RAMIMED HCT 5/25 Tableta

Liečba esenciálnej hypertenzie.

Fixná kombinácia dávky ramiprilu a hydrochlórtiazidu je indikovaná pre pacientov, ktorých krvný tlak sa nedá primerane regulovať so samotným ramiprilom alebo samotným hydrochlórtiazidom.

Dávkovanie

Dospelí

Dávku je potrebné prispôsobiť individuálne podľa profilu pacienta (pozri časť 4.4) a na základe kontroly krvného tlaku. Podávanie fixnej kombinácie ramiprilu a hydrochlórtiazidu sa odporúča zvyčajne po titrácii dávky s jednou zo zložiek.

Liečba liekom RAMIMED HCT sa má začínať najnižšou odporúčanou dávkou. V prípade potreby je možné dávku postupne zvyšovať, až pokiaľ sa nedosiahne želaná úroveň krvného tlaku; maximálna povolená dávka je 10 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlórtiazidu denne.

Špeciálne skupiny pacientov

Pacienti liečení diuretikami

U pacientov, ktorí sú súčasne liečení aj diuretikami, je potrebná zvýšená opatrnosť, keďže

v začiatkoch liečby sa môže vyskytnúť hypotenzia. Pred začatím liečby liekom RAMIMED HCT je potrebné zvážiť zníženie dávky diuretík alebo prerušenie liečby diuretikami.

Ak prerušenie liečby nie je možné, odporúča sa, aby sa liečba začala s najnižšou možnou dávkou ramiprilu (1,25 mg denne) vo voľnej kombinácii. Odporúča sa, aby následne vykonaná zmena dennej dávky neprekročila dávku 2,5 mg ramiprilu/12,5 mg hydrochlórtiazidu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Pri ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) je RAMIMED HCT

kontraindikovaný, pretože obsahuje hydrochlórtiazid (pozri časť 4.3). Pacientom s poruchou funkcie obličiek môže byť potrebné znížiť dávky lieku RAMIMED HCT. Pacientom, ktorí majú klírens

kreatinínu medzi 30 a 60 ml/min, má byť podávaná dávka s najnižšou fixnou kombináciou ramiprilu a hydrochlórtiazidu po podaní samostatnej dávky ramiprilu. Maximálna povolená dávka je 5 mg ramiprilu a 25 mg hydrochlórtiazidu denne.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s mierne až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa musí liečba liekom RAMIMED HCT začať iba pod dôsledným lekárskym dohľadom a maximálna denná dávka je 2,5 mg ramiprilu a 12,5 mg hydrochlórtiazidu.

Pri ťažkej poruche funkcie pečene je RAMIMED HCT kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Starší pacienti

Úvodná dávka musí byť nízka a následná titrácia dávky musí byť pozvoľnejšia pre väčšiu pravdepodobnosť výskytu nežiaducich účinkov, a to najmä u veľmi starých a telesne slabých pacientov.

Pediatrická populácia

Používanie lieku RAMIMED HCT sa neodporúča u detí a adolescentov mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Spôsob podávania Perorálne podanie.

Odporúča sa, aby sa RAMIMED HCT užíval denne, v rovnakom čase, najlepšie ráno. RAMIMED HCT možno užívať pred jedlom, pri jedle alebo po jedle, pretože príjem potravy neovplyvňuje jeho biologickú dostupnosť (pozri časť 5.2).

RAMIMED HCT sa musí prehltnúť s tekutinou. Nesmie sa žuvať ani drviť.

• Precitlivenosť na liečivo, alebo na ktorýkoľvek iný ACE (enzým konvertujúci angiotenzín) inhibítor, hydrochlórtiazid, iné tiazidové diuretiká, sulfónamidy alebo na ktorúkoľvek

  z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• Angioedém v anamnéze (hereditárny, idiopatický alebo angioedém pri predošlom užití ACE inhibítora alebo antagonistov receptoru angiotenzínu II (AIIRA)

• Extrakorporálna liečba umožňujúca kontakt krvi s negatívne nabitým povrchom (pozri časť 4.5)

• Významná bilaterálna renálna arteriálna stenóza alebo renálna arteriálna stenóza v jedinej funkčnej obličke

• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6)

• Laktácia (pozri časť 4.6)

• Ťažká porucha funkcie obličiek s klírensom kreatinínu menej ako 30 ml/min u nedialyzovaných pacientov

• Klinicky relevantné poruchy elektrolytov, ktoré liečba liekom RAMIMED HCT môže zhoršiť (pozri časť 4.4)

• Ťažká porucha funkcie pečene, hepatická encefalopatia

• Súbežné užívanie lieku RAMIMED HCT s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (pozri časti 4.5 a 5.1)

• Súbežná liečba sakubitrilom/valsartanom. Liečba ramiprilom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky sakubitrilu/valsartanu (pozri tiež časti 4.4 a 4.5).

Špeciálne skupiny pacientov

Gravidita

Počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi ako je napríklad ramipril alebo antagonistami receptoru angiotenzínu II (AIIRA). Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi/antagonistami AIIR nepovažuje vyslovene za nevyhnutné, musí sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na

alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak je gravidita diagnostikovaná, liečba ACE inhibítormi/ antagonistami AIIR sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimoriadnym rizikom hypotenzie

• Pacienti s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom

  U pacientov s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom existuje riziko

  akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia renálnej funkcie v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa ACE inhibítor alebo diuretikum ako sprievodná liečba podáva prvýkrát alebo ak sa podáva prvýkrát zvýšená dávka.

  Predpokladať významnú aktiváciu renín-angiotenzín-aldosterónového systému a počítať s lekárskym dohľadom vrátane sledovania krvného tlaku je potrebné napríklad u týchto pacientov:

• pacienti s ťažkou hypertenziou

• pacienti s dekompenzovaným kongestívnym zlyhaním srdca

• pacienti s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne)

• pacienti s unilaterálnou renálnou arteriálnou stenózou, pričom druhá oblička je funkčná

• pacienti, ktorí majú alebo u ktorých môže vzniknúť nedostatok tekutín a solí (vrátane pacientov užívajúcich diuretiká)

• pacienti s cirhózou pečene a/alebo s ascitom

• pacienti podrobujúci sa závažnej operácii alebo počas anestézie látkami spôsobujúcimi hypotenziu.

  Vo všeobecnosti sa odporúča pred začatím liečby upraviť dehydratáciu, hypovolémiu alebo depléciu solí (u pacientov so srdcovým zlyhaním sa však úprava musí dôkladne zvážiť s ohľadom na riziko objemového preplnenia).

• Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie Úvodná fáza liečby si vyžaduje špeciálny lekársky dohľad.

  Primárny hyperaldosteronizmus

  Kombinácia ramiprilu a hydrochlórtiazidu nie je vhodná na liečbu primárneho hyperaldosteronizmu. Ak ramipril + hydrochlórtiazid užívajú pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom, je nutné monitorovať plazmatickú hladinu draslíka.

  Starší pacienti

  Pozri časť 4.2.

  Pacienti s poruchami funkcie pečene

  Elektrolytické poruchy spôsobené diuretickou liečbou, vrátane liečby hydrochlórtiazidom, môžu u pacientov s poruchami pečene spôsobiť pečeňovú encefalopatiu.

  Operácia

  Odporúča sa, aby sa liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín ako napríklad ramiprilom, ukončila v prípadoch, kde je to možné, jeden deň pred operáciou.

  Sledovanie renálnej funkcie

  Pred začatím liečby a počas liečby, najmä v počiatočných týždňoch, sa musí sledovať renálna funkcia a prípadne upraviť dávkovanie. Dôkladné sledovanie je potrebné obzvlášť u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou (pozri časť 4.2). Riziko zhoršenia renálnej funkcie je najmä u pacientov

  s kongestívnym zlyhaním srdca alebo po transplantácii obličky, alebo s renovaskulárnou chorobou vrátane pacientov s hemodynamicky relevantnou unilaterálnou stenózou renálnej artérie.

  Porucha funkcie obličiek

  U pacientov s poruchou obličiek môžu tiazidy urýchliť urémiu. U pacientov s poruchou funkcie

  obličiek sa môžu rozvinúť kumulatívne efekty liečiva. Ak sa preukáže progredujúce zhoršenie funkcie obličiek, ktoré je indikované zvýšením hladiny nebielkovinového dusíka, je nutné dôkladne

  prehodnotiť liečbu a zvážiť vysadenie diuretickej liečby (pozri časť 4.3).

  Elektrolytová nerovnováha

  Podobne ako u ostatných pacientov, ktorí sú liečení diuretikami, je potrebné vykonávať pravidelné vyšetrenie elektrolytov v sére v príslušných intervaloch. Tiazidy, vrátane hydrochlórtiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu tekutín a elektrolytov (hypokaliémia, hyponatriémia a hypochloremická

  alkalóza). Aj keď môže pri užívaní tiazidových diuretík vzniknúť hypokaliémia, súbežná liečba ramiprilom môže hypokaliémiu spôsobenú diuretikami znížiť. Riziko hypokaliémie je najväčšie

  u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s veľkou diurézou, u pacientov s nedostatočným príjmom elektrolytov a u pacientov so súbežnou liečbou kortikosteroidmi alebo ACTH (pozri časť 4.5). Prvé meranie plazmatickej hladiny draslíka sa má urobiť počas prvého týždňa po začatí liečby. Ak sa zistí nízka hladina draslíka, musí sa urobiť náprava.

  Je možný výskyt dilučnej hyponatriémie. Zníženie hladiny sodíka môže byť na začiatku

  asymptomatické a preto je nevyhnutné pravidelné kontrolovanie hladiny sodíka. U starších pacientov a pacientov, ktorí majú cirhózu, musí byť kontrolovanie častejšie.

  Bolo dokázané, že tiazidy zvyšujú vylučovanie magnézia v moči, čo môže viesť k hypomagneziémii.

  Hladiny draslíka v sére

  Inhibítory ACE môžu spôsobiť hyperkaliémiu, pretože inhibujú uvoľňovanie aldosterónu. Účinok

  zvyčajne nie je významný u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Avšak hyperkaliémia sa môže vyskytnúť u pacientov s poruchou funkcie obličiek, s diabetes mellitus a/alebo u pacientov užívajúcich draslík šetriace diuretiká (vrátane náhrad solí), doplnky draslíka , heparín, trimetoprim alebo kotrimoxazol známy tiež ako trimetoprim/sulfametoxazol a predovšetkým antagonisty aldosterónu

  alebo blokátory receptorov angiotenzínu. Draslík šetriace diuretiká a blokátory receptorov

  angiotenzínu sa majú používať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich inhibítory ACE a u týchto pacientov sa má sledovať hladina draslíka v sére a funkcia obličiek (pozri časť 4.5).

  Hyponatriémia

  U niektorých pacientov liečených ramiprilom sa pozoroval syndróm neprimeranej sekrécie

  antidiuretického hormónu (SIADH) a následná hyponatriémia. U starších ľudí a u iných pacientov s rizikom hyponatriémie sa odporúča pravidelné monitorovanie hladiny sodíka v sére.

  Hepatická encefalopatia

  Poruchy elektrolytov spôsobené diuretickou liečbou vrátane liečby hydrochlórtiazidom môžu

  u pacientov s ochorením pečene spôsobiť hepatickú encefalopatiu. V prípade hepatickej encefalopatie musí byť liečba okamžite ukončená.

  Hyperkalciémia

  Hydrochlórtiazid stimuluje renálnu reabsorbciu kalcia a môže spôsobiť hyperkalciémiu. Môže tiež interferovať pri testovaní funkcie prištítnych teliesok.

  Hypersenzitivita/angioedém

  Súbežné užívanie inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované v dôsledku zvýšeného rizika angioedému. Liečba sakubitrilom/valsartanom sa nesmie začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky ramiprilu. Liečba ramiprilom sa nesmie

  začať skôr ako po 36 hodinách od poslednej dávky sakubitrilu/valsartanu (pozri časti 4.3 a 4.5).

  Súbežné užívanie inhibítorov ACE s racekadotrilom, inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptínom môže viesť k zvýšenému riziku angioedému (napr. opuch dýchacích

  ciest alebo jazyka, s poruchou respiračnej funkcie alebo bez nej) (pozri časť 4.5). Pri začatí liečby inhibítormi neprilyzínu (NEP) (ako je racekadotril), inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptínom u pacientov, ktorí už užívajú inhibítor ACE, je potrebná opatrnosť.

  V prípade výskytu angioedému je nutné liečbu liekom RAMIMED HCT ukončiť.

  Bezodkladne sa musí začať núdzová liečba. Pacient musí zostať na pozorovaní najmenej 12 až 24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí príznakov.

  U pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane lieku RAMIMED HCT, (pozri časť 4.8) bol hlásený intestinálny angioedém. Prejavil sa abdominálnou bolesťou (s nauzeou alebo vracaním alebo bez

  týchto príznakov).

  Príznaky intestinálneho angioedému vymizli po vysadení ACE inhibítora.

  Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie

  Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa následkom ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou je potrebné zvážiť dočasné pozastavenie liečby liekom RAMIMED HCT.

  Akútna respiračná toxicita

  Po užití hydrochlórtiazidu boli hlásené veľmi zriedkavé závažné prípady akútnej respiračnej toxicity vrátane syndrómu akútnej respiračnej tiesne (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Pľúcny

  edém sa zvyčajne rozvinie do niekoľkých minút až hodín po užití hydrochlórtiazidu. K počiatočným príznakom patria dýchavičnosť, horúčka, zhoršenie funkcie pľúc a hypotenzia. Ak existuje podozrenie na diagnózu ARDS, RAMIMED HCT sa má vysadiť a má sa poskytnúť vhodná liečba.

  Hydrochlórtiazid sa nemá podávať pacientom, u ktorých sa v minulosti vyskytol ARDS po užití hydrochlórtiazidu.

  Neutropénia/agranulocytóza

  Zriedkavo sa vyskytla neutropénia/agranulocytóza a taktiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa sledovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť možnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa odporúča v začiatočnej fáze liečby a u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou, ktorí majú súčasne

  kolagénové ochorenie (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermiu) a u pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať zmeny krvného obrazu (pozri časti 4.5 a 4.8).

  Choroidálna efúzia, akútna myopia a glaukóm s uzavretým uhlom

  Hydrochlórtiazid ako sulfónamid môže spôsobiť idiosynkratickú reakciu, čo má za následok choroidálnu efúziu s poruchou zorného poľa, akútnu prechodnú myopiu a akútny glaukóm s

  uzavretým uhlom. Symptómy zahŕňajú akútny nástup zhoršenia zrakovej ostrosti alebo bolesť oka a zvyčajne sa objavia v priebehu niekoľkých hodín až týždňov po začatí liečby. Neliečený akútny

  glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku. Primárna liečba spočíva v čo najrýchlejšom vysadení hydrochlórtiazidu. Ak sa vnútroočný tlak nepodarí dostať pod kontrolu, je

  potrebné zvážiť okamžitú medikamentóznu alebo chirurgickú liečbu. Medzi rizikové faktory vzniku akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môže patriť alergie na sulfónamidy alebo penicilíny v

  anamnéze.

  Etnické rozdiely

  ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti v porovnaní s pacientmi inej rasy.

  Podobne ako iné ACE inhibítory, ramipril môže byť menej účinný pri znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie hypertenzie s nízkou hladinou renínu v černošskej populácii s hypertenziou.

  Športovci

  Hydrochlórtiazid môže spôsobiť pozitívny výsledok dopingového testu.

  Metabolické a endokrinné účinky

  Liečba tiazidmi môže znížiť glukózovú toleranciu. U diabetických pacientov môže byť nutné upraviť dávky inzulínu alebo perorálnych hypoglykemických prípravkov. Počas liečby tiazidmi sa môže prejaviť latentný diabetes mellitus.

  Pri liečbe tiazidmi dochádza k zvýšeniu hladiny cholesterolu a triglyceridov. U niektorých pacientov môže liečba tiazidmi vyvolať hyperurikémiu alebo dnu.

  Kašeľ

  Pri užívaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Charakteristicky je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a po ukončení liečby vymizne. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom je potrebné považovať ako odlišnú diagnózu kašľa.

  Iné

  U pacientov s alergickou anamnézou alebo anamnézou bronchiálnej astmy, ale aj bez daných

  anamnéz, sa môžu vyskytnúť reakcie z precitlivenosti. Pri užívaní tiazidov bola popísaná možnosť exacerbácie alebo aktivácie systémového lupus erythematosus.

  Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

  U citlivých jedincov bola následkom inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón hlásená hypotenzia, synkopa, hyperkaliémia a zmeny renálnej funkcie (vrátane akútneho zlyhania obličiek) najmä pri kombinácii liekov, ktoré ovplyvňujú tento systém. Duálna inhibícia systému renín-

  angiotenzín-aldosterón (napr. pri podávaní ramiprilu s ostatnými blokátormi systému renín- angiotenzín-aldosterón) sa preto neodporúča. Ak sa súbežné podávanie považuje za nevyhnutné, odporúča sa pozorné monitorovanie renálnej funkcie.

  Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

  Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa má často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

  Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

  Nemelanómová rakovina kože

  V dvoch epidemiologických štúdiách vychádzajúcich z dánskeho národného onkologického registra (Danish National Cancer Registry) sa pozorovalo zvýšené riziko nemelanómovej rakoviny kože (nonmelanoma skin cancer, NMSC) [bazocelulárneho karcinómu (basal cell carcinoma, BCC)

  a skvamocelulárneho karcinómu (squamous cell carcinoma, SCC)] pri zvyšujúcej sa expozícii kumulatívnej dávke hydrochlórtiazidu (hydrochlorothiazide, HCTZ). Možným mechanizmom pre vznik NMSC môžu byť fotosenzibilizačné účinky HCTZ. Pacientov užívajúcich HCTZ je potrebné informovať o riziku NMSC a odporučiť im, aby si pravidelne kontrolovali kožu kvôli možnému vzniku akýchkoľvek nových lézií a aby urýchlene nahlásili akékoľvek podozrivé kožné lézie.

  Pacientom je potrebné odporučiť možné preventívne opatrenia, ako je obmedzené vystavovanie sa slnečnému svetlu a UV lúčom a aby v prípade vystavenia sa slnečnému žiareniu používali primeranú ochranu s cieľom minimalizovať riziko kožnej rakoviny. Podozrivé kožné lézie je potrebné urýchlene vyšetriť, potenciálne aj histologickým vyšetrením biopsií. Použitie HCTZ bude možno potrebné

  prehodnotiť aj v prípade pacientov, u ktorých sa v minulosti vyskytla NMSC (pozri tiež časť 4.8).

  Tento liek obsahuje monohydrát laktózy.

  Pacienti so zriedkavými dědičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

  Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Kontraindikované kombinácie

Extrakorporálne liečby umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi ako je napríklad dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízkodenzitnou lipoproteínovou aferézou s dextránsulfátom pre zvýšené riziko ťažkých anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Pri takejto liečbe sa vyžaduje, aby sa zvážilo použitie odlišného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.

Lieky zvyšujúce riziko angioedému

Súbežné užívanie inhibítorov ACE so sakubitrilom/valsartanom je kontraindikované, pretože sa zvyšuje riziko angioedému (pozri časť 4.3 a 4.4).

Súbežné užívanie inhibítorov ACE s inhibítormi neprilyzínu (NEP) (ako je racekadotril), inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptínom môže viesť k zvýšenému riziku angioedému (pozri časť 4.4).

Opatrenia pri používaní

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo náhrady solí obsahujúce draslík

Hoci hladiny draslíka v sére zvyčajne zostávajú v rámci normálnych hodnôt, u niektorých pacientov liečených ramiprilom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Užívanie draslík šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), doplnkov draslíka alebo náhrad solí obsahujúcich draslík môže viesť k významnému zvýšeniu hladín draslíka v sére. Opatrnosť je tiež potrebná pri súbežnom podávaní ramiprilu s inými liekmi, ktoré zvyšujú hladinu draslíka v sére, napríklad trimetoprim

a kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), keďže trimetoprim pôsobí ako draslík šetriace

diuretikum, rovnako ako amilorid. Preto sa užívanie ramiprilu v kombinácii s vyššie uvedenými liekmi neodporúča. Ak je indikované ich súbežné užívanie, majú sa užívať s opatrnosťou a majú sa často

sledovať hladiny draslíka v sére.

Cyklosporín

Pri súbežnom užívaní inhibítorov ACE s cyklosporínom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Odporúča sa monitorovanie hladiny draslíka v sére.

Heparín

Hyperkaliémia sa môže vyskytnúť pri súbežnom užívaní inhibítorov ACE s heparínom. Odporúča sa monitorovanie hladiny draslíka v sére.

Trimetoprim a kotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol)

Pacientom na súbežnej liečbe ACE inhibítormi a trimetoprimom a kotrimoxazolom (trimetoprim/sulfametoxazol) môže hroziť vyššie riziko hyperkaliémie (pozri časť 4.4).

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) pomocou kombinovaného používania ACE inhibítorov, antagonistov angiotenzínu II alebo aliskirenu

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a ďalšie lieky, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofen, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulozín, terazozín)

Predpokladá sa potenciácia rizika hypotenzie (pozri časť 4.2 o diuretikách).

Vazopresorické sympatomimetiká a ďalšie lieky (adrenalín), ktoré môžu znižovať antihypertenzný účinok RAMIMEDU HCT

Odporúča sa sledovať krvný tlak.

Okrem toho, účinok vazopresorických sympatomimetík môže byť zoslabený hydrochlórtiazidom.

Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a ďalšie lieky, ktoré môžu zmeniť počet krviniek

Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).

Lítiové soli

Vylučovanie lítia môže byť ACE inhibítormi znížené a preto môže byť vyššia toxicita lítia. Hladina lítia sa musí monitorovať. Súbežné používanie tiazidových diuretík môže zvýšiť už zvýšené riziko lítiovej toxicity pri liečbe ACE inhibítormi. Preto sa neodporúča kombinácia ramiprilu

a hydrochlórtiazidu s lítiom.

Antidiabetiká vrátane inzulínu

Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Hydrochlórtiazid môže oslabiť účinok antidiabetík. Preto sa v počiatočnej fáze kombinovanej liečby odporúča pozorné sledovanie hladiny glukózy v krvi.

Nesteroidové protizápalové lieky a kyselina acetylsalicylová

Predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku RAMIMEDU HCT. Súčasná liečba ACE inhibítormi a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie a k zvýšeniu hladiny draslíka.

Perorálne antikoagulanty

Súbežné užívanie hydrochloórtiazidu môže znížiť účinok antikoagulantov.

Kortikosteroidy, ACTH, amfotericín B, karbenoxolon, veľké množstvá sladkého drievka, laxatíva (v prípade dlhodobého užívania) a iné kaliuretické látky alebo látky znižujúce plazmatickú hladinu draslíka

Zvýšené riziko hypokaliémie.

Digitalisové prípravky, liečivá, ktoré predlžujú QT interval a antiarytmiká

Pri poruchách elektrolytov (napr. hypokaliémia, hypomagneziémia) môže byť zvýšená ich proarytmická toxicita alebo znížené antiarytmické účinky.

Metyldopa

Možná hemolýza.

Kolestyramín a iné enterálne iónové meniče

Znížené vstrebávanie hydrochlórtiazidu. Sulfónamidové diuretiká sa majú užívať minimálne jednu hodinu pred týmito liekmi alebo štyri až šesť hodín po.

Svalové relaxanty typu kurare

Možné zosilnenie a predĺženie myorelaxačného účinku.

Kalciové soli a lieky zvyšujúce plazmatickú hladinu kalcia

V prípade súbežného podávania hydrochlórtiazidu je možné očakávať zvýšenie sérovej hladiny kalcia; preto sa vyžaduje pozorné sledovanie koncentrácie kalcia v sére.

Karbamazepín

Riziko hyponatriémie vzhľadom na aditívny účinok s hydrochlórtiazidom.

Jód obsahujúce kontrastné médiá

V prípade dehydratácie, ktorá je zapríčinená užívaním diuretík, vrátane hydrochlórtiazidu, existuje zvýšené riziko akútnej poruchy obličiek, predovšetkým pri užívaní vysokých dávok jódu obsahujúceho kontrastné médiá.

Penicilín

Hydrochlórtiazid sa vylučuje v distálnom tubule a redukuje vylučovanie penicilínu.

Chinín

Hydrochlórtiazid znižuje vylučovanie chinínu.

Gravidita

Užívanie lieku RAMIMED HCT sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4) a je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3).

Epidemiologický dôkaz vzhľadom na riziko teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, hoci malý nárast rizika nemožno vylúčiť. Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi nepovažuje vyslovene za esenciálne, musí sa liečba pacientok plánujúcich

graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak sa zistí gravidita, liečba ACE inhibítormi sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia liečbe ACE inhibítorom/antagonistom receptoru angiotenzín II (AIIRA) počas druhého a tretieho trimestra spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnion, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri tiež časť 5.3). Ak sa vyskytne expozícia ACE inhibítoru od druhého trimestra, odporúča sa

kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Novorodenci, ktorých matky užívali ACE inhibítory, musia byť dôkladne sledovaní pre možnú hypotenziu, oligúriu alebo hyperkaliémiu (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

V prípade dlhodobej expozície v treťom trimestri gravidity, môže hydrochlórtiazid spôsobiť

fetoplacentárnu ischémiu a spomalenia rastu. Okrem toho v prípade expozície tesne pred pôrodom boli u novorodencov hlásené zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie Hydrochlórtiazid môže znížiť objem plazmy, rovnako ako uteroplacentárny prietok krvi.

Hydrochlórtiazid sa nemá používať na tehotenský edém, gestačnú hypertenziu alebo preeklampsiu vzhľadom na riziko poklesu objemu plazmy a hypoperfúzie placenty bez priaznivých vplyvov na priebeh choroby.

Hydrochlórtiazid sa nemá používať u esenciálnej hypertenzie u tehotných žien s výnimkou zriedkavých prípadov, kde nemožno použiť inú liečbu.

Dojčenie

RAMIMED HCT je počas dojčenia kontraindikovaný.

Ramipril a hydrochlórtiazid sa vylučujú do materského mlieka v takej miere, že účinky u dojčených detí sú porovnateľné, keď sa terapeutická dávka ramiprilu a hydrochlórtiazidu podáva dojčiacim

ženám. Pre nedostatok informácií o používaní ramiprilu počas dojčenia sa ramipril neodporúča

a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia a to najmä v prípade novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa. Hydrochlórtiazid je vylučovaný do materského mlieka. Tiazidy môžu u dojčiacich žien spôsobiť pokles až potlačenie tvorby mlieka. Môžu sa vyskytnúť prípady precitlivenosti na sulfónamidové deriváty, hypokaliémia

a nukleárny ikterus. Vzhľadom na možnosť výskytu závažných nežiaducich účinkov z obidvoch látok u dojčených detí, je nutné sa rozhodnúť, či bude prerušená laktácia alebo liečba, pričom sa berie do úvahy dôležitosť liečby pre matku.

Niektoré nežiaduce účinky (napr. príznaky zníženého krvného tlaku ako je závrat) môžu zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti obzvlášť dôležité (napr. vedenie vozidla alebo obsluha strojov). Môže sa to stať najmä na začiatku liečby alebo ak sa prechádza z iných liekov. Po užití prvej dávky alebo po prvom užití

zvýšenej dávky sa odporúča niekoľko hodín neviesť vozidlo ani neobsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil ramiprilu a hydrochlórtiazidu zahŕňa nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytujú

v spojení s hypotenziou a/alebo odvodnením kvôli zvýšenej diuréze. Liečivo ramipril môže vyvolať pretrvávajúci suchý kašeľ, zatiaľ čo liečivo hydrochlórtiazid môže zhoršiť metabolizmus glukózy, lipidov a kyseliny močovej. Obe liečivá majú inverzné účinky na draslík v plazme. Medzi vážne nežiaduce účinky patria angioedém alebo anafylaktické reakcie, poruchy obličiek alebo pečene, pankreatitída, vážne kožné reakcie a neutropénia/agranulocytóza.

Tabuľkový prehľad nežiaducich rekacií

Frekvencia nežiaducich účinkov je definovaná na základe týchto pravidiel:

Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti:

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Nemelanómová rakovina kože: Na základe dostupných údajov z epidemiologických štúdií sa pozorovala súvislosť medzi HCTZ a NMSC v závislosti od kumulatívnej dávky (pozri tiež časti 4.4 a 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

Príznaky

K príznakom spojeným s predávkovaním ACE inhibítormi môže patriť výrazná periférna vazodilatácia (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardia, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, srdcová

arytmia, poruchy vedomia vrátane kómy, cerebrálne kŕče, paréza a paralytický ileus. U pacientov s predispozíciou (napr. s prostatickou hyperpláziou) môže predávkovanie hydrochlórtiazidom vyvolať akútne zadržiavanie moču.

Liečba

Pacient musí byť dôkladne monitorovaný a liečba musí byť symptomatická a podporná. Navrhnuté opatrenia zahŕňajú primárnu detoxifikáciu (výplach žalúdka, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania alfa-1 adrenergných agonistov alebo podania angiotenzínu II (angiotenzínamid). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa hemodialýzou

z krvného obehu odstraňuje zle.