovej hodnote – g/dl(SD, n)2 | 0,30(1,57;45) | 1,36(1,82;42) | 1,87(1,57;52) | 2,22(1,58;53) | 2,00(1,60;50) | 0,38(1,69;43) | 1,36(1,50;49) | 1,88(1,58;45) | 2,10(1,77;46) | 2,27(1,43;47) |
| Odhadovaná priemerná zmena skóre bolesti (95 % CI)3 oproti východiskovejhodnote | -1,06(-1,74; -0,37) | -2,70(- 3,38; -2,02) | -3,11(- 3,81; -2,41) | -3,85(- 4,47; -3,23) | -3,68(- 4,34; -3,01) | -0,44(-1,14;0,27) | -1,61(- 2,35; -0,88) | -1,91(- 2,64; -1,18) | -2,55(- 3,25; -1,84) | -2,27(-3,00;-1,55) |
| Odhadovaný priemerný pomer objemu maternicek východiskovej hodnote(95 % CI) | 1,02(0,91;1,15) | 0,83(0,74;0,94) | 1,06(0,94;1,20) | 0,69(0,62;0,77) | 0,92(0,82;1,03) | 1,04(0,92;1,17) | 0,85(0,75;0,96) | 0,88(0,77;0,99) | 0,57(0,50;0,64) | 0,80(0,71;0,91) |
| Odhadovaný priemerný pomer objemu myómov k východiskovej hodnote(95 % CI) | 0,95(0,75;1,19) | 0,75(0,60;0,94) | 0,98(0,77;1,24) | 0,57(0,46;0,70) | 0,88(0,70;1,09) | 1,04(0,84;1,29) | 0,85(0,68;1,06) | 0,93(0,75;1,17) | 0,51(0,41;0,63) | 0,79(0,63;0,99) |
| Odhadovaná priemerná zmena skóre HRQL (95 % CI)4 oproti východiskovejhodnote | 15,5(9,4;21,6) | 26,1(20,0;32,2) | 37,231,0;43,5) | 35,5(29,8;41,1) | 34,2(28,3;40,1) | 10,3(4,0;16,6) | 20,6(14,1;27,2) | 22,9(16,4;29,5) | 30,2(23,9;36,5) | 30,7(24,2;37,1) |
1 Amenorea bola definovaná ako negatívny nález menštruačnej krvi alkalickou hematínovou metódou (nezahŕňalo špinenie alebo MBL < 1 až 3 ml) počas 35 dní a do konca liečby počas až 24 týždňov.
2 U žien s východiskovou anémiou (hladina hemoglobínu < 12 g/dl) „n“ predstavuje počet žien s nechýbajúcimi údajmi po 24 týždňoch.
3 Bolesť sa posudzovala pomocou numerickej hodnotiacej stupnice (NRS) od 0 do 10.
4 Skóre kvality života súvisiacej so zdravím (Health-Related Quality of Life, HRQL) je súčasťou schváleného dotazníka Príznaky myómu maternice – kvalita života (Uterine Fibroid Symptoms – Quality of Life, UFS-QoL). Skóre sa pohybuje od 0 do 100, pričom vyššie skóre znamená lepšiu kvalitu života súvisiacu so zdravím. Východiskové skóre bolo približne 40. ABT – estradiol 1 mg/noretisterón-acetát 0,5 mg; SD – štandardná odchýlka, CI – interval spoľahlivosti (confidence interval)
Hustota minerálov v kostiach
Minerálna hustota kostí sa hodnotila vyšetrenia pomocou snímok DXA na začiatku liečby, počas liečby (24. a 52. týždeň) a 6 mesiacov po skončení liečby (76. týždeň). Subjekty s významným rizikom vzniku osteoporózy, s osteoporózou v anamnéze, s preukázanou osteoporózou alebo iným metabolickým ochorením kostí alebo známou osteoporózou alebo iným metabolickým ochorením kostí boli zo skúšaní PRIMROSE 1 a PRIMROSE 2 vylúčené.
Priemerné percentuálne zníženie BMD pozorované po 24 a 52 týždňoch bolo závislé od dávky a času a zmiernené súbežnou ABT (tabuľka 5).
Po 24 týždňoch bola zmena BMD najvýraznejšia u žien s úplnou supresiou estradiolu s liekom Yselty v dávke 200 mg (-3,70 %). V tomto režime sa nepokračovalo dlhšie ako 6 mesiacov (pozri časť 4.2). Uvedené zmeny boli menej výrazné u žien, ktoré podstúpili iné režimy: -1,99 % s liekom Yselty 100 mg, -0,96 % s liekom Yselty 100 mg s ABT a -1,13 % s liekom Yselty 200 mg s ABT.
Po 52 týždňoch priemerné percentuálne zmeny oproti východiskovej hodnote naznačovali menšiu mieru zníženia BMD: -2,36 % s liekom Yselty 100 mg, -0,93 % s liekom Yselty 100 mg s ABT a -1,61 % s liekom Yselty 200 mg s ABT. Úroveň zníženia BMD v dôsledku liečby v tejto populácii, ktorá sa považuje za klinicky významnú, nie je presne stanovená a závisí od konkrétnej ženy, avšak vo všeobecnosti zníženia BMD na úrovni približne 3 % alebo viac sa majú pozorne preskúmať a monitorovať. Pri posudzovaní zníženia BMD u konkrétnej ženy je nevyhnutné zvážiť východiskovú hodnotu BMD, vek a celkový profil rizika osteoporózy u konkrétnej ženy, ako aj pomer prínosu a rizík pokračovania v liečbe.
.
Po 24 týždňoch od ukončenia liečby došlo u väčšiny pacientok k úplnému alebo čiastočnému obnoveniu BMD driekovej chrbtice: 53 % s liekom Yselty 100 mg, 52 % s liekom Yselty 100 mg s ABT a 64 % s liekom Yselty 200 mg s ABT v štúdii PRIMROSE 1 a 59 % s liekom Yselty 100 mg, 80 % s liekom Yselty 100 mg s ABT a 67 % s liekom Yselty 200 mg s ABT v štúdii PRIMROSE 2.
Rozsah a miera zníženia BMD pri liečbe žien dlhšej ako 12 mesiacov nie je v súčasnosti známa.
Tabuľka 5: Priemerná percentuálna zmena BMD driekovej chrbtice oproti východiskovej hodnote (CfB) po 24 a 52 týždňoch liečby v štúdiách PRIMROSE 1 a 2
| Placebo | Yselty 100 mg | Yselty 100 mg + ABT | Yselty 200 mg* | Yselty 200 mg + ABT | |
| 24 týždňov liečby | |||||
| Počet subjektov | 130 | 121 | 122 | 138 | 127 |
| Priemerná percentuálna CfB | 0,46 | -1,99 | -0,96 | -3,70 | -1,13 |
| 95 % CI | 0,06; 0,85 | -2,47; -1,50 | -1,45; -0,48 | -4,18; -3,22 | -1,60; -0,66 |
| 52 týždňov liečby | |||||
| Počet subjektov | 19 | 93 | 84 | - | 97 |
| Priemerná percentuálna CfB | -0,83 ** | -2,36 | -0,93 | - | -1,61 |
| 95 % CI | -2,08; 0,42 | -3,10; -1,63 | -1,40; -0,47 | - | -2,22; -0,99 |
* Liek Yselty 200 mg sa skúmal po dobu 6 mesiacov.
** V štúdii PRIMROSE 1 sa placebo podávalo až 12 mesiacov.
Liečená populácia s endometriózou:
Účinnosť lieku Yselty bola hodnotená v jednej randomizovanej, dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej štúdii fázy 3, Edelweiss 3, zahŕňajúcej 484 žien, ktoré boli liečené až 6 mesiacov. Spomedzi nich pokračovalo 356 žien do rozšírenej klinickej štúdie Edelweiss 6, počas ktorej dostávali liečbu ďalších 6 mesiacov. Po liečbe počas 6-mesačného obdobia následného sledovania bez liečby, bolo hodnotené pretrvávanie účinnosti dlhodobej liečby.
Táto štúdia sa uskutočnila najmä v Európe, a približne 10 % účastníčok bolo zo Spojených štátov.
Spôsobilé pacientky pozostávali z premenopauzálnych žien vo veku od 18 do 49 rokov (vrátane) s chirurgicky potvrdenou endometriózou panvy a so stredne závažnou až závažnou endometriózou spojenou s bolesťou.
Priemerný vek týchto žien bol 34,9 roka a priemerný index BMI bol 24,27 kg/m2 (rozpätie od 17,4 do 52,8).
Približne 98,6% zúčastnených žien boli belošky.
Priemerný čas od diagnostikovania endometriózy lekárom bol 5,2 (4,24) roka. Najčastejšie hláseným príznakom okrem bolesti v oblasti panvy, bola dyspareunia (88,0 %), dyschézia (51,0 %) a dysúria (26
%). Pri východiskovom stave sa u 30 % pacientok prejavovala adenomyóza a u 18,2 % retrovaginálne ložiská endometriózy.
Väčšina populácie štúdie EDELWEISS 3 udávala, že pred zaradením do štúdií EDELWEISS v minulosti podstúpila operácie/výkony na liečbu endometriózy. Predchádzajúca lekárska liečba pozostávala z analgetík na bolesť v oblasti panvy vrátane opioidov. Medzi najčastejšie udávané farmakoterapie na liečbu endometriózy patril dienogest, perorálna hormonálnu antikoncepcia a agonisty GnRH.
Účastníčky boli randomizované do 3 skupín dostávajúcich: placebo (N=162), Yselty 75 mg (N=160), Yselty 200 mg súbežne s ABT (estradiol 1 mg / noretisterón-acetát 0,5 mg, označované ako „s ABT“) (N=162), všetky užívané jedenkrát denne. Účastníčky, začínajúce v rozšírenej štúdii na obdobie ďalších 6 mesiacov pokračovali v rovnakom liečebnom režime v skupinách s dávkou 75mg a dávkou 200mg s ABT, ale účastníčky randomizované do skupiny dostávajúcej placebo boli opakovane randomizované v pomere 1:1 do skupiny dostávajúcej Yselty 75 mg alebo Yselty 200 mg s ABT. Následne všetky účastníčky podstúpili dodatočné obdobie sledovania po liečbe bez liečiva na hodnotenie pretrvávania účinnosti dlhodobej liečby.
Dva združené primárne koncové ukazovatele predstavovali klinicky významné zníženie dysmenorey (DYS) a nemenštruačnej panvovej bolesti (non menstrual pelvic pain, NMPP) za posledných 28 dní randomizovanej liečby do návštevy v 3. mesiaci, spolu so stabilným alebo zníženým používaním analgetík, čo bolo stanované ako zníženie o 1,10 alebo vyššie oproti východiskovej bolesti pri dysmenoree a zníženie o 0,80 alebo vyššie oproti východiskovej bolesti pre nemenštruačnú panvovú bolesť, ktoré boli pomocou elektronického denníka hodnotené na verbálnej hodnotiacej stupnici (verbal rating scale, VRS) od 0 (žiadna bolesť) do 3 (závažná bolesť).
Liečba liekom Yselty 200 mg s ABT preukázala štatisticky významné zníženie oboch primárnych ukazovateľov DYS a NMPP so stabilným alebo zníženým používaním analgetík (pozri tabuľku 6).
Tabuľka 6: Zníženie DYS a NMPP (VRS) v 3., 6. a 12. mesiaci – analýza terapeutickej odpovede (Edelweiss 3, FAS a Edelweiss 6, TEAS)
| Štúdia | EDELWEISS 3 | EDELWEISS 6 | |||
| 3. mesiac | 6. mesiac | 12. mesiac | |||
| Liečba | Placebo | LGX 200 mg + ABT | Placebo | LGX 200 mg + ABT | LGX 200 mg + ABT |
| Nobs | 159 | 156 | 115 | 122 | 111 |
| Terapeutická odpoveď pre DYS | |||||
| účastníčkys odpoveďou v% | 23,5 | 72,9 | 23,5 | 80,0 | 91,0 |
| OR oprotiplacebu | - | 8,80 | - | 12,98 | - |
| 97,5 % CI | - | 4,86; 15,91 | - | 7,00; 24,06 | - |
| Terapeutická odpoveď pre NMPP* | |||||
| účastníčkys odpoveďou v% | 30,9 | 47,3 | 38,5 | 57,1 | 67,6 |
| OR oprotiplacebu | - | 2,01 | - | 2,13 | - |
| 97,5 % CI | - | 1,18; 3,42 | - | 1,26; 3,60 | - |
ABT = add-back terapia, DYS = dysmenorea, LGX = linzagolix, NMPP = nemenštruačná panvová bolesť, VRS = verbálna hodnotiaca stupnica, Nobs = pacientky s pozorovanými údajmi v danom časovom bode, OR = pomer pravdepodobností; CI = interval spoľahlivosti.
*Zníženie o 1,1 pre DYS / o 0,8 pre NMPP v priemernom skóre panvovej bolesti za posledných 28 dní pred 3. mesiacom alebo do ukončením, a stabilné alebo znížené použitie analgetík na endometriózu v tých istých kalendárnych dňoch.
Štatisticky významné zníženie bolo pozorované pre nasledujúce sekundárne koncové ukazovatele v 6. mesiaci v skupine LGX 200 mg s ABT v porovnaní so skupinou dostávajúcou placebo: DYS (VRS), NMPP (VRS), dyschézia (NRS), celková panvová bolesť, OPP (NRS), a schopnosť vykonávať bežné denné činnosti, meraná pomocou rozsahu bolesti EHP-30 (pozri tabuľku 7).
Tabuľka 7: Súhrn analýz sekundárnych koncových ukazovateľov v 6. mesiaci
| Koncové ukazovatele | Placebo (N=162) | LGX 200 mg + ABT (N=162) | |
| LSM(95 % CI) | LSM(95 % CI) | rozdiel oproti placebu (97.5 % CI) | |
| Zmena oproti VH v DYS (VRS) | -0,66(-0,79; -0,53) | -1,83(-1,96; -1,70) | -1,17(-1,38; -0,97) |
| Zmena oproti VH v NMPP (VRS) | -0,66(-0,77; -0,56) | -0,92(-1,03; -0,82) | -0,26(-0,43; -0,09) |
| Zmena oproti VH v dyschézii (NRS) | -1,41(-1,71; -1,12) | -1,99(-2,29; -1,70) | -0,58(-1,05; -0,11) |
| Zmena oproti VH v OPP (NRS) | -2,19(-2,55; -1,84) | -3,39(-3,74; -3,03) | -1,19(-1,77; -0,62) |
| Zmena oproti rozsahu bolesti EHP- 30 | -19,47(-22,66; -16,28) | -35,60(-38,73; -32,48) | -16,13(-21,24; -11,02) |
VH = východisková hodnota, DYS = dysmenorea, NMPP = nemenštruačná panvová bolesť, NRS = numerická hodnotiaca stupnica; OPP = celková panvová bolesť; VRS = verbálna hodnotiaca stupnica, EHP-30 = Endometriosis Health Profile-30, LGX = linzagolix, LSM = priemer najmenších štvorcov
Skóre bolo vypočítané ako priemer denných hodnotení za posledných 28 dní pred 6. mesiacom alebo ukončením.
Pretrvávanie účnnosti bolo hodnotené v skupine s linzagolixom 200 mg s ABT, pretože tieto účastníčky pokračovali v tom istom dávkovacom režime medzi 6. a 12. mesiacom.
Hustota minerálov v kostiach
Hustota minerálov v kostiach (BMD) bola vyšetrená pomocou snímok DXA počas liečby (v 6. a 12. mesiaci) a 6 mesiacov po ukončení liečby. Účastníčky s významným rizikom osteoporózy, s osteoporózou v anamnéze, so známou osteoporózou alebo inou metabolickou chorobou kostí, boli z týchto klinických štúdií vylúčené.
Pre odporúčaný dávkovací režim linzagolixu 200 mg s ABT bola priemerná zmena BMD v lumbálnej chrbtici z východiskovej hodnoty na hodnotu v 6. mesiaci -0,79 %. Z účastníčok s dostupnými výsledkami DXA vo východiskovom období a v 12. mesiaci bola percentuálna zmena zodpovedajúca tomuto obdobiu -1,10 % (tabuľka 8).
Tabuľka 8: Priemerná percentuálna zmena v BMD lumbálnej chrbtice z východiskovej
hodnoty v 6. a 12. mesiaci
| EDELWEISS 3 a 6 | ||
| PlaceboN = 162 | LGX 200 mg + ABTN = 162 | |
| 6 mesiacov liečby | ||
| Počet účastníčok | 123 | 132 |
| Priemerná percentuálna zmena oproti VH | 0,77 | -0,79 |
| 95 % CI | 0,40; 1,14 | -1,15; -0,43 |
| 12 mesiacov liečby | ||
| Počet účastníčok | - | 86 |
| Priemerná percentuálna zmena oproti VH | - | -1,10 |
| 95 % CI | - | -1,79; -0,41 |
LGX = linzagolix
VH = východisková hodnota
Účinky na endometrium
V štúdiách fázy 3 boli v rámci hodnotenia bezpečnosti u podskupiny pacientok vykonané biopsie endometria na začiatku liečby, v 24. a 52. týždni. Výsledky nevyvolali žiadne obavy týkajúce sa bezpečnosti.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Yselty vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe endometriózy a leiomyómu maternice (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Po perorálnom podaní jednej dávky 100 mg alebo 200 mg sa linzagolix rýchlo absorbuje, pričom Cmax nastáva približne 2 hodiny po podaní. Linzagolix vykazuje dávkovo lineárnu farmakokinetiku a nevykazuje žiadnu relevantnú akumuláciu v ustálenom stave.
Zdá sa, že podávanie linzagolixu (200 mg) s jedlom s vysokým obsahom tuku oddialilo a mierne znížilo maximálne koncentrácie v plazme, čo je v súlade s oneskoreným vyprázdnením žalúdka po jedle s vysokým obsahom tuku, rozsah expozície to však neovplyvnilo. Táto skutočnosť sa nepovažuje za klinicky významnú.
Distribúcia
Linzagolix sa vo veľkej miere viazal (> 99 %) na plazmatické proteíny, najmä na albumín, a neprenikol do červených krviniek. Distribučný objem (Vd/F) po siedmich po sebe nasledujúcich dňoch perorálneho podávania linzagolixu v dávke 100 mg bol 11,067 l (CV: 20,4 %) a v dávke 200 mg 11,178 l (CV: 11,8 %).
Biotransformácia
Pri profilácii metabolitov a identifikácii linzagolixu bolo kvantifikovaných až 7 metabolitov v plazme, moči a stolici. Prevládajúcou zložkou v profiloch ľudskej plazmy bol nezmenený linzagolix. Podobne Linzagolix prevládal v moči a bol jednou z hlavných zložiek v stolici. Všetky metabolity v plazme boli prítomné na úrovni menej ako 10 % celkovej expozície súvisiacej s linzagolixom.
Eliminácia
Po viacerých dávkach linzagolixu bol t1/2 linzagolixu približne 15 hodín. Linzagolix sa vylučoval najmä močom a približne jedna tretina bola vylúčená stolicou. Po podaní viacerých dávok 100 mg a 200 mg linzagolixu bol geometrický priemer zjavného klírensu (CL/F) linzagolixu 0,522 l/h (CV: 20,1
%) a 0,499 l/h (CV: 15,2 %), v uvedenom poradí. Osobitné populácie
Z farmakokinetickej analýzy populácie vyplýva, že vek nemá na expozíciu linzagolixu významný vplyv. V analýze sa ukázalo, že u subjektov černošskej rasy došlo v porovnaní so subjektmi bielej rasy k poklesu CL/F o 22,5 %, avšak bezpečnostný profil linzagolixu u subjektov černošskej a bielej rasy bol podobný.
Na základe farmakokinetickej analýzy populácie sa zistilo, že hmotnosť ovplyvňuje farmakokinetiku linzagolixu. CL/F u pacientok s hmotnosťou 52,7 kg (5. percentil) sa predpokladal asi o 19,2 % nižší a u pacientok s hmotnosťou 112 kg (95. percentil) asi o 42 % vyšší ako u pacientok s hmotnosťou 70 kg. Analýzy údajov o podskupinách z pivotných štúdií fázy 3 však nepreukázali žiadne klinicky významné rozdiely, pokiaľ ide o bezpečnosť a účinnosť, a úprava dávky sa neodporúča.
Porucha funkcie pečene
V klinickej štúdii vykonanej u žien s poruchou funkcie pečene (mierna: trieda A podľa Childa-Pugha, stredne závažná: trieda B podľa Childa-Pugha a závažná: trieda C podľa Childa-Pugha) sa po podaní jednej 200 mg dávky linzagolixu nezistil významný účinok na celkovú plazmatickú expozíciu linzagolixu. Neviazaná frakcia linzagolixu nebola miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene ovplyvnená. U pacientok s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa úprava dávky lieku Yselty nevyžaduje (pozri časť 4.2). Yselty sa nemá používať u žien so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha), keďže boli zaznamenané dvoj- až trojnásobne vyššie stredné expozície neviazanému linzagolixu (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek
V klinickej štúdii vykonanej u žien s poruchou funkcie obličiek (mierna, stredne závažná, závažná a konečné štádium ochorenia obličiek), v ktorej sa rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) posudzovala pomocou klírensu kreatínu, nebol po podaní jednorazovej dávky 200 mg linzagolixu zistený významný účinok na celkovú plazmatickú expozíciu linzagolixu. Cmaxu, AUCu0-t a AUCu0-inf neviazaného linzagolixu v plazme sa zvýšili o 30 %, 32 % a 33 % u žien s miernou poruchou funkcie obličiek v porovnaní so zdravými účastníčkami s normálnou funkciou obličiek. Keďže nie je možné vylúčiť potenciálne obavy týkajúce sa bezpečnosti pri dlhodobom užívaní, predpisujúcim lekárom sa odporúča sledovať nežiaduce reakcie u žien s miernou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
Úprava dávky sa však nevyžaduje (pozri časť 4.2). Liek Yselty sa nemá používať u žien so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s ochorením obličiek v konečnom štádiu, pretože sa pozorovali približne 1,5-násobne (u stredne závažnej) a dvojnásobne (u závažnej poruchy funkcie obličiek a ESRD) vyššie priemerné expozície neviazanému linzagolixu (pozri časť 4.4).
Farmaceutické informácie - Yselty 200 mg
Jadro tablety
Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza
Čiastočne substituovaná hydroxypropylcelulóza Hydroxypropylcelulóza
Sodná soľ kroskaramelózy
Stearát horečnatý Obal tablety
Makrogol a polyvinylalkohol vrúbľovaný, kopolymér (E1209) Mastenec (E553b)
Oxid titaničitý (E171) Žltý oxid železitý (E172)
