Pedmarqsi 80 mg/ml Infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Pedmarqsi 100 ml/8 g
Liek Pedmarqsi je indikovaný na prevenciu ototoxicity vyvolanej chemoterapiou na báze cisplatiny u pacientov vo veku 1 mesiac až 18 rokov s lokalizovanými nemetastatickými solídnymi nádormi.
Liek Pedmarqsi je určený len na použitie v nemocnici pod dohľadom lekára s príslušnou kvalifikáciou.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka tiosíranu sodného na prevenciu ototoxicity vyvolanej cisplatinou závisí od hmotnosti a normalizuje sa na plochu povrchu tela podľa nižšie uvedenej tabuľky:
Tabuľka 1. Odporúčaná dávka tiosíranu sodného na intravenóznu infúziu
| Telesná hmotnosť | Dávka | Objem |
| > 10 kg | 12,8 g/m2 | 160 ml/m2 |
| 5 až 10 kg | 9,6 g/m2 | 120 ml/m2 |
| < 5 kg | 6,4 g/m2 | 80 ml/m2 |
Tiosíran sodný sa má podať formou intravenóznej infúzie počas 15 minút, 6 hodín po ukončení každej infúzie cisplatiny, keď sa infúzia cisplatiny nepodáva dlhšie ako 6 hodín (pozri Spôsob podávania).
Na zníženie výskytu nauzey a vracania sa odporúča predbežná liečba antiemetikami (pozri časť 4.4).
Osobitné skupiny pacientov
Predčasne narodené a donosené novonarodené deti od narodenia do veku menej ako 1 mesiac
Tiosíran sodný je kontraindikovaný u predčasne narodených a donosených novonarodených detí od narodenia do veku menej ako 1 mesiac (pozri časti 4.3 a 4.4).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa úprava dávky neodporúča (pozri časť 5.2). Vzhľadom na obsah tiosíranu sodného je u pacientov s poruchou funkcie obličiek zvýšené riziko nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa úprava dávky neodporúča (pozri časť 5.2).
Spôsob podávania
Na intravenózne použitie.
Vzhľadom na hypertonickú formuláciu sa odporúča podávanie cez centrálnu žilu.
Tiosíran sodný sa podáva vo forme 15-minútovej infúzie.
Každá injekčná liekovka je len na jednorazové použitie.
Čas podania lieku v súvislosti s cisplatinou
Rozhodujúce je načasovanie podávania tiosíranu sodného v súvislosti s chemoterapiou obsahujúcou
cisplatinu.
Ak sa podáva tiosíran sodný:
-
Menej ako 6 hodín po skončení infúzie cisplatiny: môže znížiť účinnosť cisplatiny proti nádoru
-
Viac ako 6 hodín po skončení infúzie cisplatiny: nemusí byť účinný pri prevencii ototoxicity
Tiosíran sodný používajte výlučne po infúzii cisplatiny trvajúcej 6 hodín alebo menej. Nepoužívajte
tiosíran sodný, ak:
-
Infúzia cisplatiny trvá dlhšie ako 6 hodín alebo
-
nasledujúca infúzia cisplatiny je naplánovaná do 6 hodín.
Ak sa cisplatina podáva v dňoch nasledujúcich po sebe, pred podaním ďalšej infúzie cisplatiny je nevyhnutné dodržať aspoň šesťhodinový odstup od infúzie tiosíranu sodného.
Po skončení infúzie cisplatiny:
-
Intravenózne podajte vysokoúčinnú kombináciu antiemetík 30 minút pred podaním tiosíranu sodného, t. j. 5,5 hodiny po ukončení infúzie cisplatiny (pozri časť 4.4)
-
Tento liek je infúzny roztok pripravený na použitie
-
Pred podaním vizuálne skontrolujte obsah injekčnej liekovky (liekoviek), či neobsahuje častice alebo či nedošlo k zmene sfarbenia
-
Odoberte požadovanú dávku tiosíranu sodného z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky,
alebo ju pridajte do prázdneho sterilného infúzneho vaku
-
Zastavte podávanie hydratačnej kvapaliny po liečbe cisplatinou a hadičku prepláchnite 0,9 %
chloridom sodným
-
Podajte infúziu tiosíranu sodného v trvaní 15 minút (6 hodín po ukončení infúzie cisplatiny)
-
Prepláchnite hadičku 0,9 % chloridom sodným a ihneď po tom znova začnite hydratáciu po liečbe cisplatinou
Podajte antiemetickú premedikáciu 30 minút pred podaním lieku Pedmarqsi (5,5 hodiny po skončení infúzie CIS)
Zastavte hydratáciu po podaní CIS
a hadičku
prepláchnite 0,9 %
Prepláchnite hadičku
Infúzia lieku Pedmarqsi 15 minút v trvaníchloridom sodným
Po skončení infúzie CIS je nutné počkať 6 hodín
Odstup minimálne 6
hodín po podaní lieku Pedmarqsi
0,9 % chloridom sodným a znova začnite hydratáciu po podaní CIS
Trvanie infúzie CIS
maximálne 6 hodín
Ďalšia infúzia CIS
CIS = cisplatina
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Novorodenci mladší ako 1 mesiac v dôsledku rizika hypernatriémie (pozri časť 4.4).
Precitlivenosť
Po podaní tiosíranu sodného boli v klinických štúdiách hlásené reakcie z precitlivenosti (pozri časť 4.8). Príznaky zahŕňali vyrážku, tachykardiu, zimnicu a dyspnoe.
Tiosíran sodný môže obsahovať stopové množstvo siričitanu sodného. V zriedkavých prípadoch môže spôsobiť niekoľko reakcií z precitlivenosti a bronchospazmus. Citlivosť na siričitany sa pozoruje častejšie u astmatikov ako u osôb, ktoré astmu nemajú.
V prípade alergickej reakcie je nevyhnutné, aby boli na podanie okamžite k dispozícií antihistaminiká (napr. difenhydramín) a steroidy, ak je to klinicky indikované.
Ak je reakcia z precitlivenosti taká, že pacient má pokračovať s tiosíranom sodným aj po ďalšom podaní cisplatiny, má sa podať premedikácia antihistaminikami a steroidmi a pacient má byť starostlivo sledovaný.
Nerovnováha elektrolytov
Dávka 12,8 g/m2 vedie k sodíkovej záťaži 162 mmol/m2, dávka 9,6 g/m2 spôsobuje sodíkovú záťaž 121 mmol/m2 a dávka 6,4 g/m2 spôsobuje sodíkovú záťaž 81 mmol/m2. Pred podaním tiosíranu sodného v liečebnom cykle sa má dôkladne sledovať rovnováha elektrolytov a krvný tlak a tiosíran sodný sa nemá podávať, ak je sérový sodík > 145 mmol/l na začiatku liečby.
Pacienti mladší ako 1 mesiac majú menej dobre vyvinutú homeostázu sodíka. U novorodencov je
preto tiosíran sodný kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
Majú sa sledovať aj hladiny sérového horčíka, draslíka a fosfátu a v prípade potreby sa má podávať suplementácia, keďže kombinácia podávania tekutín spolu s chemoterapiou na báze cisplatiny
a podávania tiosíranu sodného môže spôsobiť prechodné poruchy elektrolytov.
Nauzea a vracanie
Pri infúzii tiosíranu sodného možno pozorovať prechodné zvýšenie výskytu a závažnosti nauzey
a vracania v dôsledku vysokých hladín sodíka podávaných počas krátkeho časového obdobia (pozri časť 4.8). Okrem profylaktických antiemetík podaných pred podaním cisplatiny sa má podať ďalšia kombinovaná antiemetická liečba, a to počas 30 minút pred podaním tiosíranu sodného. Nauzea
a vracanie sa zvyčajne zastavia krátko po ukončení infúzie tiosíranu sodného.
Porucha funkcie obličiek
Je známe, že tiosíran sodný sa vylučuje predovšetkým obličkami (pozri časť 5.2) a riziko nežiaducich reakcií tiosíranu sodného môže byť vyššie u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Keďže chemoterapia na báze cisplatiny je spojená s renálnou toxicitou, má sa sledovať funkcia obličiek, má sa postupovať opatrne a zabezpečiť dôkladné monitorovanie elektrolytov, ak je rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) nižšia ako 60 ml/min/1,73 m2.
Pomocné látky so známym účinkom
Tento liek obsahuje 0,25 mg/ml kyseliny boritej ako tlmivý roztok. Kyselina boritá môže mať vplyv na plodnosť, ak sa chronicky podáva v dávkach vyšších ako 0,2 mg/kg/deň. Tento liek sa podáva
6 – 30-krát prerušovane počas 6-mesačného obdobia v spojení s chemoterapiou na báze cisplatiny. Spolu s kyselinou boritou z pitnej vody to predstavuje 0,17 – 0,22 mg/kg/deň v závislosti od veku a veľkosti dieťaťa.
Tento liek obsahuje 23 mg sodíka na ml, čo zodpovedá 1,15 % maximálneho denného príjmu 2 g sodíka odporúčaného WHO pre dospelú osobu. To zodpovedá aj 1,15 – 2,1 % bezpečného denného príjmu 1,1 – 2 g sodíka pre deti vo veku od 1 do 17 rokov podľa Európskeho úradu pre bezpečnosť potravín (EFSA), čo zodpovedá 11,5 % bezpečného denného príjmu 0,2 g podľa EFSA u dojčiat vo veku 7 až 11 mesiacov. Túto skutočnosť treba vziať do úvahy u pacientov, ktorí majú diétu
s kontrolovaným obsahom sodíka.
Tiosíran sodný sa má podávať výlučne aspoň 6 hodín po skončení infúzie cisplatiny. Tiosíran sodný sa nemá podávať, ak infúzia cisplatiny trvá dlhšie ako 6 hodín alebo ak je do 6 hodín plánovaná následná infúzia cisplatiny (pozri časť 4.2). Oneskorené podanie zabraňuje potenciálnej interferencii
s účinnosťou chemoterapie na báze cisplatiny proti nádoru.
Neuskutočnili sa žiadne ďalšie liekové interakčné štúdie. Relevantné farmakokinetické interakcie sú nepravdepodobné, pretože podávanie tiosíranu sodného nie je časté, iba v kombinácii s cisplatinou a tiosíran sodný sa rýchlo vylučuje v priebehu niekoľkých hodín po podaní. Tiosíran sodný potenciálne indukuje CYP2B6 (pozri časť 5.2).
Gravidita
V prípade používania tiosíranu sodného u tehotných žien nie sú k dispozícii žiadne alebo len obmedzené množstvo údajov. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné, z hľadiska reprodukčnej toxicity pri intravenóznej infúzii tiosíranu sodného (pozri časť 5.3). Z preventívnych dôvodov sa neodporúča používať tiosíran sodný počas gravidity.
Tiosíran sodný je určený na podávanie len v spojení s chemoterapiou na báze cisplatiny. Cisplatina sa nepoužíva počas gravidity, pokiaľ lekár nepovažuje riziko u individuálnej pacientky za klinicky odôvodnené. Pacientky, ktoré dostávajú cisplatinu, sú upozornené na to, že počas liečby a 6 mesiacov po liečbe cisplatinou musia používať vhodnú antikoncepciu, keďže cisplatina je embryotoxická
a fetotoxická.
Dojčenie
Nie je známe, či sa tiosíran sodný/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Nedá sa vylúčiť riziko u novorodencov a dojčiat. Z preventívnych dôvodov sa neodporúča používať tiosíran sodný počas dojčenia.
Tiosíran sodný je určený len na podávanie v spojení s chemoterapiou na báze cisplatiny, počas ktorej je dojčenie u pacientok kontraindikované.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o účinkoch tiosíranu sodného na fertilitu. Zo štúdií na zvieratách nie sú k dispozícii dostatočné informácie na posúdenie účinkov intravenóznej infúzie tiosíranu sodného na fertilitu.
Tiosíran sodný je určený na podávanie len v spojení s chemoterapiou na báze cisplatiny. Je známe, že liečba cisplatinou nepriaznivo ovplyvňuje fertilitu.
Tento liek obsahuje 0,25 mg/ml kyseliny boritej, ktorá môže mať vplyv na fertilitu, keď sa chronicky podáva v dávkach vyšších ako 0,2 mg/kg/deň (pozri časť 4.4).
Tiosíran sodný nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie s frekvenciou ≥ 1 prípad na 10 pacientov sú vracanie (44 %), nauzea (23 %), hypokaliémia (21 %), hypernatriémia (19 %), hypofosfatémia (18 %) a precitlivenosť (11 %).
Jeden závažný prípad precitlivenosti, ktorý viedol k ukončeniu podávania, sa pozoroval v jednej
z klinických štúdií (SIOPEL 6).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Tabuľka 2 uvedená nižšie je podľa klasifikácie orgánových systémov podľa databázy MedDRA, preferovaného výrazu a frekvencie. Frekvencie boli vyhodnotené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny
frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie z klinických štúdií
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduci účinok | Frekvencia |
| Poruchy imunitného systému | precitlivenosť | Veľmi časté (11 %) |
| Poruchy metabolizmu a výživy | hypokaliémia | Veľmi časté (21 %) |
| hypernatriémia | Veľmi časté (19 %) | |
| hypofosfatémia | Veľmi časté (18 %) | |
| metabolická acidóza | Časté (3 %) | |
| hypokalciémia | Časté (7 %) | |
| Poruchy ciev | hypertenzia | Časté (2 %) |
| hypotenzia | Časté (2 %) | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | vracanie | Veľmi časté (44 %) |
| nauzea | Veľmi časté (23 %) |
Opis vybraných nežiaducich účinkov
Nauzea a vracanie
Podávanie tiosíranu sodného je spojené s vysokým výskytom nauzey a vracania. Táto nauzea
a vracanie sa zvyčajne zastavia hneď po ukončení infúzie tiosíranu sodného (pozri časť 4.4).
Hypernatriémia
Dávka 12,8 g/m2 vedie k sodíkovej záťaži 162 mmol/m2, dávka 9,6 g/m2 spôsobuje sodíkovú záťaž 121 mmol/m2 a dávka 6,4 g/m2 spôsobuje sodíkovú záťaž 81 mmol/m2. V klinických štúdiách viedli dávky tiosíranu sodného zodpovedajúce týmto dávkam k malému, prechodnému zvýšeniu hladín sérového sodíka nezávisle od veku, plochy povrchu tela, telesnej hmotnosti, celkovej dennej dávky tiosíranu sodného alebo cyklu liečbou cisplatinou. Hladiny sodíka sa vrátia k východiskovej hodnote v priebehu 18 alebo 24 hodín po podaní.
Nerovnováha elektrolytov
Po liečbe tiosíranom sodným sa veľmi často vyskytuje hypofosfatémia a hypokaliémia. Rovnováha elektrolytov a krvný tlak sa majú dôkladne sledovať (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Možno očakávať, že nadmerné dávky tiosíranu sodného spôsobia závažnú nauzeu a vracanie, ako aj nerovnováhu elektrolytov, zmeny krvného tlaku a acidózu. Liečba predávkovania má pozostávať
z celkových podporných opatrení vrátane podávania tekutín a sledovania klinického stavu pacienta. Na predávkovanie tiosíranom sodným neexistuje žiadne konkrétne antidotum.
Farmakologické vlastnosti - Pedmarqsi 100 ml/8 g
Farmakoterapeutická skupina: Antidotá, ATC kód: V03AB06
Mechanizmus účinku
Mechanizmus, ktorým tiosíran sodný chráni pred ototoxicitou nie je úplne objasnený, ale môže zahŕňať zvýšenie hladín endogénnych antioxidantov, inhibíciu intracelulárneho oxidačného stresu a priamu interakciu medzi cisplatinou a tiolovou skupinou v tiosírane sodnom, ktorej výsledkom je tvorba neaktívnych druhov platiny.
Súbežnou inkubáciou tiosíranu sodného s cisplatinou sa znížila cytotoxicita cisplatiny in vitro na
nádorové bunky; odklad pridania tiosíranu sodného do týchto kultúr zabránil ochranným účinkom. Farmakodynamické účinky
Nie sú dostupné žiadne klinické farmakodynamické informácie okrem tých, ktoré sú uvedené v časti o mechanizme účinku.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť tiosíranu sodného pri prevencii ototoxicity vyvolanej cisplatinou bola skúmaná v dvoch multicentrických štúdiách, v ktorých bolo 112 pediatrických pacientov s rôznymi typmi solídneho nádoru liečených tiosíranom sodným po každom podaní cisplatiny. Bezpečnosť bola stanovená použitím 1 až 5 dávok tiosíranu sodného na jeden chemoterapeutický cyklus a s režimami dávkovania, ktoré sa pohybovali od 1 až po 5 dávok cisplatiny + tiosíranu sodného na cyklus.
Štúdia 1 (SIOPEL 6) – hlavná štúdia
Štúdia 1 bola multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná otvorená štúdia na posúdenie účinnosti
a bezpečnosti tiosíranu sodného pri znižovaní ototoxicity u detí, ktoré dostávajú chemoterapiu na báze cisplatiny pre hepatoblastóm so štandardným rizikom (standard risk hepatoblastoma, SR-HB). Do štúdie boli zaradené deti vo veku od 1 mesiaca do 18 rokov s histologicky potvrdeným novodiagnostikovaným HB. Deti boli randomizované v pomere 1:1 na podanie tiosíranu sodného po každej dávke cisplatiny (skupina cisplatina + tiosíran sodný) alebo na podanie samotnej cisplatiny.
Cisplatina bola podávaná vo forme 6-hodinovej intravenóznej infúzie. Štyri cykly liečby cisplatinou boli podané pred operáciou a dva ďalšie cykly boli podané po operácii.
V skupine liečenej cisplatinou + tiosíranom sodným sa intravenózna infúzia tiosíranu sodného podávala počas 15 minút, pričom sa začala 6 hodín po ukončení každej infúzie cisplatiny. Dávky tiosíranu sodného boli závislé od hmotnosti dieťaťa takto: deti > 10 kg dostali ekvivalent 12,8 g/m2 tiosíranu sodného, deti ≥ 5 až ≤ 10 kg dostali ekvivalent 9,6 g/m2 tiosíranu sodného a deti < 5 kg dostali ekvivalent 6,4 g/m2 tiosíranu sodného.
Celkovo bolo registrovaných 129 detí a v štúdii bolo randomizovaných 114 detí (61 pacientov v skupine cisplatina + tiosíran sodný a 53 pacientov v skupine cisplatiny samotnej). Zo 114 randomizovaných pacientov odstúpilo pred liečbou 5 pacientov: 2 pacienti z dôvodu odvolania
rodičovského súhlasu, 2 pacienti z dôvodu preklasifikovania na vysokorizikový HB a 1 z dôvodu
nespôsobilosti.
Strata sluchu bola definovaná ako stupeň podľa Brocka ≥ 1 meraný pomocou audiologických hodnotení po ukončení liečby v rámci štúdie alebo vo veku najmenej 3,5 roka, keď bolo možné dosiahnuť spoľahlivý výsledok, podľa toho, čo nastane neskôr. Pomer detí v skupine cisplatina + tiosíran sodný so stratou sluchu vo veku ≥ 3,5 roka (20 detí [35,1 %]) bol približne jedna polovica v porovnaní so skupinou, v ktorej sa podávala samotná cisplatina (35 detí [67,3 %]) (tabuľka 3). Hodnotilo sa aj prežívanie bez udalosti a celkové prežívanie.
Tabuľka 3. Zhrnutie populácie pacientov a straty sluchu v štúdii 1
| Samotná cisplatina | Cisplatina + tiosíran sodný | |
| Populácia pacientov | ||
| N (populácia so zámerom liečby) | 52 | 57 |
| Vek (v rokoch), medián (min, max) | 1,1 (0,3; 5,9) | 1,1 (0,1; 8,2) |
| Hmotnosť (kg) (priemer, štandardná odchýlka) | 10,25 (3,26) | 10,23 (3,76) |
| N (liečená populácia) | 56 | 53 |
| Počet cyklov CIS (priemer, štandardnáodchýlka) | 5,8 (1,0) | 5,9 (0,6) |
| Kumulatívna dávka CIS (mg/m2) (priemer,štandardná odchýlka) | 362,851 (98,871) | 363,860 (96,607) |
| Kumulatívna dávka STS (g/m2) (priemer,štandardná odchýlka) | -- | 85,149 (24,390) |
| Pacienti, u ktorých došlo k strate sluchu | ||
| N (populácia so zámerom liečby) | 52 | 57 |
| Áno, n (%) | 35 (67,3) | 20 (35,1) |
| Nie, n (%) | 17 (32,7) | 37 (64,9) |
| Relatívne riziko (95 % interval spoľahlivosti) | 0,521 (0,349; 0,778) | |
| Hodnota p | < 0,001 | |
Riziko straty sluchu bolo štatisticky významne nižšie v skupine cisplatina + tiosíran sodný v porovnaní so skupinou so samotnou cisplatinou, čo zodpovedá klinicky významnému o 48 % nižšiemu riziku po liečbe tiosíranom sodným.
Pri mediáne 4,27 roka sledovania bol pomer rizika medzi liečebnými skupinami pri prežívaní bez udalostí (event-free survival, EFS) ([cisplatina + tiosíran sodný v porovnaní so samotnou cisplatinou]: 0,96; 95 % interval spoľahlivosti: 0,42; 2,23) a pri celkovom prežívaní (overall survival OS) (pomer rizika: 0,48; 95 % interval spoľahlivosti: 0,09; 2,61).
Štúdia 2 (COG ACCL0431) – podporná štúdia
Štúdia 2 bola multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otvorená štúdia na posúdenie účinnosti a bezpečnosti tiosíranu sodného pri prevencii straty sluchu u detí, ktoré dostávali chemoterapiu na báze cisplatiny na liečbu novodiagnostikovaného nádoru zárodočných buniek (25,6 %),
hepatoblastómu (5,6 %), meduloblastómu (20,8 %), neuroblastómu (20,8 %), osteosarkómu (23,2 %), atypického teratoidného/rabdoidného nádoru (1,6 %), karcinómu choroidného plexu (0,8 %)
a anaplastického astrocytómu (0,8 %); alebo akejkoľvek inej malignity liečenej cisplatinou; 7,5 % podstúpilo predchádzajúce kraniálne ožarovanie. Vhodnými kandidátmi na liečbu boli deti vo veku od 1 do 18 rokov, ktoré mali absolvovať chemoterapeutický režim zahŕňajúci kumulatívnu dávku cisplatiny ≥ 200 mg/m2, s jednotlivými dávkami cisplatiny, ktoré sa majú podať infúziou počas ≤ 6 hodín. Deti boli randomizované v pomere 1:1, aby dostali buď tiosíran sodný 6 hodín po každej dávke cisplatiny alebo chemoterapiu, ktorá zahŕňala cisplatinu, bez následného tiosíranu sodného (samotná cisplatina).
Cisplatina sa podávala podľa protokolov liečby rakoviny špecifických pre ochorenie, ktoré boli platné v danom čase. Ak bolo naplánovaných viac denných dávok cisplatiny, v protokole sa stanovil minimálne 10-hodinový odstup medzi akoukoľvek infúziou tiosíranu sodného a začiatkom infúzie cisplatiny nasledujúceho dňa.
V skupine cisplatina + tiosíran sodný sa tiosíran sodný 10,2 g/m2 podával formou intravenóznej infúzie v trvaní 15 minút, ktorá sa začala 6 hodín po dokončení každej infúzie cisplatiny. Súčasťou bolo zníženie dávky na 341 mg/kg tiosíranu sodného u detí, ktorých terapeutický protokol stanovoval podávanie cisplatiny na základe hmotnosti v kg z dôvodu mladého veku alebo nízkej telesnej hmotnosti.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bol pomerný výskyt straty sluchu medzi skupinou cisplatina + tiosíran sodný a skupinou so samotnou cisplatinou, definované porovnaním kritérií spoločnosti American Speech-language-Hearing Association (ASHA) hodnotených na začiatku liečby a 4 týždne po poslednom cykle cisplatiny. Hodnotilo sa aj EFS, t. j. prítomnosť alebo neprítomnosť nádorovej progresie alebo recidívy, či vznik následného malígneho nádoru, ako aj celkové prežívanie.
Celkovo bolo registrovaných 131 detí a v štúdii bolo randomizovaných 125 detí (61 pacientov
v skupine cisplatina + tiosíran sodný a 64 pacientov v skupine so samotnou cisplatinou). Zo 125 randomizovaných pacientov odstúpili pred liečbou 2 pacienti: 1 pacient v dôsledku odvolania rodičovského súhlasu a 1 pacient v dôsledku rozhodnutia osoby vykonávajúcej skúšanie.
U 104 pacientov, ktorí absolvovali základné aj štvortýždňové následné hodnotenia sluchu, predstavoval podiel detí v skupine cisplatina + tiosíran sodný so stratou sluchu (14 pacientov [28,6 %]) približne polovicu podielu v skupine so samotnou cisplatinou (31 pacientov [56,4 %]) (tabuľka 4).
Tabuľka 4. Súhrn populácie pacientov a strata sluchu v štúdii 2
| Samotná cisplatina | Cisplatina + tiosíran sodný | |
| Populácia pacientov | ||
| N (populácia so zámerom liečby) | 64 | 61 |
| Vek (v rokoch), medián (min, max) | 8,3 (1; 18) | 10,7 (1; 18) |
| N (populácia so zámerom liečby) | 64 | 59 |
| Hmotnosť (kg) (priemer, štandardná odchýlka) | 37,3 (24,9) | 39,1 (28,3) |
| N (bezpečnostná populácia) | 64 | 59 |
| Počet cyklov CIS (priemer, štandardnáodchýlka) | 3,8 (1,5) | 3,1 (1,4) |
| Kumulatívna dávka CIS (mg/m2) (priemer,štandardná odchýlka) | 391,47 (98,40) | 337,57 (118,33) |
| Kumulatívna dávka STS (g/m2) (priemer,štandardná odchýlka) | -- | 108,23 (80,24) |
| Pacienti, u ktorých došlo k strate sluchu | ||
| N (populácia účinnosti) | 55 | 49 |
| Áno, n (%) | 31 (56,4) | 14 (28,6) |
| Nie, n (%) | 24 (43,6) | 35 (71,4) |
| Relatívne riziko (95 % interval spoľahlivosti) | 0,516 (0,318; 0,839) | |
| Hodnota p | 0,0040 | |
Riziko straty sluchu bolo štatisticky významne nižšie v skupine cisplatina + tiosíran sodný v porovnaní so skupinou so samotnou cisplatinou, čo zodpovedá klinicky významnému o 48 % nižšiemu riziku po liečbe tiosíranom sodným.
Pri mediáne 5,33 roka sledovania bol pomer rizika v EFS medzi skupinami ([cisplatina + tiosíran sodný verzus samotná cisplatina]: 1,27; 95 % interval spoľahlivosti: 0,73; 2,18). V OS bol pozorovaný rozdiel (pomer rizika: 1,79; 95 % interval spoľahlivosti: 0,86; 3,72). U pacientov kategorizovaných post-hoc ako pacienti s lokalizovaným ochorením bol pomer rizika medzi skupinami v EFS (1,02;
95 % interval spoľahlivosti: 0,49; 2,15) a v rámci dĺžky celkového prežívania [pomer rizika: 1,23; 95 % interval spoľahlivosti: 0,41; 3,66]).
Absorpcia
Tiosíran sodný sa po perorálnom podaní slabo absorbuje a musí sa podávať intravenózne. Na konci intravenóznej infúzie tiosíranu sodného sú plazmatické hladiny tiosíranu sodného maximálne a potom rýchlo klesajú s konečným polčasom eliminácie približne 50 minút. K návratu na hladiny pred dávkou
dochádza do 3 až 6 hodín po infúzii. Viac ako 95 % vylučovania tiosíranu sodného močom prebehne do prvých 4 hodín po podaní. Preto nedochádza k akumulácii v plazme, keď sa tiosíran sodný podáva dva po sebe nasledujúce dni.
Maximálne hladiny tiosíranu sodného v plazme po 15-minútovej infúzii dávky zodpovedajúcej 12,8 g/m2 boli približne 13 mM. Plazmatické hladiny tiosíranu sa menia úmerne k dávke. Zdá sa, že vek nemal vplyv na maximálne plazmatické hladiny tiosíranu sodného ani na následný pokles.
Populačný farmakokinetický model zahŕňajúci premenné rastu a dospievania pre pediatrickú populáciu preukázal, že predpokladané plazmatické hladiny tiosíranu sodného na konci infúzie boli konzistentné vo všetkých doporučených dávkach pre uvedené vekové rozmedzia a rozmedzia telesnej hmotnosti.
Distribúcia
Tiosíran sodný sa neviaže na proteíny ľudskej plazmy. Tiosíran sodný je anorganická soľ a tiosíranové anióny neprenikajú membránami ľahko. Preto sa zdá, že objem distribúcie sa vo veľkej miere obmedzuje na mimobunkové priestory a u dospelých sa odhaduje na 0,23 l/kg. Zistilo sa, že tiosíran sodný sa u zvierat distribuuje do kochley. Zdá sa, že nedochádza k distribúcii cez hematoencefalickú bariéru alebo placentu alebo je obmedzená. Tiosíran je endogénna zlúčenina všadeprítomná vo všetkých bunkách a orgánoch. Hladina endogénneho tiosíranu v sére bola 5,5 ± 1,8 µM u dospelých dobrovoľníkov.
Biotransformácia
Metabolity tiosíranu sodného sa v rámci klinických štúdií nestanovili. Tiosíran je endogénny medziprodukt metabolizmu aminokyselín obsahujúcich síru. Metabolizmus tiosíranu nezahŕňa enzýmy CYP; metabolizuje sa prostredníctvom tiosíran-sulfurtransferázy a aktivity tiosíran-reduktázy na siričitan, ktorý sa rýchlo oxiduje na síran.
Eliminácia
Tiosíran sodný (tiosíran) sa vylučuje glomerulárnou filtráciou. Po podaní je hladina tiosíranu v moči vysoká a približne polovica dávky tiosíranu sodného sa vylúči močom v nezmenenej forme a takmer celá dávka sa vylúči počas prvých 4 hodín po podaní. Renálny klírens tiosíranu je porovnateľný
s klírensom inulínu ako meradlom GFR.
Vylučovanie endogénne produkovaného tiosíranu v žlči bolo veľmi nízke a po podaní tiosíranu sodného sa nezvýšilo. Neuskutočnili sa žiadne štúdie hmotnostnej bilancie, predpokladá sa však, že non-renálny klírens bude viesť najmä k renálnemu vylučovaniu síranov. Malá časť sulfánovej síry tiosíranu sodného sa môže stať súčasťou endogénneho bunkového metabolizmu síry.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov podstupujúcich hemodialýzu bol celkový klírens tiosíranu sodného 2,04 ± 0,72 ml/min/kg (bez dialýzy) v porovnaní so 4,11 ± 0,77 ml/min/kg u zdravých dobrovoľníkov. Tento klírens bol
v podstate podobný non-renálnemu klírensu pozorovanému u zdravých dobrovoľníkov
(1,86 ± 0,45 ml/min/kg). Bez akejkoľvek glomerulárnej filtrácie u hemodialyzovaných pacientov to viedlo len k približne 25 % zvýšeniu maximálnej hladiny tiosíranu v plazme a takmer dvojnásobnému zvýšeniu celkovej expozície. Plazmatická koncentrácia tiosíranu sa považuje za najdôležitejší parameter spojený s účinnosťou lieku. Okrem toho sa predpokladá, že najčastejšie nežiaduce reakcie súvisia so sodíkovou záťažou pri podávaní tiosíranu sodného a súbežnou nerovnováhou elektrolytov (pozri časť 4.4). Z predklinických štúdií vyplýva, že akútne účinky obmedzujúce dávku súvisia
s príjmom sodíka. Tiosíran sodný je určený na podávanie len v spojení s chemoterapiou na báze cisplatiny. Cisplatina je kontraindikovaná u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek, a preto by sa v prípade nepodania cisplatiny tiosíran sodný nepodal.
Porucha funkcie pečene
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití tiosíranu sodného u pacientov s poruchou funkcie pečene. Aktivita tiosíran-sulfurtransferázy/reduktázy je však všadeprítomná, vrátane tkanív, ako sú červené krvinky, pečeň, obličky, črevá, svaly a mozog. Preto sú zmeny farmakokinetiky tiosíranu u pacientov s poruchou funkcie pečene pravdepodobne obmedzené a nie sú klinicky významné.
Interakčné štúdie
Tiosíran sodný sa neviaže na proteíny ľudskej plazmy. Chemické vlastnosti tiosíranu sodného spolu s pozorovaniami, že tiosíran sodný sa nedistribuuje ľahko cez membránové bariéry a vylučuje sa glomerulárnou filtráciou, spôsobujú, že interakcia s membránovými transportérmi liekov je nepravdepodobná.
In vitro štúdie
Enzýmy cytochrómu P450
Tiosíran sodný je induktor CYP2B6, ale nie CYP1A2 alebo CYP3A4. Tiosíran sodný nie je inhibítor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4 v klinicky relevantných koncentráciách.
Farmaceutické informácie - Pedmarqsi 100 ml/8 g
kyselina boritá voda na injekcie
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) hydroxid sodný (na úpravu pH)
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
3 roky
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite po otvorení. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania lieku pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne nemá byť doba uchovávania dlhšia ako 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C.
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania sa preukázala počas 24 hodín pri kontrolovanej izbovej teplote pri lieku skladovanom v intravenóznych vakoch z polyvinylchloridu, etylénvinylacetátu a polyolefínu.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.
Typ I, 100 ml, číre sklenené injekčné liekovky uzavreté chlórovanou butylovou gumenou zátkou a hliníkovou odklápacou obrubou. Každá injekčná liekovka obsahuje 100 ml infúzneho roztoku.
Injekčné liekovky sa dodávajú v škatuľkách s jednou injekčnou liekovkou.
a iné zaobchádzanie s liekom
Tento liek je sterilný infúzny roztok pripravený na použitie.
Každá injekčná liekovka je určená len na jednorazové použitie a nepoužitý roztok sa má zlikvidovať. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.