Fluco Sandoz 150 mg Tvrdá kapsula

Fluco Sandoz je indikovaný na liečbu nasledujúcich infekcií vyvolaných hubami (pozri časť 5.1). Fluco Sandoz je indikovaný dospelým na liečbu:

• kryptokokovej meningitídy (pozri časť 4.4)

• kokcidioidomykózy (pozri časť 4.4)

• invazívnej kandidózy

• kandidózy slizníc vrátane orofaryngeálnej, ezofágovej kandidózy, kandidúrie a chronickej mukokutánnej kandidózy

• chronickej orálnej atrofickej kandidózy (zápalov sprevádzajúcich umelé náhrady chrupu), keď dentálna hygiena a lokálna liečba nie sú dostatočné

• akútnej alebo recidivujúcej vaginálnej kandidózy; keď lokálna liečba nie je vhodná

• kandidovej balanitídy, keď lokálna liečba nie je vhodná

• dermatomykózy vrátane tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor a kožných kandidových infekcií, keď je indikovaná systémová liečba

• tinea unguium (onychomykózy), keď sa iné liečivá nepovažujú za vhodné

  Fluco Sandoz je indikovaný dospelým na profylaxiu:

• relapsu kryptokokovej meningitídy u pacientov s vysokým rizikom recidív

• relapsu orofaryngálnej alebo ezofágovej kandidózy u pacientov infikovaných HIV, u ktorých existuje vysoké riziko recidívy

• na zníženie výskytu recidivujúcej vaginálnej kandidózy (4 alebo viac epizód za rok)

• kandidových infekcií u pacientov s dlhodobou neutropéniou (ako sú pacienti s hematologickými malígnymi ochoreniami, ktorí dostávajú chemoterapiu alebo pacienti, ktorí podstupujú transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek kostnej drene (pozri časť 5.1))

  Fluco Sandoz je indikovaný novorodencom narodeným v termíne, dojčatám, batoľatám, deťom a dospievajúcim vo veku od 0 do 17 rokov:

  Fluco Sandoz je indikovaný na liečbu kandidózy slizníc (orofaryngálnej, ezofágovej), invazívnej kandidózy, kryptokokovej meningitídy a na profylaxiu kandidových infekcií

  u imunokompromitovaných pacientov. Fluco Sandoz sa môže používať na udržiavaciu liečbu na zabránenie relapsu kryptokokovej meningitídy u detí s vysokým rizikom recidív (pozri časť 4.4). Liečba sa môže začať skôr, ako sú známe výsledky kultivácie a iných laboratórnych testov; akonáhle sú však výsledky dostupné, liečba antiinfektívami sa má podľa toho upraviť.

  Pre vhodné použitie antimykotík sa má zvážiť oficiálne odporúčanie.

Dávkovanie

Dávka musí vychádzať z charakteru a závažnosti mykotickej infekcie. Liečba infekcií, ktoré si vyžadujú viacnásobné dávkovanie má pokračovať, až kým klinické parametre alebo laboratórne testy nepreukážu, že aktívna mykotická infekcia odoznela. Nedostatočná dĺžka liečby môže viesť k recidíve aktívnej infekcie.

Dospelí

• Akútna vaginálna kandidóza

• Kandidová balanitída

• tinea pedis

• tinea corporis

• tinea cruris

• kandidové

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

Dávka sa má upraviť podľa funkcie obličiek (pozri “Porucha funkcie obličiek“).

Porucha funkcie obličiek

Fluco Sandoz sa vylučuje prevažne močom a to ako nezmenená forma liečiva. Ak sa flukonazol

podáva jednorazovo, liečbu nie je potrebné upravovať. Pacientom (vrátane detí a dospievajúcich)

s poruchou funkcie obličiek, ktorí majú užívať opakované dávky flukonazolu, sa má podať úvodná dávka 50 mg až 400 mg v závislosti od odporúčanej dennej dávky pre danú indikáciu. Po tejto úvodnej nasycovacej dávke sa má denná dávka (podľa indikácie) upraviť podľa nasledujúcej tabuľky:

Hemodialyzovaní pacienti majú po každej hemodialýze dostať 100 % odporúčanej dávky; počas dní, keď nepodstupujú dialýzu, majú pacienti dostávať zníženú dávku podľa ich klírensu kreatinínu.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sú dostupné obmedzené údaje, preto sa má flukonazol podávať

u pacientov s dysfunkciou pečene s opatrnosťou (pozri časti 4.4 a 4.8).

Pediatrická populácia

Maximálna denná dávka 400 mg sa u pediatrickej populácie nemá prekročiť.

Dĺžka liečby, tak ako pri podobných infekciách u dospelých, závisí od klinickej a mykologickej odpovede. Fluco Sandoz sa podáva ako jednorazová denná dávka.

Dávkovanie u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek pozri v časti “Porucha funkcie

obličiek“. Farmakokinetika flukonazolu sa u pediatrickej populácie s renálnou insuficienciou neskúmala (“Novorodenci narodení v termíne“, u ktorých sa často vyskytuje predovšetkým nezrelosť obličiek, pozri nižšie).

Dojčatá, batoľatá a deti (vo veku od 28. dňa do 11 rokov):

• Invazívna kandidóza

• Kryptokoková meningitída

Dospievajúci (vo veku od 12 do 17 rokov):

Je potrebné, aby predpisujúci lekár posúdil v závislosti od hmotnosti a pubertálneho vývoja, ktoré dávkovanie (pre dospelých alebo deti) je najvhodnejšie. Klinické údaje naznačujú, že deti dosahujú vyšší klírens flukonazolu ako klírens pozorovaný u dospelých. Dávka 100, 200 a 400 mg u dospelých zodpovedá dávke 3, 6 a 12 mg/kg u detí na dosiahnutie porovnateľnej systémovej expozície.

Bezpečnosť a účinnosť pre indikáciu genitálnej kandidózy u detí a dospievajúcich nebola stanovená. V súčasnosti dostupné údaje o bezpečnosti pre ostatné pediatrické indikácie sú opísané v časti 4.8. Ak je liečba u dospievajúcich (vo veku od 12 do 17 rokov) nevyhnutná, dávkovanie má byť rovnaké ako u dospelých.

Novorodenci narodení v termíne (vo veku 0 až 27 dní):

U novorodencov prebieha vylučovanie flukonazolu pomaly. Existuje len málo farmakokinetických údajov, ktoré podporujú toto dávkovanie u novorodencov narodených v termíne (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Flukonazol sa môže podávať buď perorálne (kapsuly) alebo formou intravenóznej infúzie (infúzny roztok), cesta podania závisí od klinického stavu pacienta. Pri prechode z intravenózneho spôsobu podávania na perorálny, alebo naopak, nie je potrebné meniť dennú dávku.

Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu a silu podľa veku, váhy a dávky. Lieková forma

kapsuly nie je prispôsobená pre používanie u dojčiat a malých detí. Kapsuly sa majú prehltnúť celé a nezávisle od príjmu jedla.

Precitlivenosť na liečivo, príbuzné azolové látky alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených

v časti 6.1.

Na základe výsledkov interakčnej štúdie pri podávaní viacnásobných dávok je súbežné podávanie s terfenadínom kontraindikované u pacientov užívajúcich viacnásobné dávky lieku Fluco Sandoz 400 mg denne alebo vyššie.

Súbežné podávanie iných liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval a sú metabolizované pomocou enzýmu P450 (CYP) 3A4, ako sú cisaprid, astemizol, pimozid, chinidín, a erytromycín, je u pacientov užívajúcich flukonazol kontraindikované (pozri časti 4.4 a 4.5).

Tinea capitis

Flukonazol bol skúmaný v liečbe tinea capitis u detí. Nepreukázal lepšie výsledky ako griseofulvín a celková miera úspešnosti bola menšia ako 20 %. Preto sa Fluco Sandoz nemá používať na liečbu tinea capitis.

Kryptokokóza

Dôkazy o účinnosti flukonazolu v liečbe kryptokokózy iných miest (napr. pľúcnej a kožnej kryptokokózy) sú obmedzené, čo neumožňuje dávať odporúčania pre dávkovanie.

Hlboké endemické mykózy

Dôkazy o účinnosti flukonazolu v liečbe iných foriem endemických mykóz, ako sú

parakokcidioidomykóza, lymfokutánna sporotrichóza a histoplazmóza sú obmedzené, čo neumožňuje dávať špecifické odporúčania pre dávkovanie.

Obličkový systém

Flukonazol sa má podávať s opatrnosťou pacientom s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Nedostatočnosť nadobličiek

Je známe, že ketokonazol spôsobuje nedostatočnosť nadobličiek a tá sa môže, aj keď zriedkavo, pozorovať aj pri flukonazole. Nedostatočnosť nadobličiek súvisiaca so súbežnou liečbou prednizónom, pozri časť 4.5 „Účinok flukonazolu na iné lieky“.

Systém pečene a žlčových ciest

Flukonazol sa má podávať s opatrnosťou pacientom s poruchou funkcie pečene.

Flukonazol sa spájal so zriedkavými prípadmi závažnej hepatotoxicity, vrátane úmrtí, ktoré sa vyskytli predovšetkým u pacientov so závažným základným ochorením. V prípadoch hepatotoxicity súvisiacej s flukonazolom sa nepozoroval žiaden súvis s celkovou dennou dávkou, dĺžkou liečby, pohlavím, ani vekom pacienta. Prejavy hepatotoxicity súvisiace s flukonazolom boli zvyčajne po prerušení liečby reverzibilné.

Pacienti, u ktorých sa počas liečby flukonazolom objavia nezvyčajné hodnoty testov funkcie pečene, musia byť starostlivo monitorovaní kvôli možnému vzniku závažnejšieho poškodenia pečene.

Pacient má byť informovaný o príznakoch, ktoré poukazujú na závažný účinok na funkciu pečene (významná asténia, anorexia, pretrvávajúca nauzea, vracanie a žltačka). Liečba flukonazolom sa má okamžite prerušiť a pacient sa má poradiť s lekárom.

Kardiovaskulárny systém

Niektoré azoly vrátane flukonazolu sa dávali do súvisu s predĺžením QT intervalu na elektrokardiograme. Flukonazol spôsobuje predĺženie QT intervalu inhibíciou draslíkového prúdu

v rektifikačných draslíkových kanáloch (Ikr). Predĺženie QT intervalu spôsobené inými liekmi (ako je amiodarón) môže byť zosilnené prostredníctvom inhibície cytochrómu P450 (CYP) 3A4. Počas sledovania po uvedení lieku na trh boli u pacientov užívajúcich flukonazol hlásené zriedkavé prípady predĺženia QT intervalu a torsades de pointes. Tieto hlásenia zahŕňali ťažko chorých pacientov

s viacerými rizikovými faktormi pre vznik týchto porúch, ako sú ochorenie srdca charakterizované zmenou jeho anatomických štruktúr, poruchy rovnováhy elektrolytov a súbežná liečba, ktoré sa mohli podieľať na ich vzniku. Pacienti s hypokaliémiou a pokročilým zlyhávaním sdca majú zvýšené riziko výskytu život ohrozujúcich ventrikulárnych artymií a torsades de pointes.

Fluco Sandoz sa má podávať s opatrnosťou pacientom s potenciálne proarytmogénnymi stavmi.

Súbežné podávanie iných liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval a sú metabolizované pomocou enzýmu P450 (CYP) 3A4, je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5).

Halofantrín

Zistilo sa, že halofantrín v odporúčanej terapeutickej dávke predlžuje QTc interval a je substrátom CYP3A4. Súbežné podávanie flukonazolu a halofantrínu sa preto neodporúča (pozri časť 4.5).

Dermatologické reakcie

Počas liečby flukonazolom boli u pacientov zriedkavo zaznamenané exfoliatívne kožné reakcie ako sú Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza. Bola hlásená lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Pacienti s AIDS sú náchylnejší na závažné kožné reakcie na mnohé lieky. Ak sa u pacienta liečeného na povrchovú mykotickú infekciu objaví exantém, ktorý môže súvisieť s flukonazolom, liečba týmto liekom sa má ukončiť. Ak sa exantém objaví u pacientov s invazívnou alebo systémovou mykotickou infekciou, pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a liečba flukonazolom sa má ukončiť, ak sa objavia bulózne lézie alebo multiformný erytém.

Precitlivenosť

V zriedkavých prípadoch bola hlásená anafylaxia (pozri časť 4.3). Cytochróm P450

Flukonazol je stredne silný inhibítor CYP2C9 a CYP3A4. Flukonazol je tiež silným inhibítorom CYP2C19. Pacienti užívajúci flukonazol súbežne s liekmi, ktoré majú úzke terapeutické okno, a ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, majú byť monitorovaní (pozri časť4.5).

Terfenadín

Súbežné podávanie flukonazolu v denných dávkach nižších ako 400 mg a terfenadínu má byť

starostlivo monitorované (pozri časti 4.3 a 4.5).

Kandidóza

Štúdie preukázali zvyšujúcu sa prevalenciu infekcií druhmi Candida inými ako C. albicans. Tieto druhy sú často primárne rezistentné (napr. C. krusei a C. auris) alebo vykazujú zníženú citlivosť voči flukonazolu (C. glabrata). Takéto infekcie môžu po zlyhaní liečby sekundárne vyžadovať alternatívnu antimykotickú liečbu. Preto sa predpisujúcim lekárom odporúča vziať do úvahy prevalenciu rezistencie rôznych druhov Candida voči flukonazolu.

Fluco Sandoz obsahuje laktózu a sodík

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Súbežné užívanie s nasledujúcimi liekmi je kontraindikované:

Cisaprid: U pacientov, ktorým sa súbežne podával flukonazol a cisaprid boli hlásené prípady srdcových príhod vrátane torsades de pointes. V kontrolnej štúdii sa zistilo, že súbežné užívanie flukonazolu v dávke 200 mg jedenkrát denne a cisapridu v dávke 20 mg štyrikrát denne viedlo k významnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií cisapridu a k predĺženiu QTc intervalu. Súbežná liečba flukonazolom a cisapridom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Terfenadín: Kvôli výskytu závažných srdcových dysrytmií v dôsledku predĺženia QTc intervalu sa u pacientov, ktorí užívali azolové antimykotiká spolu s terfenadínom, vykonali interakčné štúdie. V

jednej štúdii s dennou dávkou 200 mg flukonazolu sa predĺženie QTc intervalu nepotvrdilo. V ďalšej štúdii s dennou dávkou 400 mg a 800 mg flukonazolu sa dokázalo, že užívanie flukonazolu v dennej dávke 400 mg alebo vyššej vedie pri súbežnom užívaní k signifikantnému zvýšeniu plazmatických koncentrácii terfenadínu. Súbežné podávanie flukonazolu v dávkach 400 mg denne a vyšších je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné podávanie flukonazolu v dávkach nižších ako 400 mg denne spolu s terfenadínom sa má starostlivo monitorovať.

Astemizol: Súbežné podávanie flukonazolu s astemizolom môže znížiť klírens astemizolu. Následné zvýšenie plazmatických koncentrácií astemizolu môže viesť k predĺženiu QT intervalu a zriedkavým výskytom torsades de pointes. Súbežné podávanie flukonazolu a astemizolu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pimozid: Hoci neboli vykonané žiadne in vitro ani in vivo štúdie, súbežné podávanie flukonazolu s pimozidom môže viesť k inhibícii metabolizmu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrácie

pimozidu môžu viesť k predĺženiu QT intervalu a zriedkavým výskytom torsades de pointes. Súbežné podávanie flukonazolu a pimozidu je kontraindikované(pozri časť 4.3).

Chinidín: Hoci neboli vykonané žiadne in vitro ani in vivo štúdie, súbežné podávanie flukonazolu

s chinidínom môže viesť k inhibícii metabolizmu chinidínu. Užívanie chinidínu sa spája s predĺžením QT intervalu a zriedkavým výskytom torsades de pointes. Súbežné podávanie flukonazolu a chinidínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Erytromycín: Súbežné užívanie flukonazolu a erytromycínu môže zvyšovať riziko kardiotoxicity (predĺžený QT interval, torsades de pointes) a následne spôsobiť náhlu srdcovú smrť. Súbežné podávanie flukonazolu a erytromycínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné užívanie s nasledujúcimi liekmi nemožno odporúčať:

Halofantrín: Flukonazol môže zvyšovať plazmatické koncentrácie halofantrínu v dôsledku inhibičného účinku na CYP3A4. Súbežné užitie flukonazolu a halofantrínu môže zvyšovať riziko kardiotoxicity (predĺžený QT interval, torsades de pointes) a následne spôsobiť náhlu srdcoú smrť. Tejto kombinácii je potrebné sa vyhnúť (pozri časť 4.4).

Súbežné užívanie, pri ktorom je potrebná opatrnosť:

Amiodarón: Súbežné podávanie flukonazolu s amiodarónom môže viesť k predĺženiu QT intervalu. Ak je súbežné podávanie flukonazolu s amiodarónom nevyhnutné, je potrebná opatrnosť, najmä pri podávaní vysokých dávok flukonazolu (800 mg).

Súbežné užívanie s nasledujúcimi liekmi vedie k opatreniam a úpravám dávky:

Účinok iných liekov na flukonazol

Rifampicín: Súbežne podávanie flukonazolu a rifampicínu viedlo k zníženiu hodnoty AUC (area under curve, plocha pod krivkou) flukonazolu o 25 % a skráteniu jeho biologického polčasu o 20 %. U pacientov súbežne užívajúcich rifampicín sa má zvážiť zvýšenie dávky flukonazolu.

Interakčné štúdie preukázali, že absorpcia flukonazolu po perorálnom podaní spolu s jedlom, cimetidínom, antacidami alebo po celotelovom ožiarení pri transplantácii kostnej drene nie je klinicky významne ovplyvnená.

Hydrochlórtiazid: V štúdii farmakokinetickej interakcie spôsobilo súbežné podávanie viacnásobných dávok hydrochlórtiazidu zdravým dobrovoľníkom dostávajúcim flukonazol zvýšenie plazmatickej koncentrácie flukonazolu o 40 %. Účinok tohto zvýšenia by nemal vyžadovať zmenu v dávkovacom režime flukonazolu u osôb súbežne dostávajúcich diuretiká.

Účinok flukonazolu na iné lieky

Flukonazol je stredne silný inhibítor izoenzýmov 2C9 a 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Flukonazol je tiež silným inhibítorom izoenzýmu CYP2C19. Okrem pozorovaných/ zaznamenaných interakcií, ktoré sú uvedené nižšie, existuje riziko zvýšenej plazmatickej koncentrácie ďalších zlúčenín metabolizovaných pomocou CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 pri ich súbežnom podávaní

s flukonazolom. Preto pri použití týchto kombinácií sa vyžaduje opatrnosť a pacienti majú byť starostlivo monitorovaní. Inhibujúci účinok flukonazolu na enzým pretrváva 4-5 dní po ukončení liečby flukonazolom vzhľadom na dlhý biologický polčas flukonazolu (pozri časť 4.3).

Abrocitinib: Flukonazol (inhibítor CYP2C19, 2C9, 3A4) zvyšuje expozíciu terapeuticky účinnej zložky abrocitinibu o 155 %. Ak sa podáva súbežne s flukonazolom, je potrebné upraviť dávku abrocitinibu podľa pokynov v súhrne charakteristických vlastností pre abrocitinib.

Alfentanil: Pri súbežnej liečbe s flukonazolom (400 mg) a intravenóznym alfentanilom (20 µg/kg) u zdravých dobrovoľníkov sa AUC10 alfentanilu zvýšila 2-násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Môže byť potrebná úprava dávky alfentanilu.

Amitriptylín, nortriptylín: Flukonazol zvyšuje účinok amitriptylínu a nortriptylínu. 5-nortriptylín a/alebo S-amitriptylín sa môže stanoviť na začiatku súbežnej liečby a po jednom týždni. Dávka amitriptylínu/nortriptylínu sa má v prípade potreby upraviť.

Amfotericín B: Súbežné podávanie flukonazolu a amfotericínu B infikovaným myšiam s normálnou a oslabenou funkciou imunitného systému preukázalo nasledujúce výsledky: malý aditívny antimykotický účinok pri systémových infekciách spôsobených C.albicans, žiadne interakcie pri intrakraniálnej infekcii spôsobenej Cryptococcus neoformans a antagonistické pôsobenie týchto dvoch liekov pri systémových infekciách spôsobených Aspergillus fumigatus. Klinický význam výsledkov získaných v týchto štúdiách nie je známy.

Antikoagulanciá: Podobne ako v prípade iných azolových antimykotík boli na základe skúseností po uvedení lieku na trh hlásené rôzne prejavy krvácania (hematómy, krvácanie z nosa, gastrointestinálne krvácanie, hematúria a meléna) v súvislosti s s predĺžením protrombínového času u pacientov, ktorí užívali flukonazol súbežne s warfarínom. Počas súbežnej liečby flukonazolom a warfarínom sa protrombínový čas predĺžil až 2-násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície metabolizmu warfarínu prostredníctvom CYP2C9. U pacientov užívajúcich antikoagulanciá kumarínového alebo indandiónového typu súbežne s flukonazolom sa má starostlivo monitorovať protrombínový čas. Môže byť potrebná úprava dávky antikoagulancia.

Benzodiazepíny (krátkodobo pôsobiace) t.j. midazolam, triazolam: Po perorálnom podaní midazolamu súbežne s flukonazolom sa výrazne zvýšili koncentrácie midazolamu a výskyt psychomotorických prejavov. Súbežné perorálne užívanie 200 mg flukonazolu a 7,5 mg midazolamu zvýšilo AUC midazolamu 3,7-násobne a biologický polčas 2,2-násobne. Súbežné perorálne užívanie flukonazolu

v dávke 200 mg denne a triazolamu v dávke 0,25 mg zvýšilo AUC triazolamu 4,4-násobne

a biologický polčas 2,3-násobne. Zosilnené a predĺžené účinky triazolamu sa pozorovali pri súbežnej liečbe s flukonazolom. Ak je u pacientov liečených flukonazolom súbežne nevyhnutná liečba benzodiazepínmi, má sa zvážiť zníženie dávky benzodiazepínov a pacienti majú byť primerane monitorovaní.

Karbamazepín: Flukonazol inhibuje metabolizmus karbamazepínu a pozorovalo sa zvýšenie karbamazepínu v sére o 30 %. Existuje riziko vzniku toxicity spôsobenej karbamazepínom.

V závislosti od nameraných koncentrácií/účinku môže byť potrebná úprava dávky karbamazepínu.

Blokátory kalciových kanálov: Určité antagonisty kalciových kanálov (nifedipín, isradipín, amlodipín, verapamil a felodipín) sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4. Flukonazol môže zvyšovať systémovú expozíciu antagonistom kalciových kanálov. Odporúča sa pravidelné sledovanie z dôvodu nežiaducich účinkov.

Celekoxib: Súbežná liečba flukonazolom (200 mg denne) a celekoxibom (200 mg) viedla k zvýšeniu Cmax celekoxibu o 68 % a jeho AUC o 134 %. Pri súbežnej liečbe s flukonazolom môže byť potrebné zníženie dávky celekoxibu na polovicu.

Cyklofosfamid: Súbežná liečba cyklofosfamidom a flukonazolom vedie k zvýšeniu hladiny bilirubínu a kreatinínu v sére. Po starostlivom zvážení rizika zvýšeného sérového bilirubínu a sérového kreatinínu sa táto kombinácia môže používať.

Fentanyl: Bol hlásený jeden fatálny prípad intoxikácie fentanylom v dôsledku možnej interakcie fentanylu a flukonazolu. Naviac sa preukázalo, že flukonazol významne spomalil elimináciu fentanylu u zdravých dobrovoľníkov. Zvýšená koncentrácia fentanylu môžu viesť k útlmu dýchania. Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní pre možné riziko útlmu dýchania. Môže byť potrebná úprava dávky fentanylu.

Inhibítory HMG-CoA reduktázy: Riziko myopatie a rabdomyolýzy sa zvyšuje (v závislosti od dávky), keď sa flukonazol podáva súbežne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy metabolizovanými prostredníctvom CYP3A4, ako sú atorvastatín a simvastatín, alebo prostredníctvom CYP2C9, ako je fluvastatín (znížený hepatálny metabolizmus statínu). Ak je potrebná súbežná liečba, má sa u pacienta sledovať výskyt príznakov myopatie a rabdomyolýzy a majú sa monitorovať koncentrácie kreatínkinázy. Liečba inhibítormi HMG-CoA reduktázy sa musí ukončiť, ak sa pozoruje významné zvýšenie koncentrácie kreatínkinázy, alebo ak sa diagnostikuje myopatia alebo rabdomyolýza, alebo

existuje podozrenie na ňu. Môžu byť potrebné nižšie dávky inhibítorov HMG-CoA reduktázy podľa pokynov v súhrne charakteristických vlastností pre statíny.

Ibrutinib: Stredne silné inhibítory CYP3A4, ako je flukonazol, zvyšujú plazmatické koncentrácie ibrutinibu a môžu zvyšovať riziko toxicity ibrutinibu. Ak sa tejto kombinácii nedá vyhnúť, znížte dávku ibrutinibu na 280 mg jedenkrát denne (dve kapsuly) počas užívania inhibítora a zabezpečte dôkladné klinické monitorovanie.

Ivakaftor (samotný alebo v kombinácii s liečivami v rovnakej terapeutickej triede): Súbežné podávanie s ivakaftorom, potenciátorom transmembránového regulátora vodivosti pri cystickej fibróze (CFTR), zvýšilo expozíciu ivakaftoru 3-násobne a expozíciu hydroxymetylivakaftoru (M1) 1,9-násobne. Je potrebné zníženie dávky ivakaftoru (samotného alebo v kombinácii) podľa pokynov v súhrne charakteristických vlastností pre ivakaftor (samotný alebo v kombinácii).

Olaparib: Flukonazol ako stredne silný inhibítor CYP3A4 zvyšuje plazmatické koncentrácie olaparibu; súbežné používanie sa neodporúča. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, obmedzte dávku olaparibu na 200 mg dvakrát denne.

Imunosupresíva (t.j. cyklosporín, everolimus, sirolimus a takrolimus):

Cyklosporín: Flukonazol významne zvyšuje koncentráciu a AUC cyklosporínu. Počas súbežnej liečby

flukonazolom v dennej dávke 200 mg a cyklosporínom (v dávke 2,7 mg/kg/deň) došlo

k 1,8-násobnému zvýšeniu AUC cyklosporínu. Táto kombinácia sa môže používať pri znížení dávky cyklosporínu v závislosti od koncentrácie cyklosporínu.

Everolimus: Hoci in vivo a in vitro štúdie sa neuskutočnili, flukonazol môže prostredníctvom inhibície CYP3A4 zvýšiť sérové koncentrácie everolimu.

Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie sirolimu pravdepodobne inhibovaním metabolizmu sirolimu prostredníctvom CYP3A4 a P-glykoproteínu. Táto kombinácia sa môže používať pri úprave dávky sirolimu v závislosti od meraní účinku/koncentrácie.

Takrolimus: Flukonazol môže až 5-násobne zvyšovať sérové koncentrácie perorálne podávaného takrolimu v dôsledku inhibície metabolizmu takrolimu prostredníctvom CYP3A4 v črevách. Žiadne významné farmakokinetické zmeny sa nepozorovali, keď sa takrolimus podával intravenózne.

Zvýšené hladiny takrolimu sú spájané s nefrotoxicitou. Dávka perorálne podávaného takrolimu sa má znížiť v závislosti od koncentrácie takrolimu.

Losartan: Flukonazol inhibuje metabolizmus losartanu na jeho aktívny metabolit (E-3174), ktorý je z väčšej časti zodpovedný za antagonistické pôsobenie na receptor angiotenzínu II, ktoré sa objavuje počas liečby losartanom. Pacientom sa má priebežne kontrolovať krvný tlak.

Lurazidón: Stredne silné inhibítory CYP3A4, ako je flukonazol, môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie lurazidónu. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému používaniu, má sa znížiť dávka lurazidónu podľa pokynov v súhrne charakteristických vlastností pre lurazidón.

Metadón: Flukonazol môže zvyšovať koncentrácie metadónu v sére. Môže byť potrebná úprava dávky metadónu.

Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID): Cmax flurbiprofénu sa zvýšila o 23 % a jeho AUC o 81 %, keď sa podával súbežne s flukonazolom, v porovnaní s podaním flurbiprofénu samotného. Podobne sa zvýšila Cmax farmakologicky aktívneho izoméru [S-(+)-ibuprofénu] o 15 % a jeho AUC o 82 %, keď sa flukonazol podával súbežne s racemickým ibuprofénom (400 mg), v porovnaní s podaním racemického ibuprofénu samotného.

Hoci sa nevykonali žiadne špeciálne štúdie, flukonazol môže zvyšovať systémovú expozíciu iným NSAID, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP2C9 (napr. naproxénom, lornoxikamom,

meloxikamom, diklofenakom). Odporúča sa časté monitorovanie kvôli nežiaducim účinkom a toxicite spojenej s NSAID. Môže byť potrebná úprava dávky NSAID.

Fenytoín: Flukonazol inhibuje metabolizmus fenytoínu v pečeni. Súbežné opakované intravenózne podávanie flukonazolu v dávke 200 mg a fenytoínu v dávke 250 mg spôsobuje zvýšenie AUC24 fenytoínu o 75 % a Cmin o 128 %. Pri súbežnom podávaní sa musia monitorovať hladiny koncentrácie fenytoínu v sére, aby sa predišlo toxicite fenytoínu.

Prednizón: Bol hlásený prípad, kedy sa u pacienta po transplantácii pečene liečeného prednizónom po

ukončení trojmesačnej liečby flukonazolom rozvinula akútna insuficiencia kôry nadobličiek. Ukončenie liečby flukonazolom pravdepodobne spôsobilo zvýšenie aktivity CYP3A4, ktorá viedla k zvýšenému metabolizmu prednizónu. Pacienti dlhodobo liečení flukonazolom a prednizónom majú byť po ukončení liečby flukonazolom starostlivo monitorovaní kvôli výskytu insuficiencie kôry nadobličiek.

Rifabutín: Flukonazol zvyšuje sérové koncentrácie rifabutínu, čo vedie k zvýšeniu AUC rifabutínu až do 80 %. U pacientov súbežne užívajúcich flukonazol s rifabutínom boli hlásené uveitídy. Pri kombinovanej liečbe sa majú vziať do úvahy príznaky toxicity rifabutínu.

Sakvinavir: Flukonazol zvyšuje AUC sakvinaviru približne o 50 % a Cmax približne o 55 % v dôsledku

metabolizmu sakvinaviru v pečeni pečeni prostredníctvom CYP3A4 a inhibície P-glykoproteínu. Interakcia so sakvinavirom/ritonavirom nebola skúmaná a možno je výraznejšia. Môže byť potrebná úprava dávky sakvinaviru.

Deriváty sulfonylmočoviny: Flukonazol u zdravých dobrovoľníkov predlžoval sérový biologický polčas súbežne podávaných perorálnych derivátov sulfonylmočoviny (napr. chlórpropamidu, glibenklamidu, glipizidu a tolbutamidu). Počas súbežného podávania sa odporúča časté sledovanie hladiny glukózy v krvi a primerané zníženie dávky derivátu sulfonylmočoviny.

Teofylín: V placebom kontrolovanej interakčnej štúdii viedlo podávanie flukonazolu v dávke 200 mg počas 14 dní k 18 % zníženiu priemernej hodnoty plazmatického klírensu teofylínu. Pacienti liečení vysokými dávkami teofylínu, alebo ktorí sú z iného dôvodu vystavení zvýšenému riziku toxicity teofylínu, majú byť počas liečby flukonazolom sledovaní kvôli prejavom toxicity teofylínu. Ak sa objavia prejavy toxicity, liečba sa má upraviť.

Tofacitinib: Expozícia tofacitinibu je zvýšená pri súbežnom podávaní tofacitinibu s liekmi, ktoré sú stredne silnými inhibítormi CYP3A4 aj silnými inhibítormi CYP2C19 (nap.flukonazol). Preto sa odporúča zníženie dávky tofacitinibu na 5 mg jedenkrát denne, ak sa podáva v kombinácii s týmito liekmi.

Tolvaptán: Pri súbežnom podávaní tolvaptánu, substrátu CYP3A4, s flukonazolom, stredne silným inhibítorom CYP3A4, sa významne zvyšuje expozícia tolvaptánu (200 %-ný nárast AUC; 80 %-ný nárast Cmax) s rizikom výrazného zvýšenia nežiaducich reakcií, obzvlášť značnej diurézy, dehydratácie a akútneho zlyhania obličiek. V prípade súbežného užívania sa má znížiť dávka tolvaptánu podľa pokynov v súhrne charakteristických vlastností pre tolvaptán a u pacienta sa musí často sledovať výskyt akýchkoľvek nežiaducich reakcií, súvisiacich s tolvaptánom.

Vinka alkaloidy: Hoci sa nevykonali žiadne štúdie, flukonazol môže zvyšovať plazmatické hladiny vinka alkaloidov (napr. vinkristínu a vinblastínu) a viesť k neurotoxicite, čo je pravdepodobne spôsobené inhibičným účinkom na enzým CYP3A4.

Vitamín A: Vychádzajúc z kazuistiky u jedného pacienta, ktorý užíval kombinovanú liečbu kyselinou all-trans retinovou (forma kyseliny vitamínu A) s flukonazolom, sa vyvinuli nežiaduce účinky na CNS vo forme pseudotumoru mozgu, ktoré po ukončení liečby flukonazolom vymizli. Táto kombinácia sa môže používať, avšak je potrebné pamätať na možný výskyt nežiaducich účinkov na CNS.

Vorikonazol: (inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4): Súbežné podávanie perorálneho

vorikonazolu (v dávke 400 mg každých 12 hodín po dobu 1 dňa, potom v dávke 200 mg každých

12 hodín po dobu 2,5 dňa) a perorálneho flukonazolu (v dávke 400 mg 1. deň, potom 200 mg každých

24 hodín po dobu 4 dní) 8 zdravým dobrovoľníkom mužského pohlavia viedlo k zvýšeniu Cmax

v priemere o 57 % (90 % IS: 20 %, 107 %) a AUCτ vorikonazolu v priemere o 79 % (90 % IS: 40 %, 128 %). Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu a flukonazolu, ktorá by eliminovala tento účinok, nebola stanovená. Ak sa vorikonazol užíva následne po flukonazole, odporúča sa monitorovanie nežiaducich účinkov súvisiacich s vorikonazolom.

Zidovudín: Flukonazol zvyšuje hodnotu Cmax zidovudínu o 84 % a AUC o 74 % v dôsledku približne 45 % poklesu klírensu perorálneho zidovudínu. Biologický polčas zidovudínu sa pravdepodobne predĺžil o približne 128 % následkom kombinovanej liečby s flukonazolom Pacienti, ktorí užívajú túto kombináciu, majú byť monitorovaní vzhľadom na možnosť nežiaducich reakcií spojených so zidovudínom. Môže sa zvážiť zníženie dávky zidovudínu.

Azitromycín: Otvorená, randomizovaná, trojnásobne skrížená štúdia u 18 zdravých jedincov hodnotila účinok jednorazovej 1 200 mg perorálnej dávky azitromycínu na farmakokinetiku jednorazovej

800 mg perorálnej dávky flukonazolu, ako aj účinky flukonazolu na farmakokinetiku azitromycínu.

Medzi flukonazolom a azitromycínom nebola žiadna významná farmakokinetická interakcia.

Perorálne kontraceptíva: Vykonali sa dve farmakokinetické štúdie s kombinovanými perorálnymi kontraceptívami a opakovane podávaným flukonazolom. V štúdii, v ktorej sa podávalo 50 mg flukonazolu, sa nepozorovali významnejšie zmeny hladín hormónov, kým pri dávke 200 mg denne bola AUC etinylestradiolu zvýšená o 40 % a levonorgestrelu o 24 %. Je teda nepravdepodobné, že by opakované podávanie flukonazolu v týchto dávkach ovplyvňovalo účinnosť kombinovaných perorálnych kontraceptív.

Ženy vo fertilnom veku

Pred začatím liečby musí byť pacientka informovaná o možnom riziku pre plod.

Po liečbe jednorazovou dávkou sa pred otehotnením odporúča obdobie na vyplavenie liečiva (wash- out) v trvaní 1 týždňa (čo zodpovedá 5 – 6 polčasom) (pozri časť 5.2).

Pri dlhšie trvajúcej liečbe sa u žien vo fertilnom veku má podľa potreby zvážiť antikoncepcia počas celého obdobia liečby a počas jedného týždňa po poslednej dávke.

Gravidita

Observačné štúdie naznačujú zvýšené riziko spontánneho potratu u žien, ktoré boli liečené flukonazolom počas prvého a/alebo druhého trimestra v porovnaní so ženami, ktoré neboli liečené flukonazolom ani topickými azolmi počas rovnakého obdobia.

Údaje, získané od niekoľkých tisícok tehotných žien, ktoré boli liečené kumulovanou dávkou

≤ 150 mg flukonazolu podávanou v prvom trimestri, nepreukázali zvýšenie celkového rizika malformácií plodu. V jednej veľkej observačnej kohortovej štúdii bola expozícia perorálnemu flukonazolu v prvom trimestri spojená s mierne zvýšeným rizikom muskuloskeletálnych malformácií zodpovedajúcim približne 1 ďalšiemu prípadu na 1 000 žien liečených kumulatívnymi dávkami

≤ 450 mg v porovnaní so ženami liečenými topickými azolmi a približne 4 ďalším prípadom na 1 000 žien liečených kumulatívnymi dávkami vyššími ako 450 mg. Adjustované relatívne riziko bolo 1,29 (95 % IS 1,05 až 1,58) pre 150 mg perorálneho flukonazolu a 1,98 (95 % IS 1,23 až 3,17) pre dávky vyššie ako 450 mg flukonazolu.

Dostupné epidemiologické štúdie skúmajúce srdcové malformácie pri použití flukonazolu počas gravidity poskytujú nekonzistentné výsledky. Pri metaanalýze 5 observačných štúdií zahŕňajúcich niekoľko tisíc gravidných žien vystavených flukonazolu počas prvého trimestra sa však zistilo 1,8 až

2-násobné zvýšenie rizika srdcových malformácií v porovnaní s nepoužitím flukonazolu a/alebo použitím topických azolov.

Kazuistiky opisujú výskyt vrodených chýb u dojčiat, ktorých matky počas gravidity dostávali vysokú dávku (400 až 800 mg/deň) flukonazolu počas troch mesiacov alebo dlhšie pri liečbe kokcidioidomykózy. Vrodené chyby pozorované u týchto dojčiat zahŕňajú brachycefáliu, ušnú dyspláziu, obrovskú prednú fontanelu, ohnutie femuru a radio-humerálnu synostózu. Kauzálny vzťah medzi použitím flukonazolu a týmito vrodenými chybami nie je jasný.

Flukonazol v štandardných dávkach a ako krátkodobá liečba sa nemá používať počas gravidity, ak to nie je zjavne nevyhnutné.

Flukonazol vo vysokej dávke a/alebo v prípade dlhodobej liečby sa nemá používať počas gravidity, s

výnimkou potenciálne život ohrozujúcich infekcií.

Dojčenie

Flukonazol prechádza do materského mlieka, kde dosahuje koncentrácie podobné koncentráciám v plazme (pozri časť 5.2). V dojčení možno pokračovať po jednorazovom podaní flukonazolu v dávke 150 mg. Dojčenie sa odporúča prerušiť po opakovanom podávaní alebo po podaní vysokej dávky flukonazolu. Vývojové a zdravotné benefity dojčenia sa majú zvážiť v rámci klinickej potreby lieku Fluco Sandoz pre matku a taktiež sa majú zvážiť potenciálne nežiaduce účinky lieku Fluco Sandoz alebo základného ochorenia matky na dojčené dieťa.

Fertilita

Flukonazol nemal vplyv na fertilitu samcov a samíc u potkanov (pozri časť 5.3).

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch flukonazolu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení na možnosť výskytu závratov alebo záchvatov (pozri časť 4.8) počas užívania lieku Fluco Sandoz a majú byť upovedomení o tom, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa takéto príznaky vyskytnú.

V súvislosti s liečbou flukonazolom bola hlásená lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) (pozri časť 4.4).

Najčastejšie hlásenými nežiaducim reakciami (> 1/10) sú bolesť hlavy, bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie, zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotranferáza, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi a vyrážka.

Počas liečby flukonazolom sa pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie, ktoré sa hlásili

v nasledujúcich frekvenciách: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥1/1000 až

< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (> 1/10 000); neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

* vrátane fixného výsypu po užití lieku

Pediatrická populácia

Charakter a výskyt nežiaducich reakcií a laboratórnych odchýliek zaznamenaných počas pediatrických klinických skúšaní, okrem indikácie genitálnej kandidózy, je porovnateľný s tými, ktoré sa pozorovali u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Boli zaznamenané prípady predávkovania flukonazolom. Súbežne boli hlásené halucinácie

a paranoidné správanie.

V prípade predávkovania môže byť postačujúca symptomatická liečba (s podpornými opatreniami a výplachom žalúdka, ak je to potrebné). Flukonazol sa vylučuje prevažne do moču; rýchlosť vylučovania by sa pravdepodobne dala urýchliť forsírovanou diurézou. Trojhodinová hemodialýza znižuje plazmatické hladiny približne o 50 %.