Kyntheum 210 mg injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Kyntheum 1,5 ml/210 mg
Kyntheum je indikovaný na liečbu stredne závažnej až závažnej ložiskovej psoriázy u dospelých pacientov, ktorí sú vhodní na systémovú liečbu.
Kyntheum je určený na podávanie pod vedením a dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou psoriázy.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 210 mg podaná subkutánnou injekciou v 0., 1. a 2. týždni, po čom nasleduje dávka 210 mg každé 2 týždne.
Má sa zvážiť prerušenie liečby u pacientov, u ktorých sa neobjavila žiadna odpoveď ani po
12 až 16 týždňoch liečby. U niektorých pacientov s prvotnou čiastočnou odpoveďou môže nastať zlepšenie počas pokračovania liečby dlhšie ako 16 týždňov.
Starší pacienti (65 a viac rokov)
Starším pacientom sa neodporúča žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek a pečene
Kyntheum nebolo skúmané v tejto populácii pacientov. Nie je možné stanoviť odporúčania na dávkovanie.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Kyntheum u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Kyntheum sa podáva subkutánnou injekciou. Každá naplnená injekčná striekačka je určená len na jedno použitie. Kyntheum by nemal byť podávaný do oblastí, kde je koža citlivá, pomliaždená, sčervenená, stvrdnutá, hrubá, šupinatá alebo postihnutá psoriázou. Naplnenou injekčnou striekačkou sa nesmie triasť.
Ak lekár rozhodne, že je to vhodné, môžu si pacienti po riadnom zaškolení v technike podávania subkutánnej injekcie podávať injekciu s liekom Kyntheum sami. Pacientov treba poučiť, aby si podávali celé množstvo lieku Kyntheum podľa pokynov uvedených v písomnej informácii pre používateľa. Podrobné pokyny na použitie sú uvedené na konci písomnej informácie pre používateľa.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Aktívna Crohnova choroba.
Klinicky významné aktívne infekcie (napríklad aktívna tuberkulóza, pozri časť 4.4).
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Zápalové ochorenie čreva (vrátane Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy)
Pri liečbe inhibítormi IL-17 boli hlásené nové prípady alebo zhoršenia zápalového ochorenia čriev. Brodalumab sa preto neodporúča u pacientov so zápalovým ochorením čreva (pozri časť 4.8). Ak sa u pacienta vyskytnú prejavy a príznaky zápalového ochorenia čreva, prípadne ak sa u neho vyskytne zhoršenie už existujúceho zápalového ochorenia čreva, má sa ukončiť liečba a zabezpečiť vhodná lekárska starostlivosť.
Samovražedné myšlienky a správanie
U pacientov liečených brodalumabom boli hlásené samovražedné myšlienky a správanie vrátane dokonanej samovraždy. Väčšina pacientov so samovražedným správaním mala v anamnéze depresiu a/alebo samovražedné myšlienky či správanie. Nebola zistená príčinná súvislosť medzi liečbou brodalumabom a zvýšeným rizikom výskytu samovražedných myšlienok a správania.
U pacientov s anamnézou depresie a/alebo samovražedných myšlienok či správania alebo u pacientov, u ktorých dôjde k rozvoju takýchto príznakov starostlivo zvážte pomer rizika a prínosu liečby brodalumabom. Pacienti, ošetrovatelia a rodinní príslušníci majú byť poučení o potrebe zvýšenej pozornosti pri výskyte alebo zhoršení depresie, samovražedných myšlienok, úzkosti alebo iných zmien nálady a v prípade výskytu takýchto udalostí majú kontaktovať poskytovateľa zdravotnej starostlivosti. Ak má pacient nové alebo zhoršujúce sa symptómy depresie a/alebo sa uňho identifikujú samovražedné myšlienky či samovražedné správanie, liečbu sa odporúča prerušiť.
Reakcie z precitlivenosti
Po uvedení lieku na trh boli nahlásené zriedkavé prípady anafylaktických reakcií. V prípade anafylaktickej reakcie, prípadne inej závažnej alergickej reakcie, sa má ukončiť podávanie brodalumabu a začať vhodná liečba.
Infekcie
Brodalumab môže zvyšovať riziko infekcií.
Počas 12-týždňového placebom kontrolovaného klinického skúšania u pacientov so psoriázou boli závažné infekcie pozorované u 0,5 % pacientov liečených brodalumabom (pozri časť 4.8).
Pri zvažovaní použitia brodalumabu u pacientov s chronickou infekciou alebo anamnézou rekurentnej infekcie je potrebná opatrnosť. Pacienti by mali byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, ak sa u nich vyskytnú prejavy alebo príznaky poukazujúce na infekciu. Ak sa u pacienta rozvinie závažná infekcia, je potrebné pacienta starostlivo sledovať a nesmie sa mu podávať brodalumab, až kým infekcia neustúpi.
Pacientom s aktívnou tuberkulózou sa brodalumab nemá podávať. U pacientov s latentnou formou tuberkulózy sa má pred začatím liečby zvážiť antituberkulózna liečba.
Očkovania
Pred začatím liečby sa pacientom odporúča podstúpiť všetky očkovania v súlade s národnými smernicami týkajúcimi sa imunizácie. Živé vakcíny sa nemajú podávať súčasne s brodalumabom (pozri časť 4.5). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o odpovedi na očkovanie živými vakcínami, o riziku infekcie ani o prenose infekcie po podaní živých vakcín pacientom liečených brodalumabom.
Očkovanie dojčiat
Očkovanie dojčiat živými vakcínami po expozícii brodalumabu počas tretieho trimestra je nutné prekonzultovať s lekárom (pozri tiež časť 4.6).
Súbežná imunosupresívna liečba
Bezpečnosť a účinnosť brodalumabu v kombinácii s imunosupresívami vrátane biologických liekov alebo fototerapie neboli hodnotené.
Živé vakcíny sa nemajú podávať súbežne s brodalumabom (pozri časť 4.4).
Tvorba enzýmov CYP450 môže byť zmenená kvôli zvýšeným koncentráciám určitých cytokínov (napr. IL-1, IL-6, IL-10, TNFα, IFN) pri chronickom zápale. Hoci úloha interleukínov (IL)-17A a IL-17RA v regulácii enzýmov CYP450 nebola pozorovaná, v štúdii interakcií medzi liekmi a ochorením bol vyhodnotený účinok brodalumabu na aktivitu enzýmu CYP3A4/3A5.
U pacientov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou zvýšila jedna subkutánna dávka 210 mg brodalumabu pôsobenie midazolamu (substrátu enzýmu CYP3A4/3A5) o 24 %. Na základe rozsahu zmeny expozície midazolamu nie je pri súbežnom podávaní brodalumabu nutná úprava dávky substrátov enzýmu CYP3A4/3A5.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až 12 týždňov po liečbe. Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití brodalumabu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
O ľudskom imunoglobulíne IgG2 je známe, že prechádza placentárnou bariérou. Brodalumab je ľudský imunoglobulín IgG2, a preto sa môže preniesť z matky na vyvíjajúci sa plod. Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu lieku Kyntheum počas gravidity.
Pretože metabolizmus brodalumabu u dojčiat nie je známy, pomer prínosu a rizika expozície dojčaťa živým vakcínam po expozícii lieku Kyntheum počas tretieho trimestra sa má konzultovať s lekárom.
Dojčenie
Nie je známe, či sa brodalumab vylučuje do ľudského mlieka. Brodalumab je monoklonálna protilátka a predpokladá sa, že sa vyskytne v prvom mlieku a následne v nízkych koncentráciách.
Riziko pre novorodencov/dojčatá sa nedá vylúčiť.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu liekom Kyntheum sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku brodalumabu na ľudskú fertilitu. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne účinky na mužské a ženské reprodukčné orgány ani na počet, pohyblivosť a morfológiu spermií (pozri časť 5.3).
Kyntheum nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú bolesť kĺbov (4,6 %), bolesť hlavy (4,3 %), únava
(2,6 %), hnačka (2,2 %) a orofaryngeálna bolesť (2,1 %). Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a používania po uvedení na trh (Tabuľka 1) sú uvedené na základe tried orgánových systémov (SOC) podľa databázy MedDRA. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú prvé. Okrem toho sú zodpovedajúce kategórie frekvencií pre každú nežiaducu reakciu založené na nasledujúcej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Zoznam nežiaducich reakcií v klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduca reakcia |
| Infekcie a nákazy | Časté | ChrípkaPlesňové infekcie (vrátane tinea pedis, tinea versicolor, tinea cruris) |
| Menej časté | Kandidové infekcie (vrátane orálnych, genitálnych a ezofágových infekcií) | |
| Poruchy krvi a lymfatickéhosystému | Menej časté | Neutropénia |
| Poruchy imunitného systému | Zriedkavé | Anafylaktická reakcia |
| Poruchy nervového systému | Časté | Bolesť hlavy |
| Poruchy oka | Menej časté | Konjunktivitída |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Časté | Orofaryngeálna bolesť |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Časté | Hnačka Nevoľnosť |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Časté | Artralgia Myalgia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Časté | ÚnavaReakcie v mieste podania (vrátane erytému,bolesti, svrbenia, krvnej podliatiny a krvácania v mieste podania) |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Neznáme | Pyodermia gangrenosum |
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Zápalové ochorenie čreva
Pri liečbe inhibítormi IL-17 boli hlásené nové prípady a zhoršenia zápalového ochorenia čreva (vrátane Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy) (pozri časť 4.4).
Infekcie
Počas 12-týždňového placebom kontrolovaného skúšania u pacientov s ložiskovou psoriázou boli infekcie hlásené u 28,2 % pacientov liečených brodalumabom v porovnaní s 23,4 % pacientov liečených placebom. Väčšinu prípadov infekcií predstavovali nazofaryngitída, infekcia horných dýchacích ciest, faryngitída, infekcie močových ciest, bronchitída, chrípka a sinusitída, ktoré si nevyžadovali ukončenie liečby. Závažné infekcie sa vyskytli u 0,5 % pacientov liečených brodalumabom a u 0,1 % pacientov s placebom. U pacientov liečených brodalumabom bol v porovnaní s pacientmi s placebom pozorovaný vyšší výskyt plesňových infekcií, najmä nezávažných kandidových infekcií kože a slizníc, a to u 2,5 % pacientov liečených brodalumabom verzus 1,0 % pacientov s placebom.
V 52. týždni boli výskyty infekcií na 100 pacientorokov 134,7 u pacientov liečených brodalumabom a 124,1 u pacientov liečených ustekinumabom. Výskyty závažných infekcií
na 100 pacientorokov boli 2,4 u pacientov liečených brodalumabom a 1,2 u pacientov liečených ustekinumabom. V klinických skúšaniach bol pozorovaný jeden závažný prípad kryptokokovej meningitídy a jeden závažný prípad kokcidioidomykózy (pozri časť 4.4).
Neutropénia
Počas 12-týždňového placebom kontrolovaného klinického skúšania bola neutropénia hlásená u 0,9 % pacientov liečených brodalumabom a u 0,5 % pacientov s placebom. Väčšina neutropénií spojených s liečbou brodalumabom bola mierna, prechodná a reverzibilná.
Neutropénia stupňa 3 (< 1,0 x 109/l až 0,5 x 109/l) bola hlásená u 0,5 % pacientov liečených brodalumabom v porovnaní so žiadnymi pacientmi liečenými ustekinumabom a na placebe. Neutropénia stupňa 4 (< 0,5 x 109/l) nebola hlásená u žiadnych pacientov liečených brodalumabom alebo na placebe, avšak u 0,2 % pacientov liečených ustekinumabom. S neutropéniou neboli spojené žiadne závažné infekcie.
Imunogenicita
U 2,2 % pacientov so psoriázou (88/3 935), ktorí boli v klinických skúšaniach liečení brodalumabom až 52 týždňov, sa vytvorili protilátky proti brodalumabu (0,3 % pacientov malo protilátky proti brodalumabu už na začiatku liečby). Žiaden z týchto pacientov nemal neutralizačné protilátky.
S tvorbou protilátok proti brodalumabu nie je spojená žiadna zmena farmakokinetického profilu, klinickej odpovede ani bezpečnostného profilu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Kyntheum 1,5 ml/210 mg
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory interleukínov, ATC kód: L04AC12 Mechanizmus účinku
Brodalumab je rekombinantná plne ľudská monoklonálna imunoglobulínová protilátka IgG2, ktorá sa s vysokou afinitou viaže na ľudský interleukín IL-17RA a blokuje biologické aktivity prozápalových cytokínov IL-17A, IL-17F, IL-17A/F heterodiméru, IL-17C a IL-17E (tiež známy ako IL-25), čím inhibuje zápal a klinické príznaky spojené so psoriázou. IL-17RA je proteín exprimovaný na povrchu bunky a je nevyhnutnou súčasťou receptorových komplexov využívaných viacerými cytokínmi z rodiny IL-17. U pacientov so psoriázou boli hlásené zvýšené hladiny cytokínov z rodiny IL-17.
Cytokíny IL-17A, IL-17F a IL-17A/F heterodimér vykazujú pleiotropné aktivity vrátane indukcie prozápalových mediátorov, ako sú IL-6, GROα a G-CSF, z epiteliálnych buniek, endoteliálnych buniek a fibroblastov podporujúcich zápal v tkanivách. Ukázalo sa, že IL-17C indukuje
v keratínocytoch podobné odpovede ako IL-17A a IL-17F. Blokovanie interleukínu IL-17RA inhibuje odpovede vyvolané cytokínom IL-17, čo vedie k normalizácii zápalu v koži.
Farmakodynamické účinky
V psoriatických ložiskách bola zistená zvýšená expresia génov pre cytokíny IL-17A, IL-17C a IL-17F. V psoriatických ložiskách bola tiež zistená zvýšená expresia génov pre IL-12B a IL-23A, čo sú dve podjednotky IL-23, aktivátora „upstream“ expresie IL-17A a IL-17F. U pacientov so psoriázou liečených brodalumabom bol pozorovaný pokles koncentrácií interleukínu IL-17A a markerov bunkovej proliferácie a zníženie hrúbky epidermy pri biopsii kožných lézií na hodnoty pozorované pri biopsii kože bez lézií a to až po dobu 12 týždňov po liečbe.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť brodalumabu bola hodnotená u 4 373 dospelých pacientov s ložiskovou psoriázou v troch medzinárodných, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach fázy 3 (AMAGINE-1, AMAGINE-2 a AMAGINE-3). Skúšania AMAGINE-2 a AMAGINE-3 boli kontrolované aj aktívnou referenčnou vzorkou (ustekinumabom). Všetky tri skúšania zahŕňali 12-týždňovú placebom kontrolovanú indukčnú fázu, 52-týždňovú dvojito zaslepenú fázu a dlhodobú otvorenú pokračovaciu fázu.
Zaradení pacienti boli vhodní na systémovú liečbu vrátane fototerapie, biologickej a nebiologickej systémovej liečby. Približne 21 % pacientov malo v anamnéze výskyt psoriatickej artritídy. Približne 30 % pacientov dostávalo v minulosti biologickú liečbu a u 13 % pacientov došlo k zlyhaniu biologickej liečby.
Prevažná väčšina pacientov boli muži (70 %), bielej rasy (91 %), v priemernom veku 45 rokov
(18 až 86 rokov), z ktorých 6,4 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a 0,3 % starších ako 75 rokov.
V liečebných skupinách bolo východiskové skóre indexu plochy postihnutia a závažnosti psoriázy PASI (Psoriasis Area Severity Index) v rozsahu od 9,4 do 72 (medián: 17,4) a východisková hodnota postihnutej plochy povrchu tela BSA (body surface area) bola v rozsahu od 10 do 97 (medián: 21). Východiskové skóre sPGA (static Physician Global Assessment) bolo v rozsahu od „3 (stredne závažné)“ (58 %) do „5 (veľmi závažné)” (5 %).
V skúšaní AMAGINE-1 sa zúčastnilo 661 pacientov. Zahŕňalo 12-týždňovú dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú indukčnú fázu a následnú dvojito zaslepenú fázu ukončenia a opätovného začatia liečby v trvaní až do 52 týždňov. Pacienti randomizovaní do skupiny s brodalumabom dostávali dávky 210 mg alebo 140 mg v 0. týždni (deň 1), 1. týždni a 2. týždni a následne im bola podávaná rovnaká dávka každé 2 týždne. V 12. týždni boli pacienti, ktorí boli pôvodne randomizovaní do skupiny s brodalumabom a ktorí dosiahli štatické skóre celkového hodnotenia lekárom sPGA
(0 alebo 1), opätovne randomizovaní do skupiny s placebom alebo do skupiny pokračujúcej v liečbe brodalumabom v indukčnej dávke. Pacienti pôvodne randomizovaní do skupiny s placebom a pacienti, ktorí nesplnili kritéria na opätovnú randomizáciu, dostávali brodalumab v dávke 210 mg každé dva týždne od 12. týždňa. Opakovaná liečba bola k dispozícii od 16. týždňa pre pacientov s recidívou choroby a záchranná liečba bola k dispozícii po 12 týždňoch opakovanej liečby.
Skúšania AMAGINE-2 a AMAGINE-3 boli identické placebom a ustekinumabom kontrolované skúšania. V skúšaní AMAGINE-2 sa zúčastnilo 1 831 pacientov a v skúšaní
AMAGINE-3 1 881 pacientov. Obe skúšania zahŕňali 12-týždňovú dvojito zaslepenú, placebom a ustekinumabom kontrolovanú indukčnú fázu a následnú dvojito zaslepenú udržiavaciu fázu v trvaní až 52 týždňov. Pacienti randomizovaní do skupiny s brodalumabom dostávali v indukčnej fáze dávky 210 mg alebo 140 mg v 0. týždni (deň 1), 1. týždni a 2. týždni a následne im bola podávaná rovnaká dávka každé 2 týždne. Pacienti randomizovaní do skupiny s ustekinumabom dostávali dávky 45 mg (pacienti s hmotnosťou ≤ 100 kg) a 90 mg (pacienti s hmotnosťou > 100 kg) v 0. týždni, 4. týždni a 16. týždni a následne im bola podávaná rovnaká dávka každých 12 týždňov. V 12. týždni boli pacienti pôvodne randomizovaní do skupiny s brodalumabom opäť randomizovaní do skupín pacientov dostávajúcich buď 210 mg každé 2 týždne, alebo 140 mg každé 2 týždne,
alebo 140 mg každé 4 týždne, alebo 140 mg každých 8 týždňov počas udržiavacej fázy. Pacienti pôvodne randomizovaní do skupiny s placebom začali od 12. týždňa dostávať brodalumab v dávke 210 mg každé 2 týždne. Pacienti v skupine s ustekinumabom v 12. týždni ďalej dostávali ustekinumab a potom v 52. týždni prešli na brodalumab v dávke 210 mg každé 2. týždne. Pre
pacientov s nedostatočnou odpoveďou podľa jediného hodnotenia sPGA ≥ 3 alebo pretrvávajúceho hodnotenia sPGA so skóre 2 po dobu minimálne 4 týždňov bola od 16. týždňa k dispozícii záchranná liečba.
Tabuľka 2: Prehľad hlavných výsledkov účinnosti
| AMAGINE-1 | AMAGINE-2 a AMAGINE-3 | ||||
| Placebo | Brodalumab210 mg Q2W | Placebo | Brodalumab210 mg Q2W | Ustekinumab | |
| n-randomizovaní | 220 | 222 | 624 | 1 236 | 613 |
| n-dokončili 12. týždeň | 209 | 212 | 601 | 1 205 | 594 |
| n-v udržiavacej fáze | 84 | 83 | Nevzťahuje sa | 339 | 590 |
| n-dokončili 52. týždeň | 2 | 74 | Nevzťahuje sa | 236 | 300 |
| PASI | |||||
| PASIVýchodiskové skóre (priemer±SD) | 19,7 ±7,7 | 19,4 ±6,6 | 20,2 ±8,4 | 20,3 ±8,3 | 20,0 ±8,4 |
| PASI 75 12. týždeň (%) | 3 | 83* | 7 | 86* | 70* |
| PASI 75 52. týždeň (%) | 0 | 87* | Nevzťahuje sa | 65 | 48 |
| sPGA (%) | |||||
| sPGA 0 alebo 1 12. týždeň | 1 | 76* | 4 | 79* | 59* |
| sPGA 0 alebo 1 52. týždeň | 0 | 83* | Nevzťahuje sa | 65 | 45 |
| PSI | |||||
| PSIVýchodiskové skóre (priemer±SD) | 19,0 ±6,7 | 18,9 ±6,7 | 18,8 ±6,9 | 18,7 ±7,0 | 18,8 ±6,9 |
| PSIrespondér 12. týždeň (%) | 4 | 61* | 7 | 64* | 54* |
| Q2W = každé 2 týždnePSI = Psoriasis Symptom Inventory. Respondér podľa PSI: celkové skóre ≤ 8 so žiadnou položkou zo skóre > 1;SD: štandardná odchýlka.Hodnota NRI (Non-responder imputation) sa používa na prisúdenie chýbajúcich údajov.Z dôvodu opätovnej randomizácie do skupín s inými skúmanými dávkovacími režimami je skupina n-v udržiavacej fáze v niekoľkých skupinách výrazne menšia ako skupina n-randomizovaní. Udržiavacia fáza v skúšaniach AMAGINE -2 a -3 nezahŕňala placebo.* p-hodnota verzus zodpovedajúce placebo, prispôsobené pre stratifikačné faktory < 0,001 | |||||
Skóre PASI 75 po 2 týždňoch bolo v rozsahu medzi 20 % a 25 % v skúšaniach vo fáze 3 v porovnaní s placebom (0 % až 0,6 %) a ustekinumabom (3 % až 3,5 %).
Graf 1: PASI 100 počas indukčnej a udržiavacej fázy pre brodalumab a ustekinumab (súhrn údajov z AMAGINE-2 a AMAGINE-3)
| , |
| N = počet pacientov na začiatku, v 12. a 52. týždni. Q2W = každé 2 týždne*Pacientom bol podávaný ustekinumab v indukčnej fáze a pokračovali v jeho užívaní aj v udržiavacej fáze.**Pacientom bol podávaný brodalumab 210 mg každé 2 týždne v indukčnej fáze a následne boli opätovne randomizovaní do skupiny s brodalumabom v dávke 210 mg každé 2 týždne v udržiavacej fáze.NRI= Non-responder imputation |
Vo všetkých troch klinických skúšaniach sa nepreukázali žiadne rozdiely v odpovedi na brodalumab, a to v žiadnom z kľúčových cieľových ukazovateľoch [PASI 75, PASI 100, úspešnosť podľa sPGA (0 alebo 1) a sPGA čisté (0)] v podskupinách podľa veku, pohlavia, rasy, predchádzajúceho užívania systémovej liečby alebo fototerapie, predchádzajúceho užívania biologických liekov a zlyhania biologickej liečby.
Spolu s primárnymi cieľovými ukazovateľmi účinnosti boli tiež pozorované klinicky dôležité zlepšenia v indexe závažnosti psoriázy skalpu (Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) v 12. týždni (AMAGINE-1) a v indexe závažnosti psoriázy nechtov (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) v 12. a 52. týždni (AMAGINE-1,-2 a -3).
Kvalita života / pacientom hlásené výsledky
Podiel pacientov, ktorí dosiahli v 12. týždni skóre v dotazníku príznakov psoriázy Psoriasis Symptom Inventory (PSI) 0 (čisté) alebo 1 (mierne) pre každý bod (svrbenie, pálenie, štípanie, bolesť, sčervenenie, šupinatosť, praskanie a odlupovanie), je uvedený v Tabuľke 2.
Percentuálny podiel pacientov, ktorí dosiahli v 12. týždni skóre DLQI (Dermatology Life Quality Index) 0 alebo 1, bol 56 %, 61 %, 59 % v skupine s 210 mg brodalumabu a 5 %, 5 %, 7 % v skupine s placebom v skúšaní AMAGINE-1, -2 a -3 v uvedenom poradí (upravená p-hodnota < 0,001) a 44 %
v skupinách s ustekinumabom (AMAGINE-2 a -3).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s brodalumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu ložiskovej psoriázy (informácie o použití v pediatrickej populácii nájdete v časti 4.2).
Absorpcia
Na základe populačných farmakokinetických modelov je odhadovaná akumulácia po 20 týždňoch podávania 2,5-násobná. U pacientov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou bola po jednom subkutánnom podaní 210 mg brodalumabu zistená priemerná maximálna sérová koncentrácia (Cmax) 13,4 μg/ml (štandardná odchýlka [SD] = 7,29 μg/ml). Medián času do maximálnej koncentrácie (Tmax) bol 3,0 dní (rozsah: 2,0 až 4,0 dní) a priemerná plocha pod krivkou závislosti koncentrácie na čase bola do poslednej merateľnej koncentrácie (AUCposledný) 111 μg*deň/ml (SD = 64,4 μg*deň/ml). Subkutánna biologická dostupnosť brodalumabu odhadovaná na základe populačných farmakokinetických modelov bola 55 %.
Pozorované farmakokinetické parametre počas rovnovážneho stavu (10. – 12. týždeň) boli: priemerná plocha pod krivkou času/koncentrácie pri rovnovážnom stave za interval dávkovania (AUCtau) – 227,4 μg*deň/ml (SD = 191,7 μg*deň/ml); odpovedajúca priemernej koncentrácii (Cav,ss) 16,2 μg/ml priemerná hodnota Cmax – 20,9 μg/ml (SD = 17,0 μg/ml) a minimálna sérová koncentrácia v 12. týždni (Cmin) – 9,8 μg/ml (SD = 11,2 μg/ml).
Distribúcia
Na základe populačných farmakokinetických modelov bol odhadovaný priemerný distribučný objem brodalumabu v rovnovážnom stave približne 7,24 l.
Biotransformácia
Brodalumab je ľudská monoklonálna protilátka IgG2 a predpokladá sa, že sa rozkladá na malé peptidy a aminokyseliny prostredníctvom katabolických dráh podobným spôsobom ako endogénny IgG.
Eliminácia
Po subkutánnom podaní 210 mg vykazuje brodalumab nelineárnu farmakokinetiku typickú pre monoklonálnu protilátku, ktorá sa distribuuje podľa charakteru farmakologického cieľa.
So stúpajúcou dávkou brodalumabu sa znižuje klírens a dochádza k väčšiemu nárastu expozície než je úmerné dávke. V prípade 3-násobného zvýšenia subkutánnej dávky brodalumabu zo 70 na 210 mg sa sérová koncentrácia Cmax brodalumabu v rovnovážnom stave zvýšila približne 18-násobne a
AUC0-t 25-násobne v uvedenom poradí.
Po jednom subkutánnom podaní brodalumabu v dávke 210 mg pacientom s ložiskovou psoriázou bol zjavný klírens (CL/F) 2,95 l/deň.
Podľa populačných farmakokinetických modelov sa predpovedalo, že u 95 % pacientov klesnú sérové koncentrácie brodalumabu pod limit merateľnosti (0,05 μg/ml) 63 dní po prerušení podávania brodalumabu v dávke 210 mg v rovnovážnom stave pri podávaní každé 2 týždne. Koncentrácie brodalumabu pod LLOQ (Lower Limit of Quantification) boli však spojené až s 81 % obsadenosťou receptorov pre IL-17.
Na základe populačných farmakokinetických modelov bol odhadovaný eliminačný polčas brodalumabu 10,9 dňa v rovnovážnom stave po subkutánnej dávke 210 mg podávanej každý druhý týždeň.
Vplyv hmotnosti na farmakokinetiku
Na populačných farmakokinetických modeloch sa preukázalo, že expozícia klesá s narastajúcou telesnou hmotnosťou. Neodporúča sa žiadna úprava dávky.
Starší pacienti
Populačné farmakokinetické modely naznačili, že vek nemal vplyv na farmakokinetiku brodalumabu, čo bolo založené na údajoch od 259 (6 %) pacientov vo veku 65 – 74 rokov a od 14 (0,3 %) pacientov vo veku ≥ 75 rokov, ktorí spadali do celkovej FK populácie 4 271 pacientov s ložiskovou psoriázou.
Porucha funkcie obličiek alebo pečene
Nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje týkajúce sa pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene. Predpokladá sa, že eliminácia intaktného brodalumabu, monoklonálnej protilátky IgG, obličkami bude nízka a nevýznamná. Predpokladá sa, že brodalumab bude eliminovaný najmä katabolizmom a porucha funkcie pečene zrejme nemá vplyv na jeho klírens.
Iné populácie
Farmakokinetika brodalumabu bola u pacientov so psoriázou japonského a pacientov iného ako
japonského pôvodu podobná.
Populačná farmakokinetická analýza preukázala, že pohlavie nemalo vplyv na farmakokinetiku brodalumabu.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Populačný farmakokinetický/farmakodynamický model pripravený na základe všetkých dostupných údajov preukázal, že pri dávke 210 mg každé 2 týždne sa predpokladá, že u 90 % pacientov sa udrží minimálna koncentrácia vyššia ako je odhadovaná hodnota IC90 1,51 μg/ml. Na základe výskumnej popisnej analýzy nebol pozorovaný žiadny vzťah medzi expozíciou a výskytom závažných infekcií a nákaz, kandidových infekcií, vírusových infekcií a samovražedných myšlienok a správania. Analýza vzťahu medzi expozíciou a odpoveďou naznačuje, že vyššie koncentrácie brodalumabu súvisia s lepšími odpoveďami PASI a sPGA.
Farmaceutické informácie - Kyntheum 1,5 ml/210 mg
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Kyntheum sa môže uchovávať vo vonkajšom obale pri izbovej teplote (do 25°C) maximálne 14 dní, a to len raz. Po vybratí lieku Kyntheum z chladničky a po dosiahnutí izbovej teploty (do 25°C) sa musí použiť do 14 dní alebo zlikvidovať.
1,5 ml roztok v naplnenej injekčnej striekačke zo skla typu I s ihlou s priemerom 27G x ½” z nehrdzavejúcej ocele zakrytou elastomérovým krytom.
Kyntheum je dostupný v jednotlivých baleniach obsahujúcich 2 naplnené injekčné striekačky a v spoločných baleniach obsahujúcich 6 (3 balenia po 2) naplnených injekčných striekačiek.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Pred podaním injekcie by sa malo počkať aspoň 30 minút, aby sa naplnená injekčná striekačka zohriala na izbovú teplotu. Predídete tak nepríjemnému pocitu v mieste vpichu. Naplnená injekčná striekačka by nemala byť žiadnym spôsobom zahrievaná. Naplnenou injekčnou striekačkou by sa nemalo triasť. Pri dosahovaní izbovej teploty by kryt ihly naplnenej injekčnej striekačky nemal byť odstránený.
Pred podaním by malo byť pohľadom skontrolované, či Kyntheum neobsahuje častice alebo či nezmenil farbu. Tento liek by nemal byť používaný, ak spozorujete, že roztok je zakalený, zmenil farbu alebo obsahuje hrudky, vločky alebo častice.
Naplnená injekčná striekačka by nemala byť používaná, ak spadla na tvrdý povrch.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.