Amidil Combi AmiHaler 85 µg/43 µg Inhalačný prášok v tvrdej kapsule

Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, sympatomimetiká v kombinácii s anticholínergikami vrátane trojkombinácií s kortikosteroidmi, ATC kód: R03AL04

Mechanizmus účinku

Fixná kombinácia indakaterolu a glykopyrónia

Keď sa indakaterol a glykopyrónium podávajú spolu v lieku Amidil Combi AmiHaler, majú aditívnu účinnosť založenú na odlišnom spôsobe účinku, zameranom na rôzne receptory a dráhy, ktorým sa dosahuje uvoľnenie hladkého svalstva. Vzhľadom na rozdielnu hustotu beta2-adrenergných receptorov a receptorov M3 v centrálnych a periférnych dýchacích cestách, beta2-adrenergné agonisty by mali byť účinnejšie v uvoľňovaní periférnych dýchacích ciest, zatiaľ čo anticholínergné liečivá môžu byť účinnejšie v centrálnych dýchacích cestách. Kombinácia beta2-adrenergného agonistu a antagonistu muskarínových receptorov môže byť preto prínosom pri dosiahnutí bronchodilatácie periférnych aj centrálnych dýchacích ciest v ľudských pľúcach.

Indakaterol

Indakaterol je beta2-adrenergný agonista s dlhým účinkom, určený na podávanie raz denne. Farmakologické účinky agonistov beta2-adrenergných receptorov vrátane indakaterolu možno aspoň čiastočne pripísať stimulácii intracelulárnej adenylátcyklázy, enzýmu katalyzujúcemu premenu

adenozíntrifosfátu (ATP) na cyklický-3’, 5’-adenozínmonofosfát (cyklický AMP). Zvýšené hladiny cyklického AMP spôsobujú uvoľnenie hladkého svalstva priedušiek. Štúdie in vitro preukázali, že indakaterol vykazuje mnohonásobne vyššiu agonistickú aktivitu na beta2-receptoroch v porovnaní s beta1- a beta3-receptormi.

Po inhalácii pôsobí indakaterol lokálne v pľúcach ako bronchodilatancium. Indakaterol je čiastočný agonista ľudských beta2-adrenergných receptorov účinkujúci v nanomolárnom množstve.

Hoci sú beta2-adrenergné receptory prevládajúcimi adrenergnými receptormi v hladkom svalstve priedušiek a beta1-adrenergné receptory prevládajúcimi receptormi v ľudskom srdci, nachádzajú sa v ľudskom srdci aj beta2-adrenergné receptory, ktoré tvoria 10 % až 50 % z celkového počtu adrenergných receptorov. Vzhľadom na ich prítomnosť v srdci je možné, že aj vysoko selektívne beta2-adrenergné agonisty môžu mať účinky na srdce.

Glykopyrónium

Glykopyrónium je inhalačný antagonista muskarínových receptorov (anticholínergikum) s dlhým účinkom podávaný raz denne na udržiavaciu bronchodilatačnú liečbu CHOCHP. Hlavnou bronchokonstrikčnou nervovou dráhou v dýchacích cestách sú nervy parasympatika a cholínergný tonus je kľúčovou reverzibilnou zložkou obštrukcie dýchacích ciest pri CHOCHP. Glykopyrónium účinkuje prostredníctvom blokovania bronchokonstrikčného pôsobenia acetylcholínu v bunkách hladkého svalstva dýchacích ciest, čím rozširuje dýchacie cesty.

Glykopyrónium-bromid je antagonista muskarínových receptorov s vysokou afinitou. Štúdie väzby rádioaktívne značeného ligandu ukázali viac ako 4-násobne vyššiu selektivitu pre ľudské receptory M3 ako pre ľudské receptory M2.

Farmakodynamické účinky

Kombinácia indakaterolu a glykopyrónia v lieku Amidil Combi AmiHaler mala rýchly nástup účinku, do 5 minút od podania. Účinok zostáva konštantný počas celého 24-hodinového intervalu medzi dávkami.

Priemerný bronchodilatačný účinok preukázaný sériou meraní FEV1 počas 24 hodín bol 320 ml po

26 týždňoch liečby. Účinok bol významne väčší pri indakaterole a glykopyróniu vo fixnej kombinácii, keď sa porovnal so samotným indakaterolom, glykopyróniom alebo tiotrópiom (rozdiel 110 ml

v každom porovnaní).

V porovnaní s placebom alebo s jednotlivými zložkami lieku v monoterapii nebola u indakaterolu a glykopyrónia vo fixnej kombinácii pozorovaná tachyfylaxia.

Účinky na srdcovú frekvenciu

Účinky na srdcovú frekvenciu u zdravých dobrovoľníkov sa sledovali po jednorazovej dávke, ktorá predstavovala 4-násobok odporúčanej terapeutickej dávky indakaterolu a glykopyrónia, ktorá sa podala v štyroch krokoch vždy s odstupom jednej hodiny, a porovnala sa s účinkami placeba, indakaterolu, glykopyrónia a salmeterolu.

Najväčšie časovo zodpovedajúce zvýšenie srdcovej frekvencie v porovnaní s placebom bolo

+5,69 úderov/min (90 % IS [2,71; 8,66]), najväčší pokles bol –2,51 úderov/min (90 % IS [–5,48; 0,47]). Celkový účinok na srdcovú frekvenciu v čase nevykazoval konzistentný farmakodynamický účinok indakaterolu a glykopyrónia.

Srdcová frekvencia sa skúmala u pacientov s CHOCHP pri vyšších ako terapeutických dávkach. Indakaterol a glykopyrónium nemali významné účinky na priemernú srdcovú frekvenciu počas 24 hodín a srdcovú frekvenciu meranú po 30 minútach, 4 hodinách a 24 hodinách.

QT Interval

Detailná štúdia QT (TQT) u zdravých dobrovoľníkov nepreukázala pri vysokých dávkach inhalovaného indakaterolu (do 2-násobku maximálnej odporúčanej terapeutickej dávky) klinicky

významný účinok na QT interval. Podobne sa nepozorovalo predĺženie QT intervalu pri glykopyróniu v štúdii TQT po inhalovaní dávky, ktorá bola 8-násobkom odporúčanej terapeutickej dávky.

Účinky indakaterolu a glykopyrónia vo fixnej kombinácii na QTc interval u zdravých dobrovoľníkov sa sledovali po inhalácii indakaterolu a glykopyrónia až do 4-násobku odporúčanej terapeutickej dávky, podanej v štyroch krokoch vždy s odstupom jednej hodiny. Najväčší časovo zodpovedajúci rozdiel oproti placebu bol 4,62 ms (90 % IS 0,40; 8,85 ms), najväčší časovo zodpovedajúci pokles bol –2,71 ms (90 % IS –6,97; 1,54 ms), čo naznačuje, že indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii nemali významný dopad na QT interval, ako sa očakávalo vzhľadom na vlastnosti jeho zložiek.

U pacientov s CHOCHP bol pri použití supraterapeutických dávok indakaterolu a glykopyrónia v rozsahu od 116 mikrogramov/86 mikrogramov a 464 mikrogramov/86 mikrogramov väčší podiel pacientov so zvýšením QTcF oproti východiskovým hodnotám medzi 30 ms a 60 ms (v rozmedzí od 16,0 % do 21,6 % oproti 1,9 % pri placebe), ale nevyskytlo sa zvýšenie QTcF > 60 ms oproti východiskovej hodnote. Pri najvyššej dávke indakaterolu a glykopyrónia

464 mikrogramov/86 mikrogramov sa tiež preukázal väčší podiel pacientov s absolútnymi hodnotami QTcF > 450 ms (12,2 % oproti 5,7 % pri placebe).

Draslík v sére a glukóza v krvi

U zdravých dobrovoľníkov po podaní 4-násobku odporúčanej terapeutickej dávky indakaterolu a glykopyrónia vo fixnej kombinácii bol účinok na draslík v sére veľmi malý (maximálny

rozdiel -0,14 mmol/l v porovnaní s placebom). Maximálny účinok na glukózu v krvi bol 0,67 mmol/l.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Fázu III programu klinického vývoja indakaterolu a glykopyrónia tvorilo šesť štúdií, do ktorých bolo zaradených viac ako 8 000 pacientov: 1) 26-týždňová štúdia kontrolovaná placebom a účinnou liečbou (indakaterol raz denne, glykopyrónium raz denne, otvorené podávanie tiotrópia raz denne);

1. 26-týždňová štúdia kontrolovaná účinnou liečbou (flutikazón/salmeterol dvakrát denne);

2. 64-týždňová štúdia kontrolovaná účinnou liečbou (glykopyrónium raz denne, otvorené podávanie tiotrópia raz denne); 4) 52-týždňová štúdia kontrolovaná placebom; 5) 3-týždňová štúdia na stanovenie tolerancie námahy kontrolovaná placebom a účinnou liečbou (tiotrópium raz denne); a 6) 52-týždňová štúdia kontrolovaná účinnou liečbou (flutikazón/salmeterol dvakrát denne).

Do štyroch z týchto štúdií boli zaradení pacienti, ktorí mali klinickú diagnózu stredne ťažkej až ťažkej CHOCHP. Do štúdie trvajúcej 64 týždňov boli zaradení pacienti s ťažkou až veľmi ťažkou CHOCHP, ktorí mali v anamnéze za minulý rok ≥1 stredne ťažkú alebo ťažkú exacerbáciu CHOCHP. Do štúdie trvajúcej 52 týždňov a kontrolovanej účinnou liečbou boli zaradení pacienti so stredne ťažkou až veľmi ťažkou CHOCHP, ktorí mali v anamnéze za minulý rok ≥ 1 stredne ťažkú alebo ťažkú exacerbáciu CHOCHP.

Účinky na funkciu pľúc

Indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii vyvolali vo viacerých klinických štúdiách klinicky významné zlepšenie funkcie pľúc (merané ako nútený exspiračný objem za jednu sekundu, FEV1).

V štúdiách fázy III sa bronchodilatačné účinky pozorovali do 5 minút od prvej dávky a pretrvávali od prvej dávky počas 24-hodinového intervalu medzi dávkami. Oslabovanie bronchodilatačného účinku v čase sa nevyskytlo.

Veľkosť účinku závisela od stupňa reverzibility východiskového obmedzenia prietoku vzduchu (testované podaním bronchodilatancia typu antagonistu muskarínových receptorov s krátkym účinkom a bronchodilatancia typu beta2-adrenergného agonistu s krátkym účinkom): pacienti s najnižším východiskovým stupňom reverzibility (< 5 %) vykazovali spravidla nižšiu bronchodilatačnú odpoveď ako pacienti s vyšším východiskovým stupňom reverzibility (≥ 5 %). Po 26 týždňoch (primárny koncový ukazovateľ) indakaterol a glykopyrónium zvýšili najnižší FEV1 („trough FEV1“) o 80 ml

u pacientov (indakaterol a glykopyrónium n = 82; placebo n = 42) s najnižším východiskovým stupňom reverzibility (<5 %) (p = 0,053) a o 220 ml u pacientov (indakaterol a glykopyrónium

n = 392, placebo n=190) s vyšším východiskovým stupňom reverzibility (≥ 5 %) v porovnaní s placebom (p < 0,001).

Najnižšie a vrcholové FEV1

Indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii po 26 týždňoch zvýšili v porovnaní s placebom najnižší FEV1 po podaní o 200 ml ako primárny koncový ukazovateľ (p < 0,001) a vyvolali klinicky významné zvýšenie v porovnaní s každou skupinou monoterapie jednotlivými zložkami (indakaterol a glykopyrónium) a tiež skupinou liečby tiotrópiom, ako sa uvádza v tabuľke nižšie.

Najnižší FEV1 po podaní (metóda najmenších štvorcov) v deň 1 a týždeň 26 (primárny koncový ukazovateľ)

Rozdiel priemerného FEV1 pred podaním (priemer hodnôt nameraných –45 a –15 minút pred rannou dávkou skúšaného lieku) bol štatisticky významný v prospech lieku indakaterol/glykopyrónium po 26 týždňoch v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (priemerný rozdiel v liečbe metódou najmenších štvorcov [least squares, LS] 100 ml, p < 0,001), po 52 týždňoch v porovnaní s placebom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 189 ml, p < 0,001) a pri všetkých návštevách do 64 týždňov v porovnaní s glykopyróniom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 70 - 80 ml, p < 0,001)

a tiotrópiom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 60-80 ml, p<0,001). V 52-týždňovej štúdii kontrolovanej účinnou liečbou bol rozdiel priemerného FEV1 pred podaním štatisticky významný v prospech indakaterolu/glykopyrónia pri všetkých návštevách do 52 týždňov v porovnaní

s flutikazónom/salmeterolom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 62 - 86 ml, p < 0,001). Po

26 týždňoch indakaterol a glykopyrónium vyvolali štatisticky významné zlepšenie vrcholového FEV1 v porovnaní s placebom v prvých 4 hodinách po podaní (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS

330 ml) (p < 0,001).

FEV1 AUC

Indakaterol/glykopyrónium zvýšili po 26 týždňoch FEV1 AUC0-12 po podaní (primárny koncový ukazovateľ) o 140 ml (p < 0,001) v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom.

Výsledky vzhľadom na symptómy Dýchavičnosť

Indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii štatisticky významne znížili dýchavičnosť pri vyhodnotení podľa indexu prechodného dyspnoe (Transitional Dyspnoea Index, TDI); štatisticky významné zlepšenie ústredného skóre TDI sa preukázalo po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 1,09; p < 0,001), tiotrópiom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 0,51; p = 0,007) a flutikazónom/salmeterolom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 0,76; p = 0,003). Zlepšenie oproti indakaterolu bolo 0,26 a oproti glykopyróniu 0,21.

Štatisticky významne väčší percentuálny podiel pacientov, ktorí dostávali indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii, reagoval zlepšením o 1 alebo viac bodov v ústrednom skóre TDI po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (68,1 % a 57,5 % v uvedenom poradí, p = 0,004). Vyšší podiel pacientov preukázal klinicky významnú odpoveď po 26 týždňoch pri indakaterole a glykopyróniu vo fixnej kombinácii v porovnaní s tiotrópiom (indakaterol/glykopyrónium 68,1 % oproti tiotrópiu 59,2 %,

p = 0,016) a flutikazónom/salmeterolom (indakaterol/glykopyrónium 65,1 % oproti flutikazónu/salmeterolu 55,5 %, p = 0,088).

Kvalita života súvisiaca so zdravím

Indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii mali tiež štatisticky významný účinok na kvalitu života súvisiacu so zdravím meranú pomocou dotazníka St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), ako ukazuje zníženie celkového skóre SGRQ po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS –3,01; p = 0,002) a tiotrópiom (priemerný rozdiel v liečbe

metódou LS –2,13; p = 0,009) a zníženie oproti indakaterolu –1,09 a glykopyróniu –1,18. Po

64 týždňoch bolo zníženie v porovnaní s tiotrópiom štatisticky významné (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS –2,69; p < 0,001). Po 52 týždňoch bolo zníženie v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom štatisticky významné (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS -1,3;

p = 0,003).

Vyšší percentuálny podiel pacientov, ktorí dostávali indakaterol a glykopyrónium, reagoval klinicky významným zlepšením skóre SGRQ (definovaným ako pokles o najmenej 4 jednotky oproti východiskovej hodnote) po 26 týždňoch v porovnaní s placebom (63,7 % a 56,6 % v uvedenom poradí, p = 0,088) a tiotrópiom (63,7 % indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii oproti 56,4 % pri tiotrópiu, p = 0,047), po 64 týždňoch v porovnaní s glykopyróniom a tiotrópiom (57,3 % indakaterol a glykopyrónium oproti 51,8 % pri glykopyróniu, p = 0,055; oproti 50,8 % pri tiotrópiu, p = 0,051) a po 52 týždňoch v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (49,2 % indakaterol a glykopyrónium oproti 43,7 % pri flutikazóne/salmeterole, pomer pravdepodobností: 1,30; p < 0,001).

Každodenné aktivity

Pri indakaterole a glykopyróniu sa oproti tiotrópiu preukázalo štatisticky väčšie zlepšenie

v percentuálnom podiele „dní so schopnosťou vykonávať obvyklé každodenné aktivity“ počas

26 týždňov (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 8,45 %, p < 0,001). Po 64. týždni indakaterol s glykopyróniom vykázali väčšie číselné zlepšenie oproti glykopyróniu (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 1,95 %; p = 0,175) a štatistické zlepšenie oproti tiotrópiu (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 4,96 %; p = 0,001).

Exacerbácie CHOCHP

V 64-týždňovej štúdii, ktorá porovnala indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii (n = 729), glykopyrónium (n = 739) a tiotrópium (n = 737), indakaterol a glykopyrónium znížili ročný výskyt stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP o 12 % v porovnaní s glykopyróniom

(p = 0,038) a o 10 % v porovnaní s tiotrópiom (p = 0,096). Počet stredne ťažkých alebo ťažkých CHOCHP exacerbácií/pacientoroky bol 0,94 pri fixnej kombinácii indakaterolu a glykopyrónia (812 udalostí), 1,07 pri glykopyróniu (900 udalostí) a 1,06 pri tiotrópiu (898 udalostí). Indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii tiež štatisticky významne znížili ročný výskyt všetkých

exacerbácií CHOCHP (ľahkých, stredne ťažkých alebo ťažkých) o 15 % v porovnaní s glykopyróniom (p = 0,001) a o 14 % v porovnaní s tiotrópiom (p = 0,002). Počet všetkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky bol 3,34 pri indakaterole a glykopyróniu (2 893 udalostí), 3,92 pri

glykopyróniu (3 294 udalostí) a 3,89 pri tiotrópiu (3 301 udalostí).

V 52-týždňovej štúdii, v ktorej sa porovnávali indakaterol/glykopyrónium (n = 1 675)

a flutikazón/salmeterol (n = 1 679), indakaterol/glykopyrónium splnili primárny cieľ štúdie, ktorým bola noninferiorita vo výskyte všetkých exacerbácií CHOCHP (ľahké, stredne ťažké alebo ťažké)

v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom. Počet všetkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky bol 3,59 pri indakaterole/glykopyróniu (4 531 udalostí) a 4,03 pri flutikazóne/salmeterole (4 969 udalostí). Indakaterol/glykopyrónium tiež vykázali superioritu pri znižovaní ročného výskytu všetkých exacerbácií o 11 % oproti flutikazónu/salmeterolu (p = 0,003).

V porovnaní s flutikazónom/salmeterolom znížili indakaterol/glykopyrónium ročný výskyt stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií o 17 % (p < 0,001), a ťažkých exacerbácií (vyžadujúcich hospitalizáciu) o 13 % (štatisticky nevýznamné, p = 0,231). Počet stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky bol 0,98 pri indakaterole/glykopyróniu (1 265 udalostí) a 1,19 pri flutikazóne/salmeterole (1 452 udalostí). Indakaterol/glykopyrónium predĺžili čas do prvej stredne ťažkej alebo ťažkej exacerbácie s rizikom exacerbácie zníženým o 22 % (p < 0,001) a predĺžili čas do prvej ťažkej exacerbácie s rizikom exacerbácie zníženým o 19 % (p = 0,046).

Incidencia pneumónie bola 3,2 % v skupine indakaterolu/glykopyrónia v porovnaní so 4,8 % v skupine flutikazónu/salmeterolu (p = 0,017). Čas do prvej pneumónie sa predĺžil pri indakaterole/glykopyróniu v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (p = 0,013).

V ďalšej štúdii, ktorá porovnávala indakaterol/glykopyrónium (n = 258) a flutikazón/salmeterol (n = 264) počas 26 týždňov, bol počet stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky 0,15 oproti 0,18 (18 udalostí oproti 22 udalostiam), v uvedenom poradí

(p = 0,512), a počet všetkých exacerbácií CHOCHP/pacientoroky (ľahkých, stredne ťažkých alebo ťažkých) bol 0,72 oproti 0,94 (86 udalostí oproti 113 udalostiam), v uvedenom poradí (p = 0,098).

Použitie záchrannej liečby

Počas 26 týždňov indakaterol/glykopyrónium štatisticky významne znížili používanie záchranného lieku (salbutamol) o 0,96 vdýchnutí denne (p < 0,001) v porovnaní s placebom, o 0,54 vdýchnutí denne (p < 0,001) v porovnaní s tiotrópiom a o 0,39 vdýchnutí denne (p = 0,019) v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom. Počas 64 týždňov bol tento pokles 0,76 vdýchnutí denne (p < 0,001) v porovnaní s tiotrópiom. Počas 52 týždňov indakaterol/glykopyrónium znížili používanie záchranného lieku o 0,25 vdýchnutí denne v porovnaní s flutikazónom/salmeterolom (p < 0,001).

Tolerancia námahy

Indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii podávané ráno znížili dynamickú hyperinfláciu a predĺžili čas tolerancie námahy už od prvej dávky. V prvý deň liečby sa inspiračná kapacita pri záťaži významne zlepšila (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 250 ml, p < 0,001) v porovnaní s placebom. Po troch týždňoch liečby bolo zlepšenie inspiračnej kapacity pri indakaterole a glykopyróniu väčšie (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 320 ml, p < 0,001) a čas tolerancie námahy sa predĺžil (priemerný rozdiel v liečbe metódou LS 59,5 sekúnd, p = 0,006) v porovnaní

s placebom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim indakaterólium-maleát a glykopyrónium-bromid vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre chronickú obštrukčnú chorobu pľúc (CHOCHP) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Absorpcia

Indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii

Po inhalácii lieku Amidil Combi AmiHaler bol medián času do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie indakaterolu približne 15 minút a glykopyrónia 5 minút.

Na základe údajov o účinnosti in vitro sa predpokladá, že dávka indakaterolu, ktorá sa dostane do pľúc, je podobná pri indakaterole a glykopyróniu vo fixnej kombinácii a pri lieku obsahujúcom indakaterol ako monoterapiu. Po inhalácii indakaterolu a glykopyrónia vo fixnej kombinácii bola expozícia indakaterolu v rovnovážnom stave buď podobná, alebo o niečo nižšia ako systémová expozícia po inhalácii lieku obsahujúceho indakaterol ako monoterapiu.

Po inhalácii indakaterolu a glykopyrónia vo fixnej kombinácii bol odhad absolútnej biologickej dostupnosti indakaterolu v rozmedzí od 61 % do 85 % podanej dávky a glykopyrónia asi 47 % podanej dávky.

Po inhalácii indakaterolu a glykopyrónia vo fixnej kombinácii bola expozícia glykopyróniu v rovnovážnom stave podobná ako systémová expozícia po inhalácii lieku obsahujúceho glykopyrónium ako monoterapiu.

Indakaterol

Rovnovážne koncentrácie indakaterolu sa dosiahli pri podávaní raz denne do 12 až 15 dní. Priemerný pomer akumulácie indakaterolu, t.j. AUC počas 24-hodinového dávkovacieho intervalu na 14. alebo

15. deň v porovnaní s 1. dňom, bol v rozmedzí od 2,9 do 3,8 pri dávkach medzi 60 mikrogramov a 480 mikrogramov (podaná dávka) inhalovanými raz denne.

Glykopyrónium

U pacientov s CHOCHP sa farmakokinetický rovnovážny stav glykopyrónia dosiahol do jedného týždňa od začiatku liečby. Priemerné maximálne a minimálne plazmatické koncentrácie glykopyrónia v rovnovážnom stave pri odporúčanom podávaní raz denne boli 166 pikogramov/ml

a 8 pikogramov/ml, v uvedenom poradí. Expozícia glykopyróniu v rovnovážnom stave (AUC počas 24-hodinového intervalu medzi dávkami) bola približne 1,4- až 1,7-násobne vyššia ako po prvej dávke.

Distribúcia

Indakaterol

Po intravenóznej infúzii bol distribučný objem indakaterolu vo fáze konečnej eliminácie 2 557 litrov, čo naznačuje rozsiahlu distribúciu. Väzba in vitro na ľudské sérové a plazmatické bielkoviny bola asi 95 %.

Glykopyrónium

Po intravenóznom podaní bol distribučný objem glykopyrónia v rovnovážnom stave 83 litrov a distribučný objem v terminálnej fáze bol 376 litrov. Zdanlivý distribučný objem v terminálnej fáze po inhalácii bol takmer 20-násobne väčší, čo odzrkadľuje výrazne pomalšiu elimináciu po inhalácii.

Väzba glykopyrónia na plazmatické bielkoviny in vitro bola 38 % až 41 % pri koncentráciách 1 až 10 nanogramov/ml.

Biotransformácia

Indakaterol

Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného indakaterolu v štúdii ADME (absorpcia, distribúcia, metabolizmus, vylučovanie) u ľudí bol hlavnou zložkou v sére nezmenený indakaterol, na ktorý pripadala približne jedna tretina celkovej AUC súvisiacej s liečivom počas 24 hodín.

Najvýznamnejším metabolitom v sére bol hydroxylovaný derivát. Ďalšími významnými metabolitmi boli fenolové O-glukuronidy indakaterolu a hydroxylovaný indakaterol. Diastereoizomér hydroxylovaného derivátu, N-glukuronid indakaterolu, a C- a N-dealkylované produkty boli ďalšími identifikovanými metabolitmi.

Izoforma UGT1A1 sa in vitro najviac podieľa na metabolickom klírense indakaterolu. Ako sa však ukázalo v klinickej štúdii u populácií s rôznymi genotypmi UGT1A1, systémovú expozíciu indakaterolu genotyp UGT1A1 významne neovplyvňuje.

Oxidačné metabolity sa našli pri inkubáciách s rekombinantnými CYP1A1, CYP2D6 a CYP3A4. Usudzuje sa, že CYP3A4 je hlavným izoenzýmom zodpovedným za hydroxyláciu indakaterolu. Skúmanie in vitro ďalej naznačilo, že indakaterol je substrát s nízkou afinitou k efluxnej pumpe P-gp.

Glykopyrónium

Štúdie metabolizmu in vitro ukázali zhodné metabolické dráhy glykopyrónium-bromidu u zvierat a ľudí. Pozorovala sa hydroxylácia, ktorá viedla k tvorbe rôznych mono- a bishydroxylovaných

metabolitov, a priama hydrolýza, ktorá viedla k tvorbe derivátu karboxylovej kyseliny (M9). M9 sa tvorí in vivo z prehltnutej časti dávky inhalovaného glykopyrónium-bromidu. V moči ľudí sa po opakovanej inhalácii našli glukuronidové a/alebo síranové konjugáty glykopyrónia, ktoré zodpovedali asi 3 % podanej dávky.

K oxidačnej biotransformácii glykopyrónia prispievajú početné izoenzýmy CYP. Je nepravdepodobné, že by inhibícia alebo indukcia metabolizmu glykopyrónia spôsobila významné zmeny systémovej expozície liečivu.

Štúdie inhibície in vitro ukázali, že glykopyrónium-bromid nemá významnú schopnosť inhibovať CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4/5, efluxné

transportéry MDR1, MRP2 alebo MXR a transportéry vychytávania OCT1 alebo OCT2. Štúdie indukcie enzýmov in vitro neukázali klinicky významnú indukciu testovaných izoenzýmov cytochrómu P450 alebo UGT1A1 a transportérov MDR1 a MRP2 glykopyrónium-bromidom.

Eliminácia

Indakaterol

V klinických štúdiách bolo množstvo nezmeneného indakaterolu vylúčeného do moču spravidla nižšie ako 2,5 % podanej dávky. Obličkový klírens indakaterolu bol v priemere medzi 0,46 a 1,20 l/h.

V porovnaní so sérovým klírensom indakaterolu 23,3 l/h je zjavné, že obličkový klírens zohráva pri eliminácii systémovo dostupného indakaterolu malú úlohu (približne 2 % až 5 % systémového klírensu).

V štúdii ADME u ľudí sa perorálne podávaný indakaterol vylučoval do ľudskej stolice predovšetkým v nezmenenej forme (54 % dávky) a v menšej miere ako hydroxylované metabolity indakaterolu

(23 % dávky).

Koncentrácie indakaterolu v sére klesali viacfázovo, s priemerným konečným eliminačným polčasom v rozmedzí od 45,5 do 126 hodín. Efektívny biologický polčas vyrátaný z akumulácie indakaterolu po opakovanom podávaní bol v rozmedzí od 40 do 52 hodín, čo je v súlade s pozorovaným časom do dosiahnutia rovnovážneho stavu približne 12-15 dní.

Glykopyrónium

Po intravenóznom podaní glykopyrónium-bromidu značeného [³H] priemerné vylučovanie rádioaktivity močom počas 48 hodín zodpovedalo 85 % dávky. Ďalších 5 % dávky sa našlo v žlči.

Vylučovanie nezmeneného liečiva obličkami predstavuje asi 60 % až 70 % celkového klírensu systémovo dostupného glykopyrónia, zatiaľ čo nerenálne procesy klírensu tvoria asi 30 % až 40 %. Klírens žlčou prispieva k nerenálnemu klírensu, ale predpokladá sa, že väčšina nerenálneho klírensu je dôsledkom metabolizmu.

Priemerný obličkový klírens glykopyrónia po inhalácii bol v rozmedzí 17,4 a 24,4 l/h. K vylučovaniu glykopyrónia obličkami prispieva aktívna tubulárna sekrécia. V moči sa našlo až do 23 % podanej dávky ako nezmenené liečivo.

Plazmatické koncentrácie glykopyrónia klesali viacfázovým spôsobom. Priemerný terminálny polčas eliminácie bol oveľa dlhší po inhalácii (33 až 57 hodín) ako po intravenóznom (6,2 hodiny)

a perorálnom podaní (2,8 hodiny). Profil eliminácie poukazuje na pretrvávajúcu absorpciu v pľúcach a/alebo transfer glykopyrónia do systémového obehu počas 24 hodín a dlhšie po inhalácii.

Linearita/nelinearita

Indakaterol

Systémová expozícia indakaterolu sa zvyšovala so zvyšujúcou sa (podanou) dávkou (120 mikrogramov až 480 mikrogramov) úmerne dávke.

Glykopyrónium

U pacientov s CHOCHP sa v rozmedzí (podaných) dávok od 44 do 176 mikrogramov pri farmakokinetickom rovnovážnom stave zvyšovala systémová expozícia aj celkové vylučovanie glykopyrónia močom približne úmerne veľkosti dávky.

Osobitné populácie

Indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii

Analýza farmakokinetických údajov u populácií pacientov s CHOCHP po inhalácii indakaterolu

a glykopyrónia vo fixnej kombinácii neukázala významný vplyv veku, pohlavia a (netukovej) telesnej hmotnosti na systémovú expozíciu indakaterolu a glykopyrónia. Netuková telesná hmotnosť (ktorá je funkciou hmotnosti a výšky) sa identifikovala ako kovariát. Pozorovala sa negatívna korelácia medzi systémovou expozíciou a netukovou telesnou hmotnosťou (alebo telesnou hmotnosťou); avšak úprava dávkovania sa neodporúča vzhľadom na rozsah zmeny alebo prediktívnu presnosť netukovej telesnej hmotnosti.

Fajčenie a východisková hodnota FEV1 nemali zjavný vplyv na systémovú expozíciu indakaterolu a glykopyróniu po inhalácii ich fixnej kombinácie.

Indakaterol

Analýza farmakokinetiky u populácií preukázala, že vek (dospelí do 88 rokov), pohlavie, hmotnosť (32-168 kg), ani rasa klinicky významne neovplyvňujú farmakokinetiku indakaterolu. Analýza u tejto populácie nenaznačuje rozdiely medzi etnickými podskupinami.

Glykopyrónium

Analýza farmakokinetických údajov u populácií pacientov s CHOCHP identifikovala telesnú hmotnosť a vek ako faktory prispievajúce k variabilite systémovej expozície medzi pacientmi. Glykopyrónium v odporúčanej dávke sa môže bezpečne používať vo všetkých vekových skupinách a skupinách telesnej hmotnosti.

Pohlavie, fajčenie a východisková hodnota FEV1 nemali zjavný vplyv na systémovú expozíciu.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii

Vzhľadom na klinické farmakokinetické vlastnosti zložiek lieku Amidil Combi AmiHaler ako monoterapie možno Amidil Combi AmiHaler používať v odporúčanej dávke u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Nie sú žiadne údaje o osobách s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Indakaterol

U pacientov s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa neprejavili významné zmeny Cmax alebo AUC indakaterolu, rovnako sa nelíšila väzba na bielkoviny medzi osobami s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a zdravými osobami v kontrolnej skupine. Štúdie u osôb s ťažkou poruchou funkcie pečene sa nevykonali.

Glykopyrónium

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa klinické štúdie neuskutočnili. Glykopyrónium sa zo systémového krvného obehu eliminuje hlavne vylučovaním obličkami. Predpokladá sa, že zhoršenie metabolizmu glykopyrónia v pečeni nespôsobuje klinicky významné zvýšenie systémovej expozície.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii

Vzhľadom na klinické farmakokinetické vlastnosti zložiek lieku Amidil Combi AmiHaler ako monoterapie možno Amidil Combi AmiHaler používať v odporúčanej dávke u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo chorobou obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcom dialýzu sa Amidil Combi AmiHaler má používať len vtedy, ak očakávaný prínos je väčší ako možné riziko.

Indakaterol

Vzhľadom na veľmi nízky podiel vylučovania močom na celkovej eliminácii indakaterólium-maleátu z tela sa štúdia u osôb s poruchou funkcie obličiek neuskutočnila.

Glykopyrónium

Porucha funkcie obličiek má vplyv na systémovú expozíciu glykopyrónium-bromidu. U osôb s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo mierne priemerné zvýšenie celkovej systémovej expozície (AUClast) do 1,4-násobku a u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek

a v terminálnom štádiu choroby obličiek do 2,2-násobku. Glykopyrónium-bromid sa môže použiť v odporúčanej dávke u pacientov s CHOCHP s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná glomerulárna filtrácia, eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²).

Etnická príslušnosť

Indakaterol a glykopyrónium vo fixnej kombinácii

V celkovej systémovej expozícii (AUC) oboch liečiv neboli veľké rozdiely medzi japonskými

a kaukazskými jedincami. Pre ostatné etniká alebo rasy nie sú dostupné postačujúce farmakokinetické údaje.

Indakaterol

Medzi etnickými podskupinami sa nezistil žiaden rozdiel. Dostupné sú obmedzené skúsenosti s liečbou černošskej populácie.

Glykopyrónium

Neboli významné rozdiely v celkovej systémovej expozícii (AUC) medzi japonskými a kaukazskými jedincami. Pre ostatné etniká alebo rasy nie sú dostupné postačujúce farmakokinetické údaje.

Obsah kapsuly Monohydrát laktózy Stearát horečnatý

Obal kapsuly

Viečko:

Indigokarmín

Žltý oxid železitý (E 172) Karagénan

Chlorid draselný Hypromelóza Čistená voda

Telo:

Karagénan Chlorid draselný Hypromelóza Čistená voda

Neaplikovateľné.

2 roky

Kapsuly sa musia vybrať z obalu len bezprostredne pred použitím.

Inhalátor z každého balenia sa má zlikvidovať po použití všetkých kapsúl v balení.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Kapsuly sa musia uchovávať v pôvodnom blistri na ochranu pred vlhkosťou. Kapsuly sa musia vybrať z obalu len bezprostredne pred použitím.

Amidil Combi AmiHaler je jednorazový inhalátor suchého prášku. Telo inhalátora a náustok sú vyrobené z kopolyméru akrylonitrilu/butadiénu/styrénu (ABS), viečko je vyrobené z polypropylénu (PP), posúvač je vyrobený z polyoxymetylénu (POM). Ihly sú vyrobené z nehrdzavejúcej ocele.

Blister tvarovaný za studena z OPA/Al/PVC – Al/PET

Balenie obsahuje 30x1, 60x1 alebo 90x1 tvrdých kapsúl spolu s jedným inhalátorom. Súčasťou balenia je písomná informácia pre používateľa.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Má sa používať inhalátor dodaný pri každom novom predpísaní lieku. Inhalátor z každého balenia sa má zlikvidovať po použití všetkých kapsúl v balení.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Návod na zaobchádzanie a použitie

Pred použitím lieku Amidil Combi AmiHaler si prečítajte celý Návod na použitie.

^Vložte Prepichnite a uvoľnite ^{Inhalujte hlboko} Skontrolujte, či je

1

2

3

Skon-

trolujte

kapsula prázdna

• Uzavrite inhalátor.

• Zopakujte kroky 3a až 3c.

• Kapsuly Amidil Combi AmiHaler sa musia vždy uchovávať

• Nepretláčajte kapsulu cez fóliu pri vyberaní z blistra.

• Kapsulu neprehltnite.

• Nepoužívajte kapsuly Amidil Combi AmiHaler so žiadnym iným inhalátorom.

• Nepoužívajte inhalátor Amidil Combi AmiHaler na podanie žiadneho iného lieku

• Kapsulu nikdy nevložte do úst alebo náustka inhalátora.

• Neotáčajte spodnou časťou inhalátora viac ako raz.

• Nevydychujte do náustka.

• Neotáčajte spodnou časťou inhalátora počas inhalácie cez náustok.

• Zariadenie obsahuje ostré ihly. Aby ste predišli zraneniam, nikdy nevkladajte prsty do komory kapsuly pri otáčaní spodnej časti inhalátora.

• Nechytajte kapsuly mokrými rukami.

• Nikdy neumývajte inhalátor vodou.

• Jeden inhalátor Amidil Combi AmiHaler

• Jeden alebo viac blistrových kariet Amidil Combi AmiHaler s kapsulami na použitie v inhalátore