Itovebi 9 mg filmom obalené tablety

Inavolisib
2

Inhibítory fosfatidylinozitol-3-kinázy (PI3K)Inhibítory proteínkinázy

Terapeutické indikácie

Dávkovanie a spôsob podávania

Zoznam interakcií

Obmedzenia

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

44 - CYTOSTATICA

Spôsob úhrady

Liek nie je v zozname.

Režim výdaja

Rx - Viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania

Indikačné obmedzenie úhrady

Žiadne data

Ďalšie informácie

Meno LP

Itovebi 9 mg filmom obalené tablety

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Filmom obalená tableta

Držiteľ registrácie

Roche Registration GmbH

Posledná aktualizácia SmPC

8. 5. 2026

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - Itovebi 9 mg

Terapeutické indikácie

Liek Itovebi v kombinácii s palbociklibom a fulvestrantom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s estrogénovým receptorom (ER)-pozitívnym, HER2-negatívnym, lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka s mutáciou génu PIK3CA, u ktorých došlo k recidíve ochorenia počas alebo do 12 mesiacov po dokončení adjuvantnej endokrinnej liečby (pozri časť 5.1).

Pacienti, predtým liečení inhibítorom CDK 4/6 v (neo)adjuvantnej liečbe, majú mať interval

minimálne 12 mesiacov od ukončenia liečby inhibítorom CDK 4/6 a zachytením recidívy.

U premenopauzálnych alebo perimenopauzálnych žien a u mužov sa endokrinná liečba má kombinovať s agonistom hormónu uvoľňujúcim luteinizačný hormón (luteinising hormone releasing hormone, LHRH).

Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba liekom Itovebi sa má začať pod dohľadom kvalifikovaného lekára, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorovej liečby.

Pacienti s ER-pozitívnym, HER2- negatívnym, lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka majú byť indikovaní na liečbu liekom Itovebi na základe prítomnosti jednej alebo viacerých mutácií génu PIK3CA vo vzorke tumoru alebo plazmy s použitím diagnostickej zdravotníckej pomôcky in vitro (IVD) s označením CE s príslušným účelom určenia (pozri časť 5.1). Ak nie je

k dispozícii IVD s označením CE, má sa použiť alternatívny validovaný test. Ak sa mutácia nezistí v jednom type vzorky, mutácia sa môže zistiť v druhom type vzorky, ak je k dispozícii.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka lieku Itovebi je 9 mg a užíva sa perorálne jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla.

Liek Itovebi sa má podávať v kombinácii s palbociklibom a fulvestrantom. Odporúčaná dávka palbociklibu je 125 mg užívaných perorálne jedenkrát denne počas 21 po sebe nasledujúcich dní, po ktorých nasleduje 7 dní liečby, takže celý cyklus trvá 28 dní. Odporúčaná dávka fulvestrantu je

500 mg podávaných intramuskulárne v 1., 15. a 29. deň a potom raz mesačne. Ďalšie informácie

nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre palbociklib a fulvestrant.

Liečba liekom Itovebi u premenopauzálnych alebo perimenopauzálnych žien a mužov má zahŕňať aj

agonistu LHRH v súlade so štandardnou klinickou praxou.

Trvanie liečby

Odporúča sa, aby pacienti boli liečení liekom Itovebi až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

Oneskorené alebo vynechané dávky

Pacientom sa má odporučiť, aby svoju dávku užívali každý deň približne v rovnakom čase. Ak sa dávka lieku Itovebi vynechá, môže sa užiť do 9 hodín od času, kedy sa zvyčajne užíva. Po viac ako

9 hodinách sa má dávka pre tento deň vynechať. Nasledujúci deň sa má liek Itovebi užiť vo zvyčajnom čase. Ak pacient po užití dávky lieku Itovebi vracia, nesmie v ten deň užiť ďalšiu dávku a má pokračovať vo zvyčajnom režime dávkovania v nasledujúci deň vo zvyčajnom čase.

Úpravy dávky

Zvládanie (manažment) nežiaducich reakcií si môže vyžiadať dočasné prerušenie, zníženie dávky alebo ukončenie liečby liekom Itovebi. Odporúčané pokyny na zníženie dávky v prípade nežiaducich reakcií sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Pokyny na zníženie dávky v prípade nežiaducich reakcií

Úprava dávky	Dávkovanie
Počiatočná dávka	9 mg jedenkrát denne
Prvé zníženie dávky	6 mg jedenkrát denne
Druhé zníženie dávky	3 mg jedenkrát denne^a
a Ak pacienti nie sú schopní tolerovať dennú dávku 3 mg, liečba liekom Itovebi sa má natrvalo ukončiť.

Dávka lieku Itovebi sa môže na základe posúdenia klinického stavu pacienta ošetrujúcim lekárom znova zvýšiť na maximálnu dennú dávku 9 mg. Návod na úpravu dávky pre špecifické nežiaduce reakcie je uvedený v tabuľkách 2‑4.

Hyperglykémia

Tabuľka 2: Úprava dávky a liečba pri hyperglykémii

Hladina glukózy nalačnoa	Odporúčanie
> ULN až 160 mg/dl (> ULN až 8,9 mmol/l)
> 160 až 250 mg/dl(> 8,9 – 13,9 mmol/l)	nalačno neklesne na ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l).zdravotníckym pracovníkom, ktorý má skúsenosti s liečbouhyperglykémie.
> 250 až 500 mg/dl(> 13,9 – 27,8 mmol/l)	(≤ 8,9 mmol/l) v priebehu 7 dní, pokračujte v liečbe liekomItovebi s rovnakou dávkou.(≤ 8,9 mmol/l) v priebehu ≥ 8 dní, pokračujte v liečbe liekomItovebi s niektorou s nižších dávok (pozri tabuľku 1).(> 13,9 – 27,8 mmol/l) znova objaví do 30 dní, preruštepodávanie lieku Itovebi, až kým hladina glukózy nalačno neklesne na ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l). Pokračujte v liečbe liekom Itovebi s niektorou s nižších dávok na o jednu nižšiu úroveň dávky (pozri tabuľku 1).

Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky lieku Itovebi.
Zvážte úpravy stravy (napr. diétu s nízkym obsahom sacharidov) a zabezpečte dostatočnú hydratáciu.
Zvážte začatie alebo zintenzívnenie užívanie perorálnej antihyperglykemickej liečby^b u pacientov s rizikovými faktormi pre hyperglykémiu^c.

Prerušte podávanie lieku Itovebi, až kým hladina glukózy
Začnite alebo zintenzívnite antihyperglykemickú liečbu^b.
Pokračujte v liečbe liekom Itovebi s rovnakou dávkou..
Ak hladina glukózy nalačno pretrváva > 200 – 250 mg/dl (> 11,1 – 13,9 mmol/l) počas 7 dní pri vhodnej antihyperglykemickej liečbe, odporúča sa konzultácia so

Prerušte liečbu liekom Itovebi.
Začnite alebo zintenzívnite antihyperglykemickú liečbu^b.
V prípade potreby podajte vhodnú hydratáciu.
Ak sa hladina glukózy nalačno zníži na ≤ 160 mg/dl
Ak sa hladina glukózy nalačno zníži na ≤ 160 mg/dl
Ak sa hladina glukózy nalačno > 250 až 500 mg/dl

Hladina glukózy nalačnoa	Odporúčanie
> 500 mg/dl(> 27,8 mmol/l)	(≤ 8,9 mmol/l), pokračujte v liečbe liekom Itovebi s niektorous nižších dávok (pozri tabuľku 1).
ULN = horná hranica normálua Hladiny glukózy nalačno (glukóza nalačno v plazme [FPG] alebo glukóza nalačno v krvi [FBG]) sa musia skontrolovať pred začatím liečby. Hladiny glukózy nalačno uvedené v tejto tabuľke odzrkadľujú klasifikáciu hyperglykémie podľa spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (CTCAE), verzia 4.03.b Začnite podávať vhodné antihyperglykemické liečby, ako sú metformín, inhibítory sodík-glukózového kotransportéra-2 (SGLT2), senzitizéry inzulínu (ako sú tiazolidíndióny), inhibítory dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) alebo inzulín, a v príslušných informáciách o predpisovaní si pozrite odporúčania na dávkovanie a titráciu dávky vrátane miestnych pokynov na liečbu hyperglykémie. Metformín bol odporúčaný v štúdii INAVO120 ako preferovaná počiatočná látka. Pozrite si časti 4.4 a 4.8.c Pozrite si časť 4.4, ktorá obsahuje rizikové faktory pre hyperglykémiu.

Prerušte liečbu liekom Itovebi.
Začnite alebo zintenzívnite antihyperglykemickú liečbu^b.
Posúďte objemovú depléciu a ketózu a podajte vhodnú hydratáciu.
Ak sa hladina glukózy nalačno zníži na ≤ 160 mg/dl
Ak sa hladina glukózy nalačno > 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l) znova objaví do 30 dní, liečbu liekom Itovebi natrvalo ukončite.

Stomatitída

Tabuľka 3: Úprava dávky a liečba pri stomatitíde

Stupeňa	Odporúčanie
Stupeň 1	s obsahom kortikosteroidov) podľa klinickej indikácie.
Stupeň 2	liekom Itovebi s rovnakou dávkou.
Stupeň 3	liekom Itovebi s niektorou z nižších dávok (pozri tabuľku 1).
Stupeň 4
a Založené na CTCAE verzia 5.0.

Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky lieku Itovebi.
Začnite alebo zintenzívnite vhodnú liečbu (napr. ústna voda

Prerušte liečbu liekom Itovebi až do zotavenia sa na stupeň ≤ 1.
Začnite alebo zintenzívnite vhodnú liečbu. Pokračujte v liečbe
Pri opakujúcej sa stomatitíde 2. stupňa prerušte liečbu liekom Itovebi až do zotavenia sa na stupeň ≤ 1 a potom pokračujte v liečbe liekom Itovebi s niektorou z nižších dávok (pozri tabuľku 1).

Prerušte liečbu liekom Itovebi až do zotavenia sa na stupeň ≤ 1.
Začnite alebo zintenzívnite vhodnú liečbu. Pokračujte v liečbe

Natrvalo ukončite liečbu liekom Itovebi.

Iné nežiaduce reakcie

Tabuľka 4: Úprava dávky a liečba pri iných nežiaducich reakciách

Stupeňa	Odporúčanie
Pre všetky stupne: Začnite podpornú liečbu a monitorujte podľa klinickej indikácie.
Stupeň 1
Stupeň 2	indikované, až do zotavenia sa na stupeň ≤ 1.

Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky lieku Itovebi.

Zvážte prerušenie podávania lieku Itovebi, ak je to klinicky

Stupeňa	Odporúčanie
Pre všetky stupne: Začnite podpornú liečbu a monitorujte podľa klinickej indikácie.

Stupeň 3, prvá udalosť
Stupeň 3, opakované ALEBOStupeň 4, život neohrozujúce	(pozri tabuľku 1).
Stupeň 4, život ohrozujúce
a Založené na CTCAE verzia 5.0.

Pokračujte v liečbe liekom Itovebi s rovnakou úrovňou dávky.

Prerušte podávanie lieku Itovebi až do zotavenia sa na stupeň ≤ 1.
Pokračujte v liečbe liekom Itovebi s rovnakou dávkou alebo s niektorou s nižších dávok na základe klinického hodnotenia (pozri tabuľku 1).

Prerušte podávanie lieku Itovebi až do zotavenia sa na stupeň ≤ 1.
Pokračujte v liečbe liekom Itovebi s niektorou z nižších dávok

Natrvalo ukončite liečbu liekom Itovebi.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Itovebi u detí a dospievajúcich vo veku 0 – 17 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Staršie osoby

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nie je u pacientov vo veku ≥ 65 rokov potrebná žiadna úprava dávky lieku Itovebi. K dispozícii sú obmedzené údaje u pacientov vo veku ≥ 65 rokov (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Odporúčaná úvodná dávka lieku Itovebi u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR 30 až < 60 ml/min na základe CKD-EPI) je 6 mg perorálne jedenkrát denne a so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min na základe CKD-EPI) 3 mg perorálne jedenkrát denne. U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (eGFR 60 až < 90 ml/min) sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávky (celkový bilirubín

> ULN až ≤ 1,5 × ULN alebo AST > ULN a celkový bilirubín ≤ ULN). Bezpečnosť a účinnosť lieku Itovebi neboli stanovené u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Liek Itovebi je určený na perorálne použitie. Tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Tablety sa majú prehĺtať celé a nemajú sa žuvať, drviť, rozpúšťať ani deliť.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Zvláštne upozornenie

Hyperglykémia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Itovebi sa nesledovali u pacientov s diabetom mellitus 1. typu alebo diabetom mellitus 2. typu, u ktorých je potrebná pokračujúca antihyperglykemická liečba, pretože títo pacienti boli vylúčení zo štúdie INAVO120. Iba 1 pacient s diabetom 2. typu bol zaradený do skupiny s Itovebi v štúdii INAVO120, čo sa má zvážiť, keď sa Itovebi predpisuje pacientom s diabetom mellitus. U pacientov s anamnézou diabetu mellitus môže byť potrebná intenzívna antihyperglykemická liečba a častejšie meranie hladiny glukózy nalačno počas liečby liekom Itovebi. Liečba s Itovebi sa nemá začať skôr, ako sa optimalizuje hladina glukózy nalačno. Pred začatím liečby liekom Itovebi sa má zvážiť konzultácia so zdravotníckym pracovníkom so skúsenosťami s liečbou hyperglykémie.

U pacientov liečených liekom Itovebi bola často hlásená hyperglykémia. Vyskytli sa závažné prípady hyperglykémie vrátane ketoacidózy so smrteľnými komplikáciami.

V štúdii INAVO120 sa hyperglykémia liečila pomocou antihyperglykemík a úpravou dávkovania lieku Itovebi podľa klinickej indikácie (pozri časť 4.8). Ako záchrannú liečbu hyperglykémie možno použiť krátkodobo podávaný inzulín. U pacientov liečených liekom Itovebi sú len obmedzené skúsenosti s podávaním inzulínu. Keď sa na liečbu hyperglykémie používajú antihyperglykemické lieky (napr. inzulín, sulfonylurea), pred prerušením alebo ukončením liečby liekom Itovebi sa musí zvážiť možnosť hypoglykémie.

Pred začatím liečby liekom Itovebi majú byť pacienti poučení o prejavoch a príznakoch hyperglykémie (napr. nadmerný smäd, častejšie močenie, rozmazané videnie, zmätenosť, ťažkosti s dýchaním alebo zvýšená chuť do jedla so znížením telesnej hmotnosti) a o tom, aby sa v prípade výskytu týchto príznakov ihneď obrátili na zdravotníckeho pracovníka. Pred liečbou a počas nej je potrebné udržiavať optimálnu hydratáciu.

Pacientom treba odmerať hladinu glukózy nalačno (FPG alebo FBG) a HbA1C pred liečbou liekom Itovebi a v pravidelných intervaloch počas liečby (pozri tabuľku 5). U pacientov, ktorí majú rizikové faktory pre hyperglykémiu alebo u ktorých sa vyskytuje hyperglykémia, sa má zvážiť začatie monitorovania glukózy nalačno v domácom prostredí. U pacientov s rizikovými faktormi pre hyperglykémiu sa môže zvážiť premedikácia metformínom. Všetci pacienti majú byť poučení

o zmenách životného štýlu (napr. zmeny stravovania, fyzická aktivita).

Tabuľka 5: Harmonogram monitorovania glukózy nalačno a HbA1C

	Odporúčaný harmonogram monitorovania hladín glukózy nalačnoa HbA1C u všetkých pacientov liečených liekom Itovebi
Pri kontrole, pred začatím liečby liekom Itovebi	Odmerajte hladinu glukózy nalačno (FPG alebo FBG) a hladinu HbA1C a optimalizujte hladinu glukózy v krvi pacienta (pozri tabuľku 2).
Po začatí liečbyliekom Itovebi	Merajte/pacient si má merať hladinu glukózy nalačno raz za 3 dni počas prvého týždňa (1. až 7. deň), potom raz za týždeň počas ďalších 3 týždňov (8. až 28. deň), potom raz za 2 týždne počas nasledujúcich 8 týždňov, potom raz za 4 týždne a podľa klinickej indikácie^.Zvážte častejšie meranie/samokontrolu hladiny glukózy nalačno, ak je to klinicky indikované^ u pacientov s rizikovými faktormi pre ^{hyperglykémiu, okrem iného vrátane (pre)diabetu, HbA}1C ^{≥ 5,7 %, BMI}≥ 30 kg/m², ≥ 45 rokov, gestačného diabetu v anamnéze a diabetu mellitus v rodinnej anamnéze.Častejšie meranie hladiny glukózy nalačno je potrebné u pacientov so súbežným užívaním kortikosteroidov, interkurentnými infekciami alebo inými stavmi, ktoré si môžu vyžadovať intenzívnejšiu liečbu glykémie, aby sa zabránilo zhoršeniu poruchy metabolizmu glukózy a možným komplikáciám vrátane diabetickej ketoacidózy. U týchto pacientov sa odporúča merať okrem glukózy nalačno aj HbA1C a ketóny (prednostne v krvi).Začnite alebo upravte antihyperglykemickú liečbu podľa potreby (pozri časť 4.2).
Po začatí liečbyliekom Itovebi	HbA1C sa má merať každé 3 mesiace.
Pri výskyte hyperglykémie po začatí liečby liekom Itovebi	Dôkladnejšie merajte hladinu glukózy nalačno podľa klinickej indikácie^*. Podľa závažnosti hyperglykémie sa dávkovanie lieku Itovebi môže prerušiť, znížiť alebo ukončiť tak, ako je uvedené v tabuľke 2 (pozričasť 4.2).
Pri výskyte hyperglykémie po začatí liečby liekom Itovebi	Počas antihyperglykemickej liečby sa majú hladiny glukózy nalačno monitorovať najmenej raz týždenne počas 8 týždňov, potom raz za 2 týždne a podľa klinickej indikácie^*.
* Všetky monitorovania glykémie sa majú vykonávať podľa uváženia lekára tak, ako je to klinickyindikované.

Stomatitída

U pacientov liečených liekom Itovebi bola hlásená stomatitída (pozri časť 4.8). Podľa závažnosti

stomatitídy sa dávkovanie lieku Itovebi môže prerušiť, znížiť alebo natrvalo ukončiť (pozri tabuľku 3).

V štúdii INAVO120 sa na profylaxiu stomatitídy odporúčala ústna voda s kortikosteroidmi. U pacientov, ktorí dostávali liek Itovebi v kombinácii s palbociklibom a fulvestrantom, sa u 19,1 % pacientov používala profylaxia obsahujúca dexametazón a u 1,2 % pacientov profylaxia obsahujúca triamcinolón.

Pacienti majú byť poučení, aby začali používať ústnu vodu s kortikosteroidmi bez obsahu alkoholu pri prvom prejave stomatitídy a aby sa vyhli ústnym vodám obsahujúcim alkohol alebo peroxid, pretože môžu zhoršiť stav (pozri časť 4.8). Má sa zvážiť úprava stravy (napr. vyhýbanie sa pikantným potravinám).

Použitie u pacientov predtým liečených inhibítorom CDK 4/6

Informácie o účinnosti Itovebi v kombinácii s palbociklibom a fulvestrantom sú veľmi obmedzené u

pacientov predtým liečených inhibítorom CDK 4/6 v (neo)adjuvantnej alebo adjuvantnej liečbe. Účinnosť u týchto pacientov môže byť nižšia.

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkového deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t. j. v podstate

zanedbateľné množstvo sodíka.

Interakcie

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Inhibítory a induktory CYP

Výsledky klinických štúdií naznačovali, že prevládajúce metabolity inavolisibu nie sú sprostredkované enzýmami CYP a že hlavnou metabolickou dráhou bola hydrolýza. To naznačuje nízku pravdepodobnosť klinicky významných interakcií medzi inavolisibom a inhibítormi alebo induktormi CYP.

Substráty CYP

Inavolisib indukuje CYP3A a je časovo závislým inhibítorom CYP3A in vitro. Preto sa má inavolisib používať s opatrnosťou v kombinácii s citlivými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. alfentanil, astemizol, cisaprid, cyklosporín, chinidín, sirolimus, takrolimus), pretože inavolisib môže zvyšovať alebo znižovať systémovú expozíciu týchto substrátov.

Inavolisib okrem toho indukuje CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 in vitro. Inavolisib sa má preto používať s opatrnosťou v kombinácii s citlivými substrátmi týchto enzýmov s úzkym terapeutickým indexom (napr. paklitaxel, warfarín, fenytoín, S-mefenytoín), pretože môže znižovať ich systémovú expozíciu a následne viesť k zníženej účinnosti.

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženy

Pacientky majú byť poučené, aby používali účinnú nehormonálnu antikoncepciu počas liečby liekom

Itovebi a 1 týždeň po poslednej dávke lieku Itovebi.

Muži

Nie je známe, či je inavolisib prítomný v sperme. Aby sa zabránilo možnej expozícii plodu počas gravidity, musia pacienti mužského pohlavia s partnerkami vo fertilnom veku alebo gravidnými partnerkami používať kondóm počas liečby liekom Itovebi a 1 týždeň po poslednej dávke lieku Itovebi.

Gravidita

Pred začatím liečby liekom Itovebi sa má overiť gravidita žien vo fertilnom veku. Gravidné ženy majú

byť jasne informované o možnom riziku pre plod.

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití inavolisibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Liek Itovebi sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa inavolisib/metabolity vylučuje/vylučujú do ľudského mlieka. Riziko

u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie sa má prerušiť počas liečby liekom Itovebi a 1 týždeň po poslednej dávke lieku Itovebi.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje u ľudí týkajúce sa účinku inavolisibu na fertilitu. Na základe štúdií na

zvieratách môže inavolisib ovplyvniť fertilitu žien a mužov v reprodukčnom veku (pozri časť 5.3).

Schopnosť

Liek Itovebi má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, pretože počas liečby

s Itovebi bola hlásená únava.

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie u pacientov, ktorí užívali liek Itovebi, boli hyperglykémia (59,9 %), stomatitída (51,2 %), hnačka (48,1 %), trombocytopénia (48,1 %), únava (37,7 %), anémia (37 %), nauzea (27,8 %), znížená chuť do jedla (23,5 %), vyrážka (22,8 %), bolesť hlavy (21 %), zníženie telesnej hmotnosti (17,3 %), vracanie (14,8 %) a infekcia močových ciest (13 %).

Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali liek Itovebi, boli anémia (1,9 %), hnačka (1,2 %) a infekcia močových ciest (1,2 %).

Trvalé ukončeniu liečby liekom Itovebi pre nežiaducu reakciu bolo u 3,1 % pacientov. Nežiaduce reakcie vedúce k trvalému ukončeniu liečby liekom Itovebi boli hyperglykémia (1,2 %), stomatitída (0,6 %), zvýšenie alanínaminotransaminázy (ALT) (0,6 %) a zníženie telesnej hmotnosti (0,6 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie lieku na základe údajov 162 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým

karcinómom prsníka, ktorí užívali liek Itovebi v kombinácii s palbociklibom a fulvestrantom

v randomizovanej štúdii fázy 3 INAVO120 a z pozorovania po uvedení lieku na trh, sú uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA v tabuľke 6. Medián trvania liečby liekom Itovebi v čase analýzy bol 9,2 mesiaca (rozsah: 0 až 38,8 mesiaca).

V rámci jednotlivých tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú uvedené ako prvé. Zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu je založená na nasledovnej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až

< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých frekvenčných skupín sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 6: Nežiaduce reakcie na liek pozorované u pacientov liečených liekom Itovebi

Trieda orgánových systémovNežiaduca reakcia	Itovebi + palbociklib + fulvestrant N = 162
Trieda orgánových systémovNežiaduca reakcia	Kategória frekvencie (všetky stupne)	Všetky stupne (%)	3. – 4. stupeň (%)
Infekcie a nákazy
Infekcia močovýchciest	veľmi časté	13	1,2*
Poruchy krvi a lymfatického systému
Trombocytopénia	veľmi časté	48,1	14,2
Anémia	veľmi časté	37	6,2*
Poruchy metabolizmu a výživy
Hyperglykémia^a	veľmi časté	59,9	5,6*
Znížená chuť dojedla	veľmi časté	23,5	0
Hypokaliémia	veľmi časté	16	2,5
Hypokalciémia	časté	8,6	1,2*
Ketoacidóza	zriedkavé^b	–	–
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy	veľmi časté	21	0
Poruchy oka
Suché oko	časté	8,6	0
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Stomatitída^c	veľmi časté	51,2	5,6*
Hnačka	veľmi časté	48,1	3,7*
Nauzea	veľmi časté	27,8	0,6*
Bolesť brucha	veľmi časté	15,4	0,6*
Vracanie	veľmi časté	14,8	0,6*
Dysgeúzia	časté	8,6	0
Dyspepsia	časté	8	0
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážka^d	veľmi časté	22,8	0
Alopécia	veľmi časté	18,5	0
Suchá koža^e	veľmi časté	13	0
Dermatitída^f	časté	2,5	0
Folikulitída	časté	1,2	0
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Únava	veľmi časté	37,7	1,9*

Trieda orgánových systémovNežiaduca reakcia	Itovebi + palbociklib + fulvestrant N = 162
Trieda orgánových systémovNežiaduca reakcia	Kategória frekvencie (všetky stupne)	Všetky stupne (%)	3. – 4. stupeň (%)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Zvýšená hladina alanínaminotransferá zy	veľmi časté	17,3	3,7*
Zníženie telesnej hmotnosti	veľmi časté	17,3	3,7*
Zvýšená hladina inzulínu v krvi	časté	6,2	0
Klasifikácia podľa kritérii CTCAE verzia 5.0.* Nepozorovali sa žiadne udalosti 4. stupňa.a Zahŕňa hyperglykémiu, zvýšenú hladinu glukózy v krvi, hyperglykemickú krízu, zvýšenú hladinu glykovaného sérového proteínu, zhoršenú glukózovú toleranciu, diabetes mellitus, diabetes mellitus 2. typu a zvýšenie glykozylovaného hemoglobínu.b Nežiaduca reakcia hlásená po uvedení lieku na trh. Kategória frekvencie bola odhadnutá ako horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti vypočítaného na základe celkového počtu pacientov vystavených lieku Itovebi v klinických štúdiách.c Zahŕňa aftózny vred, glositídu, glosodýniu, ulceráciu pery, ulceráciu úst, zápal sliznice a stomatitídu.d Zahŕňa vyrážku, erytematóznu vyrážku, makulopapulárnu vyrážku, papulárnu vyrážku, pruritickúvyrážku a pustulárnu vyrážku.e Zahŕňa suchú kožu, kožné trhliny, xerózu a xerodermu.f Zahŕňa dermatitídu, akneiformnú dermatitídu a bulóznu dermatitídu.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hyperglykémia

V štúdii INAVO120 bola hyperglykémia ktoréhokoľvek stupňa hlásená u 59,9 % pacientov liečených liekom Itovebi v kombinácii s palbociklibom a fulvestrantom. Prípady 2. stupňa boli hlásené u 38,3 % a prípady 3. stupňa u 5,6 % pacientov (na základe kritérií CTCAE verzia 5.0). U pacientov, u ktorých sa vyskytla hyperglykémia, bol najvyšší výskyt prvých hyperglykemických príhod počas prvých dvoch mesiacov liečby s mediánom času do prvého výskytu 7 dní (rozsah: 2 až 955 dní).

Z 97 pacientov, ktorí užívali liek Itovebi v kombinácii s palbociklibom a fulvestrantom a zaznamenali hyperglykémiu, užívalo 74,2 % (72/97) antihyperglykemické lieky vrátane inhibítorov SGLT2, tiazolidíndiónov a inhibítorov DPP-4 na profylaxiu alebo liečbu hyperglykémie. Všetci pacienti, ktorí dostávali antihyperglykemické lieky užívali metformín v monoterapii alebo v kombinácii s inými antihyperglykemickými liekmi (t. j. inzulín, inhibítory DPP-4 a sulfonylureu) a 11,3 % (11/97) dostávalo inzulín (pozri časť 4.4).

U pacientov, ktorí mali hladinu glukózy nalačno > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) so zlepšením hladiny glukózy v krvi nalačno aspoň o jednu úroveň (n = 52) (pozri tabuľku 2), bol medián času do zlepšenia 8 dní (rozsah: 2 až 43 dní).

Hyperglykémia viedla k prerušeniu liečby liekom Itovebi u 27,8 %, k zníženiu dávky lieku Itovebi u 2,5 % a k ukončeniu liečby liekom Itovebi u 1,2 % pacientov.

Stomatitída

Stomatitída bola hlásená u 51,2 % pacientov liečených liekom Itovebi v kombinácii s palbociklibom a fulvestrantom. Udalosti 1. stupňa boli hlásené u 32,1 % pacientov, udalosti 2. stupňa u 13,6 % pacientov a udalosti 3. stupňa u 5,6 % pacientov. Medzi pacientmi, u ktorých sa vyskytla stomatitída, bol medián času do prvého výskytu 13 dní (rozsah: 1 až 610 dní).

Stomatitída viedla k prerušeniu liečby liekom Itovebi u 9,9 %, k zníženiu dávky lieku Itovebi u 3,7 % a k ukončeniu liečby liekom Itovebi u 0,6 % pacientov.

U pacientov, ktorí užívali liek Itovebi v kombinácii s palbociklibom a fulvestrantom, 24,1 % používalo

na liečbu stomatitídy ústnu vodu obsahujúcu dexametazón (pozri časť 4.4).

Hnačka

Hnačka bola hlásená u 48,1 % pacientov liečených liekom Itovebi v kombinácii s palbociklibom a fulvestrantom. Udalosti 1. stupňa boli hlásené u 27,8 % pacientov, udalosti 2. stupňa u 16,7 %

pacientov a udalosti 3. stupňa u 3,7 % pacientov. Medzi pacientmi, u ktorých sa vyskytla hnačka, bol medián času do prvého výskytu 15 dní (rozsah: 2 až 602 dní).

Hnačka viedla k prerušeniu liečby liekom Itovebi u 6,8 %, k zníženiu dávky lieku Itovebi u 1,2 % pacientov a u žiadneho pacienta neviedla k ukončeniu liečby liekom Itovebi.

Lieky proti hnačke (napr. loperamid) užívalo 28,4 % pacientov, ktorí užívali liek Itovebi v kombinácii s palbociklibom a fulvestrantom na zvládnutie príznakov.

Starší

Analýza bezpečnosti lieku Itovebi porovnávajúca pacientov vo veku ≥ 65 rokov (14,8 %) s mladšími pacientmi (85,2 %) naznačuje častejšie úpravy dávky/prerušenia liečby liekom Itovebi (79,2 % oproti 68,1 %).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

Najvyššia dávka lieku Itovebi podaná v štúdii INAVO120 jednému pacientovi bola 18 mg. Táto udalosť náhodného predávkovania bola vyriešená v priebehu jedného dňa a nevyžadovala si liečbu ani neviedla k úprave dávky skúšaných liekov.

Pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu, je potrebné starostlivo monitorovať a poskytnúť podpornú starostlivosť. Nie sú známe žiadne antidotá lieku Itovebi.

Farmakologické vlastnosti - Itovebi 9 mg

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, inhibítory PI3K, ATC kód: L01EM06

Mechanizmus účinku

Inavolisib je inhibítor katalytickej proteínovej izoformy podjednotky alfa fosfatidylinozitol-4,5-bisfosfát 3-kinázy (PI3K) (p110α, kódovaná génom PIK3CA). Okrem toho inavolisib podporuje degradáciu mutovanej izoformy p110α. Signálna dráha PI3K je pri HR-pozitívnom karcinóme prsníka často nesprávne regulovaná, často v dôsledku aktivácie mutácií PIK3CA. Inavolisib vďaka svojmu dvojitému mechanizmu účinku inhibuje aktivitu cieľov zostupných dráh PI3K vrátane AKT, čo vedie k zníženiu bunkovej proliferácie a indukcii apoptózy v bunkových líniách karcinómu prsníka

s mutáciou PIK3CA.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Lokálne pokročilý alebo metastatický karcinóm prsníka

Pacienti v tejto skupine sú na základe údajov zo štúdie INAVO120 definovaní ako endokrinne rezistentní pacienti (recidíva ochorenia do 12 mesiacov po skončení adjuvantnej endokrinnej liečby), ktorí neboli predtým liečení na lokálne pokročilé alebo metastatické ochorenie.

INAVO120

Účinnosť lieku Itovebi v kombinácii s palbociklibom a fulvestrantom sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 u dospelých pacientov s HR-pozitívnym, HER2-negatívnym, lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka s mutáciou PIK3CA, ktorých ochorenie progredovalo v priebehu 12 mesiacov po skončení adjuvantnej endokrinnej liečby (endokrinne rezistentní) a ktorí predtým neabsolvovali systémovú liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického ochorenia. Štúdia zahŕňala pacientov, ktorí predtým dostávali (neo)adjuvantnú endokrinnú liečbu vrátane inhibítora CDK4/6, s progresiou > 12 mesiacov od ^{ukončenia liečby inhibítorom CDK4/6 v rámci (neo)adjuvantnej liečby a ktorí mali HbA}1C ^{< 6 %}

a hladiny glukózy v krvi nalačno < 126 mg/dl. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s diabetom mellitus

1. typu alebo diabetom mellitus 2. typu, ktorí na začiatku skúšania potrebovali pokračujúcu antihyperglykemickú liečbu, pacienti, ktorí predtým dostávali liečbu fulvestrantom (okrem prípadov, kedy bola súčasťou neoadjuvantnej liečby s trvaním ≤ 6 mesiacov) a pacienti so známymi

a neliečenými alebo aktívnymi metastázami CNS (progredujúcimi alebo vyžadujúcimi antikonvulzíva

alebo kortikosteroidy na symptomatickú kontrolu).

Stav mutácie PIK3CA bol prospektívne stanovený testovaním cirkulujúcej tumorovej DNA (ctDNA) pochádzajúcej z plazmy pomocou skúšky sekvenovania novej generácie (NGS) (FoundationOne^® Liquid CDx assay alebo PredicineCARE^TM) vykonanej v centrálnom laboratóriu (87,4 %) alebo

v lokálnych laboratóriách (12,6 %) pomocou rôznych validovaných skúšok polymerázových reťazových reakcií (PCR) alebo NGS na nádorovom tkanive alebo plazme. Nasledujúce mutácie PIK3CA v uvedených polohách aminokyselín boli vhodné na zaradenie: H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E453A/D/G/K/Q/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V, N345D/H/I/K/S/T/Y, G118D, C420R, R88Q a M1043I/T/V.

Najmenej jedna vhodná mutácia PIK3CA bola identifikovaná v aspoň jednej z týchto polôh aminokyselín v každej vzorke zaradených pacientov. Na základe výsledkov z centrálneho testu FoundationOne® Liquid CDx boli najbežnejšími zmenami PIK3CA krátke varianty v aminokyselinách H1047 (n = 115, 42,6 %), E545 (n = 58, 21,5 %) a E542 (n = 39, 14,4 %). U 25

pacientov vzorky obsahovali viac ako jednu zmenu PIK3CA (t. j. viaceré mutácie PIK3CA) a u 33 pacientov vzorky obsahovali menej časté zmeny PIK3CA.

Celkovo bolo 325 pacientov randomizovaných v pomere 1 : 1 dostávajúcich 9 mg lieku Itovebi (n = 161) alebo placebo (n = 164) perorálne jedenkrát denne v kombinácii s palbociklibom

a fulvestrantom, až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Premenopauzálne alebo perimenopauzálne ženy a muži navyše počas liečby dostávali agonistu LHRH. Randomizácia bola stratifikovaná podľa prítomnosti viscerálneho ochorenia (áno alebo nie), endokrinnej rezistencie (primárna alebo sekundárna) a geografickej oblasti (Severná Amerika/Západná Európa, Ázia, iné).

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli: medián veku 54 rokov (rozsah: 27 až 79 rokov, 18,2 % bolo vo veku ≥ 65 rokov); 98,2 % žien; 38,2 % premenopauzálnych alebo perimenopauzálnych žien; 58,8 % belochov, 38,2 % Ázijcov, 2,5 % neznámej rasy, 0,6 % černochov alebo Afroameričanov, 6,2 % hispánskeho alebo latinského pôvodu a výkonnostný stav podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bol 0 (63,4 %) alebo 1 (36,3 %). Najčastejšie používané adjuvantné endokrinné liečby boli tamoxifén (56,9 %) a inhibítory aromatázy (50,2 %). Traja (0,9 %) pacienti predtým dostávali liečbu inhibítormi CDK4/6. Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli vyvážené a porovnateľné medzi skupinami v štúdii.

Primárnym cieľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené skúšajúcim (INV) podľa kritérií hodnotenia odpovede pre solídne nádory (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), verzia 1.1. Sekundárne ciele účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (OS), mieru objektívnej odpovede (ORR), najlepšiu celkovú odpoveď (BOR), mieru klinického prínosu (CBR), trvanie odpovede (DOR) a čas do potvrdeného zhoršenia (TTCD) bolesti, fyzického fungovania, role

a celkového zdravotného stavu/kvality života súvisiaceho so zdravím (HRQoL).

Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 7, na obrázku 1 a na obrázku 2. Výsledky PFS hodnotené INV boli podporené konzistentnými výsledkami zo zaslepeného hodnotenia nezávislým centrálnym preskúmaním (BICR).

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým

karcinómom prsníka v štúdii INAVO120

Ukazovateľ účinnosti	Itovebi + palbociklib + fulvestrant N = 161	Placebo + palbociklib + fulvestrant N = 164
Prežívanie bez progresie hodnotené INVa
Pacienti s udalosťou, n(%)	82 (50,9)	113 (68,9)
Medián, mesiace (95 % IS)	15 (11,3; 20,5)	7,3 (5,6; 9,3)
Pomer rizika (95 % IS)	0,43 (0,32; 0,59)
Hodnota p	< 0,0001
Celkové prežívanieb,c
Pacienti s udalosťou, n(%)	72 (44,7)	82 (50)
Medián, mesiace (95 % IS)	34 (28,4; 44,8)	27 (22,8; 38,7)
Pomer rizika (95 % IS)	0,67 (0,48; 0,94)
Hodnota p	0,0190
Miera objektívnej odpovedeb,d
Pacienti s CR alebo PR, n (%)	101 (62,7)	46 (28)
95 % IS	(54,8; 70,2)	(21,3; 35,6)
Hodnota p	< 0,0001

Ukazovateľ účinnosti	Itovebi + palbociklib + fulvestrant N = 161	Placebo + palbociklib + fulvestrant N = 164
Trvanie odpovedeb
Medián DOR, mesiace (95 % IS)	19,2 (14,7; 28,3)	11,1 (8,5; 20,2)
IS = interval spoľahlivosti, CR = úplná odpoveď, PR = čiastočná odpoveďa Podľa RECIST verzia 1.1. Na základe primárnej analýzy (dátum ukončenia zhromažďovania klinických údajov:29. september 2023).b Na základe analýzy konečného celkového prežívania (dátum ukončenia zhromažďovania klinických údajov: 15. november 2024).c Vopred špecifikovaná hranica pre štatistickú významnosť bola p < 0,0469.d Podľa RECIST verzia 1.1. ORR sa definuje ako podiel pacientov s CR alebo PR pri dvoch po sebe nasledujúcich príležitostiach s odstupom ≥ 4 týždne na základe stanovenia skúšajúcim.

Obrázok 1: Prežívanie bez progresie hodnotené INV u pacientov s lokálne pokročilým alebo

Čas v mesiacoch

Placebo + palbociklib + fulvestrant Inavolisib + palbociklib + fulvestrant

Cenzurované

Pacienti s rizikom:

Placebo + palbociklib + fulvestrant Inavolisib + palbociklib + fulvestrant

metastatickým karcinómom prsníka v štúdii INAVO120

	1,00
Pravdepodobnosť prežitia bez progresie	0,75
	0,50
	0,25
	0,00

Čas v mesiacoch

Obrázok 1 Celkové prežívanie u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým

karcinómom prsníka v štúdii INAVO120

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Itovebi vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre karcinóm prsníka (informácie o použití

v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Farmakokinetika

Farmakokinetika inavolisibu bola charakterizovaná u zdravých účastníkov a u pacientov s lokálne pokročilými alebo metastatickými solídnymi nádormi s mutáciou PIK3CA vrátane karcinómu prsníka s použitím perorálneho režimu dávkovania v rozsahu od 6 mg do 12 mg jedenkrát denne a u zdravých účastníkov s použitím jednorazovej dávky 9 mg.

Farmakokinetika inavolisibu je prezentovaná ako geometrický priemer (geometrický koeficient variácie [geo CV]%) po podaní schválenej odporúčanej dávky, pokiaľ nie je uvedené inak. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bola hodnota AUC inavolisibu v rovnovážnom stave

1 019 h*ng/ml (29 %) a hodnota Cmax bola 67 ng/ml (28 %). Predpokladalo sa, že rovnovážny stav koncentrácií sa dosiahne do 5. dňa.

Pri dávkovaní 9 mg jedenkrát denne bol geometrický priemer miery akumulácie približne 2-násobný. Absorpcia

Čas potrebný na dosiahnutie maximálnej koncentrácie v plazme (Tmax) sa dosiahol po mediáne

3 hodiny (rozsah: 0,5 až 4 hodiny) v rovnovážnom stave po podávaní inavolisibu 9 mg jedenkrát

denne nalačno.

Absolútna perorálna biologická dostupnosť inavolisibu bola 76 %.

Účinok jedla

Nepozoroval sa žiadny klinicky významný účinok jedla na expozíciu inavolisibu. Pomer geometrického priemeru (GMR) (90 % IS) pre AUC0-24 pri porovnaní stavov po jedle a nalačno bol 0,895 (0,737 – 1,09) po podaní jednorazovej dávky a 0,876 (0,701 – 1,09) v rovnovážnom stave.

Pomer GMR (90 % IS) pre Cmax pri porovnaní stavov po jedle a nalačno bol 0,925 (0,748 – 1,14) po podaní jednorazovej dávky a 0,910 (0,712 – 1,16) v rovnovážnom stave.

Distribúcia

Väzba inavolisibu na plazmatické proteíny u ľudí je 37 % a nezdá sa, že by bola závislá od koncentrácie v testovanom rozsahu koncentrácií (0,1 – 10 μM). U ľudí je odhadovaný perorálny distribučný objem v rovnovážnom stave 155 l (26 %) na základe populačnej farmakokinetickej analýzy.

Biotransformácia

Po perorálnom podaní jednej 9 mg dávky inavolisibu označenej rádioaktívnym izotopom zdravým účastníkom bol pôvodný liek najvýznamnejšou látkou súvisiacou s liekom v plazme a moči. Hlavnou metabolickou dráhou bola hydrolýza. Nezistili sa žiadne špecifické enzýmy hydrolýzy, ktoré by sa podieľali na metabolizme inavolisibu.

Eliminácia

Po perorálnom podaní jednej 9 mg dávky inavolisibu označenej rádioaktívnym izotopom zdravým účastníkom sa 48,5 % podanej dávky vylúčilo v moči (40,4 % nezmenených) a 48 % v stolici (10,8 % nezmenených).

V klinických štúdiách na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bol geometrický priemer odhadov individuálneho polčasu eliminácie pre inavolisib 15 hodín (24 %) po jednorazovej dávke 9 mg. Odhadovaný celkový klírens inavolisibu je 8,8 l/hod (29 %).

Linearita/nelinearita

Obmedzené údaje naznačujú úmernosť dávky v testovanom rozsahu dávok (6 až 12 mg) pre hodnoty Cmax a AUC0-24 v prípade jednorazovej dávky a pre hodnotu AUC0-24 v rovnovážnom stave. V prípade hodnoty Cmax v rovnovážnom stave však údaje naznačujú neúmernosť.

Liekové interakcie

Výsledky klinických štúdií naznačujú, že dominantné metabolity inavolisibu nie sú sprostredkované enzýmami CYP, čo naznačuje nízku pravdepodobnosť klinicky významných interakcií medzi inavolisibom a inhibítormi alebo induktormi CYP. Okrem toho, in vitro výsledky naznačujú, že inavolisib neinhibuje enzýmy CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP2D6.

In vitro štúdie ukázali, že inavolisib zrejme nemá potenciál inhibovať žiadny z testovaných relevantných liekových transportérov. Okrem toho je inavolisib substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie voči karcinómu prsníka (BCRP) in vitro. Na základe celkových

farmakokinetických charakteristík inavolisibu sa však nepredpokladá, že inhibítory alebo induktory P-gp a/alebo BCRP spôsobujú klinicky relevantnú liekovú interakciu s inavolisibom.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike inavolisibu medzi pacientmi vo veku 65 rokov a staršími a pacientmi mladšími ako 65 rokov. Zo 162 pacientov, ktorí užívali Itovebi v štúdii INAVO120, bolo 24 pacientov vo veku

≥ 65 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že mierna porucha funkcie obličiek nie je klinicky relevantným kovariátom expozície inavolisibu. Farmakokinetika inavolisibu u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (eGFR 60 až < 90 ml/min) bola podobná, ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Hodnota AUC a Cmax inavolisibu boli o 73 % a 11 % vyššie u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR 30 až < 60 ml/min) a o 123 % a 33 % vyššie u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (eGFR ≥ 90 ml/min), v uvedenom poradí.

Porucha funkcie pečene

Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že mierna porucha funkcie pečene nie je klinicky relevantným kovariátom expozície inavolisibu. Farmakokinetika inavolisibu u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > ULN až ≤ 1,5 × ULN alebo AST > ULN a celkový bilirubín ≤ ULN) bola podobná, ako u pacientov s normálnou funkciou pečene. Vplyv stredne závažnej až závažnej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku inavolisibu sa neskúmal.